專利名稱：防護有害紫外輻射和增強天然皮膚阻擋層的紫外輻射反射劑或吸收劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含多晶型液體微粒、有紫外輻射吸收和/或反射作用、施用到皮膚、粘膜、頭皮和頭發上、用于防護有害健康的紫外輻射和增強天然皮膚阻擋層的固體劑。
隨著臭氧洞的擴大和臭氧層的世界性變薄以及所造成的人類皮膚日益增多地暴露于有損于健康的紫外輻射，人們日益需要和需求能保護皮膚免于紫外輻射、即能減弱或理想的是能完全阻斷紫外輻射的防護劑。紫外線有損于健康的效應，除其它事情外，本身以皮膚癌形式(例如黑素瘤)顯現出來。近年來，皮膚上紫外輻射負荷的增加已經導致皮膚癌大大增加。雖然一些癌癥類型的發病率日益衰減，但作為紫外線負荷增大的一個結果，皮膚黑素瘤是增加速率最高的癌癥類型之一。惡性黑素瘤的新病例每5年翻一番(E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。對太陽有高且強烈暴露的國家，例如南智利、新西蘭和澳大利亞上空的臭氧洞，其人口是尤其受影響的。因此，澳大利亞的惡性黑素瘤發病率比中歐高5倍(E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。
提供紫外輻射防護的傳統思路是在作為防曬劑施用到皮膚上并在那里保持數小時的霜劑或洗劑中摻入能吸收紫外輻射的分子(所謂紫外線阻斷劑)(N.J.Lowe，Photoprotection，Seminars in Dermatology，Vol.9，No.1，1990，78-83)。嚴格地講，“紫外線阻斷劑”這一術語是誤導的，因為紫外輻射沒有被完全阻斷，而只是在或大或小的程度上減少了，這取決于所使用物質的濃度和化學性質。
分子型紫外線阻斷劑的缺點之一在于，與摻入霜劑中的藥物類似的是，它們會擴散到皮膚中。這對于藥物來說是所希望的，而對于紫外線阻斷劑來說則不然，因為它們會引起不受歡迎的副作用。
紫外線阻斷劑的副作用是諸如光敏化作用如光過敏和光毒性以及皮膚刺激。對于敏感的人來說，一種外來物質-往往是一種局部化學紫外濾光劑-被紫外輻射活化，然后這種活化形式引起這種反應(E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。對于一些物質類別(水楊酸內酯類)來說，皮膚刺激十分顯著，以致無法把它們施用到皮膚上。這已經導致要求最大限度減少向皮膚中的滲透(E.Mariani，C.Neuhoff，A.Bargagna，F.Bonina，M.Giacchi，G.De Guidi，A.Velardita，1，3，3-三甲基-2-氧雜雙環(2.2.2)辛烷-6-酮作為潛在紫外遮光劑的合成、離體經皮吸收和光毒性，Int，J.Pharm，161，65-73)。然而，由于在載體中的良好溶解性(例如分子型紫外線阻斷劑在洗劑或霜劑的油相中)，向皮膚中的滲透會很容易發生(U.Hagedorn-Leweke，B.C.Lippold，遮光劑及其它化合物在角質基材中的積累，Eur.J.Pharm，Biopharm.46，215-222)。因此，分子型紫外線阻斷劑的皮膚滲透是一個未解決的問題。因而，采用不滲透皮膚的物理作用濾光劑的呼聲更加強烈(E.Wolf，Angst vor derSonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。
一個進一步的問題是，紫外線阻斷劑的毒理學試驗是按照化妝品指導準則進行的，這些指導準則沒有藥品試驗指導準則那樣嚴格。紫外線阻斷劑在紫外輻射的作用下會分解。因此，生成了會有毒理學問題的反應性分解物質，在有皮膚滲透的情況下尤其如此。已知有一些紫外線阻斷劑，它們特異性地結合到皮膚的角蛋白結構上，因而會很難以洗掉(U.Hagedorn-Leweke，B.C.Lippold，遮光劑及其它化合物在角質基材中的積累，Eur.J.Pharm，Biopharm.46，215-221)。為了最大限度減少毒性，理想的遮光劑應當是可在日光浴之后通過洗滌去除的。
當該紫外線阻斷劑溶解于水包油(O/W)型霜劑或洗劑的水相中時，滲透-因而副作用-會是特別顯著的。與皮膚直接接觸的那一相(水相)有高濃度的紫外線阻斷劑。因此，水相-皮膚濃度梯度是高的，按照菲克第一擴散定律，這會促進向皮膚中的滲透。這是一種在藥學上選擇性地用于經皮療法貼劑、但對紫外線阻斷劑是所不希望的而且必須最大限度減少的效應。
最大限度減少皮膚滲透的一種思路是使用水溶性低的親脂性紫外線阻斷劑。這些溶解于霜劑或洗劑的油相中。水相含有濃度低得多的紫外線阻斷劑。由于該紫外線阻斷劑的有利化學結構，作為濃度梯度現在較小的一個結果，這會減慢向皮膚中的滲透，但并沒有避免它。紫外線阻斷劑從水相向皮膚中擴散讓位于紫外線阻斷劑從油相進一步向水相中擴散。向水相中的再分布按照物質的能斯特分布系數進行。
為避免分子型紫外線阻斷劑的副作用，遵循了使用顆粒狀紫外線阻斷劑的思路。一個實例是廣泛使用的無機二氧化鈦(B.L.Diffey，P.M.Farr，對UVB、UVA和藍光的遮光防護；活體和離體比較，BritishJournal of Dermatology 124，1991，258-263)。基本想法是，這些微粒由于其粒度的緣故而不會擴散到皮膚中，因而應當不會引起任何副作用。日光浴之后，通過正常的身體清潔(例如淋浴)，應當能夠從皮膚上洗掉這些微粒。
顆粒狀紫外線阻斷劑例如微顏料(如二氧化鈦)在光防護因子高的制劑中有即時、明顯的化妝品缺點。由于有必要的大量顏料，因而有增白作用 (E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung144，1839-1843)。非常小的二氧化鈦微粒已經證明是特別有效的(B.L.Diffey，P.M.Farr，對UVB、UVA和藍光的遮光防護；活體和離體比較，British Journal of Dermatology 124，1991，258-263)，因此，它們理所當然地以可高達25％的濃度用于化妝品中。然而，對二氧化鈦微粒，也已經發現與皮膚的相互作用及其副作用(R.G.van derMolen等人，含微米化二氧化鈦的復方制劑在人類活體中對UVB誘發免疫抑制的防護方面的功效，Journal of Photochemistry andPhotobiology 44，2，1998，143-150)，而且再也無法排除的是二氧化鈦會滲透皮膚(R.G.van der Molen，人體角質層的膠帶剝離因皮膚皺紋而產生源于各種深度的細胞層，Archives of DermatologicalResearch，289，9，1997，514-518)。因此，已經有人顯示，例如，二氧化鈦能光催化自由基的生成(W.G.Wamer，二氧化鈦光敏化的對核酸的氧化性損害，Free Radical Biology and Medicine，23，6，1997，851-858)，這一點無論在皮膚中還是在皮膚上都要認真看待，在貯存期間也是如此。
因此，總而言之，可以確定的是，鑒于更強烈的輻射負荷，隨著使用上的同時增加，存在著對更高效率的和毒理學上更具兼容性的、尤其也適用于皮膚的高敏感區域的遮光劑的需要。
本發明的目的是提供一種更具兼容性的、有害紫外輻射的防護劑，該防護劑避免了以上所述的缺點，尤其大大減少或避免紫外線阻斷劑從分散相(例如洗劑的油滴)向外(被分散)相的再分布。
按照本發明，為了達到該目的，迄今為止慣常使用的、分子能容易地從中擴散出來的液態類脂類已經讓位于呈粒度低于100μm(主微粒群的平均粒度)的固態、多晶型、結晶或部分結晶的脂質和/或聚合物微粒的形式的固態脂質和/或聚合物，其特征在于，在20℃以上的量熱法(DSC，差示掃描量熱法)加熱階段期間要觀察到一個吸熱峰。因要求而異，將紫外線阻斷劑摻入固態脂質和/或聚合物微粒中。以這種方式生產的遮光劑再也不是乳液，而是以技術方式構成一種懸浮液。
“多晶型”這一表達系指分子能以不同變型存在的性質。多晶型物可以是結晶的(全結晶的) (例如β-、βi-變型)，也可以是液晶的(例如α-變型)。因此，當有若干種不同變型(結晶的和液晶的)時，也會出現部分結晶形式的按照本發明的微粒。如果只存在有結晶結構的變型，則該微粒也是結晶的。如果在按照本發明的微粒中既存在有結晶結構的變型的區域也存在有液晶結構的區域，則這些微粒總體上是部分結晶的。
所述粒度是主微粒群的平均值。對于小微粒來說，它是用光子相關光譜法(PCS，測定范圍3nm～3μm)或激光衍射法(LD)測定的平均直徑。在＞3μm的微粒的情況下，它是用激光衍射法測定的平均直徑。除非另有說明，否則它是50％LD直徑。
在以下，為簡單起見，本發明是參照包括脂質的版本(a)描述的。然而，按照本發明，也包括的是包括聚合物的版本(b)或含有脂質和聚合物的版本(c)。因此，這些解釋也適用于這些替代版本。
在查明紫外線阻斷作用時，令人驚訝地發現，與乳液劑相比，即使沒有摻入分子型紫外線阻斷劑，該脂質微粒對紫外輻射也已經有阻斷作用(實施例1～3)。因此，這甚至開辟了與毒理上不利的分子型紫外線阻斷劑配伍的可能性。
固態脂質微粒的紫外線阻斷作用隨濃度增大而降低，因此，所希望的光防護因子可以通過微粒濃度來設定(實施例4)。
紫外線阻斷作用也是粒度的函數。在該懸浮液中有相同脂質濃度的脂質納米級微粒是比實測為4.6μm的微米級微粒更有效的(實施例5)。關于不同粒度的聚合物微粒的試驗證實了這一點。大約500nm～1000nm范圍內的微粒顯示出最強的紫外線阻斷作用；非常小的納米級微粒(60nm)和較大的微米級微粒是有效性較低的(實施例7)。
這些數據顯示，原則上，類似于脂質微米級微粒，可以使用聚合物微粒作為紫外線阻斷劑。然而，這里的缺點在于，不昂貴的聚合物例如聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺或聚氨酯是不可降解或只能緩慢降解的，而且如果大規模用于遮光劑中就會嚴重污染環境。然而，可生物降解的聚合物例如聚羥基丁酸或聚羥基戊酸或聚丙交酯，比較而言，是更昂貴的，這可能限制它們在價格相對低廉的遮光劑中的使用。
有紫外線阻斷作用的聚合物微粒可以從各種化學上非常不同的聚合物制備。然而，一般來說，適合作為聚合物是那些在室溫下(20℃)為固態的聚合物，例如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚氨酯、聚羥基丁酸(PHB)、聚羥基戊酸(PHV)、纖維素和纖維素衍生物、尤其纖維素水合物、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PPGA)及其共聚物(PLA/GA)，呈個體或混合物。脂質和聚合物的混合物也可以使用。
然而，脂質微米級微粒是生態學上最有利的，尤其當它們是從可再生原材料(例如植物性脂質)制造時更是如此；同時，就經濟學而言，它們也是對成本最有利的。
脂質微粒懸浮液可以直接施用到皮膚上；如果希望，可以添加一種凝膠化劑以提高粘度。替而代之，這些微粒也可以摻到洗劑和霜劑中。它們在這些(遮光劑)中是物理上穩定的而且不溶解于油相(實施例6)。
在涂布于表面上之后，該脂質微粒便形成均勻薄膜，即對有效紫外線阻斷作用的一個要求(實施例8)。不要像所擔心的那樣形成有孔的多孔薄膜，相反，要形成一種密封薄膜(實施例18)。這種脂質薄膜增強了天然皮膚屏障，尤其當在角質層上已經存在一個受損的天然脂質薄膜時更是如此。
紫外線阻斷劑也可以摻入該脂質微粒中，以期進一步提高紫外線阻斷作用(實施例11和12)。令人驚訝的是，已經發現，脂質微粒和紫外線阻斷劑的效果不僅可以是加成的，而且也可以是協同的(實施例17)。
當對太陽的暴露可能意味著對皮膚的應力時，可以提出的忠告是向脂質微粒中摻入護膚物質例如棕櫚酸視黃酯或抗氧劑例如生育酚。這兩個活性物質群也可以同時加工。
按照本發明的脂質微粒也可以用來最大限度減少無機或有機顏料與皮膚的相互作用。與分子型紫外線阻斷劑類似的是，這些顏料(顏料狀或顆粒狀紫外線阻斷劑)是封閉在固態脂質基體中的。這種密封在較低納米范圍(例如200nm微粒)內的脂質微粒中也會無問題地發生，因為很多顏料是非常小的(對于鎂層硅酸鹽例如Aerosil來說大約10～40nm，在二氧化鈦的情況下大約15～20nm)(實施例15和16)。
也有可能的是摻入分子型紫外線阻斷劑和顆粒狀紫外線阻斷劑(顏料)的組合，以及同時添加護膚活性物質以及抗氧劑，要么添加到固態脂質基體中要么添加到脂質微粒分散液的外相中。
按照本發明的脂質微粒分散液也能制造得不含乳化劑，這對于避免Mallorca痤瘡是重要的。Mallorca痤瘡不會被UV-A輻射單獨觸發，但會被它與化妝品中的乳化劑的相互作用所觸發(E.Wolf，Angst vor derSonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。
此外，也有可能施用在頭皮和頭發上(例如，以避免因頭發稀疏而曬傷、避免對頭發的漂白作用)。尤其為了增加對帶負電的頭發的粘合力，可以通過用適當表面活性劑生產帶正電的脂質微粒。
為了提高紫外線吸收劑的接受性，可以向該脂質微粒中摻入天然的、合成的或半合成的香料，例如香水、精油或信息素。
香水的實例是Chanel公司的Allure、Coco、Egoiste、Chanel No.5、19、22，Dior公司的Miss Dior、Dune、Diorissime或Fahrenheit，LauraBiagotti公司的Roma、Laura、Venezia，Nina Ricci公司的L′air dutemps，Guerlain公司的Chalimar，Lancome公司的Tresor，Armani公司的Gio，Calvin Klein公司的Escape、Obsession、CK One、CK be、Eternity，Joop公司的Berlin、Joop、Rococo、All about Eve、Whatabout Adam、Nightflight，Karl Lagerfeld公司的KL、Lagerfeld、Jako，Bulgari公司的Extreme。
精油的實例是檸檬油、玫瑰油、熏衣草油、香檸檬油、滇荊芥薄荷油、丁子香油、肉桂油、橙油、茉莉花油、迷迭香油、茴香油、薄荷油、檀香木油、衣蘭油及其分離成分例如1，8-桉樹腦、薄荷醇、萜品油水合物、苧烯、α-蒎烯、丁子香酚。
信息素的實例尤其是人體信息素，例如雄甾烯酮或雄甾烯醇。
這些香料可以單獨，也可以與諸如紫外線阻斷劑例如顆粒狀或分子型紫外線阻斷劑組合，摻入該脂質微粒中。
為了在昆蟲(例如印度沙灘蚊)疫病流行區使用紫外線吸收劑，可以向脂質微粒中摻入驅蟲劑。驅蟲劑的實例是天然驅蟲劑，例如柑桔油、桉樹油和樟腦，或合成驅蟲劑，例如N，N-二乙基甲苯酰胺(DEET)、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、2-乙基-1，3-己二醇。這些驅蟲劑可以單獨，也可以與香料和/或紫外線阻斷劑例如顆粒狀或分子型紫外線阻斷劑組合，摻入該脂質微粒中。
以下，本發明借助于附
圖1～18和實施例更詳細地予以說明。
在圖1～5和7～17每一幅中，以波長[nm]為橫坐標和以吸收值為縱坐標作圖。
圖1水基分散液的分光光度計掃描(實施例1)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care，(2)Miglyol-Tego Care，(3)棕櫚酸鯨蠟酯，(4)Tego Care圖2水基分散液的分光光度計掃描(實施例2)硬脂醇-吐溫80，(2)Miglyol-吐溫80，(3)硬脂醇。(4)吐溫80圖3脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例3)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care，(2)Miglyol-Tego Care圖4脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例4)10％棕櫚酸鯨蠟酯，(2)20％棕櫚酸鯨蠟酯，(3)30％棕櫚酸鯨蠟酯，(4)40％棕櫚酸鯨蠟酯圖5脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例5)納米級微粒(d 50％138nm)，(2)微米級微粒(d 50％4.6μm)圖6棕櫚酸鯨蠟酯SLN分散液(上)的差示熱分析圖，與摻入一種水包油霜劑中的分散液(中)比較(以SLN分散液的比例以及無SLN的純水包油霜劑(下)進行標準化)圖7聚苯乙烯微粒薄膜的分光光度計掃描(實施例7)60nm，(2)100nm，(3)528nm，(4)949nm，(5)3000nm圖8薄膜均勻性測定用脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例8)(1)～(6)樣品固定器中小杯的不同位置圖9脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例9)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360，(2)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care圖10脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例10)10％Eusolex 4360，(2)5％Eusolex 4360，(3)1％Eusolex 4360圖11脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例11)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360，(2)Miglyol-Tego Care-Eusolex 4360圖12脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例12)有Eusolex 4360的微米級微粒(d 50％12μm)，(2)微米級微粒(d 50％4.6μm)，(3)有Eusolex 4360的納米級微粒(d 50％138nm)圖13脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例13)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360-維生素A棕櫚酸酯，棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360圖14脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例14)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360-維生素E，棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360圖15脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例15)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care，(2)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Aerosil 200圖16脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例16)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360，棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360-Aerosil 200圖17脂質薄膜的分光光度計掃描(實施例17)棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care(自吸收脂質微粒)，棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360-脂質微粒的計算吸收。
棕櫚酸鯨蠟酯-Tego Care-Eusolex 4360-脂質微粒在實際上證實的吸收(增效作用)圖18實施例18的密閉脂質薄膜的電子顯微鏡照片發明詳細說明按照本發明，已經發現，為了防護紫外輻射，可以使用一種有固態脂質微粒的懸浮液，其中該懸浮液包含分散于一種外相(例如水)中、在可高達20℃有固態基體的脂質微粒。該脂質微粒的特征在于，與水包油乳液成鮮明對照，在20℃以上的差示掃描量熱法(DSC)中加熱時達到一個熔融峰。該脂質微粒可以是結晶的，但也可以是部分結晶的(例如當該脂質中有一定比例的α-變型時)。
這種遮光劑的紫外線阻斷作用是通過用一臺紫外分光光度計測定該脂質微粒分散液的紫外線吸收來研究的。判斷基準是，在280nm以下(UV C)、280～315nm(UV B)和315nm～400nm(UV A)波長范圍內，該脂質微粒分散液對紫外輻射的透射性降低。使紫外線阻斷作用量化的進一步試驗是使用以TransporeTM帶進行的標準試驗測定降低的微粒薄膜透射性(B.L.Diffey，P.M.Farr，對UVB、UVA和藍光的遮光防護；活體和離體比較，British Journal of Dermatology 124，1991，258-263)。該微粒薄膜是通過把微粒分散液涂布在TransporeTM帶上然后風干產生的。然后，把這樣產生的薄膜粘到石英杯的一側上，用光度計測定紫外線透射率。對相應的參照物例如有相同脂質含量的水包油乳液以及摻進乳液油相中的紫外線阻斷劑，也進行這樣測定。
脂質微粒是通過用藥劑學和工藝工程教科書中描述的一般已知方法進行脂質的分散或析出來制備的。在分散的情況下，用機械過程使粗大分散的脂質分散并使其粒度變小。這些脂質可以處于一種固體聚集體狀態(例如研缽磨)或液體聚集狀態(例如用混合機進行熔融脂質的乳化)。為了制造脂質微粒分散液，這些脂質可以先進行粒度縮減然后分散于外(例如水)相中，或替而代之，直接在該外相中進行粒度縮減。當在分散于該外相中之前使脂質的粒度縮小時，可以使用諸如氣體噴射磨、轉子-定子膠體磨和研缽磨。
該脂質在外相中的分散既可以在固態下(冷分散液)進行，也可以在液態下(熱分散液)進行。對冷分散液來說，將粉末狀脂質分散在一種表面活性劑水溶液中(預分散)，然后用一種適當裝置進一步加工。對熱分散液來說，將脂質熔融并傾入已經加熱到相同溫度的外相中，并分散于其中(預乳化)。然后，所得到的原乳液用一臺進一步分散裝置加工。因所要求的分散程度、脂質相的濃度、和該脂質的聚集狀態而異，作為分散系統使用的是例如活塞-間隙均化器型高壓均化器(APV Gaulin Systeme，French Press，Avestin)、射流均化器(例如Microfluidizer)、轉子-定子系統(Ultra-Turax，Silverson-Homogenizers)、超聲浴、超聲棒、超聲均化器、微型和大型靜態混合器(例如Sulzer，瑞士)以及微混合器(＝靜態微混合器，IMM GmbH，美因茨)。
為了用析出(沉淀)法生產脂質微粒，將該脂質溶解于一種溶劑中，然后與一種非溶劑混合。由于溶解度降低，脂質微粒便析出。替而代之，也可以用熔融脂質生產一種微乳液。在升高的溫度下得到的微乳液隨后通過破乳而轉化成大乳液，后者冷卻時形成固體脂質微粒。該微乳液的破乳可以通過簡單的冷卻或向該微乳液中加水來實現。替而代之，也可以將該微乳液傾入水中、較好傾入冷水中。
生產該脂質微粒分散液時得到的粒度是很多參數的函數，例如—粒度縮減工藝的類型—表面活性劑濃度—脂質濃度—溫度一般來說，在諸如使用杵時的小容量工藝中，得到粒度范圍為約50～100μm的微粒。用低表面活性劑濃度和高脂質濃度時，高速混合機能生產平均平徑在少數幾μm～大約10-20μm范圍內的微粒。用高表面活性劑濃度、同時用低脂質濃度時，也得到納米范圍內的微粒。粒度在大約50nm以下的超微細分散液一般是用高壓均化工藝生產的。
很多不同脂質可以用來制備脂質微粒分散液。這些既可以是化學上均勻的脂質，也可以是其混合物。按照本發明適用的脂質的特征在于，它們是以結晶狀態(例如β-、βi-變型)或液晶狀態(α-變型)存在于該分散液中的。也可以存在若干種這樣的結晶或液晶脂質的混合物。在所使用的脂質混合物中，也可以將液體脂質(例如油類、親脂性烴類。親脂性有機液體例如油醇)添加到固體脂質(例如甘油酯、親脂性烴類如硬石蠟)中(所謂“脂質共混物”)。
下列脂質，例如，用來作為一個分散相而且可以用來作為一種單一成分或作為一種混合物天然或合成的甘油三酯或這些的混合物；甘油單酯和甘油二酯，單獨或這些的混合物或這些與諸如甘油三酯的混合物；自乳化改性脂質，天然或合成的蠟類，脂肪醇，包括其酯和醚以及呈脂質肽形式者，或這些的任何混合物。特別適用的是作為單一物質或作為混合物(例如硬脂、Imwitor 900)的合成甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，甘油三酯(例如三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯)和蠟類例如棕櫚酸鯨蠟酯與白蠟(DAB)，此外還有烴類例如硬石蠟。
下列物質，例如，可以作為在室溫(20℃)下的脂質液體添加以產生一種脂質混合物(脂質共混物)中鏈甘油三酯(MCT)例如Miglyol(如Miglyol 812、Miglyol 810、Miglyol 840)，長鏈甘油三酯(LCT)例如肉豆蔻酸異丙酯、植物油例如鱷梨油、棉子油、紅花油、花生油、霍霍巴油、椰子油、亞麻子油、核桃油、橄欖油、棕櫚仁油、芝麻油、麥胚油、動物油例如鱈魚肝油、星鰈魚肝油、牛蹄油、單獨或呈混合物形式者。
該分散液中內相或脂質相的比例，相對于該分散液的總重量而言，是0.1％～80％(重量比或m/m)、較好在1％～40％(m/m)范圍內。如果有必要或希望添加分散穩定添加劑例如乳化劑以期能產生穩定的分散液，則這些可以以純物質(例如單一表面活性劑)形式或以混合物(混合乳化劑、復合氧化劑例如LanetteN)形式摻入，以期使該微粒穩定。此類添加劑在該分散液中的數量。相對于該分散液的總重量而言，在0.01％～30％的范圍內、較好在0.5％～20％的范圍內。
為了脂質微粒分散液的物理穩定或脂質微粒表面的選擇改性，可以使用一般從分散液的制造得知的表面活性劑、穩定劑和聚合物。這些的實例是1.空間穩定物質，例如poloxamers和poloxamines(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)、乙氧基化縮水山梨糖醇脂肪酸酯，尤其聚山梨酸酯類(例如Polysorbat80或吐溫80)，乙氧基化甘油單酯和甘油二酯，乙氧基化脂質，乙氧基化脂肪醇或脂肪酸，以及糖或糖醇與脂肪酸或脂肪醇的酯和醚(例如硬脂酸蔗糖酯、二硬脂酸蔗糖酯、月桂酸蔗糖酯、辛酸蔗糖酯、棕櫚酸蔗糖酯、肉豆蔻酸蔗糖酯)。
2.帶電離子型穩定劑，例如二乙酰磷酸鹽、磷脂酰甘油各種來源的卵磷脂(例如蛋卵磷脂或大豆卵磷脂)、化學改性卵磷脂(例如加氫卵磷脂)、磷脂和神經鞘脂、卵磷脂與磷脂的混合物、甾醇(例如膽固醇和膽固醇衍生物如豆甾醇)和飽和與不飽和脂肪酸，膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、脫氧膽酸鈉或其混合物，氨基酸或抗絮凝劑，例如檸檬酸鈉、焦磷酸鈉、山梨酸鈉、兩性離子型表面活性劑，例如(3-〔(3-膽酰胺基丙基)·二甲銨基〕-2-羥基-1-丙磺酸鹽)〔CHAPSO〕、(3-〔(3-膽酰胺丙基丙基)·二甲銨基〕-1-丙磺酸鹽)〔CHAPS〕和正十二烷基-N，N-二甲基-3-銨基-1-丙磺酸鹽，陽離子型表面活性劑，尤其用來作為防腐劑的表面活性劑，例如氯化芐基·二甲基·十六烷基銨、甲基·苯索氯銨、氯化苯甲烴銨、氯化鯨蠟基吡啶鎓。
3.增粘物質，例如纖維素醚和纖維素酯(如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基衍生物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、藻酸鹽、聚丙烯酸鹽(如Carbopol)、磺原膠和果膠。
如果有必要或希望，在該脂質微粒分散液中，相對于該分散液的總重量而言，較好以0.01％～20％(m/m)、尤其0.05％～10％的數量包括帶電的穩定劑。
如果有必要或希望，在該配方中，相對于該分散液的總重量而言，以類似濃度、較好以0.01％～20％(m/m)的數量、尤其以0.1％～10％(m/m)的數量、較好在0.5％～5％范圍內的數量摻入增粘物質。
可以作為外相(分散介質、連續相)使用的有水、水溶液或可與水混溶的液體、以及甘油或聚乙二醇和油性液體例如Miglyols(中鏈甘油三酯-MCT)及其它油(可以使用蓖麻油、花生油、大豆油、棉子油、菜子油、亞麻子油、橄欖油、葵花子油、紅花油)。原則上可以使用任何液相，只要它不溶解或開始溶解該脂質微粒即可。
無表面活性劑脂質微粒分散液是通過把脂質相分散于一種水溶液中制造的，該水溶液包括一種或多種增粘物質，后者要么單獨要么組合其它物質，以及糖、糖醇，尤其葡萄糖、甘露糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其它。進而，還可以使用增粘物質的組合或這些與糖或糖醇的組合，或與電荷穩定劑或抗絮凝劑的進一步組合。
為實現窄粒度分布和最大限度減少微粒聚集體的微粒形成可以通過進一步添加來促進。這樣的添加是能使pH值偏移(例如提高Z電位、影響表面活性劑結構以及離解度)的物質，或者能通過其它機理例如通過影響水結構(例如添加電解質)或通過對穩定表面活性劑層的影響來提高脂質微粒分散液的穩定性的物質(例如，在卵磷脂的情況下添加葡萄糖)。
有紫外線阻斷物質的脂質微粒、抗氧劑例如生育酚和護膚物質(例如視黃醇及其衍生物、脲)-在此歸類為“有效成分”-的添加可以以不同方式單獨或組合進行。將這些有效成分溶解于脂質微粒中、增溶(例如用表面活性劑或環糊精)或分散。進而，它們可以在其表面被吸收。由于微粒基體的固態特征，呈有效成分水溶液形式的親水有效成分也可以摻入該脂質相中。在這種摻入和該脂質隨后分散于水分散介質中之后，形成一種W/F/W體系，即水包脂包水體系。由于其固體聚集狀態，該脂質核摻入有效成分水溶液中的情況優于可比多重水包油包水(W/O/W)乳液可能發生的情況。
有效成分的摻入可以按照不同方法進行。例如，可以列舉如下1.把有效成分溶于內(例如熔融)相中。
2.把有效成分溶于一種可與該內相混溶的溶劑中，并把這種有效成分溶液添加到該內相中。然后，也可以部分地或完全地除去溶劑。
3.把有效成分分散于內相中(例如，通過把一種固體例如二氧化鈦分散或選擇性沉淀于該內相中進行)。
4.把有效成分溶于外水相(例如兩親物質)中，并把該有效成分摻入一種能在制造期間使該脂質微粒穩定的表面活性劑薄膜中。
5.有效成分在微粒表面上的吸收。
6.借助于一種增溶劑(例如一種嵌段共聚物、縮水山梨糖醇脂肪酸酯、環糊精)使有效成分溶于該脂質相中，然后分散該脂質相以產生預分散液。然后使該有效成分作為一種固體溶液存在于該微粒中。
7.把有效成分水溶液摻入脂質相中，然后分散該脂質相以產生預分散液，從而形成一種類似于多重乳液的水包脂包水(W/F/W)體系。
8.通過一種溶脹或凝膠形成工藝(例如，以Aerosil作為熔融脂質中的油凝膠生成者)，使有效成分分散于該熔融脂質相中。
按照本發明，除其它外，可以使用下列作為分子型紫外線阻斷劑二苯酮及其衍生物、例如4-苯基二苯酮、2-羥基-4-正辛氧基二苯酮、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮，Sulisobenzone，苯并咪唑衍生物例如苯基苯并咪唑磺酸，樟腦衍生物例如3-偏亞芐基樟腦、3-(4-甲基偏亞芐基)樟腦、對苯二亞甲基樟腦磺酸，二苯甲酰甲烷例如4-異丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷，肉桂酸酯例如對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸辛酯、對甲氧基肉桂酸丙酯、對氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物例如對氨基苯甲酸甘油酯、丁基-PABA、辛基·二甲基-PABA，或其它物質例如水楊酸2-乙基己酯、homosalate，MexorylSX，MexorylXL，水楊酸辛酯、辛基三嗪酮、羥苯腙，單獨或呈混合物者。
按照本發明，除其它外，可以使用下列作為無機顏料或有機顏料(顆粒狀紫外線阻斷劑)硫酸鋇、膨潤土、碳酸鈣、硫酸鈣、氧化鐵(III)、氫氧化鐵、高嶺土、碳黑、氧化銅、氧化鎂、銀、二氧化硅(例如Aerosils)、Syloid、疏水烷基化二氧化硅(例如Aerosil R972)、滑石、二氧化鈦、氧氯化鉍、氧化鋅、硬脂酸鋅、黑素，單獨或呈混合物者。
按照本發明，除其它外，可以使用下列作為抗氧化物質視黃醇，視黃醇衍生物例如棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、維生素E、維生素E衍生物例如維生素E乙酸酯、維生素E亞油酸酯、維生素E煙酸酯、維生素E棕櫚酸酯、維生素E-POE(22)琥珀酸-酯、維生素C、維生素C衍生物例如維生素C棕櫚酸酯、抗壞血酸鎂、磷酸鎂、七葉素、丁基·羥基茴香醚(BHA)、丁基·羥基甲苯(BHT)、半胱氨酸、硫代二丙酸二月桂酯、棓酸十二烷酯、咖啡酸、棓酸丙酯，單獨或呈混合物者。
按照本發明，除其它外，可以使用下列作為護膚物質和/或增濕物質氨基酸衍生物例如精氨酸焦谷氨酰胺、谷氨酸、賴氨酸焦谷氨酰胺、葡萄糖、甘油、脲、粘多糖例如透明質酸、乳酸鈉、吡咯烷酮羧酸鈉、丙二醇、視黃醇類、維生素A及其衍生物、蔗糖谷氨酸酯、尿囊素、生物素、紅沒藥醇、膽甾醇、膠原蛋白及其衍生物、彈性蛋白、糖蛋白、透明質酸及其衍生物、角蛋白及其衍生物、卵磷脂、亞油酸、亞麻酸、乳蛋白、煙酰胺、泛醇及其衍生物、核黃素、硫磺、脲、大豆油、生育酚及其衍生物，單獨或呈混合物者。
為了制造和表征實施例中的脂質微粒，使用下列裝置Ultra-Turrax T25，Janke&Kunkel公司，斯多芬，帶分散工具S25KR；MicronLab 40，APV均化器公司，呂貝克；Caulter LS230，Caulter電子公司，克雷菲爾德；Zetasizer 4，Malvern儀器公司，埃森；Uvikon 940分光光度計，Kontron公司，紐法恩；掃描電子顯微鏡S360，劍橋儀器公司(英格蘭)。
所使用的脂質、表面活性劑和紫外線阻斷劑是Precifac ATO，Gattefossé(Frankreich)；Tego Care 450，Th.Goldschmidt，埃森；硬脂醇，Fluka，Neu-Ulm；吐溫80，Merck公司，達姆施塔特；Eusolex4360，Merck公司，達姆施塔特。
該微粒通過在涂布時形成一層密閉脂質薄膜增強了天然皮膚屏障(阻擋層) (實施例18)。與用一種緻密球形填料進行的已知有孔的多孔薄膜形成成鮮明對照，當該脂質微粒分散液涂布而形成薄膜時，用電子顯微鏡觀察到并證實一種密閉脂質薄膜的形成。因此，可以修復或取代皮膚的受損天然脂質屏障。
為了制造遮光劑，可以產生相對于該分散液的總重量而言有較高脂質含量(例如，＞大約40％)(即，例如，在100g分散液中有＞40g脂質)的脂質微粒分散液，由于固體濃度高，因而一般有足夠高的稠度，因此它們適合于在皮膚上施用。在濃度較低的脂質微粒分散液中，可能有必要諸如通過添加一種凝膠化劑來提高外相的粘度。凝膠化劑的選擇取決于外相的化學性質(例如，在水的情況下選擇羥乙基纖維素，在水或油的情況下選擇Aerosil，等等)。替而代之，按照本發明的脂質微粒可以添加到洗劑(例如水包油乳液)、霜劑或軟膏劑中，或者摻合到這些中。因此，粗大分散脂質微粒可以通過攪拌該脂質粉末而添加到這些體系中。超微細脂質微粒(例如在納米范圍內者)可以作為一種有較高濃度的分散液添加。替而代之，在洗劑和霜劑的制造期間，可以通過用一種有足夠高濃度的脂質微粒分散液代替一部分水相而直接摻入脂質微粒分散液。
實施例實施例1棕櫚酸鯨蠟酯微粒的紫外線阻斷作用與Miglyol乳液比較一種由10％(m/m)棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％(m/m)聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水組成的脂質微粒分散液是通過高壓均化生產的。脂質與乳化劑的混合物在75℃熔融，用Janke & Kunkel公司制有分散工具S25的Ultra-Turrax T25分散于水溶液中(以8000rpm分散1分鐘)。然后，所得到的預乳液用一臺APV Gaulin LAB 40均化器在500巴壓力下于75℃均化3個周期。得到了PCS直徑為221nm和多分散性指數為0.06的脂質微粒。為了比較起見，生產了一種乳液體系，其中用10％Miglyol 812代替10％棕櫚酸鯨蠟酯。生產參數是用Ultra-Turrax分散(以8000rpm分散1分鐘)。紫外線阻斷作用是用Kontron公司制作的一臺Uvikon 940分光光度計在250～450nm波長范圍內考察的。為此，將脂質微粒分散液和乳液稀釋(5μl在1ml水中)，且測定是相對于水而言的。在量程之內，乳液顯示出大約0.15的恒定吸收，而脂質微粒分散液則顯示出從450nm的0.1向250nm的0.45的吸收增加。純脂質溶液(在96％乙醇中)或相同濃度的表面活性劑水溶液的測定在整個量程內均不吸收(圖1)。
實施例2硬脂醇脂質微粒的紫外線阻斷作用像在實施例1中那樣生產脂質微粒和乳液；表面活性劑是1.2％Polysorbat 80(吐溫80)。在分光光度計上，Miglyol乳液在整個范圍內只顯示出0～0.05的吸收值(這接近于儀器的背景噪聲)；硬脂醇脂質微粒的吸收值從450nm的0.3增加到250nm的1.3。純脂質溶液(在96％乙醇中)和相同濃度表面活性劑水溶液的測定在整個量程內都沒有吸收(圖2)。
實施例3薄膜形成后脂質微粒的紫外線阻斷作用按照實施例1，用棕櫚酸鯨蠟酯和表面活性劑聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)，制備一種脂質微粒分散液。為了比較，像實施例1中所述那樣，用Miglyol和表面活性劑Tego Care生產乳液。這兩種配方涂到粘貼在石英測量池上的TransporeTM帶上(在4.5cm2TransporeTM帶上涂50μl)，立即測定。在分光光度計上考察所形成薄膜的紫外線阻斷作用，以粘貼到測量池上的末涂布TransporeTM帶作為參照。在量程(450～250nm)內，乳液薄膜的結果是0.25～0.30的相對恒定吸收；脂質微粒的吸收從450nm的0.45增加到280nm的1.1(圖3)。
實施例4與脂質濃度有關的吸收增加以不同脂質濃度生產用Tego Care穩定、包含棕櫚酸鯨蠟酯的脂質微粒、脂質濃度是10％、20％、30％和40％，成比例的Tego Care濃度是1.2％、2.4％、3.6％和4.8％。隨著脂質濃度的增加，相應的激光衍射法LD50％直徑是138nm、214nm、142nm和178nm。類似于實施例3那樣涂布到TransporeTM帶上的薄膜的吸收隨濃度增加而增加(圖4)。
脂質濃度在450nm的吸收在280nm的吸收10％ 0.45 1.120％ 0.8 1.3330％ 0.9 1.5840％ 1.1 1.8實施例5作為粒度的函數的紫外線阻斷作用類似于實施例1那樣生產脂質微粒。組成是10％脂質、1.2％表面活性劑和水。脂質的制造是通過在熔融狀態下(75℃)用一臺高速Ultra-Turrax混合機分散(以8000rpm分散5分鐘)和替而代之地通過高壓均化(條件同實施例1)進行的。混合機法的粒度是4.6μm(d50％-50％直徑)，高壓均化后的粒度是138nm(d50％)。兩種脂質微粒分散液都像實施例3中所述那樣涂布到TransporeTM帶上，并在室溫干燥后立即用紫外分光光度計測定。在整個量程內的吸收，對于脂質微米級微粒來說大約是0.45，而對于用高壓均化法生產的脂質納米級微粒來說是從450nm的0.45增加到280nm的1.1(圖5)。
實施例6固體脂質微粒在摻入霜劑中之后的穩定性生產有下列組成的脂質微粒10％棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水。脂質和乳化劑的混合物在75℃熔融，用Janke & Kunkel公司制、有分散工具S25的Ultra-Turrax T25分散于水溶液中(8000rpm，分散1分鐘)。然后，所得到的預乳液用一臺APV Gaulin LAB 40均化器在500巴壓力下于75℃均化3個周期。形成了PCS直徑為200nm、多分散性指數為0.06的脂質微粒。該脂質微粒以1∶1的比例與一種商業上可得的水包油乳液混合。混合是通過在一個有杵的fanta碗中攪拌進行的。用差示掃描量熱法(DSC)測定該微粒的完整性。該脂質微粒分散液的熔融峰是16.8J/g；在當量的脂質微粒分散液摻入該霜劑中之后，該霜劑中的熔融峰是16.6J/g。該微粒在6個月內是物理上穩定的。在20℃貯存6個月之后，熔融峰是16.2J/g，與初始值沒有顯著差異(圖6)。
實施例7作為粒度的函數的聚合物微粒的紫外線阻斷作用粘度為60nm、100nm、528nm、949nm和3000nm的2.5％膠乳分散液，類似于實施例3那樣涂布到TransporeTM帶上，立即在450nm～250nm的量程內測定。對于528nm以下的粒度來說，適用如下說法微粒越大，吸收就越大。大約1μm以上者，吸收再次減少(在更長的波長范圍內減少更顯著) (圖7)。
實施例8涂布到TransporeTM帶上的薄膜的均勻性生產一種有10％棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水的脂質微粒分散液。把一種分散液50μl均勻涂布到一個粘貼了TransporeTM帶的石英測量池的4.5cm2面積上，在450～250nm的波長范圍內測定。把測量池固定在固定器內不同位置，在8mm長度內這樣測定薄膜。吸收值幾乎無波動，因此該薄膜是均勻的(圖8)。
實施例9薄膜形成后含有紫外線阻斷劑的脂質微粒的紫外線阻斷作用按照實施例1，用棕櫚酸鯨蠟酯和表面活性劑聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)生產一種脂質微粒分散液，親脂性寬帶濾光劑2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)以相對于該脂質而言10％的濃度與該脂質相一起熔融(相對于總混合物而言，對應于1％)，而且就這樣摻入。像實施例1所述那樣制備的純脂質微粒分散液用來作為比較。這兩種配方都涂布到一種粘貼到石英測量池上的TransporeTM帶上(在4.5cm2TransporeTM帶上涂布50μl)、展開并立即測定。在分光光度計上考察所形成薄膜的紫外線阻斷作用，用粘貼到測量池上的未涂布TransporeTM帶作為參照。在380nm以下的量程，含有紫外線阻斷劑的分散液顯示出比純脂質微粒顯著較高的吸收，而且具有Eusolex 4360典型的圖形(峰出現在大約335和290nm)(圖9)。
實施例10與紫外線阻斷劑濃度有關的吸收增加按照實施例1、用10％棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水生產脂質微粒分散液，從而類似于實施例9那樣，摻入相對于該脂質而言10％、5％、和1％2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)。按照實施例3把這些分散液涂布到TransporeTM帶上并測定。吸收值是與濃度有關的，盡管不成正比(圖10)。
實施例11形成薄膜后含有紫外線阻斷劑的脂質微粒的紫外線阻斷作用按照實施例9，用棕櫚酸鯨蠟酯、表面活性劑聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和相對于該脂質含量而言10％2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)，生產一種脂質微粒分散液。像實施例1中所述那樣生產的、有Miglyol和表面活性劑的乳液用來作為參照，這里也摻入相對于Miglyol含量而言10％Eusolex。這兩種配方都施用到一種粘貼到石英測量池上的TransporeTM帶上(4.5cm2TransporeTM帶上施用50μl)、展開并立即測定。在分光光度計上考察所形成薄膜的紫外線阻斷作用，以粘貼到測量池上的未涂布TransporeTM帶作為參照。在測量范圍(450～250nm)內，該乳液薄膜的結果是一種顯然低于脂質微粒分散液吸收的吸收(圖11)。
實施例12紫外線阻斷劑摻入后的紫外線阻斷作用與粒度的函數關系類似于實施例9那樣生產脂質微粒。組成是10％脂質、1.2％表面活性劑、相對該脂質含量而言10％紫外線阻斷劑、和水。該脂質的生產是通過用一臺高速Ultra-Turrax混合機以熔融狀態(75℃)分散(8000rpm，分散5分鐘)和替而代之地用高壓均化法(條件同實施例1)進行的。混合機法的粒度是12μm(d50％)，高壓均化后的粒度是138nm(d50％)。兩種脂質微粒分散液都像實施例3中所述那樣施用到TransporeTM帶上、在室溫下風干后立即用紫外分光光度計測定。在整個紫外線范圍內，微米級微粒的吸收顯然低于納米級微粒的吸收(圖12)。
實施例13紫外線阻斷劑和護膚藥物摻入后的紫外線阻斷作用按照實施例9生產有10％棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和10％2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)(后者相對于該脂質含量而言)的脂質微粒，視黃醇棕櫚酸酯是作為一種進一步成分以相對于總混合物而言0.2％的濃度通過與該脂質相一起熔融摻入的。類似于實施例3那樣，以薄膜形式測定該脂質微粒分散液，以只含有紫外線阻斷劑的脂質微粒分散液作為參照。在整個測量范圍內，含有維生素A棕櫚酸酯的脂質微粒顯示出僅稍微偏離該參照值(圖13)。
實施例14紫外線阻斷劑和抗氧劑摻入后脂質微粒的紫外線阻斷作用按照實施例9生產有10％棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％聚甘油甲基萄萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和10％2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360) (后者相對于該脂質含量而言)的脂質微粒，生育酚是作為一種進一步成分以相對于總混合物而言2％的濃度通過與該脂質相一起熔融摻入的。類似于實施例3那樣，以薄膜形式測定該脂質微粒分散液，以只含有紫外線阻斷劑的脂質微粒分散液作為參照。在整個測量范圍內，含有維生素E的脂質微粒顯示出僅稍微偏離該參照值(圖14)。
實施例15薄膜形成后含有Aerosil的脂質微粒的紫外線阻斷作用按照實施例1，用棕櫚酸鯨蠟酯和表面活性劑聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)生產一種脂質微粒分散液，高度分散的二氧化硅(Aerosil 200)以相對于該脂質含量而言5％的濃度與該脂質相一起熔融，使之在75℃溶脹5分鐘，因此而摻入。像實施例1中所述那樣生產的純脂質微粒分散液用來作為一種比較。這兩種配方都施用到一種粘貼到石英測量池上的TransporeTM帶上(在4.5cm2TransporeTM帶上施用50μl)、展開并立即測定。在分光光度計上考察所形成薄膜的紫外線阻斷作用，以粘貼到測量池上的未涂布TransporeTM帶作為參照。額外地含有Aerosil的脂質微粒分散液是比該比較配方顯著更強的吸收劑(圖15)。
實施例16薄膜形成后含有Aerosil和含有紫外線阻斷劑的脂質微粒的紫外線阻斷作用類似于實施例9那樣，用紫外線阻斷劑2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360) (相對于該脂質而言10％)生產一種脂質微粒分散液，并像在實施例15中那樣額外地摻入相對于該脂質而言5％Aerosil200。相同配方但無Aerosil 200者用來作為比較。這兩種配方都施用到一種粘貼到石英測量池上的TransporeTM帶上(在4.5cm2TransporeTM帶上施用50μl)、展開并立即測定。在分光光度計上考察所形成薄膜的紫外線阻斷作用，以粘貼到測量池上的未涂布TransporeTM帶作為參照。額外地含有Aerosil的脂質微粒分散液是比該比較配方更強的吸收劑(圖16)。
實施例17作為薄膜的固體脂質納米微粒和紫外線阻斷劑的協同(增效)作用紫外線阻斷劑2-羥基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)的自吸收是通過從含有Eusolex 4360的Miglyol-Tego Care乳液(見實施例11)在450～250nm范圍內的吸收減去Miglyol-Tego Care乳液(見實施例3)的吸收計算的。這些值與純脂質微粒(見實施例3)的吸收相加，就得到含有紫外線阻斷劑的脂質微粒的理論吸收。然而，如果含有Eusolex 4360的脂質微粒的理論吸收與實際上測定的吸收相比較，則記錄到一種協同作用，因為在整個紫外線范圍內該理論吸收是較低的(圖17)。
實施例18把類似于實施例1那樣生產的、由10％棕櫚酸鯨蠟酯、1.2％TegoCare 450和水組成的一種脂質微粒分散液施用到有雙面粘合劑的玻璃紙帶(Tesa Film)上，使之干燥過夜，用劍橋儀器公司的S360掃描電子顯微鏡考察。檢測到一種密閉的脂質薄膜(圖18)。
權利要求
1.一種組合物，包含粒度低于100μm(主微粒群的平均值)、任選地作為一種固態內相(脂質和/或聚合物相)分散于一種液態外相中的固態、多晶型結晶或部分結晶脂質和/或聚合物微粒，其特征在于它也含有一種或多種溶解和/或分散于脂質和/或聚合物基體材料中和/或吸收在該脂質和/或聚合物微粒的表面上的分子型和/或顆粒狀紫外線阻斷劑，該固態多晶型微粒在量熱法(DSC-差示掃描量熱法)測定中加熱階段期間在20℃以上顯示一個吸熱峰。
2.按照權利要求1的組合物，其特征在于該脂質和/或聚合物微粒顯示出粒度(主微粒群的平均值)小于40μm、尤其小于5μm、特別是在10nm～1000nm的范圍內。
3.按照權利要求1或2的組合物，其特征在于它含有一種或多種物質作為分子型紫外線阻斷劑，該物質選自二苯酮及其衍生物，尤其4-苯基二苯酮、2-羥基-4-正辛氧基二苯酮、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮，Sulisobenzone，苯并咪唑衍生物，尤其苯基苯并咪唑磺酸，樟腦衍生物，尤其3-偏亞芐基樟腦、3-(4-甲基偏亞芐基)樟腦、對苯二亞甲基樟腦磺酸，二苯甲酰甲烷，尤其4-異丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷，肉桂酸酯，尤其對甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸辛酯、對甲氧基肉桂酸丙酯、對氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物，尤其對氨基苯甲酸甘油酯、丁基-PABA、辛基·二甲基-PABA，水楊酸2-乙基己酯、homosalate，MexorylSX，MexorylXL，水楊酸辛酯、辛基三嗪酮和羥苯腙。
4.按照權利要求1～3之一的組合物，其特征在于它含有一種或多種分散于該脂質和/或聚合物基體中和/或添加到該脂質和/或聚合物微粒的表面上的無機顏料或有機顏料作為顆粒狀紫外線阻斷劑。
5.按照權利要求4的組合物，其特征在于該顏料包含硫酸鋇、膨潤土、碳酸鈣、硫酸鈣、氧化鐵(III)、氫氧化鐵、高嶺土、碳黑、氧化銅、氧化鎂、銀、二氧化硅、尤其Aerosils、Syloid、疏水烷基化二氧化硅、尤其Aerosil R972、滑石、二氧化鈦、氧氯化鉍、氧化鋅、硬脂酸鋅或黑素，單獨或呈混合物者。
6.按照權利要求1～5之一的組合物，其特征在于它含有一種或多種單獨或呈混合物的抗氧化物質，該物質溶解和/或分散和/或吸收于該脂質和/或聚合物基體中和/或吸附在該脂質和/或聚合物微粒的表面上。
7.按照權利要求6的組合物，其特征在于它含有下列作為抗氧化物質視黃醇，視黃醇衍生物，尤其棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、維生素E、維生素E衍生物，尤其維生素E乙酸酯、維生素E亞油酸酯、維生素E煙酸酯、維生素E棕櫚酸酯、維生素E-POE(22)琥珀酸-酯、維生素C、維生素C衍生物，尤其維生素C棕櫚酸酯、抗壞血酸鎂、磷酸鎂、七葉素、丁基·羥基茴香醚(BHA)、丁基·羥基甲苯(BHT)、半胱氨酸、硫代二丙酸二月桂酯、棓酸十二烷酯、咖啡酸、脂酮酸和衍生物、棓酸丙酯、類黃酮，尤其蕓香苷或其衍生物、五羥黃酮或其衍生物、鞣劑，單獨或呈混合物者。
8.按照權利要求1～7之一的組合物，其特征在于它還含有護膚物質和/或增濕物質，這些物質溶解和/或分散于該脂質和/或聚合物基體中和/或吸收在該脂質和/或聚合物微粒的表面上。
9.按照權利要求8的組合物，其特征在于它含有下列作為護膚物質和/或增濕物質氨基酸衍生物，尤其精氨酸焦谷氨酰胺、谷氨酸、賴氨酸焦谷氨酰胺、葡萄糖、甘油、脲、粘多糖，尤其透明質酸、乳酸鈉、吡咯烷酮羧酸鈉、丙二醇、維生素A，尤其視黃醇或其衍生物、聚糖、糖醛酸、蔗糖谷氨酸酯、尿囊素、生物素、紅沒藥醇、膽甾醇、膠原蛋白或其衍生物、彈性蛋白、糖蛋白、透明質酸或其衍生物、角蛋白或其衍生物、卵磷脂、亞油酸、亞麻酸、乳蛋白、煙酰胺、泛醇或其衍生物、核黃素、硫磺、脲、大豆油、生育酚或其衍生物，單獨或呈混合物者。
10.按照權利要求1～9之一的組合物，其特征在于它還含有單獨或呈混合物的天然、合成、半合成香料，該香料溶解和/或分散于該脂質和/或聚合物基體中，和/或吸附在該脂質和/或聚合物微粒的表面上。
11.按照權利要求10的組合物，其特征在于該額外的天然、合成或半合成香料是精油、香水、信息素或驅蟲劑。
12.按照權利要求11的組合物，其特征在于它含有下列物質作為精油檸檬油、玫瑰油、熏衣草油、香檸檬油、滇荊芥薄荷油、丁子香油、肉桂油、橙油、茉莉花油、迷迭香油、茴香油、薄荷油、檀香木油、衣蘭油或其分離成分，尤其1，8-桉樹腦、薄荷醇、萜品油水合物、苧烯、α-蒎烯、丁子香酚。
13.按照權利要求11或12的組合物，其特征在于它含有下列作為香水Chanel公司的Allure、Coco、Egoiste、Chanel No.5、19、22，Dior公司的Miss Dior、Dune、Diorissime或Fahrenheit，Laura Biagotti公司的Roma、Laura、Venezia，Nina Ricci公司的L′air du temps，Guerlain公司的Chalimar，Lancome公司的Tresor，Armani公司的Gio，Calvin Klein公司的Escape、Obsession、CK One、CK be、Eternity，Joop公司的Berlin、Joop、Rococo、All about Eve、What aboutAdam、Nightflight，Karl Lagerfeld公司的KL、Lagerfeld、Jako，或Bulgari公司的Extreme。
14.按照權利要求11、12或13的組合物，其特征在于它含有下列作為驅蟲劑天然驅蟲劑，尤其柑桔油、桉樹油和樟腦，或合成驅蟲劑，尤其N，N-二乙基甲苯酰胺(DEET)、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯或2-乙基-1，3-己二醇。
15.按照權利要求1～14之一的組合物，其特征在于它含有下列作為脂質室溫下(20℃)的脂質/脂質固體，例如天然和合成的甘油一、二和三酯、其混合物，天然和合成的蠟，脂肪醇、其酯和醚，單獨或呈混合物者，尤其巴西棕櫚蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、甘油一硬脂酸酯、甘油棕櫚酸酯·硬脂酸酯、甘油蓖麻酸酯、甘油三山萮酸酯(Compritol)、甘油三月桂酸酯、硬脂(Witepsols)、親水型蜂蠟、微晶甘油三酯(Dynasanes)、硬脂醇或白蠟(DAB)；和/或含有下列聚合物作為室溫下(20℃)的聚合物固體例如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚氨酯、聚羥基丁酸(PHB)、聚羥基戊酸(PHV)、纖維素和纖維素衍生物、尤其纖維素水合物、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PPGA)及其共聚物(PLA/GA)，單獨或呈混合物者。
16.按照權利要求1～15之一的組合物，其特征在于它含有至少一種室溫下(20℃)的脂質固體，并有至少一種室溫下的脂質液體添加到其中以產生一種脂質混合物(脂質共混物)，和/或含有至少一種室溫下(20℃)的聚合物固體，并有至少一種室溫下的聚合物液體添加到其中以產生一種聚合物混合物(聚合物共混物)。
17.按照權利要求16的組合物，其特征在于它含有下列作為添加的液體脂質(飽和的、部分飽和的和不飽和的)中鏈甘油三酯(MCT)、尤其Miglyol、特別是Miglyol 812、Miglyol 810、Miglyol 840，長鏈甘油三酯(LCT)、尤其肉豆蔻酸異丙酯，植物油、尤其鱷梨油、棉子油、紅花油、花生油、霍霍巴油、椰子油、亞麻子油、核桃油、橄欖油、棕櫚仁油、芝麻油、麥胚油、動物油，尤其鱈魚肝油、星鰈魚肝油、牛蹄油、單獨或呈混合物形式者。
18.按照權利要求1～17之一的組合物，其特征在于該脂質和/或聚合物微粒是通過尤其在球磨機或研缽式磨機中研磨或通過空氣噴射式粉碎產生的。
19.按照權利要求1～17之一的組合物，其特征在于該脂質和/或聚合物微粒是通過把該脂質和/或聚合物分散于一種外液相中產生的，該脂質和/或聚合物處于固態和/或液態。
20.按照權利要求19的組合物，其特征在于該脂質和/或聚合物是尤其用一種轉子-定子膠體磨、一種高速混合器、尤其一種溶解器圓盤、一種高壓均化器、尤其一種活塞間隙均化器或用一種微流化器，在其熔點以下分散于一種外相中的。
21.按照權利要求19的組合物，其特征在于該脂質和/或聚合物是尤其用一種轉子-定子膠體磨、一種高速混合器、尤其一種Ultra-Turrax、Silverson混合器、一種溶解器圓盤、一種微型或大型靜態混合器、一種高壓均化器、尤其一種活塞間隙均化器或用一種微流化器，在接近于或高于其熔點分散于一種外相中的。
22.按照權利要求1～21之一的組合物，其特征在于分散于該外液相中的脂質和/或聚合物微粒是用表面活性劑、額外聚合物(在聚合物微粒的情況下不同于構成該微粒的聚合物)或抗絮凝劑來穩定的，和/或抗微粒聚集的穩定作用是通過添加增粘物質(在聚合物微粒的情況下不同于構成該微粒的聚合物)來提高該液相的粘度進行的。
23.按照權利要求22的組合物，其特征在于含有下列物質作為表面活性劑縮水山梨糖醇脂肪酸酯，例如吐溫尤其吐溫80，斯班尤其斯班85，糖酯尤其蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、脂肪醇、尤其鯨蠟基硬脂醇、鯨蠟基硬脂基硫酸酯鈉、可可酰胺基丙基甜菜堿(Tego BetainL7FG)、可可兩性乙酸鈉(Miranol Ultra 32)、聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)，卵磷脂尤其大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，堿性皂類、金屬皂、尤其二月桂酸鈣，天然表面活性劑、尤其皂角苷，單獨或呈混合物者。
24.按照權利要求22的組合物，其特征在于它含有下列作為額外聚合物嵌段聚合物，尤其poloxamer，特別是Poloxamer 188或407，聚乙烯基衍生物、尤其聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯，單獨或呈混合物者。
25.按照權利要求22的組合物，其特征在于它尤其含有下列作為抗絮凝劑檸檬酸鈉、焦磷酸鈉或山梨酸鈉，單獨或呈混合物者。
26.按照權利要求22的組合物，其特征在于它含有下列作為增粘物質纖維素衍生物，尤其羧甲基纖維素、乙酸·鄰苯二甲酸纖維素酯、羥乙基纖維素、甲基纖維素、甲基·羥乙基纖維素、甲基·羥丙基纖維素、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸、聚乙烯基衍生物、藻酸鹽、膨潤土、高度分散二氧化硅(Aerosil)、果膠、西黃蓍膠或黃原膠，單獨或呈混合物者。
27.按照權利要求1～26之一的組合物，其特征在于該分散液的外相也含有額外的紫外線阻斷物質和/或紫外線阻斷微粒，尤其二氧化鈦、氧化鋅、黑素或硅酸鹽，尤其Aerosils。
28.按照權利要求1～27之一的組合物，其特征在于它的存在形式是在皮膚和粘膜上施用的制劑，尤其是洗劑、霜劑、軟膏劑、糊劑、桿劑、尤其唇膏劑、或皮膚噴霧劑。
29.按照權利要求1～27之一的組合物，其特征在于它的存在形式是在頭發或頭皮上施用的制劑，尤其是香波、調理劑或者水基或油基洗劑。
30.按照以上權利要求之一的固態、多晶型、結晶或部分結晶的脂質和/或聚合物微粒或組合物，作為一種有紫外輻射吸收和/或反射作用、能在皮膚、粘膜、頭發和頭皮上施用的藥劑，用于防護有損健康的紫外輻射和增強天然皮膚屏障的用途。
31.按照權利要求30的用途，其特征在于分散于一種外相尤其水中的微粒作為一種分散液直接施用到皮膚或粘膜上。
全文摘要
本發明涉及有紫外輻射吸收和/或反射作用、包含固態、多晶型、結晶或部分結晶的脂質和/或聚合物微粒、能施用到皮膚、粘膜、頭皮、和頭發上、用于防護有損健康的紫外輻射和用于增強天然皮膚屏障的藥劑。
文檔編號A61K8/00GK1372452SQ00812436
公開日2002年10月2日 申請日期2000年7月10日 優先權日1999年7月13日
發明者R·H·米勒, S·維辛, K·梅德 申請人:法馬索爾股份有限公司