新的黃酮類、呫噸酮類和香豆素類衍生物的制作方法

專利名稱：新的黃酮類、呫噸酮類和香豆素類衍生物的制作方法
多重耐藥性的產生表明在癌癥治療中問題不斷增多。在過去的十年中已經確定了多種腫瘤細胞耐藥性的機制。已證明多重耐性(MDR)的一種類型是通過能量依賴的、被稱為P-糖蛋白(PGP)的膜結合的物流泵介導的(Biochem.Biophys.Acta，455，152，1976)。PGP代表具有低底物特異性的結合ATP的儲器的一員(Nature，323，448，1986)。廣范圍的抑制細胞生長的藥物，如anthracyclines、表鬼臼毒素類、放線菌素D、長春花生物堿類、秋水仙堿類和紫杉酚是經PGP-介導的物流排除的。在過去的幾年中已證明很多物質抑制PGP-介導的藥物物流并重新建立對化療藥物的敏感性(Pharmacol.Rev.42，155，1990)。這包括離子通道阻斷劑，如維拉帕米(Cancer Res 41，1967，1981)、胺碘酮(Cancer Res 46，825，1986)、普羅帕酮(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.34，321，1993)、二氫吡啶類(Cancer Res.43，2267，1983)、吩噻嗪類(Mol.Pharmacol 35，105，1989)。在臨床研究中得到的臨床前結果清楚地表明MDR的調節可能是血液癌癥中成功的方法，但嚴重的副作用(心臟作用、免疫抑制和腎毒性)常常排除了調節劑的最佳劑量(Cancer 72，3553，1993)。因此，迫切需要特定設計具有有限副作用的高活性調節劑。
本發明涉及一類新的其結構與一些天然存在和合成的類黃酮相關的化合物及其藥學用途。
因此，一方面，本發明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物Z-OCH2-C≡CCH2NRR1(I)其中R和R1相同或不同且各自為低級C1-6烷基，或含有5-10個環原子的碳環基，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或各個環含5或6個環原子，或R和R1與和它們相連的氮原子一起形成四到八元雜環，其可含有一或多個另外的選自N、O或S的雜原子，所述雜環可任選被低級C1-4烷基或芐基取代；Z代表(A) 其中R2和R3各自獨立選自(i)氫(ii)取代的或未取代的，優選芳族的碳環或雜環基，其含有5-10個環原子，所述環原子形成一或兩個環，其中該環或各個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自下列基團(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低級烷基(尤其CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各為H或低級C1-4烷基，(k)OR10，其中R10是H或低級C1-6烷基，其為飽和的或不飽和的且為未取代的或被基團NRR1取代，其中R和R1如上定義，及(l)OCOR11，其中R11為H或低級C1-4烷基，(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代，(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10，和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成含有5或6個環原子的碳環或雜環，任何雜原子選自N、O或S，所述碳環或雜環是飽和的或不飽和的、未取代的或被一或多個選自下列基團的取代基取代Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；及R4為氫或OR10，其中R10如上定義或(B) 其中R5為氫或低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代。因此一方面，本發明提供具有結構(IA’)的化合物 其中R2和R3各自獨立選自(i)氫，(ii)取代的或未取代的，優選芳族的碳環的或雜環基團，其含有5-10個環原子，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代的Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；或R2與R3和與其相連的碳原子一起形成具有5或6個環原子的碳環或雜環，任何雜原子選自N、O或S，所述碳環或雜環為飽和的或不飽和的，并且是未取代的或被一個或多個選自下列取代基取代的Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；以及R4代表氫或OR10，其中R10如上定義。
一組優選的化合物是這樣一些化合物，其中R、R1和R4如上對式(IA’)所定義，且R2和R3各自獨立選自(i)氫，(ii)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低級烷基(尤其CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各為H或低級C1-4烷基，(k)OR10，其中R10是H或低級C1-6烷基，其為飽和的或不飽和的且為未取代的或被基團NRR1取代，其中R和R1如上定義，及(l)OCOR11，其中R11為H或低級C1-4烷基，(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代，(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10，和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)定義。
在這一組中，R2和R3可都代表氫。另一組優選的化合物是這樣一些化合物，其中R1或R2之一為氫，并且另一個選自(i)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其可為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)所定義。
在這一組優選的化合物中，另一組優選的化合物是這樣一些化合物，其中R2為氫且R3選自(i)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(ii)Cl、(iii)Br、(iv)F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，(viii)NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)所定義。
另一組優選的化合物是這樣一些化合物，其中R3為氫且R2選自(i)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(ii)Cl、(iii)Br、(iv)F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、(viii)NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)所定義。
本發明另一優選的實施方案是化合物，其中R2代表取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和11如對式(I)所定義。對這些化合物，R3優選選自H、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)所定義。
另外，化合物的R3可代表取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)所定義。
對于這些化合物，R2優選選自H、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如對式(I)所定義。
若R2和/或R3為取代的碳環或雜環基，則在碳環或雜環基上的取代基優選選自OH或OR10，其中R10如式(I)中所定義。
特別優選的碳環基是苯基或被1-3個OH或OR10基團取代的苯基。對于這些化合物，R10優選為甲基或 另一些優選的化合物是其中R2或R3之一為H或低級C1-6直鏈或支鏈的烴基、特別優選為甲基的化合物。
本發明還提供具有結構(IA″)的式(I)化合物 其中R、R1和R4如式(I)所定義，且R2和R3一起代表環Q，所述環Q是含有5或6個環原子的碳環或雜環，任何雜原子選自N、O或S，所述碳環或雜環是飽和的或不飽和的且未取代的或被一或多個取代基取代的，取代基選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如式(I)中所定義。
對于這些化合物環Q優選為碳環或雜環芳族環，任何雜原子選自N、O或S，所述環是未取代的或被一或多個取代基取代的，取代基選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如式(I)中所定義。特別優選的化合物是其中環Q為苯或吡啶環的化合物。
取代基Z可連接在芳環的任何位置。因此上述的式(IA’)或(IA″)化合物包括具有結構(IA)x、(IA)y和(IA)z的化合物 其中R、R1、R2、R3和R4如上定義。
對于上述式(IA’)或(IA″)的化合物，R4優選為H、OH或OCH3。
本發明還提供具有結構(IB)的式(I)化合物 其中R和R1如式(I)中所定義且R5為H或低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，該烴基為未取代的或被1、2或3個取代基取代的，取代基選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3。在優選的實施方案中，R5為H或甲基。
對于上述式(IB)化合物，取代基Z可連接在芳環的任何位置。因此上述的式(IB)化合物包括具有結構(IB)w、(IB)x、(IB)y和(IB)z的化合物 其中R、R1和R5如式(I)中所定義。
對于式(I)、(IA’)、(IA″)或(IB)的化合物，取代基R和R1相同或不同并優選各自為C1-4烷基或C5-8環烷基。在這組化合物中，R和R1優選獨立選自甲基、乙基、丙基、環丙基或環己基。
在優選的一組化合物中，R和R1與和它們相連的氮原子一起形成4-到8-元雜環。其中，優選R和R1與和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-芐基哌嗪基或嗎啉基。
應該認為式(I)化合物含有堿性氨基官能團，因此可用可藥用酸將其轉化為酸加成鹽，可藥用酸如鹽酸和磷酸。這些鹽也包括在本發明中。
式(I)化合物可方便的通過包括下列步驟的方法制備(i)羥基衍生物，Z-OH，與炔丙基溴反應生成炔，Z-OCH2C≡H；和(ii)炔Z-OCH2C≡H與胺HNRR1反應。這一方法構成本發明的另一方面。
本發明進一步提供如上定義的式(I)化合物用作在癌癥化療或抗增殖藥物中的多重耐藥性的調節劑。特別是，式(I)化合物特別用作由P糖蛋白介導的多重耐藥性調節劑。
如上定義的式(I)化合物也可用作制備治療或預防腫瘤，特別是存在于子宮、卵巢和乳房中的腫瘤的藥物。此外，式(I)化合物尤其可用于制備耐帕西利他克爾(paclitaxel-)和多西他克爾(docetaxel)-癌細胞的藥物。
有利的是，式(I)化合物也可在聯合治療中用作抗增殖藥物，其包括聯合應用式(I)化合物與一種或多種抗腫瘤或抑制細胞生長劑，例如帕西利他克爾或多西他克爾。該聯合治療可包含同時或連續施用式(I)化合物與一種或多種抗腫瘤或抑制細胞生長劑，包括anthracyclines、表鬼臼毒素類、放線菌素D、長春花生物堿類、秋水仙堿類、帕西利他克爾或多西他克爾。這一聯合治療構成本發明的另外一個方面。
本發明的化合物也可用于制備治療或預防絕經期疾病和骨質疏松的藥物。
本發明另外提供一種藥物組合物，其包含多種式(I)化合物中的一種與一種或多種可藥用載體。這一組合物也可包含一種或多種抗腫瘤或抑制細胞生長劑，如帕西利他克爾或多西他克爾。
本發明現將通過舉例說明的實施例并參考所附結構圖示對本發明進行描述。
將羥基衍生物(0.01mol)、K2CCO3(0.02mol)、KI(0.01mol)、炔丙基溴(0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用合適的溶劑結晶。實施例2. 7-丙炔基氧基-4’-甲氧基異黃酮的制備將7-羥基-4’-甲氧基異黃酮(2.68g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.75gm.p.145-146℃；1H NMR(CDCl3)δ2.6(m，1H)，3.83(s，3H)，4.8(s，2H)，6.93-8.27(m，8H)。實施例3. 7-丙炔基氧基異黃酮的制備將7-羥基異黃酮(2.38g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.1gm.p.130-131℃；1HNMR(CDCl3)δ2.6(m，1H)，4.8(s，2H)，6.99-8.28(m，7H)。實施例4. 7-丙炔基氧基-2-甲基-4’-甲氧基異黃酮的制備將7-羥基-2-甲基-4’-甲氧基異黃酮(2.82g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.24gm.p.139-140℃；1H NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H)，2.6(m，1H)，3.85(s，3H)，4.75(s，2H)，6.93-8.17(m，7H)。實施例5. 7-丙炔基氧基-5-羥基-4’-甲氧基異黃酮的制備將5，7-二羥基-4’-甲氧基異黃酮(2.84g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.25gm.p.174-176℃；1H NMR(CDCl3)δ2.6(m，1H)，3.86(s，3H)，4.8(s，2H)，6.47-7.91(m，7H)，12.90(s，1H)。實施例6. 7，4’-二丙炔基氧基異黃酮的制備將5，7-二羥基-4’-甲氧基異黃酮(2.54g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.72g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.31gm.p.162-163℃；1H NMR(CDCl3)δ2.44(m，1H，CH)，2.57(m，1H)，4.54(s，2H)，4.56(s，2H)，6.85-8.08(m，8H)。實施例7. 1-丙炔基氧基呫噸-9-酮的制備將3-羥基呫噸-9-酮(2.12g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.0gm.p.168-169℃；1H NMR(CDCl3)δ2.56(m，1H)，4.94(s，2H)，6.95-8.33(m，7H)。實施例8 2-丙炔基氧基呫噸-9-酮的制備將2-羥基呫噸-9-酮(2.12g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.25gm.p.153-154℃；1HNMR(CDCl3)δ2.58(m，1H)，4.8(s，2H)，7.35-8.38(m，7H)。實施例9. 3-丙炔基氧基呫噸-9-酮的制備將3-羥基呫噸-9-酮(2.12g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.25gm.p.142-144℃；1HNMR(CDCl3)δ2.61(m，1H)，4.84(s，2H)，6.98-8.38(m，7H)。實施例10. 7-丙炔基氧基黃酮的制備將7-羥基黃酮(2.38g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.58gm.p.199-200℃；1H NMR(CDCl3)δ2.6(m，1H)，4.8(s，2H)，6.75-8.18(m，9H)。實施例11. 7-丙炔基氧基-3-甲基黃酮的制備將7-羥基-3-甲基黃酮(2.52g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物2.32gm.p.179-180℃；1HNMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)，2.69(m，1H)，4.8(s，2H)，6.95-8.25(m，8H)。實施例12. 7-丙炔基氧基-4-甲基香豆素的制備將7-羥基-4-甲基香豆素(1.76g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小時并熱過濾。蒸發溶劑，殘余物用甲苯結晶得到具有下列性質的產物1.93gm.p.140-141℃；1H NMR(CDCl3)δ2.4(s)，2.69(m)，4.8(s，2H)，6.15-7.58(m，4H)。實施例13.制備氨基丙炔基氧基衍生物的一般方法將甲醛(0.5ml)、選擇的胺(6mmol)和CuSO4(0.1g)的EtOH/H2O(20mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(4.6mmol)的EtOH/H2O(20mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(30mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用合適的溶劑結晶。實施例14. 7-(4-哌啶基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 15)將甲醛(1ml)、哌啶(0.85g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH 8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.63g具有下列性質的產物。m.p.95-97℃；1H NMRδ1.73-1.98(m，2H)，1.52-1.68，(q，4H)，2.4-2.55(t，4H)，3.3(s，2H)，3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.9-8.25(m，8H)。實施例15. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 17)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.62g具有下列性質的產物m.p.98-100℃；1H NMRδ2.43-2.61(m，4H)，3.3(s，2H)，3.6-3.78(m，4H)，3.78(s，3H)，4.75(s，2H)，6.9-8.3(m，8H)。實施例16. 7-[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔]-氧基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 16)將甲醛(1ml)、芐基哌嗪(1.76g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.1g具有下列性質的產物m.p.98-100℃；1H NMRδ2.45-2.65(m，8H)，3.35(s，2H)，3.52(s，2H)，3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.95-8.27(m，13H)。實施例17. 7-(4-吡咯烷基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 91)將甲醛(1ml)、吡咯烷(0.71g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.8g具有下列性質的產物m.p.111-112℃；1H NMRδ1.68-1.83(m，4H)，2.6-2.65(m，4H)，3.5(m，2H)，3.85(s，3H)，4.83(m，2H)，6.96-8.26(m，8H)。實施例18. 7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 90)將甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.2g具有下列性質的產物m.p.73-75℃；1H NMRδ1(t，6H)，2.5(q，4H)，3.49(s，2H)，3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.95-8.28(m，8H)。實施例19. 7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)-氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 92)將甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.94g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.62g具有下列性質的產物m.p.79-80℃；1H NMRδ1.03(t，6H)，2.5(q，4H)，3.49(s，2H)，4.84(s，2H)，7.0-8.26(m，9H)。實施例20. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 93)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.94g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.5g具有下列性質的產物m.p.104-105℃；1H NMRδ2.5-2.6(m，4H)，3.35(s，2H)，3.75(m，4H)，4.85(m，2H)，6.95-8.22(m，9H)。實施例21. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基-2-甲基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 105)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.2g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.2g具有下列性質的產物m.p.136-139℃；1H NMRδ2.15(s，3H)，2.5-2.6(m，4H)，3.35(s，2H)，3.7(m，4H)，4.7(m，2H)，6.95-8.25(m，8H)。實施例22. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基-5-羥基-4’-甲氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 102)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.2g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.84g具有下列性質的產物油狀物，鹽酸鹽，m.p.120-123℃(甲醇-乙醚)；1H NMRδ2.3(m，4H)，3.3(s，2H)，3.7(m，4H)，3.85(s，3H)，4.85(m，2H)，6.48-7.90(m，7H)，12.85(s，1H)。實施例23. 7-(4-雙-4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基異黃酮(參見所附結構圖示VIB 97)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.2g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.06g具有下列性質的產物m.p.158-159℃；1H NMRδ2.55(m，8H)，3.34(s，4H)，3.74(m，8H)，4.7(s，2H)，4.85(s，2H)，6.98-8.26(m，8H)。實施例24. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基黃酮(參見所附結構圖示VIB 103)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.94g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.75g具有下列性質的產物m.p.126-127℃；1H NMRδ2.56(m，4H)，3.35(s，2H)，3.7(m，4H)，4.86(m，2H)，6.79-8.2(m，9H)。質譜m/z 374(M+，14.38)，238(100)，137(82.79)。實施例25. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基-3-甲基黃酮(參見所附結構圖示VIB 104)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.09g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.78g具有下列性質的產物m.p.139-140℃；1H NMRδ2.13(s，3H)，2.6(m，4H)，3.35(m，2H)，3.8(m，4H)，4.03(s，2H)，6.85-8.10(m，8H)。實施例26. 7-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基-4-甲基香豆素(參見所附結構圖示VIB 95)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.14g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.9g具有下列性質的產物m.p.125-126℃；1H NMRδ2.4(s，3H)，2.52(m，4H)，3.3(m，2H)，3.7(m，4H)，4.78(m，2H)，6.16-7.54(m，4H)。實施例27. 7-(4-二乙氨基丁-2-炔)-氧基-4-甲基香豆素(參見所附結構圖示VIB 94)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.14g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.9g具有下列性質的產物m.p.108-110℃；1H NMRδ1.04(t，6H)，2.42(s，2H)，2.5(q，4H)，3.7(m，2H)，4.8(m，2H)，6.18-7.57(m，4H)。實施例28. 1-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基呫噸酮(參見所附結構圖示VIB 99)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.8g具有下列性質的產物m.p.98-101℃；1H NMRδ2.53(m，4H)，3.34(m，2H)，3.73(m，4H)，4.98(m，2H)，6.98-8.33(m，7H)。實施例29. 1-(4-二乙氨基丁-2-炔)-氧基呫噸酮(參見所附結構圖示VIB 98)將甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.64g具有下列性質的產物m.p.70-72℃；1H NMRδ1.02(t，6H)，2.5(q，4H)，3.45(m，2H)，4.96(m，2H)，6.98-8.33(m，7H)。實施例23. 2-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基呫噸酮(參見所附結構圖示VIB 101)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.8g具有下列性質的產物m.p.105-106℃；1H NMRδ2.53(m，4H)，3.33(m，2H)，3.7(m，4H)，4.84(m，2H)，7.39-7.83(m，7H)。實施例31. 2-(4-二乙氨基丁-2-炔-氧基呫噸酮(參見所附結構圖示VIB 100)將甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到0.64g具有下列性質的產物m.p.66-68℃；1H NMRδ1.08(t，6H)，2.54(q，4H)，3.5(m，2H)，4.86(m，2H)，7.35-8.38(m，7H)。實施例32. 2-(4-嗎啉基丁-2-炔)-氧基呫噸酮(參見所附結構圖示VIB 96)將甲醛(1ml)、嗎啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流該混合物24小時。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取該混合物。蒸發溶劑后，殘余物通過閃式色譜純化(洗脫劑甲苯/丙酮4/1)并用石油醚結晶得到1.5g具有下列性質的產物m.p.126-128℃；1H NMRδ2.56(m，4H)，3.4(m，2H)，3.7(m，4H)，4.86(m，2H)，6.97-8.37(m，7H)。生物評價測試了化合物VIB 16、VIB 94、VIB 99和VIB100本身及與帕西利他克爾聯合對耐藥癌細胞的細胞毒性。該研究的結果如下。
當單獨測試時，發現這些化合物對耐藥癌細胞具有相對低的細胞毒性(IC50＞30μM)。
然后評價了這些化合物與帕西利他克爾聯合對耐藥乳腺癌細胞MDA-435/LCC6-MDR的抑制細胞生長活性。在這些實驗中，將這些化合物與帕西利他克爾聯用，帕西利他克爾的濃度為1μM。當與每一種這些化合物聯用時，帕西利他克爾的IC50與帕西利他克爾本身比較降低了2-4倍，即從426nM到210-110nM。因此，在這些化合物的存在下，帕西利他克爾可恢復其對耐藥癌細胞的優良抑制活性。
表1實驗該處理包括在有或無化合物逆轉劑(1μM)存在下將MDA-435/LCC-MDR細胞在體外同時暴露于帕西利他克爾72h。細胞毒性的評價，即細胞生長抑制，是按照Skehan等在J.Nat.Cancer Inst.，82，1107，1990中描述的方法測定的。
簡而言之，將細胞按400-1200細胞/孔置于96孔板中并在37℃溫育15-18小時，然后加入藥物以使細胞附著。將化合物溶于100％的DMSO中并用含有10mM HEPES的RPMI-1640進一步稀釋。溫育72小時后，向各孔中加入100ml冰冷卻的50％TCA并在4℃溫育1小時。然后用自來水洗滌多孔板5次以除去TCA、低分子量的代謝物和血清蛋白。向各孔中加入磺基羅丹明(Sulforhodamine)B(SRB)(0.4％，50ml)。在室溫下溫育5分鐘后，用0.1％的乙酸沖洗多孔板5次并風干。在轉動搖床上用10mM Tris堿(pH 10.5)將結合的染料溶解5分鐘，在570nm下測定光密度。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物ZOCH2-CCCH2NRR1(I)其中R和R1相同或不同且各自為低級C1-6烷基，或含有5-10個環原子的碳環基，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或各個環含5或6個環原子，或R和R1與和它們相連的氮原子一起形成四到八元雜環，其可含有一或多個另外的選自N、O或S的雜原子，所述雜環可任選被低級C1-4烷基或芐基取代；Z代表(A) 其中R2和R3各自獨立選自(i)氫，(ii)取代的或未取代的，優選芳族的，含有5-10個環原子的碳環或雜環基，所述環原子形成一或兩個環，其中該環或各個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自下列基團(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低級烷基(尤其CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各為H或低級C1-4烷基，(k)OR10，其中R10是H或低級C1-6烷基，其為飽和的或不飽和的且為未取代的或被基團NRR1取代，其中R和R1如上定義，及(l)OCOR11，其中R11為H或低級C1-4烷基，(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代，(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；或R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成含有5或6個環原子的碳環或雜環，任何雜原子選自N、O或S，所述碳環或雜環是飽和的或不飽和的、且為未取代的或被一或多個選自下列基團的取代基取代Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；及R4為氫或OR10，其中R10如上定義或(B) 其中R5為氫或低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的。
2.權利要求1的具有(IA’)結構的式(I)化合物 其中R2和R3各自獨立選自(i)氫，(ii)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代的Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；或R2與R3和與其相連的碳原子一起形成具有5或6個環原子的碳環或雜環，任何雜原子選自N、O或S，所述碳環或雜環為飽和的或不飽和的，并且是未取代的或被選自一個或多個下列取代基取代的Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定義；以及R4代表氫或OR10，其中R10如上定義。
3.權利要求2的化合物，其中R、R1和R4如權利要求1所定義，且R2和R3各自獨立選自(i)氫，(ii)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環的或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)OH、(e)NO2、(f)CF3、(g)C1-4低級烷基(特別是CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基、(k)OR10，其中R10表示H或低級C1-6烷基，其可以是飽和的或不飽和的且是未取代的或被基團NRR1取代的，其中R和R1如上所定義，及(l)OCOR11，其中R11示表H或低級C1-4烷基，(iii)Cl、(iv)Br、(v)F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其可以是未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、(ix)NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
4.前述權利要求任一項的化合物，其中R2和R3是氫。
5.權利要求1或權利要求2的化合物，其中R1或R2之一是氫，另一個選自(i)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代的Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
6.權利要求4的化合物，其中R2是氫且R3選自(i)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代的Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
7.權利要求5的化合物，其中R3是氫且R2選自(i)取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且各自為H或低級C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其為未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代的Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
8.權利要求5的化合物，其中R2表示取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
9.權利要求6的化合物，其中R3表示取代的或未取代的，優選芳族的含有5-10個環原子的碳環或雜環基團，所述環原子形成一個或兩個環，其中該環或每一個環含有5或6個環原子，任何雜原子選自N、O和S，任何取代基獨立選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基(特別是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
10.權利要求3的化合物，其中R3選自H、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其可以是未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
11.權利要求3的化合物，其中R2選自H、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和的或不飽和的低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其可以是未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
12.權利要求1-9任一項的化合物，其中碳環或雜環基團上的任何取代基獨立選自OH或OR10，其中R10如權利要求1所定義。
13.權利要求1-9任一項的化合物，其中R2或R3之一表示苯基或被1-3個OH或OR10取代的苯基。
14.權利要求12或13的化合物，其中R10表示甲基或
15.權利要求1-11任一項的化合物，其中R2或R3之一表示H或低級C1-6直鏈或支鏈的烴基。
16.權利要求15的化合物，其中R2或R3之一表示甲基。
17.權利要求2的具有(IA″)結構的式(IA)化合物 其中R、R1和R4如權利要求1所定義，且R2和R3一起表示Q環，所述Q環為具有5或6個環原子的碳環或雜環，任何雜原子選自N、O或S，所述碳環或雜環為飽和的或不飽和的且為未取代的或被一個或多個選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11的取代基取代的，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
18.權利要求17的化合物，其中Q環表示碳環或雜環芳族環，任何雜原子選自N、O或S，所述環為未取代的或被一個或多個選自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低級烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11的取代基取代的，其中R6、R8、R10和R11如權利要求1所定義。
19.權利要求18的化合物，其中Q環表示苯或吡啶環。
20.前述權利要求任一項的具有選自下列結構的化合物 其中R、R1、R2、R3和R4如前述權利要求任一項所定義。
21.權利要求20的具有結構(IA)x的化合物。
22.權利要求20的具有結構(IA)y的化合物。
23.權利要求20的具有結構(IA)z的化合物。
24.前述權利要求任一項的化合物，其中R4表示H、OH或OCH3。
25.權利要求1的具有結構(IB)的式(I)化合物 其中R和R1如權利要求1所定義且R5表示H或低級C1-6直鏈或支鏈的烴基，其可為未取代的或被1、2或3個選自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的。
26.權利要求25的具有選自下列結構的化合物 其中R、R1和R5如在前述權利要求任一項中定義。
27.權利要求26的具有結構(IB)w的化合物。
28.權利要求26的具有結構(IB)x的化合物。
29.權利要求26的具有結構(IB)y的化合物。
30.權利要求26的具有結構(IB)z的化合物。
31.權利要求25～30任一項的化合物，其中R5表示H或甲基。
32.前述權利要求任一項的化合物，其中R和R1相同或不同且各表示C1-4烷基或C5-8環烷基。
33.前述權利要求任一項的化合物，其中R和R1與和其相連的氮原子一起形成4～8元雜環。
34.權利要求32的化合物，其中R和R1相同或不同且各表示甲基、乙基、丙基、環丙基或環己基。
35.權利要求33的化合物，其中R和R1與和其相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、N-芐基哌啶或嗎啉基。
36.權利要求1的化合物，選自7-(4-哌啶基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基異黃酮(VIB15)，7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基異黃酮(VIB17)，7-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)丁-2-炔]氧基-4’-甲氧基異黃酮(VIB16)，7-(4-吡咯烷基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基異黃酮(VIB91)，7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基異黃酮(VIB90)，7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基異黃酮(VIB92)，7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基異黃酮(VIB93)7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基-2-甲基-4’-甲氧基異黃酮(VIB105)，7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基-5-羥基-4’-甲氧基異黃酮(VIB102)，7-(4-二-4-嗎啉基丁-2-炔)氧基異黃酮(VIB97)，7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基黃酮(VIB103)，7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基-3-甲基黃酮(VIB104)，7-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基-4-甲基香豆素(VIB95)，7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基-4-甲基香豆素(VIB94)，1-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基呫噸酮(VIB99)，1-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基呫噸酮(VIB98)，2-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基呫噸酮(VIB101)，2-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基呫噸酮(VIB100)，以及2-(4-嗎啉基丁-2-炔)氧基呫噸酮(VIB96)。
37.在癌癥化療或抗增殖藥物中用作多重耐藥調節劑的前述權利要求任一項定義的式(I)化合物。
38.權利要求37的化合物，其中多重耐藥是由P-糖蛋白介導的。
39.前述權利要求任一項定義的式(I)化合物在制備治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
40.權利要求39的用途，其中腫瘤位于子宮、卵巢或乳房中。
41.式(I)化合物的權利要求39或40的用途，用于制備治療耐帕西利他克爾和多西他克爾-癌細胞的藥物。
42.式(I)化合物的權利要求39～41任一項的用途，用于制備聯合治療中的抗增殖藥物。
43.式(I)化合物的權利要求42的用途，用于制備與一種或多種抗腫瘤劑或細胞生長抑制劑聯合的抗增殖藥物。
44.權利要求43的用途，其中抗腫瘤劑或細胞生長抑制劑選自anthracyclines、表鬼臼毒素類、放線菌素D、長春花生物堿類、秋水仙堿類、帕西利他克爾或多西他克爾。
45.權利要求39的用途，用于制備治療或預防絕經期疾病和骨質疏松癥的藥物。
46.一種藥物組合物，它含有一種或多種前述權利要求任一項定義的式(I)化合物與一種或多種可藥用賦形劑。
47.權利要求46的藥物組合物，它還含有一種或多種抗腫瘤劑或細胞生長抑制劑。
48.權利要求47的藥物組合物，其中抗腫瘤劑選自帕西利他克爾或多西他克爾。
全文摘要
公開了新的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物:Z－OCH
文檔編號A61K31/535GK1371371SQ00812181
公開日2002年9月25日 申請日期2000年8月28日 優先權日1999年9月3日
發明者E·博姆巴德利, P·瓦倫蒂 申請人:英登納股份有限公司