專利名稱：非腸道使用的雌莫司汀磷酸鹽和白蛋白的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及非腸道使用的雌莫司汀磷酸鹽的藥物制劑，并且更加具體地涉及進一步含有人白蛋白的非腸道使用的雌莫司汀磷酸鹽的制劑。
已知雌莫司汀磷酸鹽以及其它在抗腫瘤療法中熟知的細胞毒性化合物當非腸道給藥時引起或可能引起注射位點的血管損害，特別是靜脈內給藥時。譬如，在用300mg/天雌莫司汀磷酸鹽緩慢注射或快速濃注治療的患者中進行的研究揭示了外周靜脈內注射位點處的血栓靜脈炎和局部刺激作用。這些缺陷被認為是雌莫司汀磷酸鹽的靜脈內給藥的主要局限性，因此，在許多患者中需要建立中心線給藥，或在某些情況中，甚至中斷治療。
為了減小與細胞毒性劑的靜脈內給藥有關的不良作用，現有技術中報告了數種方法。其中，使用環糊精制備可引起潰瘍性損害的細胞毒素的非腸道給藥制劑。參見，例如Supergen Inc.的美國專利號5,804,568。現有技術中還公開了含有人體白蛋白的雌莫司汀磷酸鹽的靜脈內給藥制劑，據報導其在活性物質的注射時具有少許的局部副作用的特征(參見，例如H.Schutz等，Krankenhauspharmazie，II year，issue No.3，1988)。
在這方面，我們發現了含有雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白的非腸道使用的制劑，其意外地在比現有制劑的白蛋白濃度更加低的白蛋白濃度下，獲得了最佳的保護作用，避免了與活性物質相關的副作用。
發明詳述因此，本發明的目的在于含有與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的非腸道使用的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白之間的重量比例分別為約1∶5-1∶0.3。
一旦靜脈內給予患者，本發明的制劑不會誘發潰瘍性損害，也不會在注射位點引起血栓靜脈炎。
在本發明中，除非另外說明，對于術語含有雌莫司汀磷酸鹽作為活性成分的制劑，我們是指任何含有酸形式或藥學可接受鹽的雌莫司汀磷酸鹽的非腸道給藥的制劑，例如與堿性氨基酸或與N-甲基葡糖胺(也稱作葡甲胺)形成的鹽。更加可取地，雌莫司汀磷酸鹽是其葡甲胺鹽的形式。
根據本發明的一個優選實施方式，上述制劑適于靜脈內使用。所以，這些制劑可以或者作為緩慢注射施用給患者，如在約30分鐘至約3小時內；或著作為快速濃注，也稱作IV(靜脈內)推注。
優選地，本發明的制劑含有與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，其中雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白制劑的重量比分別在約1∶4至約1∶0.4內。更加優選雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白的該重量比分別在約1∶1至約1∶0.5之間。
此外，鑒于少量的必需白蛋白，本發明的制劑提供了一種非常適合靜脈內傳遞雌莫司汀磷酸鹽的方法，甚至當需要高劑量的活性物質時也適合。
所以，本發明的另一目的在于含有與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的非腸道使用的制劑，其中活性物質的單次輸注劑量超過1300mg，其中雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白的重量比分別在約1∶5至約1∶0.3內。
根據本發明的另一優選實施方式，還提供了含有與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的非腸道使用的制劑，其中活性物質的單次輸注劑量超過950mg/m2，其中雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白的重量比分別在約1∶5至約1∶0.3內。
本發明的制劑允許施用作為單一藥劑的所述活性物質；或者，與已知的抗癌治療聯合，如放射療法或化療方案；與細胞抑制或細胞毒性劑、抗生素類試劑、烷基化試劑、抗代謝藥、激素劑(如芳香酶抑制劑)、免疫劑、干擾素類藥物、環加氧酶抑制劑(如COX-2抑制劑)、金屬基質蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管發生劑、法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑、ras-raf信號傳導途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其它cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑等聯用。
譬如，上述制劑可以與一種或多種化療劑、任選地在其脂質體制劑中合并給藥。化療劑的實例是例如紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿及其衍生物、蒽環素糖甙類，如阿霉素、伊達柔霉素或表柔比星，依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑等，其任選地在其脂質體制劑內。
此外，上述制劑也可以與蛋白激酶抑制劑合并給藥，例如Sugen在國際專利申請WO 96/40116和WO 99/61422中公開的吲哚啉酮(indolinone)衍生物，其在此引入作為參考。在這方面，本發明的制劑可以優選與3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)次甲基]-2-吲哚啉酮和3[(2，4-二甲基吡咯-5-基)次甲基]-2-吲哚啉酮合并給藥，分別詳見Sugen的SU 6668和SU 5416。
當合并制劑不適合時，本發明的制劑可以與已知抗癌劑順序給藥。
所以，本發明的另一目的是一種產品，其中含有與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的非腸道施用的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽和人體白蛋白制劑的重量比是約1∶5至約1∶0.3；和一種或多種化療劑；在抗癌治療中作為同時、分開或順序給藥的聯合制劑。
毒理學為了研究雌莫司汀磷酸鹽在反復靜脈內給予大鼠后的局部刺激作用，對比本發明的雌莫司汀磷酸鹽制劑，將該活性物質溶于不同的載體中，如注射用水溶液和還含有不同量的人體白蛋白的注射用水溶液。特別是，制備和測試下列溶液，其中雌莫司汀磷酸鹽∶人體白蛋白的重量比為1∶3.3和1∶0.8。
使用Sprague-Dawley大鼠，因為它們可接受作為人體毒性變化的預示動物。研究開始時大鼠為6周齡。雌莫司汀磷酸鹽以葡甲胺鹽的形式在3天內作為反復靜脈內注射液施用給成組的大鼠。隨后處死大鼠半數大鼠在第4天處死并且半數在第5天處死。雌莫司汀磷酸鹽在所有不同測試溶液中的劑量水平為150mg/kg/天。每天記錄臨床觀測結果。血栓靜脈炎副作用在治療期間會導致尾部呈暗藍色/黑色。基于尾部顏色及其范圍的評分體系用來評估不同的測試溶液。該評分體系用雌莫司汀磷酸鹽水溶液作為陽性對照(即明顯毒性)。注射用水給予對照組作為陰性對照(即無毒性征兆)。對用本發明的組合物處理的大鼠的尾部進行組織學評估。
水溶液中的雌莫司汀磷酸鹽在所用劑量下在首次給藥后在注射位點引起局部刺激作用，并且在試驗結束時引起顯著的毒性征兆。
本發明的含白蛋白制劑即使在白蛋白以非常低濃度存在時也沒有表現出毒性征兆。用含白蛋白制劑處理的大鼠的尾部的組織學評估揭示出，當與對照組的尾部對比時沒有出現任何損傷。所以可以推斷，本發明的含人體白蛋白的水溶液中的雌莫司汀磷酸鹽當與相同的水溶液對比時引起的局部刺激作用極其小。
本發明的雌莫司汀磷酸鹽的制劑的一種特別優選的給藥方案是每周單獨輸注1次，最大劑量為4000mg或3500mg/m2。
另一優選給藥方案是每2-4周單藥物輸注1次。
一種給藥方案可以優選考慮，考慮到與其它選擇性并行療法聯合。這些給藥方案可以以連續反復或重復方式。
本發明的制劑適于抗腫瘤治療，特別是在前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌和腦癌。
本發明的制劑是按照適合制備非腸道使用的藥物劑型的常規技術來制備。通常，將適量的干粉或凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽溶于非腸道使用的藥學可接受溶液中，隨后與適量的人體白蛋白混合，人體白蛋白或是干粉或是市售溶液形式，如人體白蛋白25％、20％或5％，適當選擇性地稀釋。
例如，將適量的雌莫司汀磷酸鹽以適當鹽(如N-甲基葡糖胺鹽)的形式，溶于適量的無菌水或葡萄糖水溶液中，例如靜脈內給藥的5％葡萄糖水，并且隨后與適量的粉狀人體白蛋白混合。攪拌上述混合物，滅菌，隨后按照常規技術冷凍干燥。
制備冷凍干燥制劑并且儲存在注射瓶內；加入適量的無菌水或非腸道使用的生理溶液以確保制備的最終制劑可以注射。或者，將適量的雌莫司汀磷酸鹽，例如N-甲基-葡糖胺鹽和凍干形式下，加入到適量的非腸道用的已經含有人體白蛋白的水或生理溶液中。因此，注射用的最終制劑的制備僅在其使用之前制成，這是通過將含有活性成分(如雌莫司汀磷酸鹽N-甲基-葡糖胺鹽)的凍干形式在含有非腸道使用的含有適量人體白蛋白的生理溶液的存在下重構。
所以，本發明的另一目的是包含凍干形式下的雌莫司汀磷酸鹽或其鹽以及非腸道用的含人體白蛋白的生理溶液的產品。
上述方法適合制備高劑量的雌莫司汀磷酸鹽制劑，同時維持組分之間的預期重量比。
被注射的制劑的單位強度取決于溶液中活性物質本身的濃度，并且顯然也取決于用于制備最終制劑的瓶子的填充體積。
此外，本發明的制劑可以選擇性地含有非腸道給藥的藥學可接受賦形劑，例如增量劑，如乳糖或甘露糖醇；pH調節劑，抗氧劑，防腐劑，張力調節劑等。
下列實施例在此更好地舉例說明本發明，但不起任何限定作用。
實施例1雌莫司汀磷酸鹽∶白蛋白＝1∶3.3重量比的制劑將雌莫司汀磷酸鹽(300mg)稱重到燒杯中并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將N-甲基-葡糖胺(120.8g)加入該活性物質的水分散體中，數分鐘后，得到一澄清溶液。加入4ml的濃度25％的市售人體白蛋白溶液，同時保持該溶液處于攪拌下。
所得的溶液用水使終體積為10ml，由此達到雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml并且人體白蛋白的終濃度為100mg/ml(重量比1∶3.3)。
上述制成的溶液通過過濾適當滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實施例2實施例1所述的制劑也可以通過將含有300mg活性物質/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解來制得。用10ml的100mg/ml人體白蛋白溶液來重構該制劑，由此得到雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml并且人體白蛋白的終濃度為100mg/ml(重量比1∶3.3)。
該白蛋白溶液或者通過將適量的干粉人體白蛋白溶于水中制備，或者通過將市售人體白蛋白溶液適當稀釋來制備。
實施例3雌莫司汀磷酸鹽∶白蛋白＝1∶0.8重量比的制劑將雌莫司汀磷酸鹽(300mg)稱重到燒杯中并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將N-甲基-葡糖胺(120.8g)加入該活性物質的水分散體中，數分鐘后，得到一澄清溶液。加入1ml的濃度25％的市售人體白蛋白溶液，同時保持該溶液處于攪拌下。
所得的溶液用水使終體積為10ml，由此達到雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml并且人體白蛋白的終濃度為2 5mg/ml(重量比1∶0.8)。
上述制成的溶液通過過濾適當滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實施例4實施例3所述的制劑也可以通過將含有300mg活性物質/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解來制得。用10ml的25mg/ml人體白蛋白溶液來重構該制劑，由此得到雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml并且人體白蛋白的終濃度為25mg/ml(重量比1∶0.8)。
該白蛋白溶液或者通過將適量的干粉人體白蛋白溶于水中制備，或者通過將市售人體白蛋白溶液適當稀釋來制備。
權利要求
1.一種藥物制劑，其含有非腸道可接受的載體或稀釋劑和與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，其中雌莫司汀磷酸鹽與人體白蛋白的重量比各自在約1∶5至約1∶0.3內。
2.按照權利要求1的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽與人體白蛋白的重量比各自在約1∶4至約1∶0.4內。
3.按照權利要求1或2的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽與人體白蛋白的重量比各自在約1∶1至約1∶0.5內。
4.按照上述權利要求任一項的制劑，其為單劑量輸注劑型，其中含有至少1300mg的雌莫司汀磷酸鹽。
5.按照上述權利要求任一項的制劑，其為單劑量輸注劑型，其中含有至少950/m2的雌莫司汀磷酸鹽。
6.按照上述權利要求任一項的制劑，用于靜脈內使用。
7.按照上述權利要求任一項的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽為靜脈內使用的藥學可接受鹽的形式。
8.按照上述權利要求任一項的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽是N-甲基葡糖胺鹽的形式。
9.按照上述權利要求任一項的制劑，用于治療癌癥。
10.按照權利要求9的制劑，其中所述的癌癥是前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌或腦癌。
11.一種產品，其含有(i)一種藥物制劑，其含有非腸道可接受的載體或稀釋劑和與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，其中雌莫司汀磷酸鹽與人體白蛋白的重量比各自為約1∶0.5至約1∶0.3，和(ii)一種或多種化療劑；在抗癌療法中作為同時、分開或順序使用的聯合制劑。
12.按照權利要求11的產品，其中所述的化療劑選擇性存在于脂質體制劑中，并選自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿及其衍生物、阿霉素、伊達柔霉素或表柔比星，依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑、Sugen SU 5416和Sugen SU 6668。
13.按照權利要求11的產品，用于靜脈內使用。
14.按照強烈遷移11的產品，用于前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌或腦癌的治療中。
15.按照權利要求6的制劑，其用于抑制或減小與雌莫司汀磷酸鹽或其藥學可接受鹽的靜脈內給藥有關的副作用。
16.按照權利要求15的制劑，其中所述的副作用包括注射位點處的潰瘍性損害和血栓靜脈炎。
17.一種產品，包含凍干粉末形式的雌莫司汀磷酸鹽或其藥學可接受鹽以及非腸道使用的含人體白蛋白的生理溶液。
18.與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽在制備非腸道給藥的藥物中的應用，其中雌莫司汀磷酸鹽與人體白蛋白的重量比是約1.5至約1∶0.3。
19.按照權利要求18的應用，其中所述的藥物用于靜脈內給藥。
全文摘要
本發明涉及一種藥物制劑，其含有非腸道可接受載體或稀釋劑和與人體白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，其中雌莫司汀磷酸鹽與人體白蛋白的重量比各自在約1∶5至約1∶0.3內。所述的制劑可以根據聯合化療方案與一種或多種化療劑相互給藥。該制劑還確保雌莫司汀磷酸鹽在給藥時在注射位點沒有副作用。
文檔編號A61K47/42GK1511037SQ00811442
公開日2004年7月7日 申請日期2000年8月3日 優先權日1999年8月9日
發明者L·穆格蒂, P·科洛姆博, A·馬提尼, G·布茲, L 穆格蒂, 崮, 迥凡 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司