專利名稱：用抗cd20抗體治療中度和高度非何杰金氏淋巴瘤的制作方法
技術領域：
本發明涉及用抗CD20單克隆抗體及其片段治療中度和高度非何杰金氏淋巴瘤及與高水平的牽連到骨髓有關的淋巴瘤。
背景技術：
非何杰金氏淋巴瘤的特征在于B淋巴細胞的惡性生長。按照美國癌癥協會，診斷出估計54,000個新病例，其中65％分類為中度或高度淋巴瘤。診斷為中度淋巴瘤的患者平均只有2-5年的生存率，診斷為高度淋巴瘤的患者診斷后平均存活6個月到2年。
中度和高度的淋巴瘤在診斷時比低度淋巴瘤更具攻擊性，其中用常規治療的患者平均存活5-7年。通常中度和高度的淋巴瘤的特征是大量結節外大腫瘤和大量循環的癌細胞，這些癌細胞經常浸潤到患者的骨髓中。
常規療法包括化療和放射性療法，如果有合適供體并且如果在收獲時骨髓含有太多腫瘤細胞的話，可能伴有或者自體或同種異體的骨髓或干細胞移植。盡管患者對常規療法有反應，但他們通常在幾個月內復發。
治療非何杰金氏淋巴瘤相對新的方法是用針對癌性B細胞表面上的蛋白的單克隆抗體來治療患者。這種抗體可與毒素或放射性標記結合，由此在結合后影響細胞死亡。另一方面，可用人恒定區改造抗體，以便在抗體結合時，產生導致細胞程序死亡或細胞死亡的人抗體效應子機制。
目前已經調查研究了的一種治療中度和高度淋巴瘤的抗體是Oncolym(131I-Lym-l)(Techniclone公司)，這是一種鼠IgG2a單克隆抗體，它可以識別存在于80％以上淋巴瘤細胞表面上的HLA-Dr10蛋白。僅有2％的正常B細胞(非癌性的)表達HLA-Dr10分子。Oncolym與碘-[131](131I)結合，這種碘的放射性同位素可以在幾毫米的距離內發射出β射線，因此認為它是導向腫瘤外部邊緣和終止大塊病變進展的一種有效方法。
盡管如此，在晚期形式的非何杰金氏淋巴瘤中使用Oncolym的潛在缺點是該淋巴瘤的特征通常在于牽連到骨髓。所以，對這類患者給予放射標記過的抗體經常會導致不希望的骨髓抑制和對健康祖細胞的損傷。
如果給患有中度和高度的淋巴瘤的患者施予另外療法和其它單克隆抗體以克服與當前治療有關的一些缺陷并減少復發頻率將是有益的。
發明概述本發明涉及使用抗-CD20抗體治療中度和高度的淋巴瘤，尤其是特征為牽連到骨髓和有大塊病變的患者。具體來說，本發明人已經意外發現Rituximab，一種已經批準用于治療低度卵泡非何杰金氏淋巴瘤的嵌合抗CD20抗體，也可有效治療更具攻擊性的淋巴瘤。
發明的詳細描述本發明涉及治療或緩解中度或高度非何杰金氏淋巴瘤或其它與高度牽連到骨髓有關的淋巴瘤癥狀的方法，它包括對患者給予治療有效量的抗CD20抗體或其它消除淋巴瘤細胞的抗體，例如抗-CD19和抗-CD22抗體，或者其治療有效的片段。本發明也包括作為移植治療方案(自體性的骨髓移植或同種異體骨髓移植或外周血液干細胞移植)的一部分給予抗-CD20抗體或其它消除淋巴瘤細胞的抗體以提高移植物受體的存活率。
治療有效抗體″片段″是指當給患有中度或高度非何杰金氏淋巴瘤(NHL)或者當作為移植治療方案的一部分使用時能夠傳遞與完整抗體基本上相同治療作用的抗體的任何部分或衍生物。
隨著對淋巴瘤認識的提高和診斷出了新的病理組織差別，已經出現了對不同類型的淋巴瘤的新分類系統。一般來說，為了本文所述方法的目的，將中度和高度的淋巴瘤定義為在1982年所建立的″Working Formulation″中所指定的那些。這種系統包括卵泡大細胞(FL)、彌散性小卵裂細胞(DSC)、彌散混合性小和大細胞(DM)、彌散性卵裂大細胞或彌散性非卵裂大細胞(DL)為中度淋巴瘤。該系統認為免疫母細胞性大細胞(IBL)、卷曲的或非卷曲的成淋巴細胞(LL)、小的非卵裂細胞-Burkitt’s或非Burkitt’s(SNC)為高度淋巴瘤。
自從提出的Working Formulation以來，已經出現好幾種分類系統。例如，由歐洲和美國病理學家提出的最新分類系統稱之為修正的歐美淋巴瘤(REAL)分類系統。盡管該分類系統沒有使用術語“中度”和“高度”NHL，但本領域普通技術人員會理解哪些淋巴瘤的典型特征是“中度”和“高度”。例如，在REAL分類系統中所定義的“套細胞淋巴瘤”會以無痛的和更具攻擊性的兩種形式出現，并且可以按照嚴重程度將其分為中度或高度淋巴瘤。
例如，美國國家癌癥研究所(NCI)已經依次將一些REAL類別劃分為在臨床上更有用的“無痛”或“攻擊性”淋巴瘤命名。″攻擊性″淋巴瘤包括彌散性混合的大細胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤/彌散性非卵裂的小細胞淋巴瘤、成淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和與AIDS-有關的淋巴瘤。所以這些淋巴瘤將被認為至少是“中度”或“高度”，它們將會得益于本發明的治療方法。
盡管一些淋巴瘤的嚴格分類可能是困難的，但是本發明可治療的淋巴瘤的一般特征是大量循環的B細胞、可能牽連到骨髓、大塊病變或牽連到淋巴外器官或部位。
通常，最得益于公開的治療方法的患者是其它類型的療法無法治愈的患者、或其它類型療法如化療或放射性療法治療后復發的患者。但是，本發明所公開的單克隆抗體的治療也對剛剛診斷出的患者有益，如果與其它常規療法結合使用在減少復發率上會有協同作用。
例如，本發明方法包括施予CD20的單克隆抗體(或其片段)同時伴有化療治療方案的方法。根據患者的狀況，可以同時或相繼以任一順序施予所述的化療。“同時”是指并行地或在相同時期過程中，從而使治療劑的循環半衰期重疊。
與本發明抗體治療結合使用的化療方案包括CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖孢苷、DVP、ATRA、去甲氧柔紅霉素、hoelzer化療方案、La La化療方案、ABVD、CEOP、2-CdA、有或無后來的G-CSF治療的FLAG & IDA、VAD、M & P，C-每周一次、ABCM、MOPP和DHAP。最優選的化療方案是CHOP。
本發明主要的抗-CD20抗體優選是人抗體或用人恒定區改造的嵌合或人源化的抗體，以便該抗體能夠刺激人的效應子功能。本發明方法中所用的優選抗體是Rituximab(IDEC制藥公司)。
鼠抗體的局限有半衰期短、刺激人效應子功能的能力有限和免疫原性，Rituximab就是為克服鼠抗體所遇到的這些局限而開發的新一代單克隆抗體之一。
Rituximab是用遺傳工程獲得的含有鼠輕鏈和重鏈可變區和人γI重鏈和κ輕鏈恒定區的單克隆抗體。這種嵌合抗體是由兩種451個氨基酸的重鏈和兩種213個氨基酸的輕鏈組成的并且它的分子量大約為145kD。
Rituximab在結合補體和介導ADCC方面比其鼠親代更有效，并且它能夠在人補體存在時介導CDC。該抗體能夠在B-細胞系FL-18、Ramos和Raji中抑制細胞生長，使化學抗性人淋巴瘤細胞系對白喉毒素、蓖麻毒、CDDP、阿霉素和依托泊苷敏感，并且能夠以依賴劑量的方式誘導DHL-4人B-細胞淋巴瘤系中的細胞程序死亡。在人中，該抗體的半衰期大約是首次輸入后60小時并且隨著各劑量增加到第四次輸入后174小時。該抗體的免疫原性低；在七個臨床試驗中的355例患者中，只有3例(＜1％)出現可測定的抗嵌合抗體(HACA)的反應。
本發明的方法可以包括給予放射標記過的能夠與癌性B細胞表面上蛋白結合的抗體。這種放射標記過的抗體優選在給予人嵌合或人源化抗體后給予，這將減少骨髓中癌性B細胞的量并減小由于抗體在骨髓中與腫瘤細胞結合產生的不需要的骨髓清除抑制的可能性。而且，盡管CD20是本發明免疫治療理想的靶，但是在本發明方法中使用針對其它B細胞表面抗原的放射標記過的抗體也是可能的。在特別優選的實施方案中，放射標記過的抗體與未標記過的抗體結合使用。
大約80％的非何杰金氏淋巴瘤是B-細胞惡性腫瘤并且＞95％的這些腫瘤在細胞表面表達CD20抗原。這種抗原對免疫治療來說是有吸引力的靶，這是因為只是在B細胞上發現而不是在造血干細胞、前-B細胞、正常血漿細胞或其它正常組織上發現它。它不會從細胞表面上脫落并且一旦與抗體結合就不調節。
本發明放射標記過的抗體可以用任何發出α或β的放射性同位素標記。但是，優選的同位素是90Y，并且優選的抗體是Y2B8。Y2B8是從相同的鼠抗體2B8改造而來的，與Rituximab一樣。2B8抗體也已經與用于診斷和治療目的的不同的放射標記結合。結果，共同待審的申請08/475,813、08/475,815和08/478,967，本文將其全文引用為參考文獻，公開了在給予治療抗體前診斷B細胞淋巴瘤“造影”的放射標記過的抗-CD20結合物。例如，該″In2B8″結合物含有鼠單克隆抗體2B8，通過雙功能螯合劑即MX-DTPA(二亞乙基三胺五醋酸)與銦[111](111In)連接，這種螯合劑包括1-異硫氰基苯甲基-3-甲基-DTPA和1-甲基-3-異硫氰基苯甲基-DTPA的1∶1的混合物。選擇銦-[111]作診斷性放射性核素是因為它能發出γ射線并發現它以前被用作造影劑。
與螯合劑和螯合劑結合物有關的專利在本領域中是公知的。例如，Gansow的美國專利4,831,175描述了多取代的二亞乙基三胺五醋酸螯合劑及含有該螯合劑的蛋白結合物以及它們的制備方法。Gansow的美國專利5,099,069、5,246,692、5,286,850和5,124,471也涉及多取代的DTPA螯合劑。這些專利在本文將其全文引用為參考文獻。
選擇申請08/475,813、08/475,815和08/478,967中用于促進螯合的特定的雙功能螯合劑是因為它對三價金屬具有高親和力，并且提供了升高的腫瘤與非腫瘤的比率、降低了骨吸收，在體內靶部位即B-細胞淋巴瘤部位放射性核素的滯留大大增加。但是，在本領域公知的其它雙功能螯合劑也是益于腫瘤的治療的。
在申請08/475,813、08/475,815和08/478,967中也公開了導向并破壞B細胞淋巴瘤和腫瘤細胞的放射標記過的治療性抗體。特別是，Y2B8結合物含有相同抗-人CD20鼠單克隆抗體，2B8，通過相同雙功能螯合劑與釔-[90](90Y)連接。選擇這種放射性核素用于治療有好幾種原因。90Y64小時的半衰期長得足以使抗體累積到腫瘤中，不象例如131I，它是高能量的純β發射器，當它衰變時不摻有γ射線，在100到1000的細胞直徑范圍內。最小量的穿透射線使得可以給予門診病人90Y標記的抗體。而且，對殺死細胞來說，不需要標記過的抗體的內在化，并且離子射線的局部發射應當對沒有靶抗原的相鄰腫瘤細胞是致命的。
因為90Y放射性核素已與2B8抗體使用相同雙功能螯合劑分子MX-DTPA結合，所以Y2B8結合物具有上述討論的相同優點，例如，在靶部位(腫瘤)放射性核素的滯留增加。但是，不象111In，它不能用于造影目的，因為它沒有與造影有關的γ射線。這樣，在本發明的聯合治療方案中，在給予治療性嵌合的或90Y-標記的抗體之前和/或之后，診斷性“造影”放射性核素如111In能夠用來測定腫瘤的位置和相對大小。另外，銦-標記的抗體也能夠進行劑量測定。
依賴于抗體的使用目的，即作為診斷或治療劑，其它放射標記在本領域中也是公知的并已經用于相似的目的。例如，已經用于臨床診斷的放射性核素包括131I、125I、123I、99Tc、67Ga以及111In。抗體也已經用各種放射性核素標記潛在地用于靶向免疫治療中(Peirersz等，(1987)使用單克隆抗體結合物診斷和治療癌癥，免疫細胞生物學65111-125)。這些放射性核素包括188Re和186Re以及90Y，并且在較低程度上包括199Au和67Cu。美國專利5,460,785提供了這類放射性核素名單，本文將其引用為參考文獻。
正如在共同待審的專利申請08/475,813、08/475,815和08/478,967中所報道的，給予放射標記的Y2B8結合物以及未標記的嵌合抗CD20抗體(Rituximab)會在患有B細胞成淋巴細胞腫瘤小鼠中導致腫瘤顯著減少。而且，在其中所報道的人臨床試驗已經顯示在輸入過Rituximab的低度NHL淋巴瘤患者中B細胞顯著消除。實際上，已經宣布Rituximab是國家第一個FDA批準的抗癌單克隆抗體。
此外，美國申請08/475,813，本文將其引用為參考文獻，公開了連續給予Rituxan，一種用來治療低度NHL的嵌合的抗-CD20，有銦-標記和釔-標記的或其中之一標記的鼠單克隆抗體。盡管這些聯合療法中所用的放射標記過的抗體是鼠抗體，但用嵌合的抗-CD20的最初治療可充分消除B細胞群體，從而降低HAMA反應，由此促進治療性和診斷性結合的治療方案。而且，在美國申請08/475,813中也顯示了在給予Rituximab后，釔-標記的抗CD20抗體的治療有效劑量足以(a)清除沒有被嵌合的抗CD20抗體清除的任何剩余的外周血液B細胞；(b)B細胞開始從淋巴結中消除；或(c)B細胞開始從其它組織消除。
自體性的骨髓移植通常是成功伴隨于骨髓清除療法，以幫助經受放射性療法或化療的患者恢復免疫系統。但是，正如上述所討論的，將得益于本文所公開的方法的患者將經常有與牽連到骨髓相伴的淋巴瘤。對這些患者來說，在骨髓中經常有太多的癌性細胞以致不能進行自體性移植。
當牽連到骨髓伴有中度或高度淋巴瘤時，這類患者通過在骨髓收獲前提前用人嵌合的或人性化的抗-CD20抗體治療會受益，從而降低骨髓或干細胞制品中腫瘤細胞的數量。實際上，為了提高移植物受體的存活率，Rituximab能夠在誘導、體內清除、轉移、調理、移植后的再輸入和骨髓或干細胞移植過程的任何其它時間給藥。“誘導”是指以獲得誘導緩解為目的的最初治療。一般，誘導包括給予一些類型的化療，即CHOP。
詞組“體內清除”是指特別適合于從患者骨髓中清除腫瘤細胞的治療，盡管這類治療當然可能會對外周血液或其它部位的腫瘤細胞是有益的。這一步驟可在收獲骨髓之前，作為降低其中腫瘤細胞數的手段。Rituximab和其它消除淋巴瘤細胞的嵌合抗體與標記過的抗體相比在這方面提供的益處在于它們可以用來清除癌性細胞的骨髓而不傷害健康祖細胞。
″轉移″是指干細胞被轉移而離開骨髓并進入循環系統的過程并且提供一種骨髓收獲物本身的替代物作為用于移植的干細胞的來源。轉移一般通過給予短期突發化療和/或生長因子來達到。常用生長因子G-CSF，但本領域普通技術人員也可以使用其它生長因子。
一般，在轉移過程中，將干細胞從血液(然后再輸回給患者)中分離，將干細胞冷凍直到再輸回給患者。然后用Rituximab或其它本領域已知的適用于這一目的的抗體體外清除可用來消除干細胞制品中的腫瘤細胞。
“調理”是指患者準備接受自體性骨髓回輸或同種異體移植的過程。它一般用很高劑量的化療實現以從骨髓中消除所有的細胞包括健康細胞和腫瘤細胞。在本領域中已知以足夠高劑量給藥而不會危及患者生命的化療藥物例如環磷酰胺。
因此，在移植的不同時期用Rituximab治療，可以在骨髓清除放射性療法前收獲骨髓，并在這種療法之后再導入，而很少關心將骨髓最初收獲的腫瘤細胞會再返回給患者。當然，接著患者可以另外或隨后用嵌合的抗CD20抗體治療作為維持治療方案的一部分，或者用給予放射標記過的抗體如Y2B8進一步減少復發機會來受益。
本發明的方法也包括結合療法，它包括給予至少一種細胞因子，并伴有抗-CD20抗體或其片段。這類細胞因子可以同時或相繼以任何順序給予。特別是，細胞因子可以用于在給予抗-CD20抗體前上調癌性B細胞表面CD20的表達。用于該目的的細胞因子包括IL-4、GM-CSF和TNF-α和其它可能的細胞因子。
細胞因子也可以同時或在相同期限內給藥以增加或控制某些治療性抗體所介導的效應子功能。用于該目的的細胞因子包括干擾素α、G-CSF和GM-CSF和其它可能的細胞因子。
現在通過下列數據詳細說明優選的給藥方案和舉例性實施方案。
單一藥劑的試驗在歐洲和澳大利亞進行的試驗中，在54例復發或難治的中度或高度NHL患者中評估兩種給藥方案(Coiffier B，Haioun C，Ketterer N，Engert A，Tilly H，Ma D，Johnson P，Lister A，Feuring-Buske M，Radford JA，Capdeville R，Diehl V，Reyes F.Rituximab(抗CD20單克隆抗體)治療復發或難治的攻擊性淋巴瘤多中心期H試驗。血液1998；921927-1932)。
以375mg/m2每周8個劑量或以375mg/m2每周1次，接著以500mg/m2每周7個劑量輸入Rituximab。ORR為31％；(CR 9％，PR 22％)在給藥方案之間沒有觀察到顯著性差異。患有彌散性大細胞淋巴瘤的患者(N＝30)有37％的ORR而患有套細胞淋巴瘤的患者(N＝12)有33％的ORR。
大塊病變的治療與早期關于抗體療法僅對微型轉移性疾病有用的假設相反，Rituximab在高度大塊病變上非常有效。在分開的實驗中，患有復發或難治的大塊低度NHL(單個病灶直徑大于10cm)的31例患者接受375mg/m2的Rituximab每周4次輸液。28例可評估的患者中12例(43％)表明CR(1.4％)或PR(11，39％)(Davis T，WhiteC，Grillo-Lopez A，Velasquez W，Link B，Maloney D，Dillman R，WilliamsM，Mohrbacher A，Weaver R，Dowden S，Levy R，Rituximab在患有大塊病變的NHL患者(pts)II期(PII)試驗的首次報告。血液1998；92(10增刊1)414a)。
這顯示了根據疾病程度和循環腫瘤細胞數目用適當劑量(即，諸如上述這種增加的劑量)，Rituximab療法對伴有大塊病變的更具攻擊性的中度或高度NHL也是有用的。
Rituximab和CHOP化療的結合在另外的試驗中，31例患有中度或高度NHL患者(19名女性，12名男性，平均年齡49歲)在6個CHOP21天循環的每個循環的第1天接受了Rituximab(Link B，Grossbard M，Fisher R，Czuczman M，Gilman P，Lowe A，Vose J。以前沒有治療的或高度NHL患者結合CHOP化療時Rituximab的安全性和有效性的II期輔助試驗。美國臨床癌癥協會會報1998；173a)。在30例可評估的患者中，有19例CR(63％)和10例PR(33％)，得出ORR為96％。這種治療方案被認為是有很好的耐受性并且會比單用Rituximab或CHOP有較高的反應率。
治療和診斷中心的NCI部門與IDEC制藥公司合作開發了Rituximab在其它癥狀上的治療。ECOG、CALGB和SWOG正在患有混合的彌散性大細胞和免疫母細胞大細胞組織學HNL的老年患者(＞60歲)(N＝630有計劃的)進行CHOP對CHOP和Rituximab的II期試驗。該試驗包括對用Rituximab維持的對沒用Rituximab維持的患者進行了二次隨機抽樣。
在40例患有以前沒有治療的套細胞淋巴瘤的患者中Rituximab和CHOP的III期試驗也正在Dana Farber研究所進行。Rituximab在第1天給藥而CHOP在每隔21天的第1-3天給藥6個循環。已經完成了此試驗的自然增長。由SWOG進行的在新診斷的濾泡淋巴瘤的CHOP接著Rituximab的II期試驗也已經完成。對這兩次試驗的結果進行了分析。
由AIDS惡性腫瘤協會進行的與HIV有關的NHL患者中CHOP和Rituximab對單用CHOP的II期試驗正在進行中；計劃用120名患者。
骨髓清除療法復發后的Rituximab在用自體性PBSC支持的高劑量治療后患有復發的中度NHL的患者中，Rituximab已經顯示出有希望的早期結果。7名患者中的6名有反應(1CR和5PR)而1名患者有穩定的病情；療法的耐受性很好(Tsai，D，Moore H，Porter D，Vaughn D，Luger S，Loh R，Schuster S，Stadtmauer E.漸進性中度非何杰金氏淋巴瘤在高劑量治療和自體性外周干細胞移植(PSCT)后對Rituximab有高的反應率。血液1998；92415a，#1713)。
權利要求
1.一種治療或緩解中度或高度非何杰金氏淋巴瘤癥狀的方法，它包括給予患者治療有效量的抗CD20抗體或其治療有效片段。
2.權利要求1的方法，其中所述的非何杰金氏淋巴瘤選自于由下列分類組成的組濾泡大細胞(FL)、彌散性小卵裂細胞(DSC)、彌散混合性小和大細胞(DM)、彌散性卵裂大細胞(DL-C)，彌散性非卵裂大細胞(DL)、免疫母細胞性大細胞(IBL)、卷曲的成淋巴細胞(LL-C)、非卷曲的成淋巴細胞(LL)、小的非卵裂細胞-Burkitt’s(SNC-B)、小的非卵裂細胞-非Burkitt’s(SNC)、套細胞淋巴瘤和AIDS相關的淋巴瘤。
3.權利要求2的方法，其中所述的非何杰金氏淋巴瘤是與大塊病變相伴的。
4.權利要求1的方法，其中所述的患者用其它療法難以治療。
5.權利要求4的方法，其中所述的患者用化療或放射性療法難以治療。
6.權利要求1的方法，其中所述的患者在以前治療非何杰金氏淋巴瘤后復發。
7.權利要求6的方法，其中所述的患者在化療或放射性療法后復發。
8.權利要求1的方法，還包括給予所述的患者一個化療治療方案。
9.權利要求8的方法，其中所述的化療是同時或相繼以任一順序施予的。
10.權利要求9的方法，其中所述的化療方案選自于由下列組成的組中CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖孢苷、DVP、ATRA、去甲氧柔紅霉素、hoelzer化療方案、La La化療方案、ABVD、CEOP、2-CdA、有或沒有后來的G-CSF治療的FLAG & IDA、VAD、M & P，C-每周一次、ABCM、MOPP和DHAP。
11.權利要求10的方法，其中所述的化療方案是CHOP。
12.權利要求1的方法，其中所述的抗體是嵌合抗體。
13.權利要求12的方法，其中所述的嵌合抗體是Rituximab。
14.權利要求1的方法，還包括給予能夠與癌性B細胞表面蛋白結合的放射標記過的抗體。
15.權利要求14的方法，其中所述的放射標記過的抗體是抗CD20抗體。
16.權利要求15的方法，其中所述的抗體是Y2B8。
17.權利要求1的方法，其中所述的中度或高度淋巴瘤與牽連到骨髓相伴。
18.權利要求17的方法，其中所述的方法還包括骨髓或干細胞移植。
19.權利要求18的方法，其中所述的骨髓或干細胞移植是自體性的。
20.權利要求19的方法，其中所述的患者是在收獲或移植骨髓或干細胞之前和/或之后用嵌合抗CD20抗體治療的。
21.權利要求17的方法，其中所述的抗體是嵌合抗CD20抗體。
22.權利要求21的方法，還包括在給予所述的嵌合抗CD20抗體后給予放射標記過的抗體。
23.權利要求22的方法，其中所述的抗體是抗CD20抗體。
24.權利要求23的方法，其中所述的抗體是Y2B8。
25.權利要求1的方法，還包括給予至少一種細胞因子。
26.權利要求1的方法，其中在所述的抗CD20抗體之前給予所述的細胞因子以向上調節癌性B細胞表面的CD20的表達。
27.權利要求25的方法，其中所述的細胞因子選自于下組α干擾素、G-CSF和GM-CSF。
28.權利要求26的方法，其中所述的細胞因子選自于下組IL-4、GM-CSF和TNF-α。
29.權利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細胞移植治療方案的誘導期給予所述患者的。
30.權利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細胞移植治療方案的體內清除階段給予所述患者的。
31.權利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細胞移植治療方案的轉移階段給予所述患者的。
32.權利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細胞移植治療方案的調理階段給予所述患者的。
33.權利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細胞移植治療方案的移植后再輸入期給予所述患者的。
34.權利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是作為移植后維持治療方案的一部分給予所述患者的。
全文摘要
本發明公開了給予抗－CD20抗體治療中度和高度非何杰金氏淋巴瘤的方法。
文檔編號A61K39/395GK1374870SQ00811372
公開日2002年10月16日 申請日期2000年8月2日 優先權日1999年8月11日
發明者C·A·懷特, A·戈里羅-洛佩茲 申請人:Idec藥物公司