局部給藥用眼壓降低組合物的制作方法

專利名稱：局部給藥用眼壓降低組合物的制作方法
專利說明局部給藥用眼壓降低組合物 本發明涉及具有優良眼壓降低作用的、用于局部給藥的新型藥物組合物。已知過去通過局部投予血管緊張肽II拮抗藥來使眼壓降低(EP795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等)。特別是作為代表化合物，已知有例如下列化合物。 [發明的公開]本發明者們對血管緊張肽II拮抗藥的局部給藥用組合物的制備和藥理作用進行了深入的研究，結果發現通過向制劑中加入硼酸和乙二胺四乙酸，可以增強血管緊張肽II拮抗藥的眼壓降低作用，從而完成了本發明。
本發明涉及(1)含有血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類的、用于局部給藥的眼壓降低組合物。
上述組合物中優選(2)其中血管緊張肽II拮抗藥為具有下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物的組合物 [式中R1表示具有下述結構式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基團 (3)其中R1為具有上述結構式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基團的組合物；(4)其中具有通式(I)的化合物選自下述化合物的組合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸；
(5)在上述基礎上還含有保存劑的組合物；以及(6)其中保存劑為對羥基苯甲酸酯的組合物。
此外，本發明的另一目的是提供一種使眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的上述(1)-(6)中任一項的組合物，投藥給溫血動物(優選人)，特別是提供一種使由于青光眼(包括正常眼壓青光眼)或高眼壓病而上升的眼壓降低的方法。
在本發明中，“硼酸類”表示硼酸以及與硼酸同等的物質。與硼酸同等的物質是指通過溶解于水而產生硼酸離子的化合物，這類化合物的例子有硼酸酐(B2O3)、四硼酸(H2B4O7)、以及硼酸、硼酸酐和四硼酸的藥學上可接受的鹽。優選硼酸、硼酸酐、硼砂和硼酸鈉十水合物。特別優選硼酸。
上述硼酸類可以單獨使用一種，也可以將兩種或更多種結合使用。
“乙二胺四乙酸類”表示乙二胺四乙酸以及與乙二胺四乙酸同等的物質。與乙二胺四乙酸同等的物質表示通過溶解于水而產生乙二胺四乙酸離子的化合物，這類化合物的例子包括乙二胺四乙酸的藥學上可接受的鹽。優選的例子有乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉二水合物、乙二胺四乙酸三鈉三水合物、乙二胺四乙酸二鈉二水合物和乙二胺四乙酸四鈉四水合物。最優選乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
上述乙二胺四乙酸可以單獨使用一種，也可以將兩種或更多種結合使用。
“血管緊張肽II拮抗藥”優選具有下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物 [式中R1表示具有下述結構式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基團 ]。
更優選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
“藥學上可接受的鹽”表示使上述通式(I)的化合物、硼酸等、乙二胺四乙酸與堿反應所形成的鹽。這類鹽的例子有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。優選堿金屬鹽，更優選鈉鹽或鉀鹽。
將硼酸類、乙二胺四乙酸類、上述通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽放置在大氣中，或者由于再結晶，會出現吸收水分、結合吸附水，形成水合物的情況，這類水合物也包括在本發明中。
上述通式(I)的化合物的藥學上可接受的衍生物是指在化合物(I)具有羥基和/或羧基的情況下，通過對這些基團進行修飾而形成的衍生物。這類衍生物的例子有“基于羥基的酯”、“基于羥基的醚”、“基于羧基的酯”以及“基于羧基的酰胺”，是指各酯殘基、醚殘基或酰胺殘基為“普通保護基”或“可以在生物體內通過水解之類的生物學方法開裂的保護基”。
“普通保護基”指能通過氫化、水解、電解、光解之類的化學方法開裂的基團。
“基于羥基的酯”和“基于羥基的醚”中所述“普通保護基”的例子優選“脂肪族酰基”(優選碳原子數為1-6的低級脂肪族酰基)，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、異戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基之類的鏈烷酰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之類的鹵代烷羰基，甲氧基乙酰基之類的低級烷氧基烷羰基，丙烯酰基、丙炔酰基、異丁烯酰基、巴豆酰基、異巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基之類的不飽和烷羰基等；“芳族酰基”，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基之類的芳羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基之類的鹵代芳羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基之類的低級烷基化芳羰基，4-甲氧苯甲酰基之類的低級烷氧基化芳羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基之類的硝基化芳羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基之類的低級烷氧羰基化芳羰基，4-苯基苯甲酰基之類的芳基化芳羰基等；“烷氧羰基”，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、異丁氧羰基之類的低級烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之類被鹵原子或三-低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧羰基等；“四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基”，例如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-2-基、4-甲氧基四氫硫代吡喃-4-基；“四氫呋喃基或四氫硫代呋喃基”，例如四氫呋喃-2-基、四氫硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基之類的三-低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類被1-2個芳基取代的三-低級烷基甲硅烷基等；“烷氧基甲基”，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級烷氧基化低級烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級烷氧基甲基等；“被取代的乙基”，例如1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類的低級烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之類的鹵代乙基等；“芳烷基”，例如芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類被1-3個芳基取代的低級烷基，4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-氰基芐基之類被1-3個芳基取代的低級烷基等，其中所述芳基的芳環被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基所取代；“鏈烯基氧基羰基”，例如乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基；其中芳環可被1-2個低級烷氧基或硝基所取代的“芳烷基氧基羰基”，例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基。
“基于羧基的酯”中所述“普通保護基”的例子優選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基之類的“低級烷基”；乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之類的“低級鏈烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之類的“低級炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基之類的“鹵代低級烷基”；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基之類的羥基“低級烷基”；乙酰基甲基之類的“低級脂肪族酰基”-“低級烷基”；上述“芳烷基”；上述“甲硅烷基”。
“可以在生物體內通過水解之類的生物學方法開裂的保護基”是指在人體內通過水解等生物學方法開裂，生成游離酸或其鹽的保護基。是否是這樣的衍生物，可以通過對大鼠、小鼠等實驗動物進行靜脈注射，之后檢測動物的體液，根據是否能夠檢測出原來的化合物或其藥學上可接受的鹽來確定。
“基于羥基的酯”和“基于羥基的醚”中所述“可以在生物體內通過水解之類的生物學方法開裂的保護基”的例子優選“羰氧基烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之類的“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述“低級脂肪族酰基”；上述“芳族酰基”；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等的酯形成殘基”；氨基甲酰基；被1-2個低級烷基取代的氨基甲酰基；以及新戊酰氧基甲基氧基羰基之類的“1-(酰氧基)烷基氧基羰基”。所述羰氧基烷基的例子有1-(酰氧基)“低級烷基”，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基之類的1-(“低級脂肪族酰基”氧基)“低級烷基”，環戊基羰氧基甲基、環己基羰氧基甲基、1-環戊基羰氧基乙基、1-環己基羰氧基乙基、1-環戊基羰氧基丙基、1-環己基羰氧基丙基、1-環戊基羰氧基丁基、1-環己基羰氧基丁基之類的1-(“環烷基”羰氧基)“低級烷基”，苯甲酰氧基甲基之類的1-(“芳族酰基”氧基)“低級烷基”等；(低級烷氧羰基氧基)烷基，例如甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、丙氧羰基氧基甲基、異丙氧羰基氧基甲基、丁氧羰基氧基甲基、異丁氧羰基氧基甲基、戊氧羰基氧基甲基、己氧羰基氧基甲基、環己氧羰基氧基甲基、環己氧羰基氧基(環己基)甲基、1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、1-(丙氧羰基氧基)乙基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基、1-(丁氧羰基氧基)乙基、1-(異丁氧羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙基、1-(戊氧羰基氧基)乙基、1-(己氧羰基氧基)乙基、1-(環戊氧羰基氧基)乙基、1-(環戊氧羰基氧基)丙基、1-(環己氧羰基氧基)丙基、1-(環戊氧羰基氧基)丁基、1-(環己氧羰基氧基)丁基、1-(環己氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)丙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(丙氧羰基氧基)丙基、1-(異丙氧羰基氧基)丙基、1-(丁氧羰基氧基)丙基、1-(異丁氧羰基氧基)丙基、1-(戊氧羰基氧基)丙基、1-(己氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)丁基、1-(乙氧羰基氧基)丁基、1-(丙氧羰基氧基)丁基、1-(異丙氧羰基氧基)丁基、1-(丁氧羰基氧基)丁基、1-(異丁氧羰基氧基)丁基、1-(甲氧羰基氧基)戊基、1-(乙氧羰基氧基)戊基、1-(甲氧羰基氧基)己基、1-(乙氧羰基氧基)己基；氧代二氧戊環基(オキソジオキソレニル)甲基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基。優選“羰氧基烷基”。
另一方面，“基于羧基的酯”中所述“可以在生物體內通過水解之類的生物學方法開裂的保護基”的例子優選“烷氧基低級烷基”，例如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級烷氧基低級烷基，2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級烷氧基化低級烷氧基低級烷基，苯氧基甲基之類的“芳基”氧基“低級烷基”，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級烷氧基低級烷基等；“(低級烷氧基)羰基(低級烷基)”，例如甲氧基羰基甲基；“氰基低級烷基”，例如氰基甲基、2-氰基乙基；“(低級烷基)硫代甲基”，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基；“(芳基)硫代甲基”，例如苯基硫代甲基、萘基硫代甲基；“可以被鹵素取代的(低級烷基)磺酰基(低級烷基)”，例如2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基；“(芳基)磺酰基(低級烷基)”，例如2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基；上述“1-(酰氧基)“低級烷基””；上述“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述“低級烷基”；羧基甲基之類的“羧基烷基”；以及苯基丙氨酸之類的“氨基酸的酰胺形成殘基”。[發明的實施形態]本發明的局部投藥用眼壓降低組合物可以用血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類，按照常規方法進行制備，可以采用例如水性滴眼劑、水性懸浮滴眼劑、非水性滴眼劑和非水性懸浮滴眼劑之類的滴眼劑、凝膠、軟膏等適于對眼進行局部給藥的形態。制備這樣的制劑時，可以向上述成分中加入藥學上可接受的載體。只要是通常可用于制備眼用制劑的載體，則對所用的載體沒有特別限制，其例子例如有惰性稀釋劑、保存劑、等張劑、緩沖劑、pH調節劑、增稠劑、表面活性劑、軟膏基劑等。
惰性稀釋劑的例子有水、林格溶液、等張氯化鈉溶液等水性溶劑；蓖麻油、橄欖油、芝麻油、大豆油、液體石蠟、丙二醇、β-辛基十二烷醇等油性溶劑等。
保存劑的例子有對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯之類的對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、雙氯苯雙胍己烷、芐索氯銨、苯甲醇、山梨酸及其鹽、硫柳汞、氯丁醇。優選使用對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、芐索氯銨。
而且，由于將對羥基苯甲酸酯類與硼酸類和乙二胺四乙酸類結合使用可以獲得優異的防腐作用，因而從這一點出發，對羥基苯甲酸酯類最為適用。
等張劑的例子有例如氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇等。
緩沖劑的例子有磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等。
pH調節劑的例子有鹽酸、醋酸、氫氧化鈉。
軟膏基劑的例子有凡士林、プラスチベ一ス、液體石蠟等。
增稠劑的例子有甲基纖維素、carmelose及其鹽、羥乙基纖維素、藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯酮。
表面活性劑的例子有聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯。
當制備凝膠時，可以使用例如羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基纖維素、馬來酸酐亞乙酯聚合物等。
本發明局部投藥用組合物的配方可以含有血管緊張肽II拮抗藥，其濃度下限值為0.001％(優選0.01％)，濃度上限值為10％(優選5％)。
本發明組合物的投藥量根據癥狀等不同而不同，例如當本發明組合物作為滴眼劑使用時，可以1次1至數滴，優選1-2滴(1滴的量約為50μL)，1日約1-6次進行投藥。
本發明的組合物可以投藥給溫血動物。優選投藥給人。以下舉出實施例和測試例，對本發明作更具體的詳細描述，但是本發明并不限于此。[實施例][實施例1]滴眼劑將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中，冷卻至室溫，然后加入0.2g硼酸和1mg乙二胺四乙酸二鈉二水合物，并使其溶解。
向該溶液中加入0.1g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(以下稱為“化合物A”)和61mg氯化鈉，加入大約0.4ml 1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調節至7.0，之后加入注射用水，將總量調整至20ml。
通過用MILLIPORE公司生產的膜濾器[親水性Durapore(材質親水性聚偏二氟乙烯)]、0.22μm(以下稱為“GV”)對上述溶液進行滅菌過濾，制備滴眼劑。 [實施例2]滴眼劑除了用2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(以下稱為“化合物B”)代替化合物A之外，與實施例1一樣進行操作，制備下述配方的滴眼劑。
配方(mg/mL)化合物B 20對羥基苯甲酸甲酯 0.33對羥基苯甲酸丙酯 0.18硼酸 10EDTA·2Na0.05(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。除上述物質外，為了將pH調節至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)[實施例3]除了用N-戊酰基-N-[(2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基)甲基]-纈氨酸(以下稱為“化合物C”)代替化合物A之外，與實施例1一樣進行操作，制備下述配方的滴眼劑。 配方(mg/mL)化合物C 39.1對羥基苯甲酸甲酯 0.33對羥基苯甲酸丙酯 0.18硼酸 10EDTA·2Na0.05氯化鈉 2.80
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。除上述物質外，為了將pH調節至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)[對照例]為了對本發明的局部投藥用組合物進行評價，制備下述組合物，在后述的測試例中將其與上述實施例的組合物進行了比較。[對照例1]將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中。
向該溶液中加入0.1g化合物A和166.2mg氯化鈉，加入大約0.4ml 1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調節至7.0，之后加入注射用水，將總量調整至20ml。
通過用GV對上述溶液進行滅菌過濾，制備滴眼劑。[對照例2]將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中，冷卻至室溫，然后加入1mg乙二胺四乙酸二鈉二水合物，并使其溶解。
向該溶液中加入0.1g化合物A和166.2mg氯化鈉，加入大約0.4ml 1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調節至7.0，之后加入注射用水，將總量調整至20ml。
通過用GV對上述溶液進行滅菌過濾，制備滴眼劑。[對照例3]將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中，冷卻至室溫，然后加入0.2g硼酸，并使其溶解。
向該溶液中加入0.1g化合物A和61mg氯化鈉，加入大約0.4ml1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調節至7.0，之后加入注射用水，將總量調整至20ml。
通過用GV對上述溶液進行滅菌過濾，制備滴眼劑。[對照例4]用化合物B代替化合物A，與對照例1至對照例3一樣，制備下述配方a、配方b和配方c的滴眼劑。配方(mg/mL)
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。除上述物質外，為了將pH調節至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)[測試例]以下舉出測試例，具體顯示本發明的效果。[測試例1]眼壓降低測試用體重2-3kg的新西蘭白種兔，按照栗原等的方法(眼藥理學，第62-64頁，第4卷，1990年)，制作眼壓上升模型，研究被測組合物的眼壓降低作用。即，用尿烷將兔全身麻醉后，用眼壓計(AlconApplanation Pneumatonography)測定眼壓。
用局部麻醉劑對兔子的眼進行滴眼后，通過30號注射器，將0.1ml的5％氯化鈉注入玻璃體中。注射30分鐘后，確認眼壓上升，用50μl被測組合物滴眼(對照組則用生理鹽水滴眼)。
滴眼后，每30分鐘測定一次眼壓。從用被測組合物滴眼的組和對照組的眼壓測定值算出眼壓降低幅度(mmHg)。
結果顯示在表1-1和表1-2中(而且，本試驗中所用各組合物的配方分別如表2-1和表2-2所示)。
表1-1.眼壓降低作用
表1-2.眼壓降低作用
表2-1.各組合物的配方(mg/mL)
表2-2各組合物的配方(mg/mL)
(上表中，“MP”表示對羥基苯甲酸甲酯，“PP”表示對羥基苯甲酸丙酯，“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。此外，為了將pH調節至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)從組合物2-4以及組合物6-8的結果可知，當硼酸或乙二胺四乙酸單獨與血管緊張肽II拮抗藥結合使用時，眼壓降低幅度基本上不受影響。
與之相對，與組合物2-4相比，含有硼酸和乙二胺四乙酸的組合物1顯示出顯著的眼壓降低作用；同樣，與組合物6-8相比，組合物5顯示出顯著的眼壓降低作用。即，從表1-1和表1-2可知，通過與硼酸和乙二胺四乙酸的結合使用，顯著增強了血管緊張肽II拮抗藥的眼壓降低作用。本發明的局部給藥用眼壓降低組合物具有優良的眼壓降低作用，而且副作用小，因而可以有效降低由于青光眼(包括正常眼壓青光眼)和高眼壓病等而上升的眼壓。
權利要求
1.一種用于局部投藥的眼壓降低組合物，該組合物含有血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類。
2.權利要求1的組合物，其中所述血管緊張肽II拮抗藥為具有下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物 [式中R1表示具有下述結構式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If) 的基團]。
3.權利要求2的組合物，其中所述R1為具有結構式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基團。
4.權利要求2的組合物，其中所述具有通式(I)的化合物選自下述化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
5.權利要求1-5中任一項的組合物，所述組合物還含有保存劑。
6.權利要求5的組合物，其中所述保存劑為對羥基苯甲酸酯類物質。
7.一種使眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權利要求1-6中任一項的組合物，投藥給溫血動物。
8.一種使眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權利要求1-6中任一項的組合物，投藥給人。
9.一種使由于青光眼或高眼壓病而上升的眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權利要求1-6中任一項的組合物，投藥給溫血動物。
10.一種使由于青光眼或高眼壓病而上升的眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權利要求1-6中任一項的組合物，投藥給人。
全文摘要
一種用于局部投藥、具有優良的眼壓降低作用的組合物,它含有血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類。
文檔編號A61K47/02GK1368889SQ00811351
公開日2002年9月11日 申請日期2000年6月9日 優先權日1999年6月11日
發明者橫山富久, 鹽苅隆 申請人:三共株式會社