專利名稱：：檸檬酸鈣鉀組合物和生產方法
背景技術：
：通常以食物助劑攝取礦物質成分，或者作為涉及具體醫療問題的治療制劑，或者作為一般的營養增補劑。適用的食物增補劑是以固體或液體形式口服的檸檬酸鈣的單元劑量(美國專利Nos.4,772,467、4,814,177和4,851,221；每一件專利都并入本文作參考)。口服檸檬酸鈣作為營養增補劑既適當地增大了尿鈣含量，又提供了生物可利用的鈣。通過適當增大尿中檸檬酸的含量，檸檬酸鈣的施用對抗鈣腎石病(即，含鈣腎石的形成)。此外，當以檸檬酸鈣施用時，比以碳酸鈣形式施用更容易吸收鈣，即，檸檬酸鈣的施用提供更易被生物利用的鈣。改良的鈣吸收能更有效的治療鈣缺乏病況(例如骨質疏松癥)。骨質疏松癥是一種這樣的病況其中，受疾病侵襲的人的骨頭日益變成多孔性、易碎和遭受破裂，是由于鈣和其它礦物質成分的損失-這是老年人(特別是經絕后的婦女)中的常見現象。骨損失還可能與種種其它情況相關，包括由長期類固醇治療引起的那些和某些內分泌障礙。如果不對抗，骨質疏松癥或骨損失可能導致脊柱、髖骨和長骨的破裂。阻止骨破壞的某些藥物可能有助于避免經絕后骨質疏松癥的惡化。發現這些藥物中最有效的是一類叫做“二膦酸酯”的合成化合物。業已證實，阿侖膦酸酯(alendronate，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸)(它獲得食品與藥物管理局(FDA)認可而用于治療骨質疏松癥)產生瞬時的脊柱和髖骨密度的增大，以及減少脊柱破裂。然而，不知道阿侖膦酸酯的長期效果如何，而且它可能引起食管潰瘍。已證實了雌激素替換療法在對抗經絕后骨質疏松癥方面的效果。但是，雌激素可能增大乳腺癌的危險性，如果間歇地施給孕酮(這是通常推薦的)，還可引起不適的副作用(例如陰道出血)。雌激素類似物可能克服雌激素的某些副作用，但引起其它副作用，例如潮熱和血凝塊。攝食鈣有效地提供更安全和更自然的避免經絕后骨質疏松癥的方法。FDA和國立衛生研究院都贊同適當攝取鈣作為對抗絕經的婦女以及老年男人和婦女中出現的骨損失的方法。鈣在對抗骨損失中的作用是由于它抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌的能力，甲狀旁腺激素是一種刺激骨的吸收或破壞的激素[例如，參見McKane，WR等，1996，臨床內分泌學與代謝雜質(J.Clin.Endocrin.&Metab.)，811699～1703]。此外，鈣通過提供骨的基本成分而保證適當的礦化作用。人體中鈣的平均重量百分數約為1.4％，而人體中大約99％的鈣見于骨骼結構中。按照這些事實，用鈣增補食物可能是預防和治療骨質疏松癥以及同其它病理(例如，慢性致腹瀉綜合征)相關的骨損失的一個重要環節。用鈣增補食物還可能是治療其它病況(包括甲狀旁腺功能減退、腎性骨營養不良、高血壓和慢性腎衰竭中的磷酸鹽積累)。然而，提供鈣的食物增補劑的應用具有局限性。例如，每天從增補劑攝食吸收的鈣量隨時間傾向于降低[例如，參見Sakaee等，1994，泌尿學雜質(J.Urology)，152324～27]。此外，攝食另外的鈣可能促進含鈣腎石的形成。這樣的腎石形成(即，鈣腎石病)可能在高鈣尿癥患者中特別高，尤其是當因為從胃腸(GI)道吸收過多的鈣引起的高鈣尿癥(如吸收性高鈣尿癥)時。施用食物鈣增補劑時，其中的化學形式對于它們提供生物可利用的鈣的能力與它們促進腎石形成的傾向很重要。如前所述，當口服呈檸檬酸鈣形式的鈣時，鈣吸收量大于施用呈碳酸鈣形式的鈣[例如，參見Harvey等，1994，美國營養學會志(J.Am.Coll.ofNutr.)，9(6)583～587；Dawson-Hughes等，1990，新英格蘭醫學雜志(N.Eng.J.Med.)，223878～83]。當施用呈檸檬酸鈣形式的鈣時，不但鈣是生物更容易利用的，而且施用檸檬酸鈣還具有溫和的檸檬酸尿作用(citraturiceffect)。施用呈檸檬酸鈣形式的鈣適當地增大了尿檸檬酸的含量，它延緩了腎石的形成(Harvey等，1985，臨床內分泌學與代謝雜質，611223～25)。但是，非檸檬酸鈣的增補劑具有更大的檸檬酸尿作用，這些增補劑包括(按效果遞增的次序)碳酸氫鉀、檸檬酸鉀和檸檬酸鉀鎂。美國專利Nos.4,895,980、4,985,593、5,219,889和5,432,200(將每一件都并入本文作參考)涉及檸檬酸鉀鎂的組合物以及制備和應用檸檬酸鉀鎂的方法。在比較檸檬酸鉀和碳酸氫鉀的檸檬酸尿作用的研究中，證實了檸檬酸鉀比相當量的碳酸氫鉀產生更顯著的檸檬酸尿含量(Sakhaee，K.等，1992，泌尿學雜質，147975～976)。雖然檸檬酸鉀的檸檬酸尿作用主要基于它的送遞堿負荷，但它的檸檬酸尿作用還由體內代謝中逸出的吸收檸檬酸鹽的腎分泌引起。所以，口服碳酸氫鉀(因為它也送遞堿負荷)也具有檸檬酸尿作用，但小于檸檬酸鉀的作用。送遞堿負荷不但是一種引起檸檬酸尿作用的機制，而且它還反映了對抗骨損失的另外機制(SebastianA.等，1990，新英格蘭醫學雜志，3301776～1781)。所以，例如可以施用檸檬酸鈣不但提供檸檬酸尿作用以對抗腎石的形成，而且通過送遞堿負荷獨立地對抗骨損失。送遞堿負荷對抗骨損失，部分地是通過補償骨骼源提供抗食物依賴性酸產生的累積緩沖效果(SebastianA.等，1990，新英格蘭醫學雜志，3301776～1781)。年齡相關性骨質量的減小似乎至少部分是由于這種累積緩沖效果的緣故。在經絕后的婦女中，例如，以足以送遞堿負荷的劑量口服碳酸氫鉀改良了鈣和磷的平衡，并且似乎既減少骨吸收又增大骨形成的速率。作為另一個實施例，口服碳酸氫鉀(但顯然不是碳酸氫鈉)還在健康人中減少尿鈣分泌和改良鈣平衡[Lemann等，1989，國際腎臟學(KidneyInt′l)，35688～695]。對比碳酸氫鉀與碳酸氫鈉的鈣平衡效果，表明單獨的鉀(與碳酸氫根無關)可能引起尿鈣分泌的減少。因此，雖然初步就性質上來說，這些結果說明了，鉀自身的補給可能通過減少尿鈣分泌而具有對抗腎石形成的作用。人們認識到，基本上由鈣和檸檬酸構成的食物增補劑的應用既提供鈣又作為輔助益處送遞少量或適中水平的堿負荷(美國專利No.4,851,221，前文已并入作參考)。然而，由于通過食物增補劑(例如檸檬酸鈣)送遞的堿負荷水平通常與吸收的陽離子有關，而且由于從食物增補劑(例如檸檬酸鈣)吸收鈣陽離子可能較少，所以，通過基本上由鈣和檸檬酸構成的食物增補劑送遞的堿負荷相對地很適中。此外，由于鈣陽離子的吸收可能隨時間減少，所以，通過基本上由鈣和檸檬酸構成的食物增補劑送遞的堿負荷水平也可能隨時間減少。一種包含呈單一鹽的檸檬酸鉀鎂的礦物質組合物(具有鎂比鉀比檸檬酸分別為1∶4∶2的摩爾比)適用作食物增補劑，它克服鎂和鉀的一定的腎損失，并且增大電解質的尿分泌(美國專利Nos.4,895,980、4,985,593、5,219,889和5,432,200，前文已將每一件都并入作參考)。雖然包含呈單一鹽的檸檬酸鉀鎂的礦物質組合物送遞作為食物增補劑的顯著水平的堿負荷，但它不是鈣源。此外，雖然所述礦物質組合物提供鎂，但是，鎂既不抑制PTH的分泌，又不保證骨的適當礦化。通常，鎂不是鈣的生理替代物。希望一種這樣的礦物質組合物它適合作為食物增補劑施用，同時提供生物可利用的鈣并且送遞比一般水平更高的堿負荷，又對抗腎石形成。本發明涉及一種包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀的組合物，其中，所述單一化合物中的鉀比鈣比檸檬酸摩爾比分別是1∶1∶1或4∶1∶2。本發明還涉及生產呈固體形式、具有約0.8g/cc～約1.3g/cc堆積密度的組合物的方法，以及應用所述組合物作為食物增補劑例如對抗骨損失同時避免腎石形成的方法。縮寫詞DPD脫氧吡啶啉FDA食品與藥物管理局GF腎小球濾液GI胃腸道meq毫當量mmol毫摩爾PCC檸檬酸鈣鉀PTH甲狀旁腺激素本發明公開本發明提供了包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀(PCC)組合物，生產這些PCC組合物的方法，以及應用它們以對抗例如骨損失而避免腎石形成的方法。除了減輕鈣缺乏病況之外，施用這些PCC組合物還送遞比一般水平更高的堿負荷。結果，既需要鈣又需要堿負荷的患者可以只服用一種增補劑而不是兩種(即，一種提供鈣，而另一種送遞堿負荷)。因此，對于既需要鈣又需要堿負荷的患者，包含作為單一化合物的高堆積密度PCC的組合物生物利用率就患者順應性來說特別有益。本文報道的生理研究闡明了，PCC組合物作為食物增補劑的施用，在提供生物可利用的鈣的時候，同時以大于適中水平的水平送遞堿負荷，所述適中水平就是通過基本上由鈣和檸檬酸構成的食物增補劑(其中，通過施用任一種增補劑提供相當量的鈣)送遞的水平。施用PCC組合物時的尿pH顯著增大證明了這種水平堿負荷的送遞。尿pH的增大還證明了一種方法，通過該方法施用PCC組合物可對抗腎石形成。生理研究進一步闡明了，PCC組合物的施用意外地提供了意義深遠的檸檬酸尿作用。所以，PCC組合物的施用通過增大尿pH和通過提供意外地意義深遠的檸檬酸尿作用以及至少可能地通過提供鉀代替鈉而對抗腎石形成。因此，在賦予的其它優點中，本發明的實施方案對抗骨損失(通過既提供鈣又送遞比一般水平更高的堿負荷)和腎石形成(通過增大尿pH，提供意外地意義深遠的檸檬酸尿作用，以及提供鉀而不是鈉)。通過既提供鈣(例如，以每天0.5～2.0g鈣的劑量)又送遞比一般水平更高的堿負荷(而同時對抗腎石形成)，增補了本發明的實施方案的食物可成為預防和治療下列病況的重要環節骨質疏松癥，以及與其它病理學相關的骨損失，例如，慢性致腹瀉綜合癥、骨軟化癥、佝僂病和腎性骨營養不良。通過提供鈣(例如，以每天0.5～2.0g鈣的劑量)(而同時對抗腎石形成)，增補了本發明的實施方案的食物還可適用于治療可能需要增補鈣的食物的其它醫療病況，包括甲狀旁腺功能減退癥、高血壓和慢性腎衰竭中的磷酸鹽積累。通過提供鉀(例如，以每天20～60毫當量(meq)鉀的劑量)，增補了本發明的實施方案的食物還可適用于對抗某些鉀缺乏病況。具體地說，本發明提供了一種適用作食物增補劑以提供鉀、鈣和檸檬酸的組合物，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀比鈣比檸檬酸的摩爾比是1∶1∶1。本文應用的“高堆積密度”表示這一堆積密度，即，對于PCC組合物的固體形式(粒狀或粉末形式)來說，在輕拍用于測定固體形式的體積的容器(例如，有刻度的量筒)而使固體形式在容器內沉降之后，密度是約0.8g/cc～約1.3g/cc。在一個相關的實施方案中，本發明提供了堆積密度在約0.9g/cc～約1.3g/cc或者更優選在約0.9g/cc～約1.1g/cc范圍內的組合物。本發明一個相關的實施方案提供了呈單元劑型的組合物，它在每單元劑量中提供約5meq鉀、約10meq鈣和約15meq檸檬酸。本發明另一方面提供了一種適用作食物增補劑以提供鉀、鈣和檸檬酸的組合物，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀比鈣比檸檬酸的摩爾比分別是4∶1∶2。在一個相關的實施方案中，本發明提供了堆積密度在約0.9g/cc～約1.3g/cc或者更優選在約0.9g/cc～約1.1g/cc范圍內的組合物。本發明一個相關的實施方案提供了呈單元劑型的組合物，它在每單元劑量中提供約10meq鉀、約5meq鈣和約15meq檸檬酸。在一個相關的實施方案中，本發明還提供了這樣的組合物，即，它包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀并且具有小于約5wt％的含濕量，其中，單一化合物中的鉀比鈣比檸檬酸的摩爾比分別是1∶1∶1或4∶1∶2。本發明相關的實施方案提供了一種這樣的組合物，即，它包含具有化學式KCa(OOCCH2COHCOOCH2COO)的作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，而本發明的其它實施方案則提供了一種這樣的組合物，即，它包含具有化學式K4Ca(OOCCH2COHCOOCH2COO)2的作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀。根據取代原子之間共享的電子分布而定，連接檸檬酸鈣鉀單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸部分的化學鍵可在一定的共價鍵性質到離子性之間變化，不論作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀具有分別是1∶1∶1(或者具有化學式KCa(OOCCH2COHCOOCH2COO))還是4∶1∶2(或者具有化學式K4Ca(OOCCH2COHCOOCH2COO)2)的單一化合物中鉀比鈣比檸檬酸的摩爾比。具體地說，雖然鉀和檸檬酸部分之間的結合可能大致是離子性的，但鈣和檸檬酸部分之間的結合可能涉及螯合絡合物的形成，可認為它包含通過配位共價性形成的鍵。在固體形式中，高堆積密度檸檬酸鈣鉀作為單一化合物分別存在1∶1∶1或4∶1∶2的摩爾比。然而，在水溶液中溶解時(例如，在消化PCC組合物后與胃液接觸時)，預計它被電離成鉀離子、鈣離子和檸檬酸離子(或檸檬酸鈣絡合物離子)。所以，假定它的電離能力，這種作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀也可描述為呈單一鹽的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，該單一鹽是無機復鹽。另一方面，本發明提供了生產具有小于約5wt％的含水率的組合物的方法，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸呈1∶1∶1的摩爾比，本方法包括如下步驟將檸檬酸、一種鈣化合物和水混合從而形成第一種混合物，其中，檸檬酸和鈣呈大約1∶1的摩爾比；添加一種鉀化合物而形成第二種混合物，其中，鉀和檸檬酸呈大約1∶1的摩爾比，并且第二種混合物具有約10wt％～約75wt％的含水率；接著干燥和研磨所述第二種混合物至小于約5wt％的含水率而生產所述組合物。在另一個實施方案中，本發明還提供了一種方法，其中，通過該方法生產的組合物具有約0.9g/cc～約1.1g/cc的堆積密度。在其它實施方案中，本發明還提供了通過這樣的方法生產的組合物。在進一步的實施方案中，本發明提供了這樣的方法，其中，第二種混合物具有約10wt％～約25wt％的含水率。在進一步的實施方案中，本發明提供了這樣的方法，其中，所述鈣化合物選自下組物質氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣及其混合物。在另外的實施方案中，本發明提供了這樣的方法，其中，所述鉀化合物選自下組物質碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鉀及其混合物。在相關的方面，本發明提供了一種生產具有小于約5wt％的含水率的組合物的方法，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸分別呈4∶1∶2的摩爾比，所述方法包括如下步驟將檸檬酸、一種鈣化合物和水混合從而形成第一種混合物，其中，檸檬酸和鈣呈大約分別為2∶1的摩爾比；添加一種鉀化合物而形成第二種混合物，其中，鉀和檸檬酸呈大約分別為2∶1的摩爾比，并且第二種混合物具有約10wt％～約75wt％的含水率；接著干燥和研磨所述第二種混合物至小于約5wt％的含水率而生產所述組合物。在另一個實施方案中，本發明還提供了一種方法，其中，通過該方法生產的組合物具有約0.9g/cc～約1.1g/cc的堆積密度。在其它實施方案中，本發明還提供了通過這樣的方法生產的組合物。在進一步的實施方案中，本發明提供了這樣的方法，其中，第二種混合物具有約10wt％～約25wt％的含水率。在進一步的實施方案中，本發明提供了這樣的方法，其中，所述鈣化合物選自下組物質氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣及其混合物。在另外的實施方案中，本發明提供了這樣的方法，其中，所述鉀化合物選自下組物質碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鉀及其混合物。本發明還提供了一種提供鉀、鈣和檸檬酸的方法，以及一種對需要它的受實驗者送遞比一般水平更高的堿負荷的方法，還有一種對抗骨損失的方法與一種對抗需要它的受實驗者中骨質疏松癥的方法，在一些實施方案中，這樣的方法包括如下步驟對受實驗者施用一種作為食物增補劑的組合物，它包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中鉀比鈣比檸檬酸的摩爾比分別是1∶1∶1或4∶1∶2。需要任何這類方法的受實驗者可能是對腎石形成敏感的受實驗者。從下文對其優選的實施方案的描述以及從權利要求將明白本發明的其它特征和優點。按長期的專利法慣例，用于本申請(包括權利要求)時，術語“一”表示“一個或多個”。對附圖的簡要描述如下附圖構成本說明書的一部分，包括它們是為了進一步闡述本發明的某些方面。通過參考這些附圖的一幅或多幅，與本文給出的具體實施方案的詳細描述結合，可以更好的理解本發明。在附圖中，PCC組合物或檸檬酸鈣(ULTRADENSECITRACAL)的處理(與安慰劑比較)的顯著差異水平被表示如下*(p＜0.05)；**(p＜0.01)；以及+(p＜0.001)。用線條對不同處理表示如下PCC組合物(●-●)；檸檬酸鈣(△-△)；以及安慰劑(■-■)。下文的實施例7詳細描述了處理方法。圖1，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對血清鈣(mg/dl)的效果。圖2，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對尿鈣(mg/dlGF)的效果。圖3，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對血清PTH(pg/ml)的效果。圖4，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對尿DPD(mmol/4hr)的效果。圖5，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對尿銨(meq/4hr)的效果。圖6，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對尿pH的效果。圖7，PCC組合物、檸檬酸鈣和安慰劑對尿檸檬酸(mg/4hr)的效果。對優選的實施方案的詳細描述本發明提供了包含作為單一化合物的高堆積密度PCC的組合物。作為單一化合物的高堆積密度PCC是通過將化學計算量的檸檬酸、鈣化合物和鉀化合物反應而合成的。一個反應(其中，將等摩爾量的鉀、鈣和檸檬酸絡合成單一化合物)可表示如下可是不想受理論的束縛，這種單一化合物可能的結構式是一個反應(其中，將摩爾比分別為4∶1∶2的鉀、鈣和檸檬酸絡合成單一化合物)可表示如下可是不想受理論的束縛，這種單一化合物可能的結構式是任一個反應優選通過這樣引發將鈣化合物緩慢添加到水和檸檬酸的混合物中，接著往反應混合物中緩慢通入鉀化合物。按本發明一個優選的實施方案，所述鈣化合物選自下組物質碳酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣及其混合物。從成本角度考慮，氧化鈣是優選的鈣化合物，不過，碳酸鈣的應用將提供對反應混合物溫度更好的控制。所述鉀化合物優選選自下組物質碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鉀及其混合物。碳酸鉀因其成本低而通常是優選的。在攪拌下將檸檬酸與水混合，隨后依序將鈣化合物和鉀化合物與檸檬酸混合而產生稠密、水合的第二種混合物。該稠密、水合的第二種混合物可能初始特征是一種粘稠的“糊料”，它包含分別呈約1∶1∶1或約4∶1∶2摩爾比(取決于所用反應化合物的摩爾量)的鉀、鈣和檸檬酸。在鈣化合物和鉀化合物的添加過程中，希望通過控制化合物添加速度而將混合物的溫度控制在約10℃～約70℃。反應混合物優選的溫度范圍是約15℃～約60℃，最優選的溫度范圍是約20℃～約50℃。所述水合的第二種混合物優選具有約15wt％～約25wt％的含濕量。如果含濕量降到低于約10wt％，反應就可能不完全。雖然含濕量大于約25wt％(例如，50wt％或75wt％或更大)的水合的第二種混合物可被用來生產塊狀的或粒狀的組合物，但需要更多時間和/或能量來降低混合物的含濕量，混合物保持糊狀稠度達更長的時間。對于應用更長時間和/或更多能量來降低第二種混合物含濕量的需要在經濟上是不利的。隨后優選將水合的第二種混合物在螺條混合機中摻和成由顆粒和塊構成的顆粒物質。然后干燥該物質并研磨而產生PCC組合物的松散形式(即，顆粒狀PCC組合物)，它具有直徑為約1/16英寸(即，約0.16cm)的最大粒徑，并且具有在約0wt％～約5wt％范圍內的含濕量。這樣產生的粒狀形式具有的堆積密度(每單位總體積的顆粒重量或質量)在約0.8g/cc～約1.3g/cc、優選約0.9g/cc～約1.3g/cc、最優選約0.9g/cc～約1.1g/cc范圍內。所述粒狀形式(進行了或未進行進一步的研磨和篩分)提供了適合生產呈單元劑型的PCC組合物的藥物上可接受的材料。該粒狀形式是生產PCC組合物片劑或其它口服形式的優選的前體。它代表提供鉀、鈣和檸檬酸以及送遞比一般水平更高的堿負荷的稠密源。此外，該粒狀形式可用合適的壓片裝置壓榨。PCC組合物的片劑形式是通過添加和摻和松散的PCC組合物，潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、礦物油等)，以及蠟質材料(例如，加洛巴蠟或聚乙二醇)而生產的。在某些實施方案中，還往摻合物中添加了成粒劑(例如，乙基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、紫膠、甲基纖維素等)。在某些實施方案中還可包含增香劑(例如，乙基香蘭素)以提供令人愉快的芳香。就本公開來說，制藥技術中已知的藥物上可接受的壓片粘合劑、潤滑劑、崩解劑、載體和賦形劑可用于生產本發明的片劑和其它固體形式[例如，參見Remington制藥科學與實踐(TheScienceandPracticeofPharmacy)，Gennaro，AR(編輯)，1995，MackPubl.Co.，Easton，PA，p.1615，并入本文作參考]。然后，將生成的組合物進料通過多站壓片機(multiple-stationtabletpress)。可應用下列多站壓片機例如，ManestyMark345站壓機、Fette45站壓機、或Manesty旋轉壓機-37站壓機，但是，PCC組合物片劑的成型不限于這些壓機。PCC組合物優選的片劑包含呈1∶1∶1摩爾比的、作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，優選包含約13.4wt％鉀、約13.7wt％鈣和約64.7wt％檸檬酸，其它的是約8.2wt％潤滑劑、蠟質材料、成粒劑、壓片粘合劑、崩解劑、載體、賦形劑或其它添加劑。PCC組合物優選的片劑包含分別呈4∶1∶2摩爾比的、作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，優選包含約25.0wt％鉀、約6.4wt％鈣和約60.4wt％檸檬酸，其它的是約8.2wt％潤滑劑、蠟質材料、成粒劑、壓片粘合劑、崩解劑、載體、賦形劑或其它添加劑。就本發明的公開來說，可通過相關的制藥領域中技術人員熟知的壓片-涂布法進行進一步加工以在物理上和美觀上改善PCC組合物的片劑。例如，可添加薄膜涂層以保護片劑成分以防濕氣、氧或光；或者掩飾任何不希望的風味或外觀。合適的涂飾劑包含纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖、二氧化鈦、滑石粉和紫膠。可應用腸溶包衣，以及用于識別的著色劑，還有(如果需要的話)，可用蠟質成分(例如，加洛巴蠟)拋光固體形式。就本公開來說，涂布方法是本領域技術人員已知的常規制藥盤式涂布法。在本發明一個優選的實施方案中，PCC組合物是一種包含呈1∶1∶1摩爾比的、作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀的組合物。在該優選的實施方案一個實施例中，PCC組合物是一種有效的送遞系統，從每片PCC片劑(約1.34g總重量，包含潤滑劑、蠟質材料、成粒劑、粘合劑、崩解劑、載體、賦形劑、涂飾材料等)輸送5meq鉀(約195mg)、10meq鈣(約200mg)和15meq檸檬酸(約945mg)。在另一個優選的實施方案中，PCC組合物是一種包含呈分別為4∶1∶2摩爾比的、作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀的組合物。在該優選的實施方案一個實施例中，PCC組合物是一種有效的送遞系統，從每片PCC片劑(約1.44g總重量，包含潤滑劑、蠟質材料、成粒劑、粘合劑、崩解劑、載體、賦形劑、涂飾材料等)輸送10meq鉀(約391mg)、5meq鈣(約100mg)和15meq檸檬酸(約945mg)。PCC組合物可作為增補劑呈片劑或其它固體形式被直接口服，或者間接地在溶于液體而形成飲料形式后服用。適合口服的固體形式包括片劑、錠劑、可咀嚼的片、顆粒、散裝粉末等，以及包含顆粒或粉末的膠囊。本文應用的術語“送遞堿負荷的”組合物表示這種組合物，即，它送遞供通過胃腸道吸收的、不降解的無機陽離子(不過，陰離子可被代謝)。本文應用的術語堿負荷的“一般水平”表示施用基本上由鈣和檸檬酸構成的增補劑(例如，下文實施例7的檸檬酸鈣增補劑)時送遞的堿負荷水平。在施用PCC組合物或基本上由鈣和檸檬酸構成的增補劑時送遞的堿負荷水平涉及通過胃腸道吸收的陽離子。由于鉀離子比鈣離子更容易通過胃腸道吸收，所以，通過PCC組合物送遞的堿負荷水平大于堿負荷的一般水平，其中，由送遞堿負荷的一般水平的檸檬酸鈣增補劑提供的鈣含量與PCC組合物提供的鈣含量大致相同。換言之，PCC組合物的施用送遞比一般水平更高的堿負荷。本文應用的術語通過PCC組合物“送遞比一般水平更高”的堿負荷表示送遞的堿負荷水平大于通過基本上由鈣和檸檬酸構成的增補劑送遞的堿負荷水平，其中，由送遞堿負荷的一般水平的檸檬酸鈣增補劑提供的鈣含量與PCC組合物提供的鈣含量大致相同。送遞的堿負荷水平是通過尿電解質的分析測定的。通過尿電解質(具體地說，是尿的不燃性陰離子和尿的不燃性陽離子)的分析測定堿負荷與通過食品和糞便電解質的分析測定堿負荷(Oh，MS，1989，國際腎臟學，36915～17)密切相關。從尿的不燃性陽離子含量減去尿的不燃性陰離子含量獲得凈堿吸收值。當從PCC組合物提供的凈堿吸收值減去基本上由鈣和檸檬酸構成的增補劑提供的凈堿吸收值而產生正值時，此時，對比的增補劑中施用的鈣量是大致相同的。如正值所示，相應于PCC組合物送遞的堿負荷水平是比堿負荷的一般水平更高的水平。下文的實施例7中描述的“鈣負荷”測試提供了測定凈堿吸收值的含義。測定尿銨的含量變化也可被用來指示送遞的堿負荷水平。尿銨的下降與送遞堿負荷相關。此外，測定尿pH水平的變化也可被用來指示送遞的堿負荷水平。尿pH的增大與送遞堿負荷相關。測定尿銨的含量變化和/或尿pH水平的變化還可被用來闡述相應于通過施用作為食物增補劑的PCC組合物送遞的堿負荷水平比堿負荷的一般水平更高。下文實施例7中描述的“鈣負荷”測試還提供了關于測定尿銨和/或尿pH的水平變化的含義。下文實施例7中的試驗方案描述了本文應用的“增大尿pH”和“增大尿檸檬酸”。本文應用的“干燥和研磨所述第二種混合物至小于約5wt％的含水率而生產組合物”包括這一含義，即，在干燥包含水和作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀(不論具有分別為1∶1∶1還是4∶1∶2的鉀比鈣比檸檬酸的摩爾比)的第二種混合物直至小于約5wt％的含水率的過程中，研磨的中間固體形式可能具有大于或小于約5wt％的含水率。在此含義下，可能研磨具有大于約5wt％的含水率的中間固體形式，進一步干燥形成的顆粒至小于約5wt％的含水率。此外，在此含義下，可能研磨具有小于約5wt％的含水率的中間固體形式，有必要或不必另外干燥形成的顆粒而生產具有小于約5wt％的含水率的PCC組合物樣品，這取決于研磨前中間固體形式中含水率的分布。此外，應區別“堆積密度”與單純的“密度”。本文應用的“堆積密度”表示每單位輕拍的粒狀或粉末形式的總體積所含粒狀或粉末形式的PCC組合物重量或質量。輕拍的總體積是輕拍盛有粒狀或粉末形式的PCC組合物的容器(例如，有刻度的量筒)而使PCC組合物顆粒沉降以后，粒狀或粉末形式的PCC組合物中顆粒(粒狀或粉末狀)本身的體積加顆粒之間的空隙體積之和。再者，本文應用的“高堆積密度”表示就這樣輕拍的粒狀或粉末形式的PCC組合物來說約0.8g/cc～約1.3g/cc的堆積密度。本文應用的“施用一種組合物”或“施用該組合物”表示對對象直接施用呈片劑或其它固體形式的PCC組合物或者將固體形式的PCC組合物溶于液體后作為飲料間接施用。通常，口服這樣的組合物以致對象接受有益的礦物質增補。對象可以是人或是非人的動物對象。需要這樣的組合物的對象可能純粹是或者另外還是對腎石形成敏感的。固定對人對象施用的PCC組合物的靶劑量，以致對象每天接受約0.5克～約2.0克鈣。另一方面，例如，基于動物的體重調節對非人的動物對象施用這種組合物的靶劑量。本文應用的“單元劑型”表示一種片劑或其它固體形式的組合物，它包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀-分別呈1∶1∶1或4∶1∶2的摩爾比-適合作為例如錠劑、可咀嚼的片劑或者含粒狀或粉末形式的膠囊(或一滿匙的量度)施用。每個“單元劑量”可以被直接呈片劑或其它固體形式施用或者將片劑或其它固體形式的組合物(它包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀-分別呈1∶1∶1或4∶1∶2的摩爾比)溶于液體后作為飲料間接施用。優選經口施用。包括了如下實施例以闡述本發明優選的實施方案。本領域技術人員應懂得，如下實施例中公開的技術代表本發明人發現的在本發明的實施中起良好作用的技術，所以可看作構成它的實際操作的優選方式。然而，本領域技術人員根據本公開應懂得，同時又可對公開的具體技術進行修改而可獲得相似的結果但不偏離本發明的精神和范圍。實施例1PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)的片劑在一個大燒杯中充分混合檸檬酸(120g，0.625摩爾)粉末和水(30g)。在迅速攪拌下添加氧化鈣(35.0g，0.624摩爾)。以大致四等分引入碳酸鉀(43.2g，0.313摩爾)粉末，每份的添加是在二氧化碳(CO2)的釋放減慢或停止后進行的。添加水(10g)而完成反應。干燥后，將物料篩分，測得堆積密度稍大于1.1g/cc。堆積密度是通過Archimedean方法測定的。借助于粘合劑和潤滑劑將該稠密的粒狀形式PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)進行壓片。生產了提供5meq鉀(約195mg)、10meq鈣(約200mg)和15meq檸檬酸(約945mg)的PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)片劑。還大規模生產了PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)片劑。將檸檬酸(48.03kg，250摩爾)粉末和水(10kg)置于Colton3cu.ft.螺條混合機中并摻和兩分鐘。在繼續混合下以大致三等分相隔三分鐘添加氧化鈣(14.02kg，250摩爾)。在繼續混合下以大致三等分相隔五分鐘添加碳酸鉀(17.3kg，125摩爾)。添加水(10kg)而完成反應。繼續混合2～5分鐘。將形成的粒狀物料置于淺盤上，在150°F(66℃)干燥六小時。將干燥的產品篩分，測定它的堆積密度約為1.1g/cc。是應用裝備了3162AA篩的FitzmillModelNo.6研磨機進行篩分的。在干燥的粒狀形式PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)中補加1.0wt％硬脂酸鎂和10wt％加洛巴蠟。然后在多站壓片機中將組合物壓片而形成PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)片劑，每片提供至少約195mg鉀、200mg鈣和945mg檸檬酸。可應用例如下列多站壓片機Colton#216-16站壓機、Vector#247-41站壓機或Manesty旋轉壓機-37站壓機。這樣獲得的片可能是最終產品或者可被進一步加工。就本發明的公開來說，可通過相關的制藥領域中技術人員熟知的壓片-涂布法進行進一步加工以在物理上和美觀上改善這些片劑。例如，將包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和滑石粉的涂飾劑涂到這些片劑上。通過常規制藥的盤式涂布法進行該涂布操作。實施例2應用碳酸鈣生產的PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)用碳酸鈣(25.03kg，250摩爾)代替氧化鈣，按照實施例1關于大規模生產的操作。生產了一種粒狀PCC組合物，它包含1∶1∶1摩爾比的PCC并且具有約1.05g/cc的堆積密度。實施例3應用氫氧化鈣生產的PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)用氫氧化鈣(18.52kg，250摩爾)代替氧化鈣，按照實施例1關于大規模生產的操作。生產了一種粒狀PCC組合物，它包含1∶1∶1摩爾比的PCC并且具有約1.05g/cc的堆積密度。實施例4應用碳酸氫鉀生產的PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)用碳酸氫鉀代替碳酸鉀，按照實施例1、2和3的操作。但是，由于一摩爾碳酸氫鉀中的鉀摩爾量是一摩爾碳酸鉀中的鉀摩爾量的一半，所以，應用的碳酸氫鉀摩爾量(250摩爾，或25.03kg)是實施例1、2和3中應用的碳酸氫鉀摩爾量(125摩爾)的兩倍。生產了一種粒狀PCC組合物，它包含1∶1∶1摩爾比的PCC并且具有約1.05g/cc的堆積密度。實施例5應用氫氧化鉀生產的PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)用氫氧化鉀代替碳酸鉀，按照實施例1、2和3的操作。但是，由于一摩爾氫氧化鉀中的鉀摩爾量是一摩爾碳酸鉀中的鉀摩爾量的一半，所以，應用的氫氧化鉀摩爾量(250摩爾，或14.03kg)是實施例1、2和3中應用的碳酸氫鉀摩爾量(125摩爾)的兩倍。生產了一種粒狀PCC組合物，它包含1∶1∶1摩爾比的PCC并且具有約1.05g/cc的堆積密度。實施例6PCC組合物(4∶1∶2的摩爾比)在一個大燒杯中充分混合檸檬酸(120g，0.625摩爾)粉末和水(30g)。在迅速攪拌下添加氧化鈣(17.5g，0.312摩爾)。以大致四等分引入碳酸鉀(86.4g，0.625摩爾)粉末，每份的添加是在CO2的釋放減慢或停止后進行的。添加水(10g)而完成反應。干燥后，將物料篩分，測得堆積密度為0.9g/cc～1.3g/cc。堆積密度是通過Archimedean方法測定的。借助于粘合劑和潤滑劑將該稠密的粒狀形式PCC組合物(它包含分別呈4∶1∶2的摩爾比的高堆積密度PCC)進行壓片。生產了提供10meq鉀(約391mg)、5meq(約100mg)鈣和15meq(約945mg)檸檬酸的片劑。還大規模生產了PCC組合物(4∶1∶2的摩爾比)的片劑。將檸檬酸(24.01kg，125摩爾)粉末和水(5kg)置于Colton3cu.ft.螺條混合機中并摻和兩分鐘。在繼續混合下以大致三等分相隔三分鐘添加氧化鈣(3.51kg，62.5摩爾)。在繼續混合下以大致三等分相隔五分鐘添加碳酸鉀(17.28kg，125摩爾)。添加水(5kg)而完成反應。繼續混合2～5分鐘。將形成的粒狀物料置于淺盤上，在150°F(66℃)干燥六小時。應用裝備了3162AA篩的FitzmillModelNo.6研磨機將干燥的產品篩分。還可應用前述大規模操作，用碳酸鈣(6.26kg，62.5摩爾)或氫氧化鈣(4.63kg，62.5摩爾)代替氧化鈣生產了PCC組合物(4∶1∶2的摩爾比)。同樣，可應用前述大規模操作，用碳酸氫鉀(25.0kg，250摩爾)或氫氧化鉀(14.03kg，250摩爾)代替碳酸鉀生產PCC組合物(4∶1∶2的摩爾比)。在干燥的粒狀組合物(它包含作為單一化合物、分別呈4∶1∶2的摩爾比的高堆積密度PCC)中補加1.0wt％硬脂酸鎂和10wt％加洛巴蠟。然后在多站壓片機中將組合物壓片而形成PCC組合物(4∶1∶2的摩爾比)片劑，每片提供約391mg鉀、約100mg鈣和約945mg檸檬酸。可應用例如下列多站壓片機Colton#216-16站壓機、Vector#247-41站壓機或Manesty旋轉壓機-37站壓機。這樣獲得的片劑可能是最終產品或者可被進一步加工。如前文關于PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)的實施例中所示，就本發明的公開來說，可通過相關的制藥領域中技術人員熟知的壓片-涂布法進行進一步加工以在物理上和美觀上改善這些片劑。實施例7將PCC組合物與檸檬酸鈣比較的生理研究本實施例提供了生理研究，其中，讓六名志愿者的每一位口服呈PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)片劑或檸檬酸鈣片劑形式的500mg鈣。施用的檸檬酸鈣是致密的檸檬酸鈣片劑形式(即，ULTRADENSETMCITRACAL，它包含摩爾比分別為3∶2的鈣比檸檬酸的檸檬酸鈣)，如美國專利No.4,814,177中所述(前文并入作參考)。志愿者的特征是生理上“正常的”。以隨機次序對每名對象進行三個階段的研究，每個階段相應于獨立的“鈣負荷”測試。在一次試驗中，禁食一夜后，讓每位對象口服PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)片劑，該片劑提供500mg(25meq)鈣、12.5meq鉀和37.5meq檸檬酸(即，PCC組合物片劑提供各為12.5毫摩爾的鉀、鈣和檸檬酸)。在獨立的試驗中，還對每位對象施用檸檬酸鈣片劑(提供500mg(即25meq)鈣和25meq檸檬酸)或者安慰劑(只含賦形劑)。在每次施用或負荷(load)之前，采集兩小時禁食的尿樣(對比)。每次負荷后四小時，再次采集尿樣(試驗)。就在負荷之前(對比)和負荷后四小時(試驗)取靜脈血樣。為了測定血清鈣(圖1)和血清甲狀旁腺激素(PTH)(圖3)的含量，直接測定了就在施用之前(對比)和施用處理后四小時(試驗)獲得的靜脈血樣。對于血清鈣和血清PTH含量來說，測定值分別以每分升中的毫克數(mg/dl)和每毫升中的皮克數(pg/ml)的單位表示。測定尿樣的肌酸酐，以及鈣、脫氧吡啶啉(DPD)、銨、pH和檸檬酸。尿鈣(圖2)含量是直接從兩小時禁食后的尿(對比)和從施用處理四小時后采集的尿(試驗)測定的；以每分升腎小球濾液中的毫克數(mg/dlGF)為單位表示測定值。pH的測定值(圖6)與體積無關。以每四小時毫摩爾數(mmol/4hr)表示尿DPD(圖4)含量；以每四小時毫當量數(meq/4hr)為單位表示尿銨(圖5)含量；而尿檸檬酸(圖7)含量則以每四小時毫克數(mg/4hr)為單位表示。從兩小時禁食后的尿和從施用處理四小時后采集的尿(試驗)進行測定。為了估測以mmol/4hr(DPD)、meq/4hr(銨)或mg/4hr(檸檬酸)單位表示的尿DPD、銨和檸檬酸的對比值，將從兩小時禁食后的尿測定的值乘以2而獲得四小時對比值。應用從施用處理四小時后采集的尿樣測定值(沒有調節)作為試驗值。血清鈣(圖1)和尿鈣(圖2)的含量在施用安慰劑后沒有明顯變化，但在施用PCC組合物和檸檬酸鈣后增大了。施用PCC組合物或檸檬酸鈣比施用安慰劑獲得顯著更高的試驗值，但在PCC組合物和檸檬酸鈣的施用之間血清鈣含量的試驗值沒有顯著不同。所以，施用500mg呈PCC組合物片劑或檸檬酸鈣片劑形式的鈣顯著增大了從對象的胃腸道吸收的鈣量。施用安慰劑后，血清PTH的含量(圖3)保持基本恒定，但施用PCC組合物或檸檬酸鈣以后減小了。施用PCC組合物或檸檬酸鈣比施用安慰劑獲得顯著更低的血清PTH試驗值，但在PCC組合物和檸檬酸鈣的施用之間的試驗值沒有顯著不同。所以，證實PCC組合物在抑制PTH分泌方面和檸檬酸鈣同樣有效，于是，有望在抑制骨破壞方面有效。施用PCC組合物或檸檬酸鈣以后，尿DPD(圖4)含量(骨破壞的標志)確實減小了。然而，與施用安慰劑獲得的那些值相比，施用PCC組合物或檸檬酸鈣獲得的尿DPD試驗值沒有顯著減小。施用PCC組合物、檸檬酸鈣或安慰劑以后，尿銨(圖5)含量減小不顯著。施用PCC組合物獲得的尿銨試驗值低于施用安慰劑所獲得的那些值，但施用檸檬酸鈣獲得的試驗值則不然。和這些趨勢一致，但就統計顯著性來說，施用PCC組合物顯著增大了尿pH(圖6)，但是施用檸檬酸鈣或安慰劑都沒有顯著增大。施用PCC組合物獲得的尿pH試驗值顯著高于施用安慰劑獲得的那些值，但施用檸檬酸鈣獲得的那些值則不然。所以，尿pH試驗值表明，在負荷后四小時期間，PCC組合物的施用送遞了堿負荷，但檸檬酸鈣的施用則沒有。更具體地說，通過施用PCC組合物比檸檬酸鈣的施用保證尿pH更大的凈增加，說明了PCC組合物的施用送遞了比一般水平更大的堿負荷。施用PCC組合物也引起尿檸檬酸(圖7)含量的顯著增大，但施用檸檬酸鈣或安慰劑卻沒有。施用PCC組合物獲得的尿檸檬酸試驗值顯著大于施用安慰劑獲得的那些值，但檸檬酸鈣的施用獲得的那些值則沒有。所以，在負荷后四小時期間，PCC組合物的施用增大了尿檸檬酸分泌量，但檸檬酸鈣的施用則沒有。PCC組合物的施用有可能通過提供體內代謝中排泄的檸檬酸和通過送遞比一般水平更大的堿負荷而增大尿檸檬酸分泌量。然而，就檸檬酸鉀來說，PCC組合物意義深遠的檸檬酸尿作用可能主要是由于它的送遞堿負荷的緣故。實施例8食物增補和處理方法鑒別了從PCC組合物或酒精混合的組合物的食物增補受益的對象。例如，應用診斷標志(例如，對象的年齡、性別、骨密度、骨折的歷史或類固醇治療的經歷)鑒別了對骨質疏松癥或骨損失的發作敏感的人(或非人的動物)對象，或者已遭受了骨質疏松癥或骨損失的對象。這種對象還應當被鑒定為可能從增補了PCC組合物的食物受益。同樣，還鑒定了患有或容易患除骨質疏松癥之外的病況(其中，鈣的施用可能是治療性的)的人(或非人的動物)對象，所述病況包括甲狀旁腺功能減退癥、腎性骨營養不良、高血壓、慢性致腹瀉綜合征中的骨損失、骨軟化癥、佝僂病和慢性腎衰竭中的磷酸鹽積累。還應當作為可能從增補了PCC組合物的食物受益而鑒定這種人(或非人的動物)對象。對需要它的人對象施用PCC組合物，以致對象接受有益的礦物質增補(例如，每天約0.5克～約2.0克鈣)。通常，一片PCC組合物(1∶1∶1的摩爾比)含200mg鈣，所以，人對象應當每天消化2～10片。一片PCC組合物(4∶1∶2的摩爾比)通常含100mg鈣，所以，人對象應當每天消化5～20片。優選經口施用，并且可直接通過消化固體形式(例如片劑)進行施用或者通過飲用液體(其中，固體形式-例如片劑已被溶解了)間接施用。就本公開來說，對非人的動物對象施用PCC組合物是應用可從獸醫處獲得的施藥方法進行的。對對象施用PCC組合物提供了鈣，同時送遞了比一般水平更高的堿負荷。后者還通過尿pH的增大證實了。送遞的堿負荷有助于避免例如骨質疏松癥或骨損失的發作，和/或有助于對抗已患上的骨質疏松癥或骨損失(例如，在經絕后的婦女或老年人中)。PCC組合物作為食物增補劑的施用還通過保證尿pH和檸檬酸尿作用的增大以及至少可能通過提供鉀而不是鈉減小了腎石病(即，腎石形成)的危害。權利要求1.一種適用作食物增補劑以提供鉀、鈣和檸檬酸的組合物，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸呈1∶1∶1的摩爾比。2.權利要求1的組合物，其中，所述組合物具有約0.9g/cc～約1.3g/cc的堆積密度。3.權利要求1的組合物，其中，所述組合物具有約0.9g/cc～約1.1g/cc的堆積密度。4.權利要求1的組合物，其中，所述組合物呈單元劑型以便送遞每單元劑量中約5meq鉀、約10meq鈣和約15meq檸檬酸。5.一種適用作食物增補劑以提供鉀、鈣和檸檬酸的組合物，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸分別呈4∶1∶2的摩爾比。6.權利要求5的組合物，其中，所述組合物具有約0.9g/cc～約1.3g/cc的堆積密度。7.權利要求5的組合物，其中，所述組合物具有約0.9g/cc～約1.1g/cc的堆積密度。8.權利要求5的組合物，其中，所述組合物呈單元劑型以便送遞每單元劑量中約10meq鉀、約5meq鈣和約15meq檸檬酸。9.權利要求1的組合物，其中，所述組合物的含濕量小于約5wt％。10.權利要求5的組合物，其中，所述組合物的含濕量小于約5wt％。11.一種組合物，它包含具有化學式KCa(OOCCH2COHCOOCH2COO)的作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀。12.一種組合物，它包含具有化學式K4Ca(OOCCH2COHCOOCH2COO)2的作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀。13.一種生產具有小于約5wt％含濕量的組合物的方法，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸呈1∶1∶1的摩爾比，所述方法包括如下步驟將檸檬酸、一種鈣化合物和水混合從而形成第一種混合物，其中，檸檬酸和鈣呈大約1∶1的摩爾比；添加一種鉀化合物而形成第二種混合物，其中，鉀和檸檬酸呈大約1∶1的摩爾比，并且第二種混合物具有約10wt％～約75wt％的含水率；接著干燥和研磨所述第二種混合物至小于約5wt％的含水率而生產所述組合物。14.權利要求13的方法，其中，所述組合物具有約0.9g/cc～約1.1g/cc的堆積密度。15.一種通過權利要求13的方法生產的組合物。16.一種通過權利要求14的方法生產的組合物。17.一種生產具有小于約5wt％含濕量的組合物的方法，所述組合物包含作為單一化合物的高堆積密度檸檬酸鈣鉀，其中，單一化合物中的鉀、鈣和檸檬酸分別呈4∶1∶2的摩爾比，所述方法包括如下步驟將檸檬酸、一種鈣化合物和水混合從而形成第一種混合物，其中，檸檬酸和鈣呈大約分別為2∶1的摩爾比；添加一種鉀化合物而形成第二種混合物，其中，鉀和檸檬酸呈大約分別為2∶1的摩爾比，并且第二種混合物具有約10wt％～約75wt％的含水率；接著干燥和研磨所述第二種混合物至小于約5wt％的含水率而生產所述組合物。18.權利要求17的方法，其中，所述組合物具有約0.9g/cc～約1.1g/cc的堆積密度。19.一種通過權利要求17的方法生產的組合物。20.一種通過權利要求18的方法生產的組合物。21.權利要求13的方法，其中，所述第二種混合物具有約10wt％～約25wt％的含水率。22.權利要求21的方法，其中，所述鈣化合物選自下組物質氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣及其混合物。23.權利要求22的方法，其中，所述鈣化合物是氧化鈣。24.權利要求22的方法，其中，所述鈣化合物是碳酸鈣。25.權利要求22的方法，其中，所述鈣化合物是氫氧化鈣。26.權利要求21的方法，其中，所述鉀化合物選自下組物質碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鉀及其混合物。27.權利要求26的方法，其中，所述鉀化合物是碳酸鉀。28.權利要求17的方法，其中，所述第二種混合物具有約10wt％～約25wt％的含水率。29.權利要求28的方法，其中，所述鈣化合物選自下組物質氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣及其混合物。30.權利要求29的方法，其中，所述鈣化合物是氧化鈣。31.權利要求29的方法，其中，所述鈣化合物是碳酸鈣。32.權利要求29的方法，其中，所述鈣化合物是氫氧化鈣。33.權利要求28的方法，其中，所述鉀化合物選自下組物質碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鉀及其混合物。34.權利要求33的方法，其中，所述鉀化合物是碳酸鉀。35.一種對需要的對象提供鉀、鈣和檸檬酸的方法，該方法包括對對象施用權利要求1的組合物這一步驟。36.一種對需要的對象提供鉀、鈣和檸檬酸的方法，該方法包括對對象施用權利要求5的組合物這一步驟。37.一種對需要它的對象送遞比一般水平更高的堿負荷的方法，該方法包括對對象施用權利要求1的組合物這一步驟。38.一種對需要它的對象送遞比一般水平更高的堿負荷的方法，該方法包括對對象施用權利要求5的組合物這一步驟。39.一種對抗需要它的對象中的骨質疏松癥的方法，該方法包括對對象施用權利要求1的組合物這一步驟。40.一種對抗需要它的對象中的骨質疏松癥的方法，該方法包括對對象施用權利要求5的組合物這一步驟。41.一種對抗需要它的對象中的骨損失的方法，該方法包括對對象施用權利要求1的組合物這一步驟。42.一種對抗需要它的對象中的骨損失的方法，該方法包括對對象施用權利要求5的組合物這一步驟。43.權利要求1的組合物在生產對需要的對象提供鉀、鈣和檸檬酸的治療用藥劑方面的應用。44.權利要求5的組合物在生產對需要的對象提供鉀、鈣和檸檬酸的治療用藥劑方面的應用。45.權利要求1的組合物在生產對需要它的對象送遞比一般水平更高的堿負荷的治療用藥劑方面的應用。46.權利要求5的組合物在生產對需要它的對象送遞比一般水平更高的堿負荷的治療用藥劑方面的應用。47.權利要求1的組合物在生產為需要它的對象對抗骨質疏松癥的治療用藥劑方面的應用。48.權利要求5的組合物在生產為需要它的對象對抗骨質疏松癥的治療用藥劑方面的應用。49.權利要求1的組合物在生產為需要它的對象對抗骨損失的治療用藥劑方面的應用。50.權利要求5的組合物在生產為需要它的對象對抗骨損失的治療用藥劑方面的應用。全文摘要給出了一種適用作食物增補劑以提供鉀、鈣和檸檬酸的組合物,以及生產所述組合物的方法,還有應用所述組合物作為食物增補劑的方法。所述組合物的施用通過提供生物可利用的鈣并且同時送遞堿負荷而對抗與衰老或絕經相關的骨損失。此外,所述組合物的施用可產生大為增大的尿檸檬酸,它對抗腎石形成。文檔編號A61K31/194GK1374839SQ00810443公開日2002年10月16日申請日期2000年7月19日優先權日1999年7月19日發明者C·Y·C·帕克,G·亞里克山德里迪斯,N·B·沃爾斯多夫申請人:米森法瑪科公司,德克薩斯大學董事會