呼吸系統的合胞體病毒復制抑制劑的制作方法

專利名稱：呼吸系統的合胞體病毒復制抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明是有關具抗病毒活性的苯并咪唑及咪唑并吡啶，具體講，其對呼吸系統合胞體病毒的復制具有抑制活性。本發明還涉及其制法及含其的組合物，及其用為醫藥的用途。
人類RSV或呼吸系統合胞體病毒為一種大型RNA病毒，屬于副粘病毒科的成員，與牛RSV病毒同屬肺病毒亞科。人類RSV與全世界所有年齡層人類多種呼吸道疾病有關。其為嬰幼兒期的下呼吸道疾病地主要原因。超過半數以上嬰兒在第一年生命期中會遭遇到RSV，而且幾乎頭兩年無一幸免。幼兒的感染可能造成肺部傷害而持續數年，以后可能導致慢性肺病(慢性哮鳴、氣喘)。年長一些的兒童及成人感染RSV時，經常罹患(嚴重)普通感冒。老年人的敏感度再度提高，且RSV經常涉及許多老年人罹患的肺炎，而造成高死亡率。
感染到特定亞族病毒時并無法在下一個冬天提供保護免于繼續感染。盡管只有二種亞型A與B，但重復感染RSV仍為常見的情形。
目前只批準三種藥物用于對抗RSV感染。利巴韋林為一種核苷類似物，以氣溶膠形式治療住院病童的嚴重RSV感染。氣溶膠給藥途徑的用途受到毒性(畸胎形成的危險性)、成本及效力變化程度大的限制。另二種藥物，RespiGam及帕利茲麻(palivizumab)，多株及單株抗體免疫刺激劑則以預防方式使用。
目前嘗試發展安全且有效的RSV疫苗的其他方法均失敗。失活性疫苗無法保護人類抵抗疾病，事實上有時候在后來感染期間使疾病惡化。生存期短的疫苗經過嘗試后的成功率有限。顯然仍需要有效無毒且方便給藥的抗RSV復制藥物。
EP-A-0,005,318，EP-A-0,099,139，EP-A-0,145,037，EP-A-0,144,101，EP-A-0,151,826，EP-A-0,151,824，EP-A-0,232,937，EP-A-0,295,742，EP-A-0,297,661，EP-A-0,307,014，WO 9201697說明苯并咪唑及咪唑并吡啶取代的哌啶與哌嗪衍生物作為抗組胺劑、抗過敏劑或5-羥色胺拮抗劑。
本發明是有關化合物在制造治療病毒感染用藥物方面的用途，其中該化合物為下式化合物
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式二價基團
-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-CH＝N-CH＝CH-(a-3)；
-CH＝CH-N＝CH-(a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N-(a-5)；其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)基團中各氫原子可任選地被下列基團置換鹵素、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羥基C1-6烷基，或如下式基團
其中＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q為下式基團
其中Alk為C1-6亞烷基；
Y1為式-NR2或-CH(NR2R4)-二價基；
X1為NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、
CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4
或-NR4-CH2；
X2為直接鍵、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t為2、3、4或5；
u為1、2、3、4或5；
v為2或3；且Alk與(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)基團
中所定義碳環與雜環中各氫原子可任選地被R3置換；但其條件是
當R3為羥基或C1-6烷氧基時，則R3不能置換氮原子α位置上的氫
原子；G為直接鍵或C1-10亞烷基；R1為選自下列的單雜環哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、
嘧啶基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硙唑基、噻唑
基、咪唑基、吡唑基、異硙唑基、硙二唑基、及異噻唑基；且各
雜環可任選地被1個或可能時被多個(如2、3或4個)選自下
列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6
烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、
芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、
單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基
羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、
-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6
烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或
二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；各n分別為1、2、3或4；R2為氫、甲酰基、C1-6烷羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶
基、被N(R6)2取代的C3-7環烷基、或被N(R6)2取代的C1-10烷基，
其可任選地被第二個、第三個或第四個選自下列的取代基取代
氨基、羥基、C3-7環烷基、C2-5亞烷基、哌啶基、單-或二(C1-6
烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、芳基及芳氧基；R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6烷
氧基；R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c及R5d分別為氫或C1-6烷基；或R5a與R5b、或R5c與R5d共同形成-(CH2)s-二價基，其中s為4或5；R6為氫、C1-4烷基、甲酰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰
基；芳基為苯基或被1個或多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取
代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷
基、C1-6烷氧基；及Het為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。
本發明亦涉及治療罹患或容易罹患病毒感染，特別是RSV感染的溫血動物的方法。該方法包括給藥治療有效量與可藥用載體混合的式(I)化合物或其前藥，N-氧化物形式、藥學上可接受的酸或堿加成鹽、季銨、金屬配合物或立體化學異構形式。
本發明另一項具體實施例包括式(I′)化合物
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式基團
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；
-CH＝N-CH＝CH- (a-3)；
-CH＝CH-N＝CH- (a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N- (a-5)；其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)基團中各氫原子可任選地被下列基團置換鹵素、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羥基C1-6烷基，或如下式基團
其中＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；Q為下式基團
其中Alk為C1-6亞烷基；
Y1為如式-NR2-或-CH(NR2R4)-二價基；
X1為NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、
CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4
或-NR4-CH2；
X2為直接鍵、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t為2、3、4或5；
u為1、2、3、4或5；
v為2或3；且Alk與(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)基團 中所定義碳環與雜環中各氫原子可任選地被R3置換；但其條件為 當R3為羥基或C1-6烷氧基時，則R3不能置換氮原子的α位置上的 氫原子；G為直接鍵或C1-10亞烷基；R1為選自下列的單環系雜環吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡
咯基、咪唑基與吡唑基；且各雜環可任選地被1個或可能時被多
個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨
基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧
基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6
烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6
烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、
芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-
、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基
C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-
CH2-O)n-；各n分別為1、2、3或4；R2為氫、甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、被N(R6)2取代的
C3-7環烷基、或被N(R6)2取代的C1-10烷基，其可任選地被第二個、
第三個或第四個選自下列的取代基取代氨基、羥基、C3-7環烷基、
C2-5亞烷基、哌啶基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨
基、芳基及芳氧基；R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6烷
氧基；R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c及R5d分別為氫或C1-6烷基；或R5a與R5b、或R5c與R5d共同形成式-(CH2)s-二價基，其中s為4或5；R6為氫、C1-4烷基、甲酰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰
基；芳基為苯基或被1個或多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取
代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷
基、和C1-6烷氧基；
但其條件為當G為亞甲基、且R1為2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-吡嗪基或5-甲基-咪唑-4-基，且-a1＝a2-a3＝a4-為-CH＝CH-CH＝CH-或-N＝CH-CH＝CH-時，則Q不為
本發明另一具體實施方案包括下列化合物
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-5-氯-7-甲基-H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽四水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
4-[[3-[[5-(甲氧甲基)-2-呋喃基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；
4-[[3-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-噻唑基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-苯基-1，2，4-硙二唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽；
5-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-硙唑甲醇四鹽酸鹽二水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(3-甲基-5-異硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
4-[[1-[2-(二甲氨基)-4-噻唑基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺四鹽酸鹽單水合物2-丙酸鹽(1∶1)；
5-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-甲基-4-硙唑羧酸乙酯；
4-[[1-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-3-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-[[3-[(3-羥基-6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
4-[[1-[[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
4-[[1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；及
N-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶羰基)-4-哌啶胺，
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體。
該類化合物在下文中稱為(I″)類化合物。
本文采用的前藥一詞意指醫藥上可接受的衍生物，例如酯類與酰胺類，可使所得到衍生物的生物轉化反應產物為如式(I)化合物所定義的活性藥物。一般說明前藥的參考文獻Goodman and Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，8th ed.McGraw-Hill，Int-Ed.1992“Biotransformation of Drugs”，p.13～15)已并入作為本文參考文獻。
本文采用C1-3烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基，等等；C1-4烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如C1-3烷基所定義的基團及丁基，等等；C2-4烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、等等；C1-6烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基如C1-4烷基所定義的基團及戊基、己基、2-甲基丁基，等等；C1-9烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為具有1至9個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如C1-6烷基所定義的基團及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基，等等；C1-10烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如C1-9烷基所定義的基團及癸基、2-甲基壬基，等等。C3-7環烷基通指環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基；C2-5亞烷基的定義為具有2至5個碳原子的二價直鏈與支鏈飽和烴基，如，例如1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞丙基、2，3-亞丁基、1，5-亞戊基，等等，C2-5亞烷基按照R2的定義取代在C1-10烷基上時，表示取代在其中一個碳原子上而形成螺環部分；C1-4亞烷基的定義為具有1至4個碳原子的二價直鏈與支鏈飽和烴基，如，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基，等等；C1-6亞烷基包括C1-4亞烷基及具有5至6個碳原子的其高碳同系物，如，例如1，5-亞戊基、1，6-亞己基，等等；C1-10亞烷基包括C1-6亞烷基及具有7至10個碳原子的更高碳同系物，如，例如1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、1，9-亞壬基、1，10-亞癸基，等等。
上文中采用的(＝O)一詞當連接在碳原子上時，則形成羰基部分，當連接硫原子時，形成亞砜部分，當二個這種名詞連接一個硫原子時，則形成磺酰基部分。(＝N-OH)一詞當連接碳原子時，則形成羥亞胺部分。
“鹵”一詞通指氟、氯、溴及碘。上文及下文采用多鹵代C1-6烷基作為基團或基團的一部分時，其定義為單鹵或多鹵取代的C1-6烷基，特別是具有一個或多個氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。若有超過一個鹵原子連接多鹵代C1-4烷基定義范圍內的烷基時，該鹵原子可相同或不同。
當任何變量(例如芳基、R2、R2、R4、R5a、R5b，等等)以任何組成分出現一次以上時，各定義分別獨立。
應當理解，有些式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物及其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體可包含一個或多個手性中心且出現立體化學異構體形式。
上文采用的“立體化學異構體”一詞的定義為式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物及其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物、或生理功能衍生物可具有的所有可能立體異構體。除非另有說明或指示，否則化合物的化學式代表所有可能立體化學異構體的混合物，該混合物含該基本分子結構的所有非對映異構物及對映異構物，及式(I)、(I′)或(I″)類化合物的單一異構物及其前藥、N-氧化物、鹽、溶劑化物、季胺、金屬配合物，其實質上不含其他異構物，亦即其他異構物占10％以下，5％以下較佳，特別是2％以下，以1％以下最佳。式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物的立體化學異構體當然包括在本發明范圍內。下文中采用的反式、順式、R或S等名詞均為本領域技術人員熟知的。
對有些式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物、其前藥、N-氧化物、鹽、溶劑化物、季銨或金屬配合物及其制法所使用的中間體來講，它們的絕對立體化學構型并不由實驗決定。此等情況下，首先分離的立體異構體稱為“A”，第二個稱為“B”，不再提及真正的立體化學構型。然而，當“A”與“B”立體異構體具有對映異構關系時，可簡單地利用例如其旋光性判別。本領域技術人員可采用相關專業已知的方法如，例如X-射線衍射法，決定此等化合物的絕對構型。若“A”與“B”為立體異構體混合物時，可進一步分離，相應地先分離出部分稱為“A1”與“B1”，第二個稱為“A2”與“B2”，不再提及其真正立體化學構型。
醫療用的式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物為這些其中抗衡離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受的酸及堿的鹽類亦可用于例如制備或純化醫藥上可接受的化合物。所有鹽類，不論是否醫藥上可接受，均包括在本發明范圍內。
上述醫藥上可接受的酸及堿加成鹽包括式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物可形成的治療活性無毒性酸及堿加成鹽型。醫藥上可接受的酸加成鹽宜由這些適當酸處理該堿型制得。適當酸包括例如無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等類似酸類；或有機酸如，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(亦即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、二環己胺磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類等。
反之，可以適當堿處理該鹽型，轉化成游離堿型。
含有酸性質子的式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物亦可經適當有機及無機堿處理，轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽。適當堿鹽型包括例如銨鹽、堿金屬與堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽，等等，與有機堿，例如雙芐基乙二胺、N-甲基-D-葡萄胺、哈胺青霉素鹽類，及與氨基酸，如，例如精氨酸、賴氨酸，等等形成的鹽類。
上文采用的加成鹽一詞亦包括式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物及其可形成的溶劑化物。此等溶劑化物為例如水合物、醇鹽，等等。
上文采用的“季銨”一詞的定義為(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物可形成的季銨鹽，其是由式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物的堿性氮與適當季銨試劑(如，例如任選取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳烷基鹵化物，例如甲基碘或芐基碘)反應形成。亦可使用具有良好離去基團的其他反應物，如烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯及烷基對甲苯磺酸酯。季銨具有帶正電荷的氮。醫藥上可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。所選用的抗衡離子可利用離子交換樹脂引入。
應了解，式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物可具有金屬結合、螯合、配合性質，因此可出現金屬配合物或金屬螯合物。式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物的此等金屬化衍生物均涵括在本發明范圍內。
有些式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物亦可能出現其互變異構體。上列化學式中雖未明白指示這些形式，但仍包括在本發明范圍內。
一組特殊化合物為這些式(I)或(I′)化合物中，適用下列一項或多項限制條件-Q為式(b-1)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或
(b-8)基團；-X2為直接鍵、CH2或C(＝O)；-R1為選自下列的單環系雜環吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、
吡咯基、咪唑基及吡唑基；且各雜環可任選地被1個或可能時
被多個(如2、3或4)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、
氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6
烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥
基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)
氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基-SO2-
NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、
HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-
O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)
氨基(-CH2-CH2-O)n-；-R2為氫、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、被NHR6取代的C3-7環烷
基、或被NHR6取代的C1-10烷基，其可任選地被第二個、第三
個或第四個選自下列的取代基取代氨基、羥基、C3-7環烷基、
C2-5亞烷基、哌啶基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰
氨基、芳基及芳氧基；-R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基C1-6烷基；-R6為氫、C1-4烷基、甲酰基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基。
一組特殊化合物為這些式(I′)化合物，其中適用下列限制條件
當Q為
其中X1為NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
當Q為
其中X1為NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、被1或2個C1-6烷氧基取代的吡啶基、吡嗪基、吡咯基、被C1-6烷基取代的吡咯基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
當Q為
其中X1為NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
當Q為
時，則R1不為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
當Q為
其中X2為CH2或直接鍵時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
或一組特殊化合物為那些式(I′)化合物，其中適用下列一項限制條件
Q為式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-5)；(b-6)；(b-7)；(b-8)；(b-4)基團；其中u為1，3，4或5；(b-4)，其中u為2，其中Y1為-CH(NR2R4)-，其中X1為CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2，且其中R1為吡啶基或咪唑基，各該雜環被一個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各該雜環可能時，被2、3或4個C1-6烷基取代；或其中R1為嘧啶基或吡嗪基，各該雜環可任選地被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各所述雜環可能時，被2、3或4個C1-6烷基取代；或其中R1為嘧啶基或吡嗪基，各所述雜環被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中R1為吡咯基或吡唑基，所述雜環各自可任選地被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q為式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-6)；(b-7)；(b-8)；(b-5)基團，其中v為3；或(b-5)，其中v為2，其中Y1為-CH(NR2R4)-，其中X1為CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2，且其中R1為吡咯基或咪唑基，所述雜環各自被一個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或所述雜環各自在可能時，被2、3或4個C1-6烷基取代；或其中R1為吡啶基，其被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或被2，3或4個C1-6烷基或3或4個C1-6烷氧基取代的吡啶基；或其中為R1為吡嗪基，其可被一個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中R1為噠嗪基或嘧啶基或吡唑基，各所述雜環可任選地被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q為式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-6)；(b-7)；(b-8)；(b-5)基團，其中v為2；或(b-5)，其中v為3，其中Y1為-CH(NR2R4)-，其中X1為CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2，且其中R1為吡啶基或咪唑基，各所述雜環可被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各所述雜環可能時，被2、3或4個C1-6烷基取代；或其中R1為嘧啶基或吡嗪基，各所述雜環被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中為R1為吡咯基或吡唑基，各該雜環可任選地被一個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q為式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-5)；(b-7)；(b-8)；(b-6)基團，其中v為3；或(b-6)，其中v為2，其中Y1為-CH(NR2R4)-，其中X2為一直接鍵或C(＝O)，或X2為一直接鍵，C(＝O)、NR4，C1-4-烷基-NR4，NR4-C1-4-烷基，其中R1為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各所述雜環被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中為R1為咪唑基，其可被一個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或為被2或3個C1-6烷基取代的咪唑基；或其R1為噠嗪基、吡咯基或吡唑基，各所述雜環可任選地被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q為式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-5)；(b-7)；(b-8)；(b-6)基團，其中v為2；或(b-6)，其中v為3，Y1為-CH(NR2R4)-，其中X2為C(＝O)或X2為C(＝O)、NR4，C1-4-烷基-NR4，NR4-C1-4-烷基，且其中R1為吡啶基或咪唑基，各所述雜環被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各所述雜環可能時，被2、3或4個C1-6烷基取代；或其中R1為嘧啶基或吡嗪基，各該雜環被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中R1為吡咯基或吡唑基，所述各雜環可任選地被1個或若可能時，被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-。
優選化合物為
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽單水合物，
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-3-吡啶醇；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-2-[[2-[(3-氨基-2-羥丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-乙氧乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽二合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-氯乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽二水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物；
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體。
最優選為
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽2-丙酸鹽(1∶1)；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽三水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽二水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽單水合物；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；及
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺，
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體。
通常，式(I′)化合物的制法為由式(II-a)或(II-b)中間體，其中P代表保護基團，如，例如C1-4烷氧羰基，或那些述于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”by T.Greene and P.Wuyts(John Wiley& Sons Inc.，1991)第7章的保護基團，與式(III)中間體，其中W1為合適的離去基團，如鹵原子，例如氯、溴，于合適堿(如，例如氫化鈉、碳酸二鈉)的存在下反應。該反應可在反應惰性溶劑中進行，如N，N-二甲基甲酰胺。
式(I′)化合物中，Q的定義中，R2或至少一個R6取代基為氫，該Q由H-Q1代表，且該化合物由式(I′-a)代表，其制法為脫保護式(IV)中間體，其中P代表保護基，例如C1-4烷氧羰基、芐基、或那些述于“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.Greene andP.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)的第7章中的保護基團。
當P代表例如C1-4烷氧羰基時，該脫保護反應的進行方法可為例如于合適酸存在下，如氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或該酸類的混合物，進行酸水解法，或于合適堿存在下，如，例如氫氧化鉀，進行堿水解法，其是于合適溶劑中進行，如水、醇、水-醇的混合物、二氯甲烷。合適醇類為甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇，等等。為了加快反應速率，宜加熱反應混合物，特別是達到回流溫度。或者，當P代表例如芐基時，脫保護反應可在氫及適當催化劑的存在下，于反應惰性溶劑中，進行催化氫化反應。上述反應中的合適催化劑為例如Pt/C，Pd/C，等等。適合該反應的惰性溶劑為例如醇類、例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等，酯類，例如乙酸乙酯，等等，酸類，例如乙酸，等等。
上述催化氫化反應亦可用于制備式(I′-a)化合物，其通過脫除保護，還原式(IV)中間體完成，其中Q1包括不飽和鍵，該Q1由Q1a(CH＝CH)代表，且該中間體由式(IV-a)代表
式(I′)化合物中，Q的定義中，二個R6取代基均為氫，或R2與R4均為氫，該Q由H2N-Q代表，且該化合物由式(I′-a-1)代表，其亦可由式(V)中間體脫除保護基制成。
該脫保護反應可于合適堿存在下，如，例如肼，或于合適酸存在下，如鹽酸，等等，于合適溶劑中進行，如醇、乙酸，等等。
式(I′-a-1)化合物亦可根據式(I′-a)化合物的制法，由式(VI)中間體脫保護制得。
式(I′-a)或(I′-a-1)化合物中，Q1或Q2包括羥基取代基，該Q1或Q2由Q1′(OH)或Q2′(OH)代表，且該化合物由式(I′-a-1)或(I′-a-1-1)代表，其可由式(VII)或(VIII)中間體依上述制備式(I′-a)化合物的方法脫保護制得。
式(I′)化合物中，Q的定義中，二個R6均為氫，或R2與R4均為氫，且與帶著R6或R2及R4取代基的氮相鄰的碳含有至少一個氫，該Q用H2N-Q3H代表，且該化合物由式(I′-a-1-2)代表，其制法亦可由式(IX)中間體，于合適胺化試劑存在下，如，例如氨、羥胺、或芐胺，及其合適還原劑，例如，氫，及適當催化劑存在下進行還原性胺化反應。適合上述反應的催化劑為例如Pd/C、Pt/C、Rh/Al2O3，等等，可視需要于催化毒物如噻吩溶液的存在下進行。適合上述反應的惰性溶劑為例如醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
式(I′)化合物，其中Q包括-CH2NH2部分，該Q由H2N-CH2-Q4代表，且該化合物由式(I′-a-1-3)代表，其可通過還原式(X)中間體制得。
該還原反應可使用合適還原劑如氫化鋰鋁，或氫，可任選地于合適催化劑如阮氏鎳存在下進行。適合上述反應的溶劑為例如四氫呋喃，或氨的醇溶液。合適醇類為甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。亦可采用含氨的醇溶液進行該還原反應來制備式(I′-a-1-3)化合物，其中R1為被C1-6烷氧基C1-6烷基取代，該R1由R1′-C1-6烷氧基C1-6烷基代表，且該化合物由式(I′-a-1-3-1)代表，以式(X-a)中間體為起始物。
式(I′)化合物，式中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，該Q由H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4′代表，且該化合物由式(I′-a-1-3-2)代表，其制法可由式(XI)中間體與氨，與合適的反應惰性溶劑中(如，例如醇類，例如甲醇)反應。
式(I′)化合物中，Q的定義中，R2或一個R6取代基為甲酰基，該Q由H-C(＝O)-Q1代表，且該化合物由式(I′-b)代表，其制法可由式(XII)中間體與甲酸、甲酰胺及氨反應。
式(I′)化合物中，Q的定義中，R2不為氫，該R2由R2a代表，R4為氫，且與帶著R2及R4取代基的氮原子相鄰的碳原子亦帶有至少一個氫原子，該Q由R2a-NH-HQ5代表，且該化合物由式(I′-c)代表，其制法為由式(XIII)中間體與式(XIV)中間體于合適還原劑(如氫)及合適催化劑如Pd/C、Pt/C，等等的存在下進行還原性胺化反應制得。適合上述反應的反應惰性溶劑為例如醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
式(I′-c)化合物中，R2a代表被N(R6)2以及被羥基取代的C1-10烷基，且帶有羥基的碳原子亦帶有二個氫原子，該R2a由[(C1-9烷基)CH2OH]-N(R6)2代表，且該化合物由式(I′-c-1)代表，其制法為由式(XV)中間體，于合適還原劑如氫化鋰鋁的存在下，于合適的反應惰性溶劑中，如四氫呋喃，進行還原反應制得。
式(I′)化合物中，Q的定義中，R2或一個R6取代基為氫，該Q由H-Q1代表，且其中R1為被1個或多個選自羥基、羥基C1-6烷基、或HO(-CH2-CH2-O)n的取代基取代的單環系雜環，該取代基由式A-OH代表，該R1由R1a-(A-OH)w代表，w為R1a上取代基數目，由1至4，且該化合物由式(I′-d)代表，其制法為以合適酸如鹽酸，等等，任選地于合適溶劑的存在下，如醇，脫除式(XVI)中間體的保護。合適醇類為甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
或者，一個保護基團亦可保護R1a上一個以上取代基，該保護基由P1代表，如式(XVI-a)所代表。保護R1a的取代基的二種方式，亦即獨立(如式(XVI))或結合(如式(XVI-a))的保護基，亦可在相同中間體中結合，如式(XVI-b)所代表。
式(I′)化合物，式中Q為式(b-2)基團，該化合物由式(I′-e)代表，其制法可由式(XVII)中間體與式(XVIII)中間體于氰化鈉及合適的反應惰性溶劑如醇類，例如甲醇，等等存在下反應。
式(I′)化合物，式中Q的定義中，X2為C2-4烷基-NR4，該Q由Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4代表，且該化合物由式(I′-p)代表，其制法可由式(XIX)中間體與式(XX)中間體，于鈦酸異丙酯(IV)及合適還原劑(如NaBH3CN)存在下，及合適的反應惰性溶劑(如二氯甲烷或醇類，例如乙醇)的存在下反應。
式(I′)化合物可按照本領域已知的官能團轉化反應相互轉化，包括下文說明的反應。
式(I′)化合物可按照本領域已知用于轉化三價氮形成N-氧化物形式的方法，轉化成相應的N-氧化物形式。該N-氧化反應的一般進行方式為由式(I′)起始物與適當有機或無機過氧化物反應。適當無機過氧化物包括例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉，過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸如，例如過苯甲酸，或鹵素取代的過苯甲酸，例如3-氯過苯甲酸、過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例如叔丁基氫過氧化物。合適溶劑例如水、低碳數醇類，例如乙醇，等等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及這些溶劑的混合物。
式(I′)化合物中，式中R1為被C1-6烷氧羰基取代的單環系雜環，該R1由R1′-C(＝O)OC1-6烷基代表，且該化合物由式(I′-f)代表，其制法為由式(I′-g)化合物于合適醇類的存在下，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇，等等，及于合適酸的存在下，如鹽酸，等等的存在下進行酯化反應制得。
式(I′-a)化合物可轉化成式(I′)化合物，式中，Q的定義中，R2或至少一個R6取代基不為氫，該R2或R6由Z1代表，該Q由Z1-Q1代表，且該化合物由式(I′-h)代表，其制法系與式(XXI)試劑，其中W2為合適離去基團如鹵原子，例如溴，或4-甲基苯磺酸根，于合適堿存在下，如，例如碳酸二鈉、碳酸二鉀、氫氧化鈉、等等，于反應惰性溶劑中，例如3-甲基-2-丁酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺中反應。
式(I′-h)化合物，式中，Z1的定義中，R2為被N(R6)2取代的CH2-C1-9烷基，該化合物由式(I′-h-1)代表，其制法亦可由式(I′-a)化合物，其中H-Q1的定義中，R2為氫，該H-Q1由H-Q1b代表，且該化合物由式(I′-a-3)代表，與式(XXII)中間體，于合適還原劑的存在下，如氰基氫硼化鈉，于合適的反應惰性溶劑中如醇類中反應。
式(I′-h)化合物中，Z1包括甲酰基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基，該Z1由Z1a代表，且該化合物由式(I′-h-2)代表，其可于合適酸存在下如氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或這些酸的混合物，進行酸性水解，或于合適堿的存在下如例如氫氧化鉀，進行堿性水解，轉化成式(I′-a)化合物，其系于合適溶劑中進行，如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷。合適醇類為甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、仲丁醇，等等，為了加快反應速率，宜在加溫下操作。
式(I′-b)化合物可由式(I′-a)化合物與甲酸反應制得。
式(I′)化合物，式中R1為被羥基取代的單環系雜環，該R1由HO-R1代表，且該化合物由式(I′-i)代表，其制法為由式(I′-j)化合物脫保護，其中R1為被C1-6烷氧基或芳基C1-6烷氧基取代的單環系雜環，該C1-6烷基或芳基C1-6烷基由Z2代表，且該R1由Z2-O-R1′代表。該脫保護反應可于反應惰性溶劑中，如，例如二氯甲烷，于合適的脫保護試劑的存在下，例如三溴硼烷的存在下進行。
式(I′)化合物，式中R1為被鹵(-CH2-CH2-O)n取代的單環系雜環，該化合物由式(I′-k)代表，其可與式(XXIII)或(XXIV)適當胺，于合適的反應惰性溶劑中，例如四氫呋喃中反應，轉化成式(I′-1-1)或(I′-1-2)化合物。
式(I′)化合物，其中R1為被鹵素取代的單環系雜環，該化合物由式(I′-m)代表，其可與1-丁硫醇，于Pd/C及CaO存在下，于合適反應惰性溶劑中，如四氫呋喃中反應，轉化成式(I′)化合物。
式(I′)化合物，式中式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)基團中氫原子被硝基置換，該化合物由式(I′-n)代表，其可于合適還原劑(如氫)的存在下，于合適催化劑(如Pt/C)存在下，及視需要于合適催化毒物(例如噻吩溶液)存在下，還原成式(I′-O)化合物。該反應可于合適的反應惰性溶劑中，如醇中進行。
亦可采用上述制備式(I′)化合物的反應來制備(I″)類化合物。
下列章節中，將說明制備上述制法的中間體的數種方法。多種中間體及起始物可自商品取得，或為已知化合物，可根據相關領域一般已知的常用反應方法或類似EP-A-0,005,318，EP-A-0,099,139，EP-A-0,151,824，EP-A-0,151,826，EP-A-0,232,937，EP-A-0,295,740，EP-A-0,297,661，EP-A-0,539,420，EP-A-0,539,421，US 4,634,704，US 4,695,569的方法制備。
上述及下列制法中，按照相關領域已知的方法處理反應混合物，并分離且若必要時，進一步純化反應產物。
式(III)中間體的制法可由式(XXV)中間體，與合適的離去基團(亦即W1)引入劑，例如1-鹵素-2，5-吡咯烷二酮，于二苯甲酰過氧化物的存在下，于反應惰性溶劑中，例如四氯甲烷中反應。
式(XXV)中間體，式中R1為被氯取代的單環系雜環，該R1由Cl-R1′代表，且該中間體由式(XXV-a)代表，其制法可由式(XXVI)中間體，其中(O＝)R1bH定義為，R1′的羰基衍生物，其中與羰基相鄰的一個碳或氮帶有至少一個氫，與磷酰氯反應，式(XXVI)中間體亦可以其烯醇互變異構體形式反應。
式(III)中間體，其中W1為氯，其連接在帶有至少一個氫的碳原子上，該G由G1H代表，且該中間體由式(III-a)代表，其制法亦可由式(XXVII)中間體與亞硫酰氯，于反應惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應。
式(XXVII)中間體的制法為由式(XXVIII)中間體于反應惰性溶劑中(例如醇)，于合適還原劑(例如硼氫化鈉)的存在下還原。
或者，式(XXVII)中間體亦可由式(XXIX)中間體，其中P為合適保護基團，例如C1-4烷羰基，于反應惰性溶劑中(如醇)，于合適堿存在下(例如氫氧化鈉)脫除保護基團制得。
或者，式(XXVIII)中間體，式中G1(＝O)為CH(＝O)，該中間體由式(XXVIII-a)代表，其制法為由式(XXX)中間體，其中W3為合適離去基團，如鹵原子，例如溴，與N，N-二甲基甲酰胺，于丁基鋰存在下，于反應惰性溶劑中，例如四氫呋喃、乙醚或其混合物中反應。
式(IV)中間體的制法為由式(XXXI-a)或(XXXI-b)，其中P代表合適的保護基團，如，例如C1-4烷氧羰基，與式(III)中間體，根據式(I′)化合物的一般制法所述反應進行。
式(IV)中間體的制法亦可由式(XXXI-a)中間體與已與甲磺酰氯反應的式(XXXII)中間體，于合適堿(如氫化鈉)存在下，及于合適的反應惰性溶劑的存在下(例如N，N-二甲基甲酰胺)反應。
式(IV)中間體的制法亦可由式(XXXIII)中間體，于反應惰性溶劑中，例如醇或N，N-二甲基甲酰胺，于氧化汞及硫的存在下進行環化反應。
式(IV)中間體，其中Q1包括不飽和鍵，該Q1由Q1a(CH＝CH)代表，且該中間體由式(IV-a)代表，其制法可由式(XXXIV)中間體與式(III)中間體，于合適堿的存在下(如碳酸二鉀)反應。
式(IV)中間體，式中，Q1的定義中，式(b-1)至(b-8)基團中X1或X2部分代表NH，該Q1由Q1c-NH代表，且該中間體由式(IV-b)代表，其制法亦可由式(XXXV)中間體與式(XXXVI)中間體反應。
式(IV)中間體，式中R1為被氨基或單-或二(C1-6烷基)氨基取代的單環系雜環，該R1由R5aR5bN-R1′代表，其中R5a與R5b如上述定義，且該中間體由式(IV-c)代表，其制法可由式(XXXVII)中間體與式(XXXVIII)所代表的適當胺，于適當催化劑(例如鈀)，及(R)-(+)-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘的存在下，于合適的反應惰性溶劑中(例如四氫呋喃)反應。
式(IV)中間體，式中R1為被C(＝O)-NR5aR5b取代的單環系雜環，其中R5a與R5b如上述定義，該R1由R5aR5bN-C(＝O)-R1′代表，且該中間體由式(IV-d)代表，其制法可由式(XXXVII)中間體與式(XXXVIII)所代表的適當胺，于一氧化碳氣氛下，于合適催化劑(例如乙酸鈀(II))及1，3-雙(二苯膦基)丙烷的存在下，于合適反應惰性溶劑中，例如四氫呋喃中反應。
式(IV)中間體，式中P-Q1包括被NR6-P取代的C1-10烷基或C3-7環烷基，該C1-10烷基或C3-7環烷基由Z3代表，該P-Q1由P-NR6-Z3-Q1b代表，且該中間體由式(IV-e)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物與式(XXXIX)中間體反應，其中W4代表合適離去基團，如對甲苯磺酸根。該反應可于反應惰性溶劑(例如乙腈)中，于合適堿的存在下(例如碳酸二鉀)反應。
式(IV-e)中間體，其中R6為羥基C1-6烷基，該中間體由式(IV-e-1)代表，其制法可由式(XL)中間體與式(XLI)中間體，于合適堿的存在下(例如碳酸二鉀)及于合適溶劑中(例如乙腈)反應。
式(XXXI-a)或(XXXI-b)中間體的制法可使用合適保護基團，如，例如C1-4烷氧羰基，于反應惰性溶劑中，如二氯甲烷或醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等，于合適試劑的存在下(例如二碳酸二-C1-4烷基酯)，可視需要于合適堿的存在下(例如乙酸鈉)，保護式(XLII)中間體。
或者，式(XXXI-a)或(XXXI-b)中間體可與合適酸，如，鹽酸或氫溴酸，等等，或其混合物，于合適溶劑(例如水)的存在下反應，轉化成式(XLII)中間體。
式(XXXI-a)或(XXXI-b)中間體，式中Q1的定義中，式(b-1)至(b-8)基團中X1或X2部分代表NH，該Q1由Q1c-NH代表，且該中間體由式(XXX-a-1)或(XXX-b-1)代表，其制法可由式(XLIII-a)或(XLIII-b)中間體，其中W5代表合適離去基團如，例如鹵原子，例如氯，與式(XLIV)中間體反應。
(XLIII-a)或(XLIII-b)中間體的制法可由式(XLV-a)或(XLV-b)中間體與H2P(＝O)(W5)3，于合適酸的存在下(例如鹽酸)反應。
式(XLV-a)或(XLV-b)中間體的制法可由式(XLVI-a)或(XLVI-b)中間體與式(XLVII)中間體反應。
式(XXXI-a)中間體的制法亦可由式(XLVI-a)中間體與P-Q1-C(＝NH)-O-CH2-CH3于反應惰性溶劑中(如醇)反應。
式(XXXIII)中間體的制法可由式(XLVIII)中間體與式P-Q1＝C＝S中間體(其系依EP 0005318所述方法合成)，于反應惰性溶劑中(如醇，例如乙醇)反應。為了提高反應速率，可在加溫下進行反應。
式(XLVIII)中間體的制法為由式(IL)中間體于反應惰性溶劑中(例如醇)，于合適還原劑(例如氫)及適當催化劑(例如阮氏鎳)的存在下還原。
式(IL)中間體的制法可由式(L)中間體與式(LI)中間體反應，其中W6代表合適離去基團，如鹵原子，例如氯。該反應可在反應惰性溶劑中(例如乙腈)，于合適堿的存在下(例如碳酸二鉀)進行。
式(L)中間體的制法為由式(LII)中間體與合適酸(如鹽酸)，于合適溶劑的存在下(例如醇，例如乙醇)反應。
式(LII)中間體可由式(III)中間體與NaN[C(＝O)H2反應制得。
式(IL)中間體亦可由式(LI)中間體與式(LIII)中間體(J.Org.Chem.，25，p.1138，1960)，于反應惰性溶劑中(例如N，N-二甲基甲酰胺)，于適當堿的存在下(例如氫化鈉)反應制備。
式(XXXIV)中間體的制法為由式(LIV)中間體經合適酸(如硫酸)干燥。
式(LIV)中間體，式中Q1a的定義中，X1或X2部分為CH2，該Q1a由Q1a′代表，且該中間體由式(LIV-a)代表，其制法可由式(LV)羰基部分與式(LVI)中間體，于N，N-二異丙胺及丁基鋰的存在下，于合適的反應惰性溶劑中(例如四氫呋喃)反應。
式(V)中間體的制法可由(LVII)中間體與1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮，于三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下反應。
式(V)中間體的制法可由式(LVIII)中間體與1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮，于合適堿(如氫化鈉)及合適溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下反應。
式(LVIII)中間體的制法可由式(LVII)中間體與式(LIX)中間體，其中W7代表合適離去基團如，鹵原子，例如氯，于合適堿的存在下(如N，N-二乙基乙胺)及合適溶劑中(如二氯甲烷)反應。
式(V)中間體，式中Q2的定義中，R2為C1-10烷基，該Q2由C1-10烷基-Q1b代表，且該中間體由式(V-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物與式(LX)中間體，其中W8為合適離去基團(如鹵原子，例如氯)，于合適堿的存在下(如碳酸二鉀)及合適溶劑中(如乙腈)反應。
式(LVII)中間體，式中，Q2的定義中，帶有羥基的碳原子亦帶有二個氫原子，該HO-Q2由HO-CH2-Q2′代表，且該中間體由式(LVII-a)代表，其制法可由式(LXI)中間體，于合適還原劑的存在下(如氫化鋰鋁)，于合適的反應惰性溶劑中(例如四氫呋喃)還原。
式(LVII)中間體，式中，Q2的定義中，帶有羥基的碳原子亦帶有至少一個氫，該HO-Q2由HO-Q3H代表，且該中間體由式(LVII-b)代表，其制法可由式(IX)中間體被合適還原劑(例如硼氫化鈉)，于反應惰性溶劑中(例如醇)還原。
式(VI)中間體，式中Q2的定義中，R2為被N(P)2取代的C1-10烷基且與帶有R2取代基的碳原子相鄰的氨原子亦帶有至少一個氫原子，該Q2由(P)2-N-C1-10烷基-NH-Q2aH代表，且該中間體由式(VI-a)代表，其制法可由式(LXII)中間體與式(LXIII)中間體，于合適還原劑(如氫)及合適催化劑(如Pt/C、Pt/C，等等)的存在下，及視需要于合適的催化毒物(如噻吩溶液)的存在下進行還原性胺化反應。適合此反應的溶劑為反應惰性溶劑，如醇。
式(LXII)中間體的制法為由式(LXIV)中間體，于合適酸的存在下(如鹽酸，等等)，于合適溶劑中(例如水)脫除保護基團。
式(IX)中間體可由式(LXV)中間體于合適酸的存在下(如鹽酸，等等)脫除保護基團制得。
式(LXV)中間體的制法可由式(LXVI)中間體與式(III)中間體，于合適堿的存在下(例如碳酸二鉀)，于合適的反應惰性溶劑中(例如乙腈)反應。
式(LXVI)中間體，式中，Q3的定義中，式(b-1)至(b-8)基團的X1或X2部分代表NH，該Q3由Q3′-NH代表，且該中間體由式(LXVI-a)代表，其制法可由式(LXVII)中間體于氧化汞及硫的存在下，于合適的反應惰性溶劑中(例如醇)環化。
式(LXVII)中間體的制法為由式(LXVIII)中間體于合適還原劑(如氫)的存在下，及于合適催化劑的存在下(如Pd/C、Pt/C，等等)，于合適溶劑中(例如含氨的醇混合物)還原。合適醇為甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
式(LXVIII)中間體的制法可由式(LXIX)中間體與式(LXX)中間體于合適的反應惰性溶劑中(例如乙醇)反應。
式(IX)中間體，式中，Q3的定義中，R2包括C1-10烷基，該Q3由C1-10烷基-Q1b代表且該中間體由式(IX-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物與(LXXI)試劑，其中(O＝)C1-10烷基代表C1-10烷基的羰基衍生物且其中W9為合適離去基團如鹵原子，例如溴，于反應惰性溶劑中(例如乙腈)，于合適堿的存在下(例如碳酸二鉀)反應。
式(X)中間體，式中Q4包括C1-9烷基，該Q4由C1-9烷基-Q1b代表，且該中間體由式(X-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物與式(LXXII)試劑，其中W10代表合適離去基團(如鹵原子，例如氯)，于反應惰性溶劑中(例如3-甲基-2-丁酮)，于合適堿(例如碳酸二鉀、碳酸二鈉，等等)的存在下反應。
式(X)中間體，式中NC-Q4代表NC-(C1-9烷基)(R4)N-C(＝O)-Alk-X′，該中間體由式(X-b)代表，其制法可由式(LXXIII)中間體與式(LXXIV)中間體，于二-1H-咪唑-2-基甲酮，合適堿(如N，N-二乙基乙胺)及合適溶劑(如二氯甲烷)的存在下反應。
式(XI)中間體，式中Q4′代表Q1b，該中間體由式(XI-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物與式(LXXV)中間體，其中W11代表合適離去基團(如鹵原子，例如氯)，于合適堿(如碳酸二鈉)的存在下，及于合適溶劑(如3-甲基-2-丁酮)的存在下反應。
式(XIX)中間體可由式(LXXVI)中間體與合適酸(如鹽酸)反應制得。
式(I)化合物的純立體化學異構體可采用本領域已知的方法制得。非對映異構體可依物理方法分離，如選擇性結晶法及層析技術，例如逆流分布法、液相層析法，等等。
依上述方法制備的式(I)化合物通常為對映異構體的外消旋混合物，可依本領域已知的析分法互相分離。具有充足堿性或酸性的式(I)外消旋性化合物可分別與合適的手性酸及手性堿反應而轉化成相應的非對映異構體鹽形式。
該非對映異構體型再經例如選擇性或分級結晶法分離，利用堿或酸釋出對映異構體，另一種分離式(I)化合物的對映異構體的方法涉及液相層析法，特別是使用手性固定相的液相層析法。該純立體化學異構體亦可衍生自適當起始物的相應純立體化學異構體，但其限制條件為該反應需為立體專一性反應。優選的是，若需要專一性立體異構體時，則可利用立體專一性制法合成該化合物。這些方法宜使用純對映異構體起始物。
式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物或其任何亞組化合物均顯示出抗病毒性質。可采用本發明化合物及方法治療的病毒感染包括這些由正粘病毒及副粘病毒引起的感染，特別是由人類及牛呼吸系統合胞體病毒(RSV)引起的感染。
本說明書的實驗部分描述的試驗法將測試本發明化合物體外對抗RSV的抗病毒活性，且亦可以病毒產量減少分析法證明。本化合物對抗RSV的體內抗病毒活性可于Wyde等人(Antiviral Research(1998)，38，31-42)所述的棉鼠(Cotton rats)的試驗模型中證明。
由于式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物或其任何亞組化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬配合物及立體化學異構體具有抗病毒性質，特別是抗RSV性質，因此適用于治療感染病毒，特別是感染RSV的個體，以及用于預防這些感染。通常，本發明化合物適用于治療感染病毒，特別是呼吸系統合胞體病毒的溫血動物。
因此式(I′)化合物或(I″)類化合物或其任何亞組化合物可用為醫藥。特別是，式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物可用于制造供治療或預防病毒感染，尤指RSV感染的醫藥，其作為醫藥的用途或治療方法包括對已罹患或容易罹患病毒感染的個體全身給藥有效量，以對抗與病毒感染，特別是RSV感染有關的病癥。
本發明化合物或其任何亞組化合物可依給藥目的配制成不同醫藥形式。適當組合物可述及常用于全身給藥的所有組合物。為了制備本發明藥物組合物，由有效量特定化合物，可任選地為加成鹽或金屬配合物形式，作為活性成分，與藥學上可接受的載體均勻混合，該載體可呈多種不同形式，依所需給藥制劑形式而定。這些藥物組合物，最好為單位劑型形式，特別是適合經口、直腸、經皮層給藥、或非腸道注射的單位劑型。例如制備口服劑型組合物時，任何常用的藥物介質均可使用，如，例如水、甘醇、油、醇類，等等用于口服液體制劑如，懸浮液、糖漿、酊劑、乳液及溶液；或以固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑、等等，用于粉劑、丸劑、膠囊及片劑。由于片劑與膠囊用藥方便，因此代表最方便的口服單位劑型，此時當然使用固體藥物載體。非腸道給藥用組合物的載體通常包含無菌水，至少占大部分，但亦可使用其他成分，例如助溶劑。可制備例如注射液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可制備可注射懸浮液，此時可使用適當液體載體、懸浮劑，等等。亦包括固體形式制劑，臨用前方轉化成液體形式制劑。適合經皮層給藥的組合物中，載體可任選地包含促滲透劑和/或合適的濕潤劑，并任選地與少量任何性質的合適添加物組合，該添加物不會對皮層造成顯著不良影響。
本發明化合物亦可利用本領域常用于經口吸入或吹入給藥的方法及制劑依此方式給藥。因此，通常本發明化合物可呈溶液、懸浮液或干粉形式給藥于肺部，以溶液較佳，為了經口吸入或吹入給藥溶液、懸浮液或干粉而研制的任何方式均適合給藥本發明化合物。
因此，本發明亦提供一種適用于經口吸入或吹入給藥的藥物組合物，其包含式(I′)化合物或(I″)類化合物及藥學上可接受的載體。優選的是，本發明化合物系經由吸入氣化或霧化劑量的溶液進行給藥。
上述藥物組合物特別宜配制成容易給藥且劑量均一的單位劑型。本文采用的單位劑型指適合單位給藥的物理分離單位，各單位含有經計算可產生所需醫療效果的預定量活性成分及所需的醫藥載體。這些單位劑型實例為片劑(包括劃線或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包、栓劑、糯米紙包、注射溶液或懸浮液，等等，及其多劑量的單獨包裝物。
通常，抗病毒有效的日劑量為0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更優選0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。所需劑量宜在一天內分二、三、四或更多個分劑量，依適當間隔給藥。這些分劑量可配制成單位劑型，例如每單位劑型含有1至1000毫克，特別是5至200毫克活性成分。
抗病毒有效的日劑量宜在一天內，分成二、三、四或多個分劑量，依適當間隔給藥。該等分劑量可配制成單位劑型。
給藥的確切劑量及頻率依使用的特定式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物、待治療的特定病癥、待治療病癥的嚴重性、特定患者的年齡、體重、性別、病變程度及一般身體狀況，及該個體可能正在服用的其他藥物，等等本領域技術人員熟知的條件而定。此外，該有效日劑量當然可依接受治療個體的反應及/或依開藥本發明化合物的醫師的評估降低或提高劑量。上述有效日劑量范圍僅供參考。
此外，可使用另一種抗病毒劑與式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物組合給藥。因此，本發明亦有關含有(a)式(I)、(I′)化合物或(I″)類化合物與(b)另一種抗病毒化合物的產物，作為同時、分開或依序用于抗病毒治療法的組合制劑。不同的藥物可在單一制劑中與醫藥上可接受的載體組合。例如本發明化合物可與β-干擾素或腫瘤壞死因子-α組合，以治療或預防RSV感染。
下列實例說明本發明。實驗部分
下文中，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定義為二異丙基醚，“DMSO”定義為二甲亞砜，且“THF”定義為四氫呋喃。中間化合物的制法實例A1a)添加NaOCH3(0.2摩爾)至含N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑 -2-胺二氫溴酸鹽(0.1摩爾)的甲醇(389毫升)混合物中，混 合物于冰浴上冷卻，攪拌2小時。添加雙(1，1-二甲基乙基)二 碳酸酯(0.1摩爾)至冰浴上的冷卻混合物中，然后于室溫下攪拌 18小時。混合物蒸發，懸浮于水/DIPE中。過濾殘留物，以水/DIPE 洗滌及干燥。殘留物于CH3OH中煮沸。收量17.46克4-(1H -苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 (55.2％)(中間體1)。b)下式化合物的制備
(中間體2)
依序添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.055摩爾)及過氧化二苯甲酰(催化量)至含2，6-二甲基吡嗪(0.05摩爾)的CCl4(100毫升)混合物中。混合物攪拌及回流4小時，于室溫及N2氣流下攪拌一夜，于冰浴上冷卻及過濾。濾液蒸發，產生殘留物1。添加NaH(0.04摩爾)至含中間體(1)(0.04摩爾)的DMF(150毫升)溶液中。混合物于室溫及N2流下攪拌1小時。殘留物1溶于DMF(50毫升)中，滴加至混合物中。混合物于50℃下攪拌一夜。蒸發DMF。殘留物溶于H2O中，以CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑，殘留物經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純凈餾分，蒸發溶劑。收量6.82克(中間體2)(32％)。實例A2如下式化合物的制備
(中間體3)
于N2流下進行反應。添加NaH(60％)(0.02摩爾)至含(±)-6-甲基-3-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]乙氧基]-2-吡啶甲醇(0.02摩爾)的DMF(75毫升)混合物中。添加甲磺酰氯(0.02摩爾)。于室溫下添加混合物至含中間體(1)(0.02摩爾)與NaH(0.022摩爾)的DMF(100毫升)混合物(已預先于40℃下攪拌1小時)中。混合物于室溫下攪拌一夜，蒸發溶劑，殘留物溶于H2O與CH2Cl2中。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純凈餾分，蒸發溶劑。收量3.52克中間體(3)(31％)。實例A3如下式化合物的制備
(中間體4)
取2-氯-1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑(0.0615摩爾)及4-氨基六氫-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯(0.123摩爾)于160℃下攪拌3小時。加水，以CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘渣(13.6克)經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。收集純凈餾分，蒸發溶劑。收量10.5克中間體(4)(43％)。實例A4a)如下式化合物的制備
(中間體5)
取3-氨基-4-[[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基]苯甲酸乙酯(0.166摩爾)與4-異硫氰酸根合-1-(苯甲基)哌啶(0.166摩爾)的乙醇(500毫升)混合物攪拌及回流8小時，于室溫下攪拌一夜。濾出沉淀，不再純化即使用。得到中間體(5)。b)如下式化合物的制備
(中間體6)
取含中間體(5)(0.16摩爾)、HgO(0.192摩爾)與S(藥匙尖端量)的DMF(100毫升)混合物于80℃下攪拌4小時，趁熱經硅藻土過濾，以溫DMF洗滌，再度加熱，趁熱經硅藻土過濾。蒸發溶劑，殘渣溶于CH2Cl2中。以H2O洗滌混合物，分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘留物與甲苯共蒸發。殘渣自CH3CN中結晶。濾除沉淀，干燥。收量53.5克中間體(6)(70％)。實例A5a)如下式化合物的制備
(中間體7)
取含N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.098摩爾)的THF(100毫升)混合物于-40℃及N2氣流下攪拌。滴加1.6 M BuLi的己烷溶液(0.098摩爾)。混合物于-40℃下攪拌30分鐘，冷卻至-70℃。滴加含1-(二乙氧甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(0.098摩爾)的THF(50毫升)混合物，混合物攪拌45分鐘。于-70℃下，滴加六氫-1-(苯甲基)-4H-吖庚因-4-酮(0.049摩爾)的THF(50毫升)混合物。混合物于低溫下水解，以EtOAc萃取。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純凈餾分，蒸發溶劑(收量7.5克)。取部分殘渣(3.5克)用EtOAc結晶。濾除沉淀，干燥。收量2.3克中間體(7)。b)如下式化合物的制備
(中間體8)
取含中間體(7)(0.029摩爾)的1，1′-氧雙[2-甲氧乙烷](300毫升)與濃H2SO4(20毫升)的混合物于160℃下攪拌24小時。加冰水。以K2CO3固體堿化混合物，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾，及蒸發溶劑。收量18克二種化合物的混合物，其中一種化合物為中間體(8)(75％)。c)如下式化合物的制備
(中間體9)
取含中間體(8)2-(氯甲基)吡啶(0.047摩爾)與K2CO3(0.0775摩爾)的乙腈(500毫升)混合物攪拌及回流24小時。加水，以CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥，過濾，及蒸發溶劑。收量15.4克二種化合物的混合物，其中一種為中間體(9)。實例A6如下式化合物的制備
(中間體10)
依序添加N，N-二乙基乙胺(16毫升)及2-氯甲基-6-甲基-3-吡啶醇(0.0376摩爾)至含4-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯(0.0376摩爾)的DMF(550毫升)混合物中。混合物于室溫下攪拌3小時，于50℃攪拌一夜。蒸發溶劑。殘留物倒至H2O與CH2Cl2中。分離有機層，干燥，過濾，及蒸發溶劑。殘留物經硅膠HPLC(洗脫液CH2Cl2/C2H5OH 95/5至70/30)。收集所需餾分，蒸發溶劑，收量2.1克中間體(10)。實例A7a)如下式化合物的制備
(中間體11)
取1，4-二氧雜螺環[4，5]癸烷-8-胺(0.28摩爾)與1-異硫氰酸根合-2-硝基苯(0.28摩爾)的乙醇(300毫升)混合物于室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑。產物未再純化即使用。收量90克中間體(11)。b)如下式化合物的制備
(中間體12)
取含中間體(11)(0.178摩爾)的NH3/CH3OH(500毫升)與THF(100毫升)混合物于室溫及3巴壓力下，以Pd/C(52克)為催化劑進行氫化24小時。吸收H2(3當量)后，經硅藻土過濾催化劑，以CH3OH洗滌，濾液蒸發，產物未再純化即使用。收量44克中間體(12)。c)如下式化合物的制備
(中間體13)
取含中間體(12)(0.071摩爾)、HgO(0.142摩爾)與S(0.56克)的乙醇(300毫升)混合物攪拌及回流4小時，經硅藻土過濾，以CH2Cl2洗滌，濾液蒸發。使用相同用量再反應一次，合并殘留物，經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5；20-45微米)。收集純凈餾分，蒸發溶劑。收量14.5克中間體(13)(43％)，mp＞260℃。d)如下式化合物的制備
(中間體14)
取含中間體(13)(0.049摩爾)、2-(氯甲基)吡啶(0.0735摩爾)與K2CO3(0.196摩爾)的乙腈(325毫升)混合物攪拌及回流4小時后，使之回到室溫。使用同量再進行反應一次。合并混合物，加水，以EtOAc萃取混合物，分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1；20-45微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。取部分此餾分(0.6克)自乙醚中結晶。濾除沉淀及干燥。收量0.46克中間體(14)；mp136℃。e)如下式化合物的制備
中間體(15)
取中間體(14)(0.077摩爾)的3N HCl(350毫升)混合物攪拌及回流1小時，倒至冰水中，以K2CO3固體堿化，以CH2Cl2萃取。分離有機層，以H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑，取部分殘留物(1.5克)自CH3CN及乙醚中結晶。濾除沉淀，干燥，收量0.5克中間體(15)；mp 148℃。實例A8a)如下式化合物的制備
(中間體16)
于5℃下，分批添加LiAlH4(0.023摩爾)至含(±)-α-乙基-4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]]-1-哌啶乙酸乙酯(0.021摩爾)的THF(100毫升)溶液中。混合物于5℃下攪拌1小時。添加EtOAc。混合物經冰水水解，經硅藻土過濾，以EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。收量7.2克中間體(16)(88％)。b)如下式化合物的制備
(中間體17)
至室溫下，緩緩添加偶氮二羧酸二乙酯(0.028摩爾)至中間體(16)(0.019摩爾)、1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.028摩爾)與三苯膦(0.028摩爾)的THF(200毫升)溶液中。混合物于室溫下攪拌8小時。蒸發溶劑至干。殘渣溶于CH2Cl2中。以3N HCl酸化溶液，以NH4OH堿化，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘渣(12克)經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；20-45微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量5.5克中間體(17)(57％)。實例A9a)如下式化合物的制備
(中間體18)
取含8-[[1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1，4，8-二氧雜-8-氮雜螺環[4，5]癸烷(0.0196摩爾)的6N HCl(55毫升)及H2O(55毫升)混合物攪拌及回流6小時。添加甲苯。混合物倒至冰上，以NaOH溶液堿化，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。取部分此餾分懸浮于DIPE中，過濾及干燥。收量0.32克中間體(18)(91％)。b)如下式化合物的制備
(中間體19)
取含中間體(18)(0.008摩爾)與N，N-二芐基乙二胺(0.01摩爾)的甲醇(15毫升)混合物以Pd/C(10％)(1克)為催化劑，于噻吩溶液(0.5毫升)的存在下氫化。吸收H2(1當量)后，濾除催化劑，蒸發濾液。收量5.39克中間體(19)(定量)。實例A10a)如下式化合物的制備
(中間體20)
取含(±)-N-(4-哌啶基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.026摩爾)、2-氯丙腈(0.039摩爾)與K2CO3(0.052摩爾)的乙腈(100毫升)混合物攪拌及回流8小時。加水，以EtOAc萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣(8.5克)經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 96/4；20-45微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量4.5克中間體(20)(46％)。b)如下式化合物的制備
(中間體22)
取含化合物49(0.0164摩爾)、1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.03摩爾)與K2CO3(0.06摩爾)的CH3CN(100毫升)混合物攪拌及回流數小時。加水。蒸發溶劑。添加4-甲基-2-戊酮。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘留物經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集所需餾分，蒸發溶劑。收量2.75克中間體(22)(40％)。實例A11如下式化合物的制備
(中間體21)
取含化合物90(0.015摩爾)(氯甲基)環氧乙烷(0.008摩爾)與Na2CO3(1.59克)的4-甲基-2-戊酮(150毫升)的混合物緩緩加熱至100℃(于一小時內至40℃，于一小時內至70℃)，于100℃下攪拌一夜，然后攪拌及回流20小時。蒸發溶劑。殘留物經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集二份餾分，蒸發溶劑。餾分1自DIPE中結晶。濾出沉淀，干燥。收量0.18克中間體(21)。實例A12a)如下式化合物的制備
(中間體23)
于0℃與N2氣流下滴加甲磺酰氯(0.0512摩爾)至含4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶乙醇(0.0256摩爾)的N，N-二乙基乙胺(0.0512摩爾)的CH2Cl2(200毫升)混合物中。混合物于室溫下攪拌90分鐘。蒸發溶劑至干。收量中間體(23)。b)如下式化合物的制備
(中間體24)
取含中間體(23)(0.028摩爾)、2-[(苯甲基)氨基]乙醇(0.034摩爾)與K2CO3(0.112摩爾)的CH3CN(200毫升)混合物于60℃下攪拌4小時。加水，以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣(13.5克)經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5；35-70微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量5.5克中間體(24)(41％)。實例A13如下式化合物的制備
(中間體25)
添加12N HCl(165毫升)至含式
(中間體36)(根據實例A7C制備)(0.049摩爾)的H2O(145毫升)混合物中。混合物攪拌及回流6小時。蒸發溶劑。添加48％ HBr(320毫升)。混合攪拌及回流4小時后，攪拌一夜。蒸發溶劑。添加2-丙醇。再蒸發溶劑一次。殘渣懸浮于DIPE中。傾析混合物，溶于H2O/DIPE中，然后分層。添加CH2Cl2至水層。混合物經NH4OH堿化。添加2-丙醇。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。收量15克中間體(25)。實例A14a)如下式化合物的制備
(中間體26)
取3，4-二氨基苯基-(3-氟苯基)甲酮(0.056摩爾)及尿素(0.084摩爾)于150至160℃下攪拌4小時(熔化)后，冷卻。加水。混合物于50℃下攪拌一會后，冷卻。濾出沉淀，于2-丙酮中攪拌，干燥。收量11.4克中間體(26)。b)如下式化合物的制備
(中間體27)
小心添加磷酰氯(50毫升)至中間體(26)(0.045摩爾)中，混合物攪拌及回流24小時后，于室溫下靜置一個周末。蒸發溶劑。殘渣溶于CH2Cl2/冰/K2CO3固體中。混合物分層，以CH2Cl2萃取水層。濾除不溶物，產生殘渣1。合并的有機層干燥，過濾及蒸發溶劑，產生殘渣2。合并殘渣1及殘渣2。收量16.75克中間體(27)(100％)。實例A15如下式化合物的制備
(中間體28)
取含化合物(341)(0.0025摩爾)(根據B25a制備)，2-(2-溴乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.00275摩爾)及K2CO3(3克)的CH3CN(100毫升)混合物攪拌及回流24小時。蒸發溶劑。殘渣溶于CH2Cl2中后，以水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純餾分，蒸發溶劑。得到中間體(28)。實例A16a)取2，4，5-三甲基噁唑(0.225摩爾)于CCl4(500毫升)于N2流 下攪拌。添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.225摩爾)與過氧化苯 甲酰(催化量)。此混合物于N2流下攪拌及回流1小時。反應混 合物于冰浴(冰/鹽)中冷卻。過濾混合物。濾液蒸發。收量42.7 克(＜100％)5-(溴甲基)-2，4-二甲基噁唑(中間體30)。b)取中間體(30)(0.225摩爾)溶于DMF(450毫升)中。分批添 加Na[N(CH(＝O))2](0.225摩爾)，混合物于50℃攪拌1小時，于 室溫下攪拌一夜。混合物蒸發。收量41克(100％)N-[(2，4 -二甲基-5-噁唑基)甲基]-N-甲酰基甲酰胺(中間體31)。c)取含中間體(31)(0.225摩爾)的36％HCl(120毫升)及乙醇(500 毫升)混合物回流1小時，攪拌一夜。濾除混合物，以C2H5OH洗 滌沉淀，濾液蒸發。殘渣溶于冰水中，以NaOH堿化，以CH2Cl2 萃取。分離混合物，有機層干燥，及蒸發。收量28克(100％) 2，4-二甲基-5-噁唑甲胺(中間體32)d)添加2-氯-3-硝基吡啶(0.225摩爾)與Na2CO3(0.225摩爾) 至含中間體(32)(0.225摩爾)的乙醇(500毫升)混合物中， 混合物攪拌及回流6小時，混合物蒸發，殘渣溶于水中，以CH2Cl2 萃取。分離混合物，有機層干燥，過濾及蒸發。殘渣經硅膠柱層析 法純化。收集純餾分，蒸發。收量27克(48％)N-[(2，4-二 甲基-5-噁唑基)甲基]-3-硝基-2-吡啶胺(中間體33)。e)取含中同體(33)(0.1摩爾)的混合物于4％噻吩溶液(3毫升) 及甲醇(400毫升)中，以Pd/C 5％(4克)為催化劑氫化。吸收 H2(3當量)后，濾除催化劑。殘渣蒸發，未再純化即使用。收量 21.8克(100％)N2-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-2，3- 吡啶二胺(中間體34)。f)取中間體(34)(0.1摩爾)溶于DMF(250毫升)中。添加4- 異硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯(0.1摩爾)，混合物于50℃下 攪拌20小時。添加HgO(0.125摩爾)與硫粉(數粒晶體)，混 合物于75℃下攪拌3小時30分鐘。混合物經硅藻土過濾，濾液蒸 發。殘渣溶于水/CH2Cl2中。分離混合物，有機層干燥，過濾及蒸 發。殘渣經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。
收集純餾分，蒸發。殘渣在DIPE中結晶，自CH3CN中再結晶。
收量216.6277克(55.4％)4-[[3-[(2，4-二甲基-5-噁唑基) 甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基-1-哌啶羧酸乙酯 (中間體35)。實例A17
添加Cl-CH2-C(＝NH)-O-C2H5(0.0625摩爾)至含N2-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-2，3-吡啶二胺(0.05摩爾)的乙酸(150毫升)混合物中。混合物于室溫下攪拌20小時。混合物回升至90℃，于此溫度下攪拌10分鐘，混合物于50℃以下蒸發。殘留物溶于水/CH2Cl2+Na2CO3中。分離有機層，以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)及過濾。殘留物溶于DIPE+活性碳中，攪拌1小時。混合物過濾及蒸發，收量13.1克(100％)2-(氯甲基)-3-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中間體29)。最終化合物的制備實例B1a)如下式化合物的制備
(化合物1)
取含中間體(2)(0.016摩爾)的2-丙醇/HCl(10毫升)及2-丙醇(100毫升)的混合物攪拌及回流2小時后，冷卻。濾除沉淀，以DIPE洗滌及干燥。殘渣溶于H2O，NH3及CH3OH中，以CH2Cl2萃取，分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘渣經玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量1.8克化合物(1)(35％)。b)如下式化合物的制備
(化合物308)
取含中間體(10)(0.0054摩爾)的48％ HBr(50毫升)混合物攪拌及回流5小時。蒸發溶劑。殘渣懸浮于DIPE中，過濾，自乙醇中結晶。蒸發溶劑，經高效液相層析法，經RP Hyperprep純化(洗脫液(0.5％ NH4OAC的H2O溶液)/CH3CN，由100/0至0/100)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量0.188克化合物(308)。實例B2a)如下式化合物的制備
HCl(1∶3)；H2O(1∶2)
(化合物2)
取含中間體(3)(0.00622摩爾)的2-丙醇/HCl(10毫升)與2-丙醇(100毫升)混合物攪拌及回流4小時。蒸發溶劑。殘留物溶于H2O、Na2CO3及CH2Cl2中，分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物溶于2-丙醇與DIPE中，經2-丙醇/HCl轉化成鹽酸鹽。濾除沉淀及干燥，將此餾分轉化成游離堿，經玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣轉化成鹽酸鹽(1∶3)。濾除沉淀，干燥。收量0.65克化合物(2)(20％)。b)如下式化合物的制備
HCl(1∶3)；H2O(1∶2)
(化合物3)
取4-[[1-[(3，5-二氫-3，3-二甲基-9-(苯甲氧基)-1H-[1，3]二噁庚英并[5，6-c]吡啶-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.00552摩爾)的10N HCl(200毫升)混合物攪拌及回流6小時。蒸發溶劑。殘渣懸浮于DIPE中，過濾及干燥。收量0.58克化合物(3)。實例B3如下式化合物的制備
(化合物4)
取含中間體(4)(0.021摩爾)與KOH(0.43摩爾)的2-丙醇(100毫升)混合物攪拌及回流一夜。加水，以CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。收量6.9克化合物(4)(全收量)。實例B4如下式化合物的制備
(化合物5)
取含中間體(6)(0.02摩爾)的乙醇(120毫升)混合物以Pd/C 10％(2克)為催化劑進行氫化。吸收H2(1當量)后，濾除催化劑，蒸發濾液，產生8克殘渣(100％)。取部分殘渣(0.7克)溶于乙醇中，經2-丙醇/HCl轉化成鹽酸鹽(1∶3)。添加DIPE。攪拌混合物。濾除沉淀及干燥。收量0.65克化合物(5)。實例B5如下式化合物的制備
(化合物6)
取含中間體(9)(0.035摩爾)的甲醇(200毫升)混合物于室溫及3巴壓力下，以Pd/C(1.5克)為催化劑氫化48小時，然后繼續于40℃及3巴壓力下氫化48小時。吸收H2(2當量)后，經硅藻土過濾催化劑，濾液蒸發。殘渣(12克)經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量3.8克化合物(6)(34％)。實例B6如下式化合物的制備
(化合物7)
取含6-[[2-(4-哌啶氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-吡啶羧酸的36％HCl(5毫升)及乙醇(50毫升)混合物攪拌及回流一夜。蒸發溶劑。添加H2O、NaHCO3及CH2Cl2中分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘渣經玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量0.83克化合物(7)。實例B7如下式化合物的制備
(化合物8)
取含化合物(1)(0.003摩爾)、(2-溴乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.004摩爾)與Na2CO3(0.004摩爾)的2-丁酮(100毫升)溶液的混合物攪拌及回流一夜。反應混合物冷卻，以水洗滌，分層。有機相以NH4Cl溶液洗滌。以CH2Cl2萃取水相，合并的有機相干燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物經玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量殘渣為1.18克化合物(8)(84％)。實例B8如下式化合物的制備
(化合物9)
此反應于N2流下進行。添加NaH(0.01摩爾)至含[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.01摩爾)的無水DMF p.a.(100毫升)混合物中。混合物于室溫下攪拌4小時。添加含在少量無水DMF p.a.中的6-氯-甲基-2-(1，1-二甲基乙基)-4-嘧啶醇(0.01摩爾)。混合物于50℃下攪拌一夜后，冷卻。加水(50毫升)，蒸發溶劑。殘渣溶于CH2Cl2中。有機溶液以H2O/HOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑，產生殘渣1。水層溶于HOAc中，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。產生殘渣2。合并殘渣1與2，經RP 18BDS柱層析純化(洗脫液NH4OAc(0.5％H2O溶液)CH3OH/CH3CN70/15/15，0/50/50及0/0/100)。收集純餾分，蒸發溶劑。得到化合物(9)。實例B9a)如下式化合物的制備
(化合物10)
添加亞硫酰氯(0.03摩爾)至含(±)-6-甲基-3-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]乙氧基]-2-吡啶甲醇(0.015摩爾)的CH2Cl2(100毫升)混合物中。添加甲苯，再蒸發一次。殘渣溶于DMF(50毫升)中后，加至含[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.015摩爾)與NaH(0.06摩爾)的DMF(200毫升)混合物中。混合物于50℃下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘渣溶于H2O與CH2Cl2中。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘渣經玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣懸浮于石油醚中。濾除沉淀，干燥。收量1.55克化合物(10)(20％)。b)如下式化合物的制備
(化合物11)
取化合物(10)(0.00147摩爾)與NH(CH3)2氣體(20克)的THF(100毫升)混合物于125℃下攪拌16小時。蒸發溶劑。殘渣經玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量0.43克化合物(11)(53％)。實例B10a)如下式化合物的制備
(化合物12)
依序添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.088摩爾)與過氧化二苯甲酰(催化量)至含3-氯-6-甲基噠嗪(0.08摩爾)的CCl4(分子篩)(200毫升)溶液中。混合物攪拌及回流6小時后，經硅藻土過濾。再添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.088摩爾)及過氧化二苯甲酰(催化量)。混合物攪拌及回流一夜，經硅藻土過濾。于40℃以下溫度蒸發溶劑。殘渣溶于DMF(70毫升)中，加至[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0214摩爾)與NaH(0.0235摩爾)的DMF(190毫升)混合物中。該混合物已預先于室溫下攪拌一小時，于40℃下攪拌1小時。所得混合物于50℃攪拌一夜。蒸發溶劑。加水及CH2Cl2。分離有機層，干燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物經硅膠層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量1.21克化合物(12)。b)如下式化合物的制備
(化合物13)
取化合物(12)(0.0025摩爾)，CaO(2克)及Pd/C(1克)的1-丁硫醇(2毫升)與THF(100毫升)混合物于室溫下攪拌一個周末。蒸發溶劑。收量1克化合物(13)(88％)。實例B11如下式化合物的制備
(順式)(化合物14) (反式)(化合物15)
取含中間體(15)(0.031摩爾)與N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.093摩爾)的甲醇(300毫升)混合物于30℃及3巴壓力下，以Pd/C(5克)為催化劑，氫化12小時。吸收H2(1當量)后，經硅藻土過濾催化劑，以CH3OH洗滌，濾液蒸發。殘渣經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；20-45微米)。收集二份純餾分，蒸發其溶劑。產生殘渣2.8克(22％)及9克(71％)。取此等餾分的一部分(0.6克；0.8克)自乙醚中結晶。濾除沉淀，干燥。收量0.52克化合物(14)；mp 126℃及0.53克化合物(15)；mp 200℃。實例B12如下式化合物的制備
(化合物16)
于5℃下，分批添加NaBH3CN(0.048摩爾)至含N-4-哌啶基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺二鹽酸鹽(0.032摩爾)與(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.032摩爾)的甲醇(100毫升)溶液中。混合物于室溫下攪拌8小時，于5℃下，經冰水水解。蒸發甲醇。以CH2Cl2萃取殘留物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣(13克)經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；20-45微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量2.2克化合物(16)(14％)。實例B13如下式化合物的制備
(化合物17)
取含[2-[4-[[1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0084摩爾)的甲醇(150毫升)混合物于50℃下，以5％ Pt/C(1克)為催化劑，于噻吩溶液(1毫升)的存在下氫化。吸收H2(3當量)后，濾除催化劑，濾液蒸發，殘留物經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1至97.5/2.5)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量3.3克化合物(17)(82％)。實例B14如下式化合物的制備
(化合物18)
取含N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.143摩爾)的HCOOH(50毫升)混合物攪拌及回流3小時。蒸發溶劑至干。殘渣溶于CH2Cl2中。以Na2CO3堿化混合物，過濾及蒸發溶劑至干。殘渣(4.9克)經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1；20-45微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣自2-丙酮中結晶。濾除沉淀，干燥。收量2.8克化合物(18)(51％)；mp 146℃。實例B15如下式化合物的制備
(化合物19)
于5℃下，分批添加LiAlH4(0.0065摩爾)至含(±)[1-(甲氧羰基)-2-[4-[(1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0059摩爾)的THF(30毫升)溶液中。混合物于5℃下攪拌1小時。添加EtOAc。混合物經冰水水解，經硅藻土過濾，以EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣(2.8克)經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-40微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量1.55克化合物(19)(56％)。實例B16a)如下式化合物的制備
(化合物290)
取含下式化合物
(0.021摩爾)的2-丙醇/HCl(29毫升)與2-丙醇(290毫升)混合物攪拌及回流2小時后，冷卻至室溫。濾除沉淀，與依類似方法得到的部分合并。沉淀物溶于回流中的乙醇(150毫升)，然后使之結晶析出。濾除沉淀，干燥(45℃，16小時，然后冷凍干燥30分鐘)。收量8.9克(70％)化合物(290)。根據本領域已知方法轉化化合物(290)成游離堿，產生化合物(355)。b)如下式化合物的制備
(化合物356)及
如下式化合物的制備
羥基丁二酸鹽(1∶1)水合物(1∶2)
(化合物357)
添加化合物(355)(0.001摩爾)至乙醇(6毫升；無水乙醇)中，加熱至回流溫度，形成均勻溶液(I)。溶液(I)經丁二酸(0.118克，0.001摩爾)處理，立即有鹽形成。混合物加熱至回流溫度，變為均勻后，冷卻至室溫。濾除沉淀，干燥(真空，50℃，24小時)。收量0.40克(78％)化合物(356)。以羥基丁二酸(0.134克，0.001摩爾)處理溶液(I)，混合物加熱至回流溫度，變為均勻后，冷卻至室溫。濾除沉淀、干燥(真空，50℃，24小時)。收量0.46克(87％)化合物(357)。c)如下式化合物的制備
(化合物354)
使化合物(290)(0.000065摩爾)溶于水(3毫升)中。混合物攪拌，以濃NH4OH(400微升，及100微升)堿化。添加CHCl3(20毫升)。混合物激烈攪拌10分鐘。添加更多濃NH4OH(100微升)，混合物激烈攪拌5分鐘。分離有機層，堿性層經CHCl3(5毫升)再萃取一次。合并的有機層經飽和NaCl水溶液洗滌一次后，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘留物于HCOOH(20毫升)中攪拌至完全溶解(2分鐘后)。以1分鐘時間滴加乙酸酐(0.00213摩爾)，反應混合物于室溫下攪拌。24小時后，添加更多乙酸酐(50微升)，攪拌反應混合物15分鐘，向反應混合物中再加入乙酸酐(50μl)。全部于60℃油浴上攪拌2小時15分鐘，然后于室溫下靜置一個周末。添加更多乙酸酐(1000微升)至反應混合物中。全部于60℃-70℃油浴上攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌一夜。反應混合物再于60℃下攪拌2.5小時。添加更多乙酸酐(100微升)，反應混合物于60℃下攪拌45分鐘后，于室溫下靜置一夜。加水(100微升)分解剩余的乙酸酐。蒸發溶劑(于60℃，真空)。添加甲苯至殘留物中，再蒸發一次(真空，60℃)。添加二甲苯后，蒸發(60℃，真空)，產生(x)。在樣品中加水(3滴)。添加NH4OH(10微升)。加水(5滴)，混合物激烈攪拌，產生(y)。使(x)與(y)溶于CH2Cl2/CH3OH(CH3OH/NH3)84/12/4，然后經硅膠柱層析純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH(CH3OH/NH3)84/12/4)。收集產物餾分，蒸發溶劑。此餾分(0.185克)于煮沸的乙醇(±10毫升)中攪拌、冷卻至室溫后，添加Et2O(10毫升)，混合物攪拌15分鐘。抽吸過濾沉淀。以Et2O沖洗，風干3小時，進一步干燥(高度真空，室溫下2小時，然后于室溫下風干一夜)。收率0.153克化合物(354)。實例B17如下式化合物的制備
H2O(1∶1)
(化合物21)
取含[2-[4-[[1-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.002摩爾)與KOH(1克)的仲丁醇(25毫升)混合物攪拌及回流1小時。蒸發溶劑。殘留物經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣懸浮于DIPE。濾除沉淀，干燥。收量0.57克化合物(21)。實例B18如下式化合物的制備
HCl(1∶4)；H2O(1∶2)
(化合物22)
取2-[2-[4-[[1-[3-(2-吡啶基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.005摩爾)的6N HCl(120毫升)及HOAc(60毫升)混合物攪拌及回流30小時。然后于冰浴上冷卻。小心滴加NaOH溶液直至pH＞7。以CH2Cl2萃取混合物，然后分層。以CH2Cl2萃取水層。合并的有機層以H2O洗滌，再分層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物溶于少量2-丙醇中，經2-丙醇/6N HCl轉化成鹽酸鹽(1∶4)。添加DIPE。濾除沉淀，以DIPE洗滌及干燥。收量1.95克化合物(22)(70％)。實例B19如下式化合物的制備
(化合物23)
取含中間體(17)(0.01摩爾)的肼(5毫升)與乙醇(50毫升)混合物攪拌及回流30分鐘。蒸發溶劑。殘渣溶于CH2Cl2中，有機溶液以H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣(4.8克)經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1；15-40微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣自乙醚中結晶。濾除沉淀及干燥。收量51.7克化合物(23)(45％)，mp 112℃。實例B20如下式化合物的制備
(化合物24)
取含3-甲基-1-[4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-2-丁酮(0.01摩爾)與苯甲胺(0.031摩爾)的甲醇(50毫升)混合物于40℃及3巴壓力下，經Pd/C(0.4克)為催化劑進行氫化24小時。吸收H2(1當量)后，經硅藻土過濾，以CH3OH及CH2Cl2洗滌，蒸發濾液。殘渣(5克)經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1；15-40微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣自戊烷中結晶。濾除沉淀及干燥。收量1克化合物(24)(21％)，mp115℃。實例B21如下式化合物的制備
(化合物25)
此反應于N2氣氛下進行。添加Na2CO3(0.250克)至[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0028摩爾)的DMF(10毫升)溶液中。混合物于室溫下攪拌4小時。反應混合物分裝至5支試管。在每支試管中添加2-氯甲基-3-氯-5-三氟吡啶(0.100克)，所得混合物于50℃下攪拌一夜。混合物經HCl/2-丙醇酸化后，于90℃攪拌3小時。混合物經NH3/CH3OH堿化，分離所需化合物，經Prochrom D.A.C.柱，使用Hypersil‘BDS’HS C18進行高效液相層析法(100克，8微米，100礌，洗脫液梯度((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3OH/CH3CN(0分鐘)70/15/15，(10.31分鐘)0/50/50，(16.32分鐘)0/0/100，(16.33分鐘至結束)70/15/15)。收集所需餾分，蒸發溶劑。收量0.020克化合物(25)。實例B22a)如下式化合物的制備
(化合物26)
取含1-[4-[[1-[(3-羥基-6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.0065摩爾)的CH3OH/NH3(300毫升)混合物于室溫下，以Rh/Al2O3(1克)為催化劑，于CH3OH/NH3(3毫升)的存在下氫化。吸收H2(1當量后)，濾除催化劑，蒸發濾液。殘渣經玻璃濾器上硅膠純化。(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5至90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量1.52克化合物(26)(55％)。b)如下式化合物的制備
(化合物298)
取含
與
的混合物(0.6克)(類似實例A10b所述方法制備)的NH3/CH3OH(100毫升)混合物于50℃下，以Rh/C(0.5克)為催化劑，于噻吩溶液(1毫升)的存在下氫化16小時。吸收H2(1當量)后，濾除催化劑，蒸發濾液。殘渣經Kromasil C18進行高效液相層析法純化(100礌；洗脫液NH4OAc 0.5％H2O溶液/CH3CN 75％，25％CH3OH至CH3CN 100％)。收集兩組純餾分，蒸發溶劑。收量0.165克化合物298。實例B23如下式化合物的制備
HCl(1∶3)；H2O(1∶1)
(化合物27)
取含(±)[2-[4-[[1-[[6-甲基-3-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]乙氧基]-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0014摩爾)的2-丙醇/HCl(5毫升)與2-丙醇(50毫升)混合物攪拌及回流4小時，溶于H2O，Na2CO3及CH2Cl2中。分離有機層。再加一份2-丙醇/HCl(5毫升)與2-丙醇(50毫升)混合物攪拌及回流1小時，轉化成鹽酸鹽。濾除沉淀及干燥。殘渣經玻璃濾器上硅膠純化。(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分，殘渣轉化成鹽酸鹽。濾除沉淀，干燥。收量0.18克化合物(27)(23％)。實例B24如下式化合物的制備
HCl(1∶1)
(化合物28)
取含[2-[4-[[1-[[3，5-二氫-3，3-二甲基-9-(苯甲氧基)-1H-[1，3]二氧雜庚英并[5，6-c]吡咯-2-基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00213摩爾)的10N HCl(100毫升)混合物攪拌及回流4小時。蒸發溶劑。殘渣懸浮于DIPE中。濾出沉淀，干燥。收量0.9克化合物(28)。實例B25a)如下式化合物的制備
(化合物29)
取含中間體(19)(0.008摩爾)的甲醇(150毫升)混合物，以Pd/C(1克)為催化劑進行氫化。吸收H2(1當量)后，濾除催化劑，濾液蒸發。殘渣經玻璃濾器上硅膠純化。(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5，93/7至90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。收量1.81克化合物(29)(60％)。b)如下式化合物的制備
(化合物312)
取含中間體(24)(0.011摩爾)的甲醇(100毫升)混合物于室溫及3巴壓力下，以Pd/C(2克)為催化劑，氫化一夜。催化劑再生，續于室溫及3巴壓力下，以Pd/C(2克)為催化劑，氫化2小時。吸收(1當量)后，濾除催化劑，以CH3OH及CH2Cl2洗滌，濾液蒸發。殘渣(4.5克)經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH85/15/1及56/40/4；15-40微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣自2-丙醇及乙醚中結晶。濾除沉淀及干燥。收量1.8克化合物(312)(40％)。c)如下式化合物的制備
(化合物313)
取含
(0.016摩爾)(按A5c制備)的甲醇(250毫升)混合物，以Pd/C 10％(2克)為催化劑氫化。吸收氫氣(3當量)后，濾除催化劑，濾液蒸發。殘渣經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集產物餾分及蒸發溶劑。收量4.2克化合物(313)。實例B26如下式化合物的制備
(化合物30)
于5℃下，分批添加LiAlH4(0.014摩爾)至含中間體(20)(0.012摩爾)的THF(50毫升)溶液中。混合物回升室溫后，于室溫下攪拌48小時。添加EtOAc。混合物經冰水水解，經硅藻土過濾，以EtOAc洗滌，以EtOAc萃取濾液。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發溶劑。殘渣(3克)經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 87/13/1；15-40微米)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣自DIPE中結晶。濾除沉淀，干燥。收量0.75克化合物(30)(16％)；mp 85℃。實例B27a)如下式化合物的制備
(化合物31)
取4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶-丁腈(0.01摩爾)的CH3OH/NH3(80毫升)混合物于室溫及3巴壓力下，以阮氏鎳(3.8克)為催化劑，氫化一夜。吸收H2(2當量)后，經硅藻土過濾催化劑，殘渣自乙醚中結晶。濾出沉淀，干燥。收量2.9克化合物(31)(76％)；mp 94℃。b)如下式化合物的制備
(化合物314)
取含5-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-呋喃甲醇(0.0068摩爾)的CH3OH/NH3(300毫升)混合物于20℃下，以阮氏鎳(1克)為催化劑進行氫化。吸收H2(2當量)后，濾除催化劑，濾液蒸發。殘渣經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)由95/5至90/10)。收集所需餾分，蒸發溶劑。殘渣經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣溶于HCl/2-丙醇中，添加DIPE。濾出所形成的鹽，經硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集純餾分及蒸發溶劑。收量0.2克化合物(314)。實例B28如下式化合物的制備
(化合物303)
取含中間體21(0.001摩爾)的CH3OH/NH3(100毫升)混合物于室溫下攪拌20小時，100℃下16小時。蒸發溶劑。殘渣經硅膠柱層析法純化。(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純餾分，蒸發溶劑。殘渣干燥。收量0.11克化合物303。實例B29如下式化合物的制備
(化合物315)
于室溫下，添加碘甲烷(0.00494摩爾)至含化合物(328)(0.004491摩爾)的2-丙酮(17毫升)溶液中，反應混合物于室溫下攪拌1小時。濾出沉淀，干燥。殘渣(1.6克)自2-丙酮中結晶。濾出沉淀，干燥。收量1.5克化合物(315)(64％)。實例B30如下式化合物的制備
鹽酸鹽(1∶3)水合物(1∶1)
(化合物316)
取化合物(317)(0.0027摩爾)溶于乙醇(50毫升)中。混合物經2-丙酮/HCl轉化成鹽酸鹽(1∶3)。濾出沉淀，干燥。收量1.68克化合物(316)。
表1至17列出根據上述實例之一制備的式(I′)化合物及(I″)類化合物。
表1
表2
表3
表4
*＝哌啶基位置
(A)指首先分離的立體異構體
(B)指其次分離的立體異構體
表5
表6
表7
*＝吡啶基位置
表8
表9
*＝單環系雜環位置
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
C.藥理學實施例實例C1抗呼吸系統合胞體病毒活性的體外篩選法
根據劑量-效應曲線計算試驗化合物對抗病毒所致細胞病癥的百分保護率(抗病毒活性或IC50)及其細胞毒性(CC50)。抗病毒作用的選擇性由選擇指數(SI)代表，其計算法為用CC50(50％細胞的細胞毒性劑量)除以IC50(50％細胞的抗病毒活性)。
采用自動化四唑硁基比色分析法來測定試驗化合物的IC50及CC50。在96孔平底塑料微滴定盤中注入180微升伊格氏(Eagle′s)基礎培養基，其中補加有5％FCS(FLU則為0％)及20 mM Hepes緩沖液。隨后，添加45微升體積的化合物保存溶液(最終試驗濃度的7.8倍)至一系列三重復孔內，以供同時評估其對受病毒感染或模擬感染的細胞的作用。采用自動機器系統，直接在微滴定盤中制備5種5倍稀釋液。每次試驗均包括未處理的病毒對照組及Hela細胞對照組。在三排中的二排內添加約100 TCID 50呼吸系統合胞體病毒，體積50微升。取相同體積的培養基加至第三排中，以測定化合物在與測定抗病毒活性使用的相同濃度下的細胞毒性。培養2小時后，添加Hela細胞懸浮液(4×105個細胞/毫升)至所有孔中，體積50微升。培養物于37℃及5％CO2氣氛下培養。感染7天后，以分光光度分析法測定細胞毒性及抗病毒活性。在微滴定盤的各孔中添加25微升MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑硁溴化物)。培養盤再于37℃下培養2小時，之后排除各盤中培養基。添加100微升2-丙醇使甲畯晶體溶解。培養盤置于振蕩機上10分鐘后，可使甲畯晶體完全溶解。最后，于8頻道電腦控制光度計(Multiskan MCC，Flow Laboratories)上，讀取二種波長(540與690nm)下的吸光度。于690nm測得的吸光度自動于540nm的吸光度中扣除，因此消去了非專一性吸收效應。
特定IC50、CC50及SI列于下表18。表18
權利要求
1.一種利用化合物制造治療病毒感染用藥物的用途，其中該化合物為下式化合物
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物或立體化學異構體，其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式二價基
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；
-CH＝N-CH＝CH- (a-3)；
-CH＝CH-N＝CH- (a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N- (a-5)；
其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)基團中各氫原子可任選地被下列基團置換鹵素、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羥基C1-6烷基，或如下式基團
其中＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q為下式基團
其中Alk為C1-6亞烷基；
Y1為如式-NR2或-CH(NR2R4)-二價基；
X1為NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、
CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(CR5aR5b)、
CH2-NR4或-NR4-CH2；
X2為直接鍵、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4
烷基；
t為2、3、4或5；
u為1、2、3、4或5；
v為2或3；且Alk與(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)
基團中所定義碳環與雜環中各氫原子可任選地被R3置換；但
其條件是當R3為羥基或C1-6烷氧基時，則R3不能置換氮原子
α位置上的氫原子；G為直接鍵或C1-10亞烷基；R1為選自下列的單環系雜環哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、
噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、
噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、
及異噻唑基；且各雜環可任選地被1個或可能時被多個(如
2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、
氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基
C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6
烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨
基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-
SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、
HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-
CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及單-或二(C1-6
烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；各n分別為1、2、3或4；R2為氫、甲酰基、C1-6烷羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高 哌啶基、被N(R6)2取代的C3-7環烷基、或被N(R6)2取代的C1-10 烷基，其可任選地被第二個、第三個或第四個選自下列的取代 基取代氨基、羥基、C3-7環烷基、C2-5亞烷基、哌啶基、單- 或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、芳基及芳氧基；R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6 烷氧基；R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c及R5d分別為氫或C1-6烷基；或R5a與R5b、或R5c與R5d共同形成-(CH2)s-二價基，其中s為4或 5；R6為氫、C1-4烷基、甲酰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷 氧羰基；芳基為苯基或被1個或多個(如2、3或4個)選自下列的取代 基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵 代C1-6烷基、C1-6烷氧基；及Het為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。
2.一種式(I′)的化合物
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物或立體化學異構體，其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式基團
-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-CH＝N-CH＝CH-(a-3)；
-CH＝CH-N＝CH-(a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N-(a-5)；
其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)基團中各氫原子可任選地被下列基團置換鹵素、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羥基C1-6烷基，或如下式基團
其中＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q為下式基團
其中Alk為C1-6亞烷基；
Y1為如式-NR2-或-CH(NR2R4)-二價基；
X1為NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、
CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、
CH2-NR4或-NR4-CH2；
X2為直接鍵、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4
烷基；
t為2、3、4或5；
u為1、2、3、4或5；
v為2或3；且Alk與(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)
基團中所定義碳環與雜環中各氫原子可任選地被R3置換；但
其條件是當R3為羥基或C1-6烷氧基時，則R3不能置換氮原子
α位置上的氫原子；G為直接鍵或C1-10亞烷基；R1為選自下列的單環系雜環吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、
吡咯基、咪唑基和吡唑基；且各雜環可任選地被1個或可能
時被多個(如2、3或4個)選自下列的取代基取代鹵素、
羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫
基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷
氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二
(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基
氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、
-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、
C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-
及單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；
各n分別為1、2、3或4；
R2為氫、甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、被N(R6)2取代
的C3-7環烷基、或被N(R6)2取代的C1-10烷基，其可任選地被第
二個、第三個或第四個選自下列的取代基取代氨基、羥基、
C3-7環烷基、C2-5亞烷基、哌啶基、單-或二(C1-6烷基)氨基、
C1-6烷氧羰氨基、芳基及芳氧基；
R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6
烷氧基；
R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c及R5d分別為氫或C1-6烷基；或
R5a與R5b、或R5c與R5d共同形成式-(CH2)s-二價基，其中s為4
或5；
R6為氫、C1-4烷基、甲酰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷
氧羰基；
芳基為苯基或被1個或多個(如2、3或4個)選自下列的取代
基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵
代C1-6烷基及C1-6烷氧基；
但其條件為當G為亞甲基、且R1為2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-吡嗪基或5-甲基-咪唑-4-基，且-a1＝a2-a3＝a4-為-CH＝CH-CH＝CH-或-N＝CH-CH＝CH-時，則Q不為
3.根據權利要求2的化合物，其中適用下列限制條件
當Q為
其中X1為NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
4.根據權利要求2的化合物，其中適用下列限制條件
當Q為
其中X1為NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、被1或2個C1-6烷氧基取代的吡啶基、吡嗪基、吡咯基、被C1-2烷基取代的吡咯基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
5.根據權利要求2的化合物，其中適用下列限制條件
當Q為
其中X1為NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
6.根據權利要求2的化合物，其中適用下列限制條件
當Q為
時，
則R1不為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
7.根據權利要求2的化合物，其中適用下列限制條件
當Q為
其中X2為CH2或直接鍵時，則R1不為吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
8.根據權利要求2的化合物，其中的化合物選自
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽單水合物，
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-3-吡啶醇；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-2-[[2-[(3-氨基-2-羥丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-乙氧乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基1-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽二合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-氯乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽二水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽2-丙酸鹽(1∶1)；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽三水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽二水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽單水合物；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺，
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體。
9.一種化合物，其選自
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-5-氯-7-甲基-H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽四水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
4-[[3-[[5-(甲氧甲基)-2-呋喃基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-甲基-3-異噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-[(2，4-二甲基-5-硙唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；
4-[[3-[(2-甲基-5-硙唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-噻唑基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-苯基-1，2，4-硙二唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽；
5-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-硙唑甲醇四鹽酸鹽二水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(3-甲基-5-異硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
4-[[1-[(2-(二甲氨基)-4-噻唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺四鹽酸鹽單水合物2-丙酸鹽(1∶1)；
5-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-甲基-4-硙唑羧酸乙酯；
4-[[1-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-3-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-[[3-[(3-羥基-6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
4-[[1-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
4-[[1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
N-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶羰基)-4-哌啶胺，
其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物及立體化學異構體。
10.用作藥物的權利要求2-9中任一項的化合物。
11.一種利用權利要求9的化合物制造治療病毒感染用藥物的用途。
12.根據權利要求1或11的化合物的用途，其中所述病毒感染為呼吸系統合胞體病毒感染。
13.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的權利要求2或9的化合物。
14.一種制備權利要求13的組合物的方法，其特征在于將醫藥上可接受的載體與治療有效量的權利要求2或9的化合物均勻混合。
15.一種制備權利要求2的化合物的方法，其特征在于
a)由式(II-a)或(II-b)中間體與式(III)中間體反應
其中R1、G、Q及-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且W1為合適離去基團，該反應是在合適堿的存在下及合適反應惰性溶劑中進行；
b)脫保護式(IV)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H-Q1如權利要求2中Q的定義，但條件是R2或至少一個R6取代基為氫，且P為保護基團；
c)脫保護并還原式(IV-a)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H-Q1如權利要求2中Q的定義，但條件是R2或至少一個R6取代基為氫，Q1a(CH＝CH)的定義如Q1，但其限制條件為Q1包括不飽和鍵，且P為保護基團；
d)脫保護式(V)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H2N-Q2如權利要求2中Q的定義，但其限制條件為二個R6取代基均為氫，或R2與R4均為氫；
e)脫保護式(VI)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H2N-Q2的定義同權利要求2中的Q，但其條件為二個R6取代基均為氫，或R2與R4均為氫且P為保護基；
f)脫保護式(VII)或(VIII)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H-Q1′(OH)如權利要求2中Q的定義，但其條件為R2或至少一個R6取代基為氫，但其條件為Q包括羥基部分，H2N-Q2′(OH)如權利要求2中Q的定義，但其條件為二個R6取代基均為氫，或R2與R4均為氫，但其條件為Q包括羥基部分，且P為保護基；
g)由式(IX)中間體進行胺化反應
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H2N-Q3H如權利要求2中Q的定義，但其條件為二個R6取代基均為氫，或R2與R4均為氫，與帶有R6或R2與R4取代基的氯相鄰的碳含有至少一個氫，該反應是在合適胺化試劑存在下進行；
h)還原式(X)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H2N-CH2-Q4如權利要求2中Q的定義，但其條件為Q包括-CH2-NH2部分，該反應是在合適還原劑的存在下進行；
i)還原式(X-a)中間體
其中G及-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H2N-CH2-Q4如權利要求2中Q的定義，但其條件為Q包括-CH2-NH2部分，且R1如權利要求2中R1的定義，但其條件為其包括至少一個取代基，該反應是在合適還原劑與合適溶劑的存在下進行；
j)由式(XI)中間體進行胺化反應
其中R1、G及-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2的定義，且H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4′如權利要求2中Q的定義，但其條件為Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，該反應是在合適胺化試劑的存在下進行；
k)由式(XII)中間體與甲酸、甲酰胺及氨反應
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H-C(＝O)-Q1如權利要求2中Q的定義，但其條件為R2或至少一個R6取代基為甲酰基；
I)由式(XIII)中間體與式(XIV)中間體進行胺化反應
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且R2a-NH-HQ5如權利要求2中Q的定義，但其條件為R2不為氫，且由R2a代表，R4為氫，且與帶有R2及R4取代基的氮原子相鄰的碳原子亦帶有至少一個氫原子，該反應是在合適還原劑的存在下進行；
m)以合適還原劑還原式(XV)中間體
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且(R6)2N-((C1-9烷基)CH2OH)-NH-HQ5如權利要求2中Q的定義，但其條件為R2不為氫且由被N(R6)2以及被羥基取代的C1-10烷基代表，且帶有羥基的碳原子亦帶有二個氫原子，但其條件為R4為氫，與帶有R2及R4取代基的氮原子相鄰的碳原子亦帶有至少一個氫原子；
n)用合適酸脫保護式(XVI)、(XVI-a)或(XVI-b)中間體
其中G及-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且H-Q1如 2中Q的定義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基為氫，且R1a-(A-O-H)w，R1a-(A-O-H)2及R1a″-(A-O-H)3如權利要求2中R1的定義，但其限制條件為R1被羥基、羥基C1-6烷基、或HO(-CH2-CH2-O)n取代，w為1至4的整數，且P或P1為合適保護基；
o)由式(XVII)中間體進行胺化反應
其中R1、G、-a1＝a2-a3＝a4-、Alk、X1、R2與R4如權利要求2中定義，該反應是在合適胺化劑的存在下進行；
p)由式(XIX)中間體進行胺化反應
其中R1、G與-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求2中定義，且Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4如權利要求2中Q的定義，但其限制條件為Q的定義中，X2為C2-4烷基-NR4，該反應是在合適胺化劑的存在下進行；并且當需要時，按照本領域已知的轉化法，相互轉化式(I′)化合物，并且如果進一步需要，用酸處理式(I′)化合物，轉化成治療活性無毒性酸加成鹽，或以堿處理，轉化成治療活性無毒性堿加成鹽，或反之，以堿處理酸加成鹽，轉化成游離堿，或以酸處理堿加成鹽，轉化成游離酸；且當需要時，制備其立體化學異構體、金屬配合物、季銨或N-氧化物。
16.一種產品，其包含(a)權利要求2或9中定義的化合物，及(b)另一種抗病毒化合物，該產品作為聯合制劑，同時、分開或依序用于治療或預防病毒感染。
17.一種藥物組合物，其包含藥物上可接受的載體以及作為活性成分的(a)權利要求2或9中定義的化合物，及(b)另一種抗病毒化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物在生產用于治療病毒感染,特別是RSV感染的藥物方面的用途,式(I)中的－a1=a2－a3=a4－為式－CH=CH－CH=CH－、－N=CH－CH=CH－、－CH=N－CH=CH－、－CH=CH－N=CH－、－CH=CH－CH=N－的基團,其中各氫原子可任選地被取代;Q為式(b－1)、(b－2)、(b－3)、(b－4)、(b－5)、(b－6)、(b－7)、(b－8)的基團,G為直接連鍵或C1－10亞烷基;R1為任選取代的單雜環。其中一些式(I)化合物是新的。
文檔編號A61K31/4745GK1358180SQ00809619
公開日2002年7月10日 申請日期2000年6月20日 優先權日1999年6月28日
發明者F·E·詹森斯, K·P·M·－J·梅爾斯曼, F·M·索門, J·E·G·吉萊豪特, J·F·A·拉克拉姆佩, K·J·L·M·安德里斯 申請人:詹森藥業有限公司