Cml的治療的制作方法

            文檔序號:1075437閱讀:495來源:國知局
            專利名稱:Cml的治療的制作方法
            背景技術
            本發明涉及用于通過給藥治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素-α并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間來治療慢性髓細胞性白血病(“CML”)患者的改善的療法。
            Guilhot,F.等在《新英格蘭醫學雜志》1997,第337卷,223-229頁中公開干擾素α-2b和阿糖胞苷的聯合形式增加了慢性階段CML患者的主要的細胞遺傳應答率并延長了存活時間。必須注意到這一點要達到這些結果必需每日注射干擾素α-2b。此外,干擾素α-2b有許多大量患者無法接受的副作用,并且患者對每日注射干擾素α-2b的順從也已成為一個問題。對于CML患者借助HLA相同的同胞進行同種異體骨髓移植(“BMT”)是一種可供選擇的治療方法。但是,許多患者明顯太老了或者缺少合適的供體,這因此使大多數這些患者無法實施BMT。(參見由Goldman,John M.主筆的載于《新英格蘭醫學雜志》1997,第337卷,270-271頁中的文章)。因此,需要用于治療CML患者的改善的療法。
            發明概述本發明提供了對慢性骨髓性白血病患者的治療方法,它包括對這樣的患者給藥治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間。
            本發明還提供了對慢性期慢性骨髓性白血病患者的治療方法,它包括每周一次對所述患者給藥有效量的聚乙二醇化干擾素-α并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間。
            本發明還提供了對慢性骨髓性白血病慢性階段患者的治療方法,它包括對這樣的患者每周一次給藥約4.5微克/kg至約9.0微克/kg的聚乙二醇化干擾素α-2b并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間。
            發明詳述本發明提供了對CML患者-尤其是處于CML慢性階段的那些患者的改善的治療方法。這種改善的方法通過使用每周注射單獨的或者與化療劑諸如阿糖胞苷聯合的聚乙二醇化干擾素α而提供了對CML的更安全、更有效和可容許的治療。CML患者包括最近診斷為這種疾病的那些以及對干擾素α不耐受或有抗性的那些患者。通常,在開始本發明的方法之前根據需要對CML患者給藥羥基脲以減少白細胞數。按照本發明用聚乙二醇化干擾素α進行的治療將持續最少6個月,優選至少12個月,除非有疾病進展的臨床證據、不可接受的毒性或者患者請求中斷治療。
            當給藥的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2b時,給藥的聚乙二醇化干擾素α-2b的治療有效量在每周給藥一次(QW)約4.5至約9.0微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b范圍內,優選每周給藥一次約4.5至約6.5微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b,更優選每周給藥一次約5.5至約6.5微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b,首選每周給藥一次約6.0微克/千克的聚乙二醇化干擾素α-2b。
            當給藥的聚乙二醇化干擾素-α為聚乙二醇化干擾素α-2a時,給藥的聚乙二醇化干擾素α-2a的治療有效量在每周一次(“QW”)約50微克至約500微克范圍內,優選每周一次約200微克至約250微克。
            本文中所用的術語“聚乙二醇化干擾素α”是指聚乙二醇修飾的干擾素α綴合物,優選干擾素α-2a和-2b。優選的聚乙二醇-干擾素α-2b綴合物是PEG12000-干擾素α2b。本文中所用的短語“12,000分子量聚乙二醇綴合的干擾素α”和“PEG12000-IFNα”是指諸如按照國際申請WO95/13090的方法制備并在干擾素α-2a或-2b氨基和平均分子量為12000的聚乙二醇之間含有尿烷鍵的綴合物。
            優選的PEG12000-干擾素α-2b通過將PEG聚合物與IFNα-2b分子中賴氨酸殘基的ε氨基連接加以制備。單PEG12000分子經尿烷鍵與IFNα-2b分子上的游離氨基結合。這種綴合物的特征在于所連接的PEG12000的分子量。將PEG12000-IFNα-2b綴合物制成注射用凍干粉末。IFNα與PEG結合的目的是通過顯著延長其血漿半衰期來改善蛋白質的釋放,并由此提供延長的IFNα活性。
            本文中所用的術語“干擾素-α”是指能抑制病毒復制和細胞增殖以及能調制免疫應答的一族高同源性種屬特異性蛋白質。典型的適宜干擾素-α包括但不限于重組干擾素α-2b諸如可從Schering公司,Kenilworth,N.J.購得的Intron-A干擾素,重組干擾素α-2a諸如可從Hoffmann-LaRoche,Nutley,N.J.購得的Roferon干擾素,重組干擾素α-2C諸如可從Boehringer Ingelheim Pharmaceutical公司,Ridgefield,CT.購得的Beroforα2干擾素,干擾素α-n1,這是一種天然α干擾素的純摻合物,諸如可從Sumitomo,Japan購得的Sumiferon或可從Glaxo-Wellcome公司,London,Great Britain購得的Wellferon干擾素α-n1(INS),或共有α干擾素諸如美國專利4,897,471和4,695,623(尤其是其實施例7、8或9)中描述的那些以及可從Amgen公司,Newbury Park,CA購得的特定產品,或干擾素α-n3,這是由Interferon Sciences生產并可從Purdue Frederick公司,Norwalk,CT.以Alferon商品名購得的一種天然α干擾素的混合物。優選使用干擾素α-2a或α-2b。由于在所有的干擾素中,干擾素α-2b在全世界得到最廣泛的批準用于治療慢性丙型肝炎傳染病,因此是最優選的。美國專利4,530,90l中描述了干擾素α-2b的制備。
            其他干擾素α綴合物可以通過將干擾素α與水溶性聚合物偶聯來制備。這類聚合物的非限制性名單包括其他聚環氧烷均聚物,諸如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物。作為以聚環氧烷為基礎的聚合物的替代,可以使用有效的非抗原性物質諸如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、糖基聚合物等等。有關這類干擾素α-聚合物綴合物的描述可見美國專利第4,766,106號,美國專利第4,917,888號,歐洲專利申請第0 236 987號,歐洲專利申請第0 510 356、0 593 868和0 809 996號(聚乙二醇化干擾素α-2a)以及國際出版物第WO95/13090號。
            適用于胃腸外給藥的聚乙二醇化干擾素α的藥物組合物可以用合適的緩沖液,例如Tris-HCl、乙酸鹽或磷酸鹽諸如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖液,和存在于注射用無菌水中的藥學上可接受的賦形劑(例如蔗糖)、載體(例如人血清白蛋白)、毒性試劑(例如NaCl)、防腐劑(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)和表面活性劑(例如吐溫或聚山梨醇酯類)進行配制。聚乙二醇化干擾素α可以制成凍干粉在2℃-8℃下冷凍儲存。當在2℃至8℃間儲存并在重新構成后24小時內使用時,這種重新構成的水溶液是穩定的。參見例如美國專利第4,492,537;5,762,923和5,766,582號。重新構成的水溶液也可儲存于預填充的多劑注射器諸如用于釋放藥物如胰島素的那些注射器中。典型的適宜注射器包括包含與鋼筆型注射器連接的預填充的小瓶的系統,諸如可從Novo Nordisk購得的NOVOLET Novo Pen,以及允許使用者容易地自行注射的預填充的鋼筆型注射器。其他注射器系統包括一種鋼筆型注射器,它包含一個玻璃筒,其中在分離的隔室里含有稀釋劑和凍干的聚乙二醇化干擾素α粉末。
            CML(慢性骨髓性白血病)是一種無性系骨髓增殖性疾病,多能干細胞瘤性增殖。在CML中,白血病細胞保留了一些分化能力。因此,在診斷CML時,CML中的白細胞數可能在10,000至>200,000細胞/mm3范圍內,有90%的細胞在粒細胞組中。血細胞比容、血紅蛋白和血小板數通常是正常的,盡管血小板數和嗜堿細胞的數量可能有所增加。CML是首先要與特異性細胞遺傳異常,費城染色體(Ph1)-涉及22號和9號染色體的相互易位聯系起來的癌癥。9號染色體長臂的含有c-ab1致癌基因的節段易位到命名為斷裂點簇區(bcr)的指定節段中22號染色體上的q11位。這導致了在相關異常信使RNA中的22號染色體上新的基因bcr/abl,其可利用RT-PCR(逆轉錄酶聚合酶鏈式反應)檢測,和異常的蛋白產物。bcr/abl基因重排是CML發展的主要致病機理。
            本文中所用的術語“細胞遺傳應答”是指骨髓中費城染色體陽性細胞(“Ph1+細胞”)減少或消除。完全細胞遺傳應答是指沒有Ph1+細胞;主要細胞遺傳應答是指有約1至約34%的這種細胞,即<約35%的Ph1+細胞。次要應答是指約35至約90%的這種細胞,治療失敗是指約91至約100%的這種細胞,即>約90%的Ph1+細胞。臨床醫師已提出,CML治療1年后在骨髓中達到主要細胞遺傳應答,即<約35%的Ph1+細胞是長期存活的預兆。
            本文中所用的術語“慢性骨髓性白血病或CML患者”指的是任何患有CML的患者,包括未接受過治療的患者以及有過治療經歷的患者以及處于CML慢性階段的患者。
            本文中所用的術語“未接受過治療的患者”指的是從未用任何化學治療藥物,包括但不限于例如白消安(“BU”)、羥基脲(“HU”)、高三尖杉酯堿(“HHT”)、阿糖胞苷(“Ara-C”)、伊達比星(“I”)、依托泊苷(“E”)或化學治療藥物聯合形式,例如I+Ara-C+E,即“ICE”以及任何干擾素,包括但不限于干擾素α或聚乙二醇化干擾素α進行過治療的CML患者,包括最近診斷的CML患者。
            本文中所用的術語“有過治療經歷的患者”指的是已開始了一些形式的化學治療藥物療法,包括但不限于化學治療藥物例如白消安(“BU”)、羥基脲(“HU”)、高三尖杉酯堿(“HHT”)、阿糖胞苷(“Ara-C”)、伊達比星(“I”)、依托泊苷(“E”)或化學治療藥物聯合形式例如“ICE”的那些患者。
            本文中所用的術語“血液學應答”指的是WBC和血小板的改善。
            完全血液學應答是指每微升少于10,000個WBC和每微升少于450,000個血小板數,以及外周血液鑒定正常和沒有觸摸得到的脾臟。
            部分血液學應答是指每微升少于約20,000個WBC,或WBC基線(治療前測量的)至少降低約50%。
            在本發明的優選實施方案中,CML患者在開始用聚乙二醇化干擾素α進行治療前先給藥羥基脲,優選在開始聚乙二醇化干擾素α治療之前給藥約2周,最多約3個月。
            聚乙二醇化干擾素-α制劑口服給藥是無效的,因此給藥聚乙二醇化干擾素-α的優選方法是胃腸外給藥,最好是通過皮下、IV或IM注射。當然,當它們變得有效時,可以考慮這兩種藥物的其他給藥形式,諸如通過鼻噴霧、經皮給藥,通過栓劑給藥,通過緩釋劑型給藥,以及通過肺吸入給藥。只要合適的劑量被釋放而沒有破壞活性成分,任何給藥形式都將起作用。
            下面的臨床研究設計可以用于按照本發明的方法治療CML患者。對該臨床研究設計方案的許多改進對于熟練的臨床醫師來說將是顯然的,以下研究設計不應解釋為是對本發明方法范圍的限制,本發明方法的范圍是由下文中所附的權利要求書確定的。
            臨床研究設計在本發明的CML治療方法的優選實施方案中,新近診斷為CML的受治療者可以給藥羥基脲最多不超過3個月,以便控制WBC計數。對于WBC為50,000μl的受治療者不需要進行羥基脲治療。“診斷數據”將被認為是這樣的數據受治療者利用細胞遺傳檢驗(在任何合格的檢驗室使用RT-PCR進行)被證實為Ph1+。應該在最初診斷的3個月內和WBC 50,000μl后隨時開始這項研究。未達到WBC 50,000μl或用羥基脲預治療后有進行性脾腫大的受治療者將不隨機化接受研究藥物。確實達到了WBC 50,000μl而在用羥基脲治療了最多約3個月后沒有進行性脾腫大的受治療者將隨機分到如下所述的兩個治療組A和B之一中受治療者將以每周一次6.0微克/千克的劑量通過皮下注射接受聚乙二醇化干擾素α2b,即PEG12000-干擾素α2b(B組)或以每天500萬國際單位/平方米體表面積(“5 MIU/m2/天”)的劑量接受干擾素α-2b(A組)。
            A組INTRONA(干擾素α-2b,重組體)5MIU/m2,每天SC注射一次B組PEG Intron(PEG12000-干擾素α-2b重組體)6.0μg/kg,每周SC注射一次研究持續時間和隨訪時間表這項研究的持續時間是基于所達到的治療反應,并將對每位受治療者不同地確定。
            用PEG Intron或INTRONA進行的治療將持續最少6個月,除非有證據表明疾病進展、不可接受的毒性、或者受治療者要求中斷治療。在研究治療的第一年里,將在第3、6、9和12月時評定血液學應答,而細胞遺傳應答將在第6和12個月時進行評估。在3個月時達到完全血液學應答的受治療者也應當在第3個月時評估細胞遺傳應答。群體藥動學研究將在整個研究過程中的不同時間點進行。此外還將收集生命質量和綜合存活數據。經過6個月達到了完全血液學應答的受治療者將再繼續治療6個月。
            在6個月的治療結束時,對受治療者的血液學應答進行評估,以確定受治療者是否已達到了完全血液學應答。達到了完全血液學應答的受治療者可以繼續治療。
            完全血液學應答的標準是●WBC<10,000/μl●血小板<450,000/μl●外周血液(PB)鑒定正常●沒有觸摸得到的脾臟經過6個月治療后沒能達到完全血液學應答的受治療者將被認為治療失效。對這組患者的進一步治療將由主治醫師決定。受治療者可以再繼續接受此方案上指派給他們的研究藥物治療6個月。對于已經確定為治療失敗的受治療者可以添加Ara-C。這些受治療者將繼續預定的研究評估,包括12個月時的細胞遺傳評估。
            ●治療1年后,已達到至少部分細胞遺傳應答(90%Ph1+)的受治療者可以繼續研究治療直到疾病向前發展。治療1年后未能達到次要細胞遺傳應答的受治療者將被認為治療失敗,研究治療將中止。治療2年后,已達到主要細胞遺傳應答(35%Ph1+細胞)的受治療者可以繼續研究治療直到疾病向前發展。未達到主要細胞遺傳應答的受治療者將中止研究。所有受治療者都將跟蹤存活情況,不管他們是何時退出研究的。
            治療12個月后,有次要細胞遺傳應答(即90%Ph1+細胞)的受治療者將有資格再繼續治療12個月。治療2年后,有部分或完全細胞遺傳應答(即<35%Ph1+細胞)的受治療者可以可以繼續治療直到疾病向前發展。
            本發明的改善的CML療法的目標是在經過6至12個月的治療后達到至少部分細胞遺傳應答(90%Ph1+細胞),優選在經過12至24個月的治療后達到部分或完全細胞遺傳應答(<35%Ph1+細胞)。
            以下臨床方案可以用于實施本發明的CML療法研究人群將包括最近診斷為CML的、即未接受過治療的男性和女性患者,并將包括符合以下包含和排除標準的那些受治療者包含標準a)受治療者必須在研究登記前3個月內診斷有慢性期CML。診斷數據是通過由中心檢驗室進行的細胞遺傳檢驗證實的存在費城染色體(Ph1+)的第一文件數據。
            b)受治療者必須患有慢性期CML,根據由中心檢驗室進行的細胞遺傳研究證實Ph1+細胞為陽性。
            c)受治療者必須符合或超過了以下血液學標準●血小板計數≥50,000/μl●血紅蛋白≥9.0g/dL●WBC計數≥2000/μl但50,00/μld)受治療者必須有足夠的由以下參數定義的肝腎功能,是在開始研究治療前14天內測得的●SGOT和SGPT<實驗室正常值上限(ULN)2倍●血漿膽紅素<2倍ULN●血漿肌酸酐<2.0mg/dLe)受治療者必須已完全從任何在先進行的大手術中恢復且必須手術后已至少4周時間。
            f)受治療者必須在18-70歲之間。
            g)受治療者必須有0-2的ECOG行為狀態h)受治療者在進入研究之前必須簽署書面的自愿的同意聲明,表示愿意參加這項研究和愿意完成所有跟蹤評測。
            受治療者排除標準a)由以下標準確定的患有加速或胚芽期CML的受治療者。
            加速期CML的標準(以下任何一項)外周血成髓細胞15%外周血嗜堿細胞20%外周血成髓細胞加上早幼粒細胞30%血小板<100,000/μl,與治療無關胚細胞CML的標準外周血或骨髓中有30%成髓細胞b)候選和計劃在接下來的12個月內接受同種異體、同系或自體骨髓移植(BMT)的受治療者。
            c)之前對他們的CML已接受了除羥基脲以外的其他治療的受治療者。
            d)患有嚴重的心血管疾病,即需要長期治療的心律不齊、充血性心力衰竭(III或IV級NYHA)、癥狀性缺血性心臟病的受治療。
            e)有需要住院治療的神經精神障礙病史的受治療者。
            f)有對治療不敏感的甲狀腺機能障礙的受治療者。
            g)有不受控制的糖尿病的受治療者。
            h)有HIV血清反應陽性歷史的受治療者。
            i)有活動性和/或不受控制的感染包括活動性肝炎的受治療者。
            j)患有需要長期系統性給藥皮質類固醇的醫學疾病的受治療者。
            k)在最近5年里,除了手術治愈的非黑瘤皮癌或原位宮頸癌以外,之前有惡性腫瘤病史的受治療者。
            l)在這項研究中登記之前30天內已接受了任何實驗性治療的受治療者。
            m)已知經常濫用酒精或毒品的受治療者。
            n)妊娠期、哺乳期或有生育可能的受治療者以及沒有采取有效避孕方式的受治療者。
            受治療者治療中止標準若任何受治療者的健康或安寧可能因繼續這項研究而受到威脅,則研究者有權利和責任中止治療。
            受治療者可能出于以下任何一項原因而在研究完成之前中止治療a)體驗到加速或胚細胞期CML開始。
            b)盡管用羥基脲進行了治療,但在用INTRONA或PEG Intron治療3個月后WBC升至100,000/μl以上。研究3個月后禁止用羥基脲進行治療。
            c)主要研究者確定受治療者出現了臨床上顯著的不利事件。
            d)在第6和第12個月時沒有達到所需的治療應答。
            e)請求退出研究。
            f)沒有遵守研究評估/隨訪的要求。
            g)發生了阻止研究評估/隨訪的情況。
            h)發生了其他病況,以研究者的觀點,從受治療者的最佳利益出發最好退出研究。
            l)發生了嚴重抑郁或需要住院治療的任何其他精神病學障礙。
            j)出現了由血管性水腫、支氣管縮小或過敏癥表明的對研究藥物的嚴重變應性反應。
            k)盡管減少了劑量但仍出現了再發性毒性。
            l)接受了被禁止的藥物治療。
            對一級和二級終點的分析一級功效終點將是第12個月時的細胞遺傳應答。初步分析將是使用對各階層進行了調節的Cochran Mantel-Haenszel檢驗對比治療組的在第12個月時有主要細胞遺傳應答的受治療者的比例。總結出優勢率和優勢率的95%置信區間。分析將在意圖對治療(intent-to-treat)的基礎上進行。初步分析將基于細胞遺傳應答,此時應答者是治療沒有失敗和在第12個月時有主要細胞遺傳應答(<35%Ph1+細胞)的那些受治療者。在這項分析中,在第6個月時治療失敗的受治療者將被認為是細胞遺傳非應答者。在對細胞遺傳應答的二級分析中,將對受治療者按照他們在第12個月時的細胞遺傳應答進行分析,而不管他們是不是治療失敗了。
            研究的二級終點將是第6個月時的細胞遺傳應答、第3、6和12個月時的血液學應答以及綜合存活情況。第6個月時的細胞遺傳應答和第3、6和12個月時的血液學應答將使用Cochran Mantel-Haenszel檢驗進行分析。綜合存活情況將使用對數-秩統計學進行分析。將提供對存活曲線的Kaplan-Meier評價。使用Cox比例危險模型得到危險率和危險率的95%置信區間。
            權利要求
            1.對慢性骨髓性白血病患者的治療方法,它包括對這樣的患者給藥治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間。
            2.權利要求1的方法,其中聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b。
            3.權利要求2的方法,其中患者是未接受過治療的患者。
            4.權利要求3的方法,其中未接受過治療的患者是最近診斷出患有慢性期慢性骨髓性白血病的患者。
            5.權利要求1的方法,其中患者是有過治療經歷的患者。
            6.權利要求5的方法,其中有過治療經歷的患者是對干擾素α不耐受或對干擾素α有抗性的患者。
            7.權利要求1的方法,其中持續時間是至少6個月。
            8.權利要求1的方法,其中細胞遺傳應答是完全細胞遺傳應答。
            9.對慢性期慢性骨髓性白血病患者的治療方法,它包括每周一次對所述患者給藥有效量的聚乙二醇化干擾素-α并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間。
            10.權利要求9的方法,其中聚乙二醇化干擾素α是聚乙二醇化干擾素α-2b,而有效量在每周給藥一次約4.5微克/kg至約6.5微克/kg范圍內。
            11.權利要求9的方法,其中聚乙二醇化干擾素α是聚乙二醇化干擾素α-2a,而有效量在每周給藥一次約200微克至250微克范圍內。
            12.權利要求9的方法,其中持續時間為至少6個月。
            13.權利要求9的方法,其中細胞遺傳應答是完全細胞遺傳應答。
            14.權利要求9的方法,它進一步包括給藥有效量的阿糖胞苷。
            15.對慢性骨髓性白血病慢性階段患者的治療方法,它包括對這樣的患者每周一次給藥約4.5微克/kg至約9.0微克/kg的聚乙二醇化干擾素α-2b并持續一段足以引起至少部分細胞遺傳應答的時間。
            16.權利要求15的方法,其中持續時間為至少6個月。
            17.權利要求15的方法,其中持續時間為至少12個月。
            18.權利要求15的方法,其中每周一次給藥約4.5微克/kg至約6.5微克/kg的聚乙二醇化干擾素α-2b。
            19.權利要求15的方法,其中引起了完全細胞遺傳應答。
            20.權利要求15的方法,它進一步包括給藥有效量的阿糖胞苷。
            全文摘要
            本發明公開了對未接受過治療以及有過治療經歷的CML患者進行治療以引起至少部分細胞遺傳應答的方法,包括給藥治療有效量的聚乙二醇化干擾素-α例如聚乙二醇化干擾素α-2b,作為單一療法或與治療有效量的Ara-C聯合。
            文檔編號A61P43/00GK1364089SQ00808569
            公開日2002年8月14日 申請日期2000年4月5日 優先權日1999年4月8日
            發明者M·E·賴巴克, E·H·羅斯 申請人:先靈公司
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