5－吡啶基－1,3－唑系化合物、它們的制備方法及用途的制作方法

專利名稱：5－吡啶基－1,3－唑系化合物、它們的制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的5-吡啶基-1，3-唑系化合物，它們具有優異的醫療作用，特別是腺苷A3受體拮抗活性、p38 MAP激酶抑制作用、TNF-α產生抑制作用等，還涉及它們的制備方法、藥物組合物等等。
背景技術：
腺苷受體亞型已知有A1、A2a、A2b和A3。腺苷對哮喘患者表現出氣管縮窄作用，另一方面，治療哮喘的藥物茶堿表現腺苷拮抗作用。另外，最近已經顯示大鼠A3受體的活化導致肥大細胞脫粒(《生物化學雜志》vol.268，16887-16890，1993)，A3受體存在于外周血液中的嗜曙紅細胞上，它的刺激作用激活磷脂酶C(PLC)，增加細胞內鈣濃度(《血液》vol.88，3569-3574，1996)。
另外，細胞活素、例如TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、IL-1(白介素-1)等是由各種細胞、例如單核細胞或巨噬細胞響應于感染和其他細胞應激反應而產生的生物物質(Koj，A.《生物化學與生物物理學學報》1317，84-94(1996))。盡管當適量存在時這些細胞活素在免疫應答中扮演重要角色，但人們認為過度產生是與各種炎性疾病有關的(Dinarello，C.A.《免疫學流行觀點》3，941-948(1991))。作為MAP激酶同系物而被克隆的p38 MAP激酶與控制這些細胞活素的產生和控制與受體偶聯的信號轉導系統有關，并且存在著通過抑制p38 MAP激酶而成為治療炎性疾病的藥物的可能性(Stein，B.，Anderson，D.《醫藥化學年報》Bristol，J.A.編輯，AcademicPress，vol.31，p.289-298，1996)。
迄今，作為對腺苷A3受體表現選擇性拮抗作用的化合物，GB-A-2288733和WO95/11681報道了黃嘌呤衍生物，《醫藥化學雜志》vol.40，2596-2608，1997報道了下列化合物 另外，WO 97/33879描述了腺苷A3受體拮抗劑，含有由下式代表的化合物 其中R代表氫、氯、溴、氟、碘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基羧基，或其鹽，更具體地描述了下式化合物
另外，作為具有p38 MAP激酶抑制作用的化合物，分別在JP-T 7-50317(WO 93/14081)描述了咪唑衍生物，JP-T9-505055(WO 95/13067)描述了噁唑衍生物。
另一方面，作為噻唑化合物，下列化合物是已知的1)由下式代表的1，3-噻唑衍生物 其中R1代表環烷基，環狀氨基，可選具有1或2個低級烷基、苯基、乙酰基或低級烷氧基羰基乙酰基作為取代基的氨基，可選具有羥基、羧基或低級烷氧基羰基作為取代基的烷基，或可選具有羧基、2-羧基乙烯基或2-羧基-1-丙烯基作為取代基的苯基，R2代表可選具有低級烷基作為取代基的吡啶基，R3代表可選具有低級烷氧基、低級烷基、羥基、鹵素或亞甲二氧基作為取代基的苯基，或其鹽，它們具有止痛、退熱、抗炎、抗潰瘍、凝血噁烷A2(TXA2)合成酶抑制和血小板凝結抑制活性(JP-A60-58981)，2)由下式代表的1，3-噻唑衍生物 其中R1代表烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基、采用碳作為連接點的雜環基或可選具有取代基的氨基，R2代表可選被烷基取代的吡啶基，R3代表可選具有取代基的苯基，或其鹽，它們具有止痛、退熱、抗炎、抗漬瘍、TXA2合成酶抑制和血小板凝結抑制活性(JP-A 61-10580)，3)由下式代表的1，3-噻唑衍生物 其中R1代表烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基、采用碳作為連接點的雜環基或可選具有取代基的氨基，R2代表可選被烷基取代的吡啶基，R3代表可選具有取代基的芳基，或其鹽，它們具有止痛、退熱、抗炎、抗漬瘍、TXA2合成酶抑制和血小板凝結抑制活性(USP 4,612,321)，4)由下式代表的咪唑衍生物 它們具有抗癌活性和細胞活素抑制活性，更具體地描述了下列化合物(WO 97/12876) 由于還沒有發現具有令人滿意的活性與效果、安全性、(口服)吸收性、(代謝)穩定性等的腺苷A3拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑和TNF-α產生抑制劑，人們要求研制優異的腺苷A3受體拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑和TNF-α產生抑制劑作為有效預防或治療與腺苷A3受體有關的疾病、由細胞活素介導的疾病等的藥物。
發明的公開本發明人進行了多方面的研究，結果第一次合成了新穎的化合物，它們可以是N-氧化的，是由式(I)代表的 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，或其鹽(以下有時簡稱為化合物(I))，該化合物的結構特征在于，由下式代表的環 其中X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，該環的5-位被4-吡啶基取代，且還具有一條側鏈，在該吡啶基2-位具有芳族基團，發現所得化合物(I)意外地具有優異的藥學活性，例如對腺苷A3受體的選擇性親合性與腺苷A3受體拮抗活性、p38 MAP激酶抑制活性等，這些活性是基于特殊的化學結構的，并發現該化合物還具有作為藥物的優異的物理性質，例如穩定性等，作為藥物是足以令人滿意的，本發明是在此基礎上完成的。
本發明涉及(1)由下式代表的可選為N-氧化的化合物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，或其鹽，(2)根據(1)的化合物，其中Z是可選具有取代基的二價無環烴基，(3)根據(1)的化合物，它是由下式代表的化合物 其中n代表0或1，其他符號是如(1)所定義的，或其鹽，(4)根據(1)或(3)的化合物，其中R1代表(i)氫原子，(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基(這些基團可以具有選自下組的取代基(取代基A)氧代、鹵原子、C1-3亞烷二氧基、硝基、氰基、可選被鹵代的C1-6烷基、可選被鹵代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基、可選被鹵代的C2-6炔基、可選被鹵代的C3-6環烷基、C6-14芳基、可選被鹵代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羥基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、巰基、可選被鹵代的C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C7-14芳烷硫基、氨基、一-C1-6烷基氨基、一-C6-14芳基氨基、二-C1-6烷基氨基、二-C6-14芳基氨基、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C7-16芳烷基羰基、C6-14芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5或6元雜環羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一-C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-14芳基氨基甲酰基、5或6元雜環氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C6-14芳基亞磺酰基、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-14芳基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-14芳基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基、C6-14芳基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、一-C1-6烷基氨甲酰氧基、二-C1-6烷基氨甲酰氧基、C6-14芳基氨甲酰氧基、煙酰氧基、可選地除了含有一個氮原子和各碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元飽和環狀氨基(該環狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環基和氧代)、含有碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至10元芳族雜環基、磺基、氨磺酰基、氨亞磺酰基和氨次磺酰基)，(iii)除了含有碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，(iv)由下式代表的酰基-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中R5代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，R6代表氫原子或C1-6烷基，R7代表①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基)，(v)氨基(該氨基可以具有選自下組的取代基①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，③如(iv)中所定義的酰基，和④可選具有選自取代基A的取代基的C1-61，1-亞烷基)，或(vi)可選地除了一個氮原子和各碳原子以外還可選含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元非芳族環狀氨基(該環狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環基和氧代)；R2代表①可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環或稠合多環芳族烴基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基，可選具有選自取代基A的取代基；R3代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的吡啶基，或③可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環或稠合多環芳族烴基；X代表O、S、SO或SO2；Y代表一條鍵、O、S、SO、SO2或由下式代表的基團NR4(其中R4代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③如(iv)中所定義的酰基)；Z代表一條鍵、可選具有選自取代基A的取代基的C1-15亞烷基、C2-16亞烯基或C2-16亞炔基，(5)根據(1)的化合物，其中R1是可選具有取代基的氨基，(6)根據(1)的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和鹵原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基)，(7)根據(1)的化合物，其中R1是可選具有1或2個由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基(其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基)，(8)根據(1)的化合物，其中R2是可選具有取代基的C6-14芳基，(9)根據(1)的化合物，其中R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基，(10)根據(1)的化合物，其中R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，(11)根據(1)的化合物，其中R3是可選具有取代基的C6-14芳基，(12)根據(1)的化合物，其中R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，(13)根據(1)的化合物，其中X是可選被氧化的硫原子，(14)根據(1)的化合物，其中X是硫原子，(15)根據(1)的化合物，其中Y是氧原子或由下式代表的基團NR4(其中R4是如(1)中所定義的)，(16)根據(1)的化合物，其中Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4′(其中R4′代表C1-6烷基)，(17)根據(1)的化合物，其中Y是O、NH或S，(18)根據(1)的化合物，其中Z是可選具有取代基的低級亞烷基，(19)根據(1)的化合物，其中Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基，(20)根據(1)的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和鹵原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基)；R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基；R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；
Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4′(其中R4′代表C1-6烷基)；Z是可選具有氧代或C1-6烷基的C1-6亞烷基或一條鍵，(21)根據(1)的化合物，其中R1是可選具有1或2個由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基(其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基)；R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基；R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基，(22)N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實施例化合物No.9)，N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實施例化合物No.10)，N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.13)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.14)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-2)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-3)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-4)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-6)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-1)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(實施例化合物No.16-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺(實施例化合物No.16-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-7)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-10)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-11)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-12)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-15)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-16)，N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-4)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-6)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-7)，N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-10)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-17)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-18)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-19)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.20)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.21-1)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.21-2)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.21-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.21-6)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.25-1)，N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.25-2)，或其鹽，(23)根據(1)的化合物的前體藥物，(24)用于制備根據(1)的化合物的方法，該方法包括
(i)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號是如(1)所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應R1-CSNH2(VIII)其中R1是如(1)所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如(1)所定義的，或者(ii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號是如(1)所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應R2-Z-YH (XI)其中各符號是如(1)所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如(1)所定義的，或者(iii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如(1)所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應R2-ZL(XVIII)其中L代表離去基團，其他符號是如(1)所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如(1)所定義的，或者(iv)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如(1)所定義的，與過氧酸、過氧化氫或烷基氫過氧化物反應，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如(1)所定義的，(25)藥物組合物，包含根據(1)的化合物或其前體藥物，
(26)根據(25)的組合物，它是腺苷A3受體拮抗劑，(27)根據(25)的組合物，它是用于預防或治療與腺苷A3受體有關的疾病的藥物，(28)根據(25)的組合物，它是用于預防或治療哮喘或變應性疾病的藥物，(29)根據(25)的組合物，它是用于預防或治療腦水腫、腦血管疾病或頭部創傷的藥物，(30)根據(25)的組合物，它是用于抑制p38 MAP激酶的藥物，(31)根據(25)的組合物，它是TNF-α產生的抑制劑，(32)根據(25)的組合物，它是用于預防或治療由細胞活素介導的疾病的藥物，(33)根據(25)的組合物，它是用于預防或治療炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化、糖尿病、關節炎、毒血癥、潰瘍性結腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核、惡病質、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內凝血的藥物，(34)用于拮抗腺苷A3受體的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，
X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，(35)用于抑制p38 MAP激酶的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，(36)用于抑制TNF-α產生的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，
R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，(37)用于預防或治療哮喘、變應性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化、糖尿病、關節炎、毒血癥、潰瘍性結腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核、惡病質、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內凝血的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，(38)由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于拮抗腺苷A3受體，(39)由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制p38 MAP激酶，
(40)由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制TNF-α的產生，和(41)由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或酰基)，
Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于預防或治療哮喘、變應性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化、糖尿病、關節炎、毒血癥、潰瘍性結腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核、惡病質、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內凝血。
此外，本發明涉及(42)根據(1)的化合物，其中R1是可選具有一或兩個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7，其中各符號是如(4)所定義的，(43)根據(1)的化合物，其中R1是可選具有取代基的C1-6烷基，(44)根據(1)的化合物，其中R1是可選具有C1-6烷基磺酰基的C6-14芳基，(45)根據(7)的化合物，其中R5”是苯基或吡啶基，(46)根據(1)的化合物，其中R2是可選具有取代基的C6-14芳基，或可選具有取代基的、除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基，(47)根據(1)的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，和(48)根據(1)的化合物，其中R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
實施發明的最佳方式上式中，R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基。
關于R1代表的“酰基”，例如由下式代表的酰基-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中R5代表氫原子、可選具有取代基的烴基或可選具有取代基的雜環基，R6代表氫原子或C1-6烷基，R7代表可選具有取代基的烴基或可選具有取代基的雜環基)等。
上式中，關于“可選具有取代基的烴基”的“烴基”，例如無環或環狀烴基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基等)等。其中，碳原子數為1至16的無環或環狀烴基是優選的。
關于“烷基”，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)是優選的，特別是C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基和異丙基)等是優選的。
關于“烯基”，例如C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等)等是優選的。
關于“炔基”，例如C2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基等)等是優選的。
關于“環烷基”，例如C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)等是優選的。
關于“芳基”，例如C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等)等是優選的。
關于“芳烷基”，例如C7-16芳烷基(例如芐基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等)等是優選的。
關于由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的取代基，例如氧代、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-3亞烷二氧基(例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)、硝基、氰基、可選被鹵代的C1-6烷基、可選被鹵代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基(例如2-羧基乙烯基、2-羧基-2-甲基乙烯基等)、可選被鹵代的C2-6炔基、可選被鹵代的C3-6環烷基、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等)、可選被鹵代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基(例如乙氧羰基甲氧基等)、羥基、C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、C7-16芳烷氧基(例如芐氧基、苯乙氧基等)、巰基、可選被鹵代的C1-6烷硫基、C6-4芳硫基(例如苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等)、C7-16芳烷硫基(例如芐硫基、苯乙硫基等)、氨基、一-C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基等)、一-C6-14芳基氨基(例如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基等)、二-C6-4芳基氨基(例如二苯氨基等)、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C3-6環烷基羰基(例如環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C6-14芳基羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C7-16芳烷基羰基(例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基等)、C6-14芳氧基羰基(例如苯氧基羰基等)、C7-16芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、5或6元雜環羰基(例如煙酰基、異煙酰基、噻吩甲酰、呋喃甲酰、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基等)、C6-14芳基氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基等)、5或6元雜環氨基甲酰基(例如2-吡啶基氨甲酰基、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲酰基、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、C6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)、C1-6烷基亞磺酰基(例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基等)、C6-14芳基亞磺酰基(例如苯基亞磺酰基、1-萘基亞磺酰基、2-萘基亞磺酰基等)、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基(例如乙酰氨基等)、C6-14芳基羰基氨基(例如苯甲酰氨基、萘甲酰氨基等)、C1-6烷氧基羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等)、C1-6烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)、C6-14芳基磺酰氨基(例如苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基等)、C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-14芳基羰基氧基(例如苯甲酰氧基、萘基羰基氧基等)、C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)、一-C1-6烷基氨甲酰氧基(例如甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基等)、二-C1-6烷基氨甲酰氧基(例如二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基等)、C6-14芳基氨甲酰氧基(例如苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基等)、煙酰氧基、可選具有取代基的5至7元飽和環狀氨基、5至10元芳族雜環基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)、磺基、氨磺酰基、氨亞磺酰、氨次磺酰等。
“烴基”可以在可取代的位置具有1至5個、優選為1至3個上述取代基，當取代基數是2或以上時，各取代基可以是相同或不同的。
關于上述“可選被鹵代的C1-6烷基”，例如可選具有1至5個、優選為1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。其實例是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
關于上述“可選被鹵代的C2-6烯基”，例如可選具有1至5個、優選為1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)等。
關于上述“可選被鹵代的C2-6炔基”，例如可選具有1至5個、優選為1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C2-6炔基(例如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)等。
關于上述“可選被鹵代的C3-6環烷基”，例如可選具有1至5個、優選為1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)等。其實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4，4-二氯環己基、2，2，3，3-四氟環戊基、4-氯環己基等。
關于上述“可選被鹵代的C1-8烷氧基”，例如可選具有1至5個、優選為1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)等。其實例是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
關于上述“可選被鹵代的C1-6烷硫基”，例如可選具有1至5個、優選為1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)等。其實例是甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
關于上述“可選具有取代基的5至7元飽和環狀氨基”的“5至7元飽和環狀氨基”，有可選除了一個氮原子和各碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元飽和環狀氨基，其實例是吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、六氫氮雜-1-基等。
關于“可選具有取代基的5至7元飽和環狀氨基”的“取代基”，例如有1至3個C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、5至10元芳族雜環基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)、氧代等。
關于由R5代表的“可選具有取代基的雜環基”的“雜環基”，例如有從5至14元(單環、二環或三環)雜環中除去任意一個氫原子所得一價基團，該雜環除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，優選為(i)5至14元(優選為5至10元、特別優選為5至6元)芳族雜環，(ii)5至10元(優選為5至6元)非芳族雜環，或(iii)7至10元橋連雜環。
關于上述“5至14元(優選為5至10元)芳族雜環”，有例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，和通過稠合這些環(優選為單環)與1個或多個(優選為1至2個)芳環(例如苯環等)所生成的環。
關于上述“5至10元非芳族雜環”，例如有吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二噁唑、噁二唑啉、噻二唑啉、三唑啉、噻二唑、二噻唑等。
關于上述“7至10元橋連雜環”，例如有奎寧環、7-氮雜二環[2.2.1]庚烷等。
“雜環基”優選為除了碳原子以外還優選地含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元(優選為5至10元)(單環或二環)雜環基。其實例更確切地是芳族雜環基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等，和非芳族雜環基，例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代等。
其中，例如除了碳原子以外還含有1至3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5或6元雜環基是進一步優選的。其實例更確切地是2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代等。
關于“可選具有取代基的雜環基”的“取代基”，例如有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同。
“雜環基”在可取代的位置可以具有1至5個、優選為1至3個上述取代基，當取代基數是2或以上時，各取代基可以是相同或不同的。
關于由R6代表的“C1-6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
關于由R7代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環基”，分別例如上述由R5代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環基”。
關于由R1代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環基”，分別例如上述由R5代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環基”。
關于由R1代表的“可選具有取代基的氨基”，例如有(1)可選具有1或2個取代基的氨基，和(2)可選具有取代基的環狀氨基等。
關于上述(1)的“可選具有1或2個取代基的氨基”的“取代基”，例如有可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、酰基、可選具有取代基的1，1-亞烷基等。關于這些“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環基”，分別與上述由R5代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環基”相同。關于“酰基”，與上述由R1代表的“酰基”相同。
關于“可選具有取代基的1，1-亞烷基”的“1，1-亞烷基”，例如有C1-61，1-亞烷基(例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，1-亞丙基等)等。關于“可選具有取代基的1，1-亞烷基”的“取代基”，有1至5個、優選為1至3個與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。
當“可選具有1或2個取代基”的上述“取代基”數是2時，各取代基可以是相同或不同的。
關于上述(2)的“可選具有取代基的環狀氨基”的“環狀氨基”，有可選除了一個氮原子和各碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元非芳族環狀氨基。其實例更確切地是吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、六氫氮雜-1-基、咪唑啉-1-基、2，3-二氫-1H-咪唑-1-基、四氫-1(2H)-嘧啶基、3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基、3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基等。關于“可選具有取代基的環狀氨基”的“取代基”，存在1至3個與“5至7元飽和環狀氨基”的“取代基”相同的取代基，后者是如由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”所詳細描述的。
具有1個氧代的5至7元非芳族環狀氨基的實例有2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基、2-氧代四氫-1(2H)-嘧啶基、2-氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基、2-氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代-2，3，4，5，6，7-六氫氮雜-1-基等。
關于R1，可選具有取代基的氨基、可選具有取代基的芳基和可選具有取代基的烷基等是優選的。
“可選具有取代基的氨基”的進一步優選實例是由下式代表的可選具有1或2個酰基的氨基-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中各符號代表與上述相同的含義)。特別優選的實例是由下式代表的可選具有1或2個酰基的氨基-(C＝O)-R5或-(C＝O)-NR5R6(其中各符號代表與上述相同的含義)。
關于“可選具有取代基的芳基”，例如優選有可選具有1至5個取代基的C6-14芳基(優選為苯基等)，取代基選自C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C6-14芳基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基和羧基。
關于“可選具有取代基的烷基”，例如可選具有1至3個取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)是優選的，取代基選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基、羧基和C1-6烷氧基羰基，特別是C1-3烷基是優選的，例如甲基、乙基等。
其中，關于R1，(i)C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基)，(ii)可選被取代基取代的C6-14芳基(例如苯基)，取代基選自C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)和鹵原子(例如氯原子、氟原子)，或(iii)由下式代表的可選具有1或2個酰基的氨基-(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基)，②C6-14芳基(例如苯基)，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基(例如除了碳原子以外還含有1至2個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元雜環基，例如吡啶基))是優選的。關于R5′和R5″，苯基或吡啶基是適合的。
上式中，R2代表可選具有取代基的芳族基團。
關于由R2代表的“可選具有取代基的芳族基團”的“芳族基團”，例如芳族烴基、芳族雜環基等。
關于“芳族烴基”，其實例包括C6-14單環或稠合多環(二環或三環)的芳族烴基等。實例有C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等，進一步優選為C6-10芳基等(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，優選為苯基等)。
關于“芳族雜環基”，例如有從5至14元(優選為5至10元)芳族雜環中除去任意一個氫原子所得一價基團，該雜環除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。
關于上述“5至14元(優選為5至10元)芳族雜環”，例如芳族雜環，例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，和通過稠合這些環(優選為單環)與1個或多個(優選為1或2個)芳環(例如苯環等)所生成的環。
關于“芳族雜環基”，優選為除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元(優選為5至10元)(單環或二環)芳族雜環基等，更確切地是芳族雜環基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等。
關于“可選具有取代基的芳族基團”的“取代基”，有1至5個、優選為1至3個與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。當取代基數是2或以上時，各取代基可以是相同或不同的。
關于R2，(1)可選具有取代基的C6-14芳基，和(2)除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基是優選的，其中，(1)可選被鹵原子(例如氯原子、氟原子)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)，(2)除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基(例如除了碳原子以外還含有1至2個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元芳族雜環基，例如吡啶基、噻吩基)等是優選的，特別是苯基、吡啶基等是適合的。
上式中，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基。
關于由R3代表的“可選具有取代基的吡啶基”的“取代基”，有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。
“吡啶基”例如在可取代的位置可以具有1至5個、優選為1至3個上述取代基，當取代基數是2或以上時，各取代基可以是相同或不同的。另外，環內氮原子可以是N-氧化的。
關于由R3代表的“可選具有取代基的芳族烴基”的“芳族烴基”，有與由R2代表的“可選具有取代基的芳族烴基”的“芳族烴基”相同的芳族烴基，優選有C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等，進一步優選為C6-10芳基等(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，優選為苯基等)等。關于由R3代表的“可選具有取代基的芳族烴基”的“取代基”，存在與由R2代表的“可選具有取代基的芳族基團”的“取代基”相同的取代基。
關于R3，可選具有取代基的C6-14芳基是優選的，其中，可選被1或2個C1-6烷基(例如甲基、乙基等)或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)取代的C6-14芳基是優選的，特別是可選被1或2個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基(例如3-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基)是適合的。
上式中，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子。
關于由X代表的“可選被氧化的硫原子”，有S、SO和SO2。
關于X，優選有可選被氧化的硫原子。進一步優選地，它是S。
上式中，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或式NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)。
關于由Y代表的“可選被氧化的硫原子”，有S、SO和SO2。
關于由R4代表的“可選具有取代基的烴基”，例如有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”相同的基團。其中，優選的是C1-6烷基，例如甲基、乙基等，特別是C1-3烷基，例如甲基等。
關于由R4代表的“酰基”，有與由R1代表的“酰基”相同的基團。
關于Y，氧原子、可選被氧化的硫原子、由式NR4代表的基團(其中R4代表上述相同含義)等是優選的，其中，氧原子、可選被氧化的硫原子、由式NR4′代表的基團(R4′代表氫或C1-6烷基)等是優選的，進而，氧原子、S、SO2、NH、N(CH3)等是優選的，特別是O或NH是適合的。
上式中，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基。
關于“可選具有取代基的二價無環烴基”的“二價無環烴基”，例如有C1-15亞烷基(例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等，優選為C1-6亞烷基等)、C2-16亞烯基(例如亞乙烯基、亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基等)、C2-16亞炔基(亞乙炔基、亞丙炔基、1-亞丁炔基、2-亞丁炔基、1-亞戊炔基、2-亞戊炔基、3-亞戊炔基等)等，優選為C1-15亞烷基，特別優選為C1-6亞烷基等。關于由Z代表的“可選具有取代基的二價無環烴基”的“取代基”，例如有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。
關于Z，可選具有C1-3烷基(例如甲基)、氧代等的低級亞烷基(例如C1-6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基等，特別是C1-3亞烷基)是優選的，其中，可選具有氧代的C1-6亞烷基(例如C1-3亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基，特別是亞甲基)是適合的。
關于Z，更確切地采用-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CO-、-CH2CO-、-(CH2)2CO-、-CH(CH3)-等，特別是-CH2-、-CO-等是適合的。
化合物(I)中的氮原子可以是N-氧化的。例如，構成作為由下式代表的環的5-位取代基的4-吡啶基的氮原子可以是N-氧化的 其中式中的符號代表上述相同含義。關于化合物(I)，例如由下式代表的化合物
其中n代表0或1，其他符號代表上述相同含義，或其鹽是優選的。
關于化合物(I)，由下列(A)至(F)所示化合物是優選采用的。
(A)式(I)化合物，其中R1是可選具有取代基的氨基，R2是可選具有取代基的C6-14芳基，R3是可選具有取代基的C6-14芳基，X是硫原子，Y是氧原子或由式NR4代表的基團(其中R4代表上述相同含義)，或者(并且)Z是可選具有取代基的低級亞烷基。
(B)式(I)化合物，其中R1是(i)C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等)，(ii)可選被取代基取代的C6-14芳基(例如苯基)，取代基選自C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)和鹵原子(例如氯原子、氟原子)，或(iii)可選具有1或2個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5’(其中R5′代表①C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基等)，②C6-14芳基(例如苯基)，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基(例如除了碳原子以外還含有1至2個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元雜環基，例如吡啶基))；R2是可選被鹵原子(例如氯原子、氟原子)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基(例如除了碳原子以外還含有1至2個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元芳族雜環基，例如吡啶基、噻吩基等)；R3是可選被1或2個C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(特別是苯基)；X是硫原子；Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由式NR4′代表的基團(其中R4′是氫原子或C1-6烷基)(特別是氧原子、S、SO2、NH、N(CH3)等)；Z是可選具有氧代或C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基)的C1-6亞烷基(特別是C1-3亞烷基)或一條鍵。
(C)式(I)化合物，其中R1是可選具有1或2個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5″(其中R5″代表①C6-14芳基(例如苯基)，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基(例如除了碳原子以外還含有1至2個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元雜環基，例如吡啶基))；R2是C6-14芳基(例如苯基)或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基(例如除了碳原子以外還含有1至2個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元芳族雜環基，例如吡啶基)；R3是可選被1或2個C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(特別是苯基)；X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基(特別是可選具有氧代的C1-3亞烷基，例如亞甲基、亞乙基等)。
(D)實施例1-79中制備的式(I)化合物。
(E)[4-(3，5-二甲基苯基)-5-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺(實施例化合物No.1)，N-[4-[2-苯甲酰氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.2)，N-[4-(4-甲氧基苯基)-5-[2-[(3-吡啶羰基氨基)]-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基]煙酰胺(實施例化合物No.3)，N-[4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.4)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.5)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺(實施例化合物No.6)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例化合物No.7)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺二鹽酸鹽(實施例化合物No.8)。
(F)N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實施例化合物No.9)，N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實施例化合物No.10)，N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.13)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.14)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-2)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-3)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-4)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.15-6)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-1)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(實施例化合物No.16-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺(實施例化合物No.16-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-7)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-10)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-11)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-12)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.16-15)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.16-16)，N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-4)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-6)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-7)，N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-10)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.19-17)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.19-18)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.19-19)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實施例化合物No.20)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實施例化合物No.21-1)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實施例化合物No.21-2)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.21-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實施例化合物No.21-6)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實施例化合物No.25-1)，N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實施例化合物No.25-2)。
關于化合物(I)的鹽，例如有金屬鹽、銨鹽、有機堿的鹽、無機酸的鹽、有機酸的鹽、堿性或酸性氨基酸的鹽等。關于適合的金屬鹽，有堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。關于有機堿的鹽的適合實例，例如有下列堿的鹽三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N，N’-二芐基乙二胺等。關于無機酸的鹽的適合實例，例如有下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。關于有機酸的鹽的適合實例，例如有下列酸的鹽甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等。關于堿性氨基酸的鹽的適合實例，例如有下列氨基酸的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。關于酸性氨基酸的鹽的適合實例，例如存在下列氨基酸的鹽天冬氨酸、谷氨酸等。
其中，藥學上可接受的鹽是優選的。例如，當化合物具有酸性官能團時，有無機鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)、銨鹽等，當化合物具有堿性官能團時，有無機酸的鹽和有機酸的鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，有機酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。
下面將描述制備化合物(I)的方法。化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)是包括在化合物(I)中的化合物。
按照下列反應式1、2、4和5所示方法或其相似方法得到化合物(I)。
下列反應式1、2、4和5中化合物中的各符號具有上述相同含義。反應式中的化合物包括它們的鹽，關于鹽，例如與化合物(I)的那些相同。
化合物(II)、(III)、(V)、(VIII)、(XI)、(XII)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXVI)和(XXVII)，它們可以使用的是商業上可得到的或者可以按照本身已知的方法或其相似方法制備的。
在一種堿的存在下，縮合化合物(II)與化合物(III)可以得到化合物(IV)。
化合物(III)的用量為約0.5至約3摩爾，優選為約0.8至約2摩爾，相對1摩爾化合物(II)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(II)而言。
關于“堿”，例如有堿性鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等，無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳胺例如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物例如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、水或者兩種或更多的混合物。
反應溫度通常為約-5至約200℃，優選為約5至約150℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約20小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(IV)用一種堿處理，將所得化合物與化合物(V)縮合，可以得到化合物(VI)。
化合物(V)中，L代表離去基團。關于由L表示的“離去基團”，例如有①C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，②二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，③N-C6-10芳基-N-C1-6烷基氨基(例如N-苯基-N-甲基氨基等)，④可選被C6-10芳基和(或)C1-6烷基取代的3至7元環狀氨基(例如吡咯烷基、嗎啉代、甲基氮丙啶-1-基等)，⑤N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基氨基(N-甲氧基-N-甲基氨基等)等。另外，L表示的“離去基團”還有例如羥基、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可選被鹵代的C1-5烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)、可選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基等。關于“可選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”，例如有可選具有1至3個取代基的C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等)，取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。其實例是苯磺酰氧基、間-硝基苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基等。
堿的用量為約0.8至約3摩爾，優選為約1至約1.2摩爾，相對1摩爾化合物(IV)而言。
關于“堿”，例如使用金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者它們的兩種或更多種的混合物等。
反應溫度通常為約-78至約60℃，優選為約-78至約20℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約0.5至約3小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(VI)用鹵素或金屬鹵化物處理，可以得到化合物(VII)。如果需要的話，該反應在一種堿或堿性鹽的存在下進行。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優選為約1至約2摩爾，相對1摩爾化合物(VI)而言。
關于“鹵素”，有溴、氯、碘等。
關于“金屬鹵化物”，有鹵化銅，例如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(VI)而言。
關于“堿”，例如有無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機酸、芳族胺或者兩種或更多它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約150℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約10分鐘至約5小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
化合物(VII)與化合物(VIII)縮合，可以得到化合物(Ia)。如果需要的話，該反應在一種堿的存在下進行。
化合物(VII)中，Hal代表鹵素。
化合物(VIII)可以用商業上可得到的，或者可以按照本身已知的方法或反應式3所示方法獲得之。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3摩爾，優選為約0.8至約2摩爾，相對1摩爾化合物(VII)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(VII)而言。
關于“堿”，例如有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-5至約200℃，優選為約5至約150℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(Ia)用一種酸處理，可以得到化合物(IX)。
酸的用量為約1至約100摩爾，優選為約1至約30摩爾，相對1摩爾化合物(Ia)而言。
關于“酸”，例如存在無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，有機酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸等。
該反應在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用水、水與酰胺的混合物、水與醇的混合物等。
反應溫度通常為約20至約200℃，優選為約60至約150℃。反應時間通常為約30分鐘至約72小時，優選為約1至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(IX)用一種鹵化劑處理，可以得到化合物(X)。
鹵化劑的用量為約1至約10摩爾，優選為約1至約5摩爾，相對1摩爾化合物(IX)而言。
關于“鹵化劑”，有亞硫酰氯、五氯化磷、三氯氧化磷等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約150℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約10分鐘至約5小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(X)與化合物(XI)，可以得到化合物(Ib)。如果需要的話，該反應在一種堿的存在下進行。
堿的用量為約0.8至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(X)而言。
關于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-78至約200℃，優選為約室溫至約170℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約24小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
L離去基團tBoc叔丁氧羰基Bu丁基按照《合成》p.p.877-882，1996或《有機化學雜志》vol.61，p.p.4810-4811，1996所述方法，從化合物(XII)得到化合物(XIII)。
將化合物(XIII)用一種堿處理，縮合所得化合物與化合物(V)，得到化合物(XIV)。
堿的用量為約0.8至約5摩爾，優選為約2至約2.5摩爾。
關于“堿”，例如使用烷基鋰如正丁基鋰等，和金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-78至約60℃，優選為約-78℃至約20℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約0.5至約3小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XIV)用鹵素或金屬鹵化物處理，可以得到化合物(XV)。該反應可選地在一種堿或堿性鹽的存在下進行。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優選為約1至約2摩爾，相對1摩爾化合物(XIV)而言。
關于“鹵素”，存在溴、氯、碘等。
關于“金屬鹵化物”，有鹵化銅如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約10摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(XIV)而言。
關于“堿”，例如有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺，例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約150℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約10分鐘至約5小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(XV)與化合物(VIII)，可以得到化合物(XVI)。該反應可選地在一種堿的存在下進行。
化合物(XV)中，Hal代表鹵素。
化合物(VIII)可以使用商業上可得到的，或者可以按照本身已知的方法或反應式3所示方法獲得之。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3摩爾，優選為約0.8至約2摩爾，相對1摩爾化合物(XV)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(XV)而言。
關于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度為約-5至約200℃，優選為約5至約150℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
用一種酸或堿去保護化合物(XVI)，得到化合物(XVII)。
酸或堿的用量為約0.1至約50摩爾，優選為約1至約20摩爾，相對1摩爾化合物(XVI)而言。
關于“酸”，例如使用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物一起使用，有機酸如三氟乙酸、對-甲苯磺酸等。
關于“堿”，例如使用金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，有機堿如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醇、醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴、亞砜、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應時間通常為約10分鐘至約50小時，優選為約30分鐘至約12小時。反應溫度為約0至約200℃，優選為約20至約120℃。
在有或沒有一種堿的存在下，縮合化合物(XVII)與化合物(XVIII)，可以得到化合物(Ic)。
化合物(XVIII)的用量為約0.8至約5摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(XVII)而言。
堿的用量為約0.1至約3摩爾，優選為約0.3至約1.2摩爾，相對1摩爾化合物(XVII)而言。
關于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等，無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物，例如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-78至約100℃，優選為約-78至約70℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約0.5至約20小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。其后，如果需要的話，進行烷基化作用或酰化作用，可以合成其中R4不是氫原子的化合物。
縮合化合物(XIX)與由式R6H代表的胺，得到化合物(XX)。
R6代表由上述R1代表的“可選具有取代基的氨基”。
化合物(XIX)中，R5代表烷氧基。關于“烷氧基”，例如有C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
“胺”的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(XIX)而言。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈、酮或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度為約-5至約200℃，優選為約5至約120℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
用一種酸或堿水解化合物(XX)，得到化合物(VIII)。
酸或堿的用量為約0.1至約50摩爾，優選為約1至約20摩爾，分別相對1摩爾化合物(XX)而言。
關于“酸”，例如使用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物一起使用，有機酸如三氟乙酸、對-甲苯磺酸等。
關于“堿”，例如使用金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，有機堿，例如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醇、醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴、亞砜、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應時間通常為約10分鐘至約50小時，優選為約30分鐘至約12小時。反應溫度為約0至約200℃，優選為約20至約120℃。
在一種堿的存在下，將化合物(XXI)用硫化氫處理，可以得到化合物(VIII)。
硫化氫的用量為約1摩爾至約30摩爾，相對1摩爾化合物(XXI)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(XXI)而言。
關于“堿”，例如存在芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，氨等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
該反應在大氣壓下或者在加壓條件下進行。反應溫度通常為約-20至約80℃，優選為約-10至約30℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XXII)用五硫化磷或Lawesson試劑處理，也可以得到化合物(VIII)。
五硫化磷或Lawesson試劑的用量為約0.5至約10摩爾，優選為約0.5至約3摩爾，相對1摩爾化合物(XXII)而言。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴或者兩種或更多它們的混合物等。
反應時間通常為約10分鐘至約50小時，優選為約30分鐘至約12小時。反應溫度通常為約0至約150℃，優選為約20至約120℃。
產物(VIII)盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
當化合物(I)(包括化合物(Ia)、(Ib)和(Ic))是酰基氨基化合物時，對相應的胺化合物進行已知的酰化反應，也可以得到目標化合物。
例如，在一種堿或一種酸的存在下，使相應的2-噻唑胺與一種酰化劑反應，得到其中R1是可選具有取代基的酰基氨基的化合物(I)。
酰化劑的用量為約1至約5摩爾，優選為約1至約2摩爾，相對1摩爾相應的2-噻唑胺而言。
關于“酰化劑”，例如有相應于目標酰基或其反應衍生物(例如酰鹵、酸酐、酯等)的羧酸等。
堿或酸的用量為約0.8至約5摩爾，優選為約1至約2摩爾，相對1摩爾相應的2-噻唑胺而言。
關于“堿”，例如有三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。
關于“酸”，例如有甲磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約150℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約10分鐘至約5小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
按照反應式4所示方法或根據該方法的方法也得到化合物(Id)。
將化合物(I)用一種有機過氧酸處理，得到化合物(Id)。
有機過氧酸的用量為約0.8至約10摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(I)而言。
關于“有機過氧酸”，例如有過乙酸、三氟過乙酸、間-氯過苯甲酸等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、有機酸、醚、酰胺、亞砜、醇、腈、酮或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約130℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約12小時。
或者，可選地在一種堿、酸或金屬氧化物的存在下，將化合物(I)用過氧化氫或氫過氧化烷基處理，也得到化合物(Id)。
過氧化氫或烷基氫過氧化物的用量為約0.8至約10摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(I)而言。
關于“烷基氫過氧化物”，例如有過氧化氫叔丁基、氫過氧化枯烯等。
堿、酸或金屬氧化物的用量為約0.1至約30摩爾，優選為約0.8至約5摩爾，相對1摩爾化合物(I)而言。
關于“堿”，例如有無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等。
關于“酸”，例如有無機酸如鹽酸、硫酸、高氯酸等，路易斯酸如三氟化硼、氯化鋁、四氯化鈦等，有機酸如甲酸、乙酸等。
關于“金屬氧化物”，例如有氧化釩(V2O5)、四氧化鋨(OsO4)、氧化鎢(WO3)、氧化鉬(MoO3)、二氧化硒(SeO2)、氧化鉻(CrO3)等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、有機酸、醚、酰胺、亞砜、醇、腈、酮或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約130℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約12小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
或者，按照下列反應式5所示方法得到化合物(Ic)[反應式5] 用一種酸或堿將化合物(XIV)去保護，得到化合物(XXIII)。
酸或堿的用量為約0.1至約50摩爾，優選為約1至約20摩爾，分別相對1摩爾化合物(XIV)而言。
關于“酸”，例如使用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物一起使用，有機酸如三氟乙酸、對-甲苯磺酸等。
關于“堿”，例如使用金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，有機堿如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醇、醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴、亞砜、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應時間通常為約10分鐘至約50小時，優選為約30分鐘至約12小時。反應溫度為約0至約200℃，優選為約20至約120℃。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
可選地在一種堿的存在下，縮合化合物(XXIII)與化合物(XVIII)，得到化合物(XXIV)。
化合物(XVIII)的用量為約0.8至約5摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(XXIII)而言。
堿的用量為約0.1至約3摩爾，優選為約0.3至約1.2摩爾，相對1摩爾化合物(XXIII)而言。
關于“堿”，例如堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等，無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-78至約100℃，優選為約-78至約70℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約0.5至約20小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XXIV)用鹵素或金屬鹵化物處理，得到化合物(XXV)。該反應可選地在一種堿或堿性鹽的存在下進行。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優選為約1至約2摩爾，相對1摩爾化合物(XXIV)而言。
關于“鹵素”，有溴、氯、碘等。
關于“金屬鹵化物”，有鹵化銅，例如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約10摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(XXIV)而言。
關于“堿”，例如存在堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約150℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約10分鐘至約5小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(XXV)與化合物(VIII)，得到化合物(Ic)。該反應可選地在一種堿的存在下進行。
化合物(XXV)中，Hal代表鹵素。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3.0摩爾，優選為約0.8至約2摩爾，相對1摩爾化合物(XXV)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(XXV)而言。
關于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多它們的混合物等。
反應溫度為約-5至約200℃，優選為約5至約150℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。其后，如果需要的話，進行烷基化作用或酰化作用，可以合成除其中R4是氫原子的化合物以外的化合物。
將化合物(XXVI)用一種堿處理，縮合所得化合物與化合物(V)，得到化合物(XXVII)。
化合物(XXVI)中，Hal’代表鹵原子，例如氟、氯、溴和碘。
堿的用量為約0.8至約5摩爾，優選為約1至約1.2摩爾，相對1摩爾化合物(XXVI)而言。
關于“堿”，例如使用烷基鋰如正丁基鋰等，金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-78至約60℃，優選為約-78℃至約20℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約0.5至約3小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XXVII)用鹵素或金屬鹵化物處理，得到化合物(XXVIII)。該反應可選地在一種堿或堿性鹽的存在下進行。
化合物(XXVII)中，Hal’代表鹵原子，例如氟、氯、溴和碘。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優選為約1至約2摩爾，相對1摩爾化合物(XXVII)而言。
關于“鹵素”，有溴、氯、碘等。
關于“金屬鹵化物”，有鹵化銅，例如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約10摩爾，優選為約1至約3摩爾，相對1摩爾化合物(XXVII)而言。
關于“堿”，例如有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應溫度通常為約-20至約150℃，優選為約0至約100℃。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，優選為約10分鐘至約5小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(XXVIII)與化合物(VIII)，得到化合物(X)。該反應可選地在一種堿的存在下進行。
化合物(XXVIII)中，Hal和Hal’表示鹵原子，例如氟、氯、溴和碘。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3摩爾，優選為約0.8至約2摩爾，相對1摩爾化合物(XXVIII)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優選為約1至約10摩爾，相對1摩爾化合物(XXVIII)而言。
關于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應在沒有溶劑的存在下或者在反應惰性溶劑的存在下進行。對溶劑沒有特別的限制，只要反應得以進行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多它們的混合物等。
反應溫度為約-5至約200℃，優選為約5至約150℃。反應時間通常為約5分鐘至約72小時，優選為約0.5至約30小時。
反應產物盡管可以作為反應溶液本身或粗產物而用在下一步中，不過可以按照常規方法從反應混合物中分離之，并且可以通過一種分離手段易于純化，例如重結晶、蒸餾、色譜等。
上述各反應中，當起始化合物具有氨基、羧基、羥基作為取代基時，可以向這些基團中引入一般用在肽化學等中的保護基團，在反應之后，如果需要的話，通過除去保護基團可以得到所需化合物。
關于氨基保護基團，例如使用甲酰基或C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基等，它們分別可以具有取代基。關于這些取代基，使用鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等，取代基數為1至3。
關于羧基保護基團，例如使用C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，它們分別可以具有取代基。關于這些取代基，使用鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等)、硝基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)等，取代基數為1至3。
關于羥基保護基團，例如使用C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-11芳烷基(例如芐基等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯氧基羰基、C7-11芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基等)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲硅烷基等，它們分別可以具有取代基。關于這些取代基，使用鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)、C7-11芳烷基(例如芐基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)、硝基等，取代基數為1至4。
另外，關于除去保護基團的方法，使用本來已知的方法或根據該方法的方法，例如用酸、堿、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等處理的方法，或者使用還原的方法。
在任何情況下，在合成化合物(I)時可以進一步可選地進行已知的去保護、酰化、烷基化、鹵化、氧化、還原、碳鏈延長和取代基置換反應，這些反應是單獨進行的或者是兩種或更多種它們的組合。關于這些反應，采用《Shinjikkenkagakukoza》14，vol.15，1977(Maruzen Press)所述反應。
關于上述“醇”，例如有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇等。
關于上述“醚”，例如有二乙醚、二異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
關于上述“鹵代烴”，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等。
關于上述“脂族烴”，例如有己烷、戊烷、環己烷等。
關于上述“芳族烴”，例如有苯、甲苯、二甲苯、氯苯等。
關于上述“芳族胺”，例如有吡啶、二甲基吡啶、喹啉等。
關于上述“酰胺”，例如有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
關于上述“酮”，例如有丙酮、甲乙酮等。
關于上述“亞砜”，例如有二甲基亞砜等。
關于上述“腈”，例如乙腈、丙腈等。
關于上述“有機酸”，例如有乙酸、丙酸、三氟乙酸等。
當上述反應得到所需產物的游離形式時，它可以按照常規方法轉化為鹽，或者當得到所需產物的鹽時，它可以按照常規方法轉化為游離形式或另一種鹽。所得化合物(I)可以通過已知手段從反應溶液中分離和純化，例如反溶劑化、濃縮、溶劑萃取、分餾、結晶、重結晶、色譜等。
當化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)以構型異構體、非對映異構體、構象異構體等存在時，各自可以可選地通過上述分離和純化手段加以分離。另外，當化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)是其外消旋物形式時，它們可以通過任意常規的旋光拆分方法分離為S-型與R-型。
當化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)存在立體異構體時，兩種單獨的異構體和各種異構體的混合物都包括在本發明的范圍內。
另外，化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)可以是水合的或脫水的。
化合物(I)可以用同位素(例如3H、14C、35S)等加以標記。
化合物(I)的前藥指的是在生理條件下被酶、胃酸等轉化為化合物(I)的化合物，也就是經歷酶的氧化、還原、水解等作用而轉化為化合物(I)的化合物，和經歷胃酸等的水解等作用而轉化為化合物(I)的化合物。關于化合物(I)的前體藥物，有其中化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酰化的化合物(例如其中化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物)；其中化合物(I)的羥基被酰化、烷基化、磷酰化或硼化的化合物(例如其中化合物(I)的羥基被乙酰化、棕櫚酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富馬酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化的化合物)；其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(其中化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化、甲酰胺化的化合物)；等。按照本來已知的方法，可以從化合物(I)制備這些化合物。
或者，化合物(I)的前體藥物可以是在生理條件下轉變為化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，如《Iyakuhin no kaihatsu》Hirokawashoten，1990，vol.7，Melecular Design，p.163-198所述。
本發明的化合物(I)對腺苷受體、特別是A3受體顯示高親合性，具有低毒性，幾乎沒有副作用，因此可用作安全的藥物。
含有化合物(I)的本發明藥物組合物對哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)顯示優異的腺苷A3受體拮抗活性，在(口服)吸收、(代謝)穩定性等方面也是優異的，因此可以作為藥物用于預防或治療與腺苷A3受體有關的疾病，例如哮喘、變應性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、中樞神經疾病(例如腦血管疾病如腦出血、腦梗塞、頭部創傷、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化等)、神經變性疾病(例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化(ALS))、糖尿病等。優選地，化合物(I)是用于預防或治療中樞神經疾病、哮喘、變應性疾病等的藥物。
本發明的化合物(I)還顯示優異的p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性(TNF-α產生抑制活性、TNF-α作用抑制活性)，基于這些活性也可用作安全的藥物。
例如，含有化合物(I)本發明藥物組合物可以作為藥物用于預防或治療哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)與p38 MAP激酶有關的疾病和與TNF-α有關的疾病，例如關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、滑膜炎)、毒血癥(例如膿毒病、膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征)、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、炎性肺疾病(例如慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核)，或惡病質(例如源于感染的惡病質、癌性惡病質、源于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質)、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染(例如巨細胞病毒、流感病毒、皰疹病毒等)、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓、播散性血管內凝血等。優選地，化合物(I)是作為用于預防或治療風濕病等的藥物。
含有化合物(I)的本發明制劑具有低毒性，按照藥物制劑制備常用的本來已知的方法，可以安全地將其本身、或者將化合物(I)與藥理學上可接受的載體混合成藥物制劑口服或腸胃外給藥(例如局部、直腸或靜脈內等)，例如片劑(包括錠劑、膜衣片等)、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、溶液、注射劑、栓劑、緩釋制劑等。化合物(I)在本發明制劑中的含量為約0.01至100重量％，相對整個制劑而言。劑量因受治療者、給藥途徑、疾病等而異，該制劑可以作為腺苷A3受體拮抗劑，例如作為口服劑給哮喘患者(體重約60kg)服用，其劑量為約0.1至約30mg活性成分(化合物(I))/kg體重每天，優選為約1至20mg/kg體重每天，每日一次或幾次。
關于可以用于制備本發明制劑的藥理學上可接受的載體，有常規的各種有機或無機載體作為藥物原料，例如用在固體制劑中的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，或用在液體制劑中的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和緩和劑。如果需要的話，進一步可以適當地使用適量的添加劑，例如常規的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收劑、濕潤劑等。
關于賦形劑，例如有乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結晶纖維素、輕質硅酸酐等。
關于潤滑劑，例如有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。
關于粘合劑，例如有結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
關于崩解劑，例如有淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
關于溶劑，例如有注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
關于增溶劑，例如有聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
關于懸浮劑，例如有表面活性劑，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
關于等滲劑，例如有葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
關于緩沖劑，例如有緩沖溶液，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
關于緩和劑，例如有苯甲醇等。
關于防腐劑，例如有對-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
關于抗氧化劑，例如有亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
下列參考例、實施例、制劑例和實驗例將對本發明進行詳細解釋，但是這些僅是實例，而不限制本發明，在不背離本發明范圍的前提下可以作出變化。
下列參考例和實施例中的“室溫”通常表示約10℃至約35℃。“％”表示重量百分率，另有指定除外，但收率代表mol/mol％。
各處所用的縮寫表示下列含義s單峰d雙峰t三重峰q四重峰dd雙重雙峰ddd雙重雙重雙峰dt雙重三峰br寬帶J偶合常數Hz赫茲CDCl3氘代氯仿1H-NMR質子核磁共振波譜Me甲基實施例參考例12-苯基甲氧基-4-甲基吡啶將氫化鈉(60％石蠟分散系，5.0g，120mmol)用己烷(5ml)洗滌兩次，懸浮在四氫呋喃(200ml)中。在0℃下，向該懸液中滴加苯甲醇(14g，120mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，然后攪拌15分鐘使混合物溫熱至室溫。向該溶液中加入2-溴-4-甲基吡啶(19.5ml，110mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，加熱回流14小時。向反應混合物中加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑。粗產物在減壓下蒸餾，得到13g標題化合物(67mmol，收率67％)。
沸點116-118℃(400Pa)1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，5.37(2H，s)，6.63(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.1Hz)，7.29-7.50(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.1z)參考例2N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亞胺在0℃下，向亞硫酰氯(50ml)中加入3，5-二甲基苯甲酸(25g，0.17mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)。混合物加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去過量亞硫酰氯，向殘余物中加入甲苯(50ml)。在減壓下蒸餾除去甲苯，得到油狀3，5-二甲基苯甲酰氯。向1N含水氫氧化鈉(180ml)中加入丙烯亞胺(14ml，0.18mol)的四氫呋喃(160ml)溶液。在0℃下向該溶液中滴加3，5-二甲基苯甲酰氯。加入完全后，將混合物進一步攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑，得到31g標題化合物(0.16mol，收率99％)。
油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.5Hz)，2.13(1H，d，J＝3.7Hz)，2.37(6H，s)，2.47-2.62(2H，m)，7.19(1H，s)，7.64(2H，s)參考例31-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮將二異丙胺(9.6ml，69mmol)的無水四氫呋喃(60ml)溶液冷卻至-50℃，在攪拌下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(43ml，69mmol)。加完后，將混合物攪拌10分鐘，隨后在-30℃下加入2-苯基甲氧基-4-甲基吡啶(12g，62mmol)的無水四氫呋喃(12ml)溶液。另外攪拌1小時后，在-30℃下加入N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亞胺(12g，62mmol)的無水四氫呋喃(12ml)溶液。加完后，使所得混合物溫熱至室溫，將混合物攪拌2小時。向反應混合物中加入水(60ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯，5∶1)，得到9.1g標題化合物(27mmol，收率44％)。
油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ2.37(6H，s)，4.20(2H，s)，5.37(2H，s)，6.27(1H，s)，6.81(1H，d，J＝5.1Hz)，7.22(1H，s)，7.30-7.49(5H，m)，7.59(2H，s)，8.12(1H，d，J＝5.1Hz)參考例42-溴-1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮氫溴酸鹽將1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮(3.3g，10mmol)溶于乙酸(10ml)，向該溶液中加入溴(0.51ml，10mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集所沉淀的粗晶體，用二乙醚洗滌，得到4.8g標題化合物(9.8mmol，收率98％)。
mp.88-90℃參考例5N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺向2N含水氫氧化鈉(180ml)中加入丙烯亞胺(25ml，0.36mol)的四氫呋喃(200ml)溶液。在0℃下向該混合物中滴加4-甲氧基苯甲酰氯(51g，0.30mol)的四氫呋喃(100ml)溶液。加完后，將混合物進一步攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑，得到49g標題化合物(0.26mol，收率86％)。
油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.6Hz)，2.11(1H，d，J＝3.0Hz)，2.51-2.57(2H，m)，3.87(3H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)參考例61-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮將2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡啶(20g，97mmol)的無水四氫呋喃(300ml)溶液冷卻至-78℃，在攪拌下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(140ml，0.22mol)。加完后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至-78℃。向該混合物中滴加N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺的無水四氫呋喃(50ml)溶液。加入完全后，將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入水(100ml)和二異丙醚(300ml)，過濾收集所得粗晶體。粗晶體從四氫呋喃-己烷中重結晶，得到23g標題化合物(67mmol，收率69％)。
mp.187-190℃參考例74-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺向1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(4.5g，13mmol)的乙酸(100ml)溶液中加入溴(0.68ml，13mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮。將殘余物溶于乙腈(40ml)，向該溶液中加入硫脲(1.1g，14mmol)和三乙胺(1.9ml，14mmol)，將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。向殘余物加入飽和含水碳酸氫鈉(200ml)，過濾收集所得固體，用水洗滌。向該固體加入2N鹽酸(35ml)，將混合物在100℃下攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，其后加入8N含水氫氧化鈉(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)。過濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結晶，得到2.7g標題化合物(9.1mmol，收率69％)。
mp.251-254℃參考例82-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮向1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(6.1g，18mmol)加入2N鹽酸(30ml)，將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，其后加入8N含水氫氧化鈉(10ml)。過濾所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從四氫呋喃-己烷中重結晶，得到4.0g標題化合物(16mmol，收率92％)。
mp.170-174℃參考例92-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮向2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(3.8g，16mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(80ml)溶液中加入苯甲酰氯(4.4g，31mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.57g，4.7mmol)，將混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(80ml)與甲醇(20ml)，加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，加入水(100ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到3.1g標題化合物(8.9mmol，收率57％)。
mp.136-139℃參考例101-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮將2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡啶(17g，82mmol)的無水四氫呋喃(250ml)溶液冷卻至-78℃，在攪拌下滴加1.6N正丁基鋰的己烷溶液(120ml，0.19mol)。加完后，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，冷卻至-78℃。向該混合物中滴加N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亞胺(21g，0.11mol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物從四氫呋喃-己烷中重結晶，得到13g標題化合物(37mmol，收率46％)。
mp.133-136℃參考例112-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮向1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(12g，36mmol)加入2N鹽酸(50ml)，將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入8N氫氧化鈉水溶液(15ml)，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物從乙酸乙酯中重結晶，得到6.8g標題化合物(28mmol，收率77％)。
mp.123-126℃參考例122-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮向2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮(6.4g，27mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液中加入苯甲酰氯(7.5g，53mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.0g，8.3mmol)，將混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(150ml)與甲醇(40ml)的混合溶劑，加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，加入水(100ml)，用2N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯，2∶1)，得到6.4g標題化合物(19mmol，收率70％)。
油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ2.39(6H，s)，4.33(2H，s)，6.98-7.01(1H，m)，7.23(1H，s)，7.45-7.58(3H，m)，7.63(2H，s)，7.89-7.94(2H，m)，8.21(1H，d，J＝5.2Hz)，8.36(1H，s)，8.71(1H，br)參考例13按照參考例5，分別使用3-甲基苯甲酰氯和3-甲氧基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，合成下列參考例化合物13-1和13-2。
參考例化合物13-1N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亞胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.5Hz)，2.14(1H，d，J＝3.3Hz)，2.41(3H，s)，2.51-2.66(2H，m)，7.32-7.39(2H，m)，7.79-7.87(2H，m)參考例化合物13-2N-(3-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝5.9Hz)，2.14(1H，d，J＝2.9Hz)，2.52-2.65(2H，m)，3.86(3H，s)，7.10(1H，ddd，J＝8.4，2.6，1.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝7.3，1.5，1.1Hz)參考例14按照參考例6，使用N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亞胺代替N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺，合成下列參考例化合物14。
參考例化合物142-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮mp.144-146℃參考例154-(甲硫基)硫代苯甲酰胺將4-甲硫基芐腈(12g)溶于4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(130ml)。向該溶液中加入O，O-二乙基二硫代磷酸酯(15ml)，將混合物在室溫下攪拌22小時。向反應混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。過濾除去不溶物后，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，其后蒸餾除去溶劑。殘余物從乙酸乙酯中重結晶，得到10g標題化合物(收率67％)。
mp.176-178℃參考例16按照參考例15，分別使用4-氟芐腈、2-氯芐腈、丁腈和戊腈代替4-甲硫基芐腈，合成下列參考例化合物16-1至16-4。
參考例化合物16-14-氟硫代苯甲酰胺mp.156-157℃參考例化合物16-22-氯硫代苯甲酰胺mp.58-59℃參考例化合物16-3硫代丁酰胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.72-1.93(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02(1H，brs)，7.77(1H，brs)參考例化合物16-4硫代戊酰胺油性產物1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.49(2H，m)，1.68-1.83(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.7Hz)，6.92(1H，brs)，7.73(1H，brs)參考例174-[2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺向2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(6.0g，18mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入溴(1.0ml，18mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，向該溶液中加入硫代乙酰胺(1.4g，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌20小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑。向所得固體加入2N鹽酸(30ml)，將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫后，混合物用2N氫氧化鈉水溶液(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將萃取液干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到2.8g標題化合物(收率54％)。
mp.152-153℃參考例18按照參考例17，分別使用硫代丙酰胺和4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺代替硫代乙酰胺，合成下列參考例化合物18-1和18-2。
參考例化合物18-14-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.144-146℃參考例化合物18-24-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.181-183℃參考例19按照參考例17，使用1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮代替2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮，合成下列參考例化合物19。
參考例化合物194-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.140-141℃參考例20按照參考例8，使用2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮代替1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮，合成下列參考例化合物20。
參考例化合物202-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮mp.119-120℃參考例212-(2-氨基-4-吡啶基)-2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮氫溴酸鹽向2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(20g，61mmol)的乙酸(60ml)溶液中加入溴(3.2ml，62mmol)，將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫后，過濾沉淀，得到19g標題化合物(收率81％)。
mp.182-185℃參考例22按照參考例9，使用2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮代替2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，合成下列參考例化合物22。
參考例化合物22N-[4-[2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.67-69℃參考例234-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺將2-(2-氨基-4-吡啶基)-2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮氫溴酸鹽(5.0g，13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，向該溶液中加入4-氟硫代苯甲酰胺(2.1g，13mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物從乙醇中重結晶，得到3.9g標題化合物(11mmol，收率83％)。
mp.160-162℃參考例24按照參考例23，分別使用2-氯硫代苯甲酰胺、硫代丁酰胺和硫代戊酰胺代替4-氟硫代苯甲酰胺，合成下列參考例化合物24-1至24-3。
參考例化合物24-14-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.175-177℃參考例化合物24-24-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.113-115℃參考例化合物24-34-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.34(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14(2H，brs)，6.44(1H，s)，6.56(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，7.09-7.26(3H，m)，7.41(1H，s)，7.96(1H，d，J＝5.4Hz)參考例252-氟-4-甲基吡啶按照與《醫藥化學雜志》vol.33，1667-1675，1990所述相同方式得到標題化合物。
沸點82-86℃(10kPa)參考例262-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮在氬氣氛下，將二異丙胺(44ml，0.31mol)的無水四氫呋喃(300ml)溶液冷卻至-78℃，向溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(190ml，0.31mol)。加完后，將混合物攪拌10分鐘，隨后加入2-氟-4-甲基吡啶(34.5g，0.31mol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至-78℃，滴加N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亞胺(52g，0.30mol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物從異丙醚中重結晶，得到35g標題化合物(收率52％)。
mp.66-67℃參考例27按照參考例26，使用N-(3-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺代替N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亞胺，合成下列參考例化合物27。
參考例化合物272-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，4.31(2H，s)，6.86(1H，s)，7.03-7.19(2H，m)，7.31-7.59(3H，m)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)參考例28[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺向2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(8.5g，37mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入溴(1.9ml，37mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮。向該殘余物與硫脲(3.0g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物加入三乙胺(5.2ml，37mmol)，將混合物在80℃下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，過濾收集所沉淀的固體。所得固體用水洗滌后，干燥。粗晶體從乙醇中重結晶，得到3.7g標題化合物(收率35％)。
mp.214-218℃參考例29
按照參考例28，使用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮代替2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮，合成下列參考例化合物29。
參考例化合物29[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺mp.190-191℃參考例305-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑向2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(12g，53mmol)的乙酸(90ml)溶液中加入溴(2.7ml，52mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮。將該殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，加入4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺(9.6g，52mmol)，將混合物在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到4.7g標題化合物(收率23％)。
mp.97-100℃參考例315-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑向5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑(2.7g，6.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(3.3g，14mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，過濾收集所得固體。該固體從乙醇中重結晶，得到2.5g標題化合物(收率85％)。
mp.196-199℃實施例1[4-(3，5-二甲基苯基)-5-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺向2-溴-1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮氫溴酸鹽(4.8g，9.8mmol)與硫脲(0.77g，11mmol)的乙腈(40ml)溶液中滴加三乙胺(1.4ml，10mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，向殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗晶體從乙酸乙酯中重結晶，得到2.0g(5.2mmol，收率53％)標題化合物。
mp.141-143℃實施例2N-[4-[2-苯甲酰氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺向4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.42g，1.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.59g，4.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)，將混合物在70℃下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。過濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結晶，得到0.26g(0.51mmol，收率37％)標題化合物。
mp.230-233℃實施例3N-[4-(4-甲氧基苯基)-5-[2-[(3-吡啶羰基氨基氨基)]-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基]煙酰胺向4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.41g，1.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入鹽酸煙酰氯(0.72g，4.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)，將混合物在70℃下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。過濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結晶，得到0.23g(0.44mmol，收率33％)標題化合物。
mp.229-232℃實施例4N-[4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺在0℃下，向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(0.72g，2.1mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入溴(0.11ml，2.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮。將該殘余物溶于乙腈(20ml)，向該溶液中加入硫脲(0.17g，2.2mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)，將混合物在80℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，過濾所得固體，用水洗滌。過濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結晶，得到0.17g(0.43mmol，收率21％)標題化合物。
mp.221-224℃實施例5N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺在0℃下，向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮(6.4g，19mmol)的乙酸(80ml)溶液中加入溴(1.0ml，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮。將該殘余物溶于乙腈(100ml)，向該溶液中加入硫脲(1.5g，19mmol)和三乙胺(2.8ml，20mmol)，將混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，過濾收集所得固體，用水洗滌。過濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結晶，得到5.0g(13mmol，收率68％)標題化合物。
mp.120-123℃實施例6N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺向氯化鋁(0.55g，4.1mmol)的無水四氫呋喃(30ml)懸液中加入氫化鋰鋁(0.16g，4.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。向混合物中加入N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.40g，1.0mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，將所得混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到0.20g(0.51mmol，收率51％)標題化合物。
mp.99-102℃實施例7N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.45g，1.1mmol)的甲醇(30ml)懸液中加入10％氯化氫的甲醇溶液(10ml)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，殘余物從乙醇中重結晶，得到0.36g(0.83mmol，收率73％)標題化合物。
mp.202-207℃實施例8N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺二鹽酸鹽向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺(0.80g，2.1mmol)的甲醇(50ml)懸液中加入10％氯化氫的甲醇溶液(10ml)，將混合物在室溫下攪拌5小時。蒸餾除去溶劑，殘余物從甲醇-乙酸乙酯中重結晶，得到0.73g(1.6mmol，收率76％)標題化合物。
mp.161-163℃實施例1至6所得化合物的結構如下所示實施例1 實施例2 實施例3 實施例4
實施例5 實施例6 實施例9N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.96g，2.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.26ml，3.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.09g，0.76mmol)，將混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。過濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙酸乙酯中重結晶，得到0.32g(收率30％)標題化合物。
mp.238-241℃實施例10按照實施例9，使用N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐胺代替N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列實施例化合物10。
實施例化合物10N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
mp.217-219℃實施例11按照實施例4，使用N-甲基硫脲代替硫脲，合成下列實施例化合物11。
實施例化合物11N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.237-241℃實施例12按照實施例4，使用N-[4-[2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基]苯甲酰胺代替2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，合成下列實施例化合物12。
實施例化合物12N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.216-217℃實施例13N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.2g，3.4mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入溴(0.18ml，3.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮。將該殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向該溶液中加入硫代乙酰胺(0.30g，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌20小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將萃取液干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到0.68g(收率50％)標題化合物。
mp.134-135℃實施例14N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺向4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.81g，2.2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入苯乙酰氯(0.33ml，2.5mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌13小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將萃取液干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，得到0.86g(收率80％)標題化合物。
mp.187-190℃實施例15按照實施例14，分別使用4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺和4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺代替4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺，合成下列實施例化合物15-1至15-6。
實施例化合物15-1N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.118-120℃實施例化合物15-2N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.107-108℃實施例化合物15-3N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.109-111℃實施例化合物15-4N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.92-93℃實施例化合物15-5N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.141-142℃實施例化合物15-6N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.205-206℃實施例16按照實施例14和15，分別使用苯甲酰氯、3-苯基丙酰氯、3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯、3-(4-氟苯基)丙酰氯、4-苯基丁酰氯、5-苯基戊酰氯、2-噻吩甲酰氯和2-萘甲酰氯代替苯乙酰氯，合成下列實施例化合物16-1至16-18。
實施例化合物16-1N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.113-114℃實施例化合物16-2N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.126-127℃實施例化合物16-3N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺mp.137-138℃實施例化合物16-4N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺mp.116-117℃實施例化合物16-5N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺mp.92-93℃實施例化合物16-6N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-5-苯基戊酰胺mp.86-87℃實施例化合物16-7N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺無定形粉末H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80-1.99(2H，m)，2.34(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.2，1.7Hz)，7.15-7.63(7H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.2Hz)，8.51(1H，s)，8.61(1H，brs)實施例化合物16-8N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.103-104℃
實施例化合物16-9N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺無定形粉末1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，2.34(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.0，1.7Hz)，7.10-7.26(3H，m)，7.41(1H，s)，7.46-7.61(3H，m)，7.94(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝5.0Hz)，8.52(1H，s)，8.71(1H，brs)實施例化合物16-10N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.77-78℃實施例化合物16-11N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.126-128℃實施例化合物16-12N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.169-171℃實施例化合物16-13N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.138-140℃實施例化合物16-14N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.156-158℃實施例化合物16-15N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.180-182℃實施例化合物16-16N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.174-175℃實施例化合物16-17N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]噻吩甲酰胺
mp.145-147℃實施例化合物16-18N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺mp.184-186℃實施例17N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-甲基苯乙酰胺向N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(0.50g，1.2mmol)的二甲基亞砜(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％石蠟分散系，58mg，1.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。向該反應溶液中加入甲基碘(0.09ml，1.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入10％氯化銨的水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，7∶1→4∶1)，用己烷洗滌，得到0.18g(收率35％)標題化合物。
mp.75-76℃實施例18按照實施例17，使用N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺代替N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，合成下列實施例化合物18。
實施例化合物18N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，2.32(3H，s)，2.5 1(2H，t，J＝7.9Hz)，2.93(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10(2H，q，J＝7.5Hz)，3.22(3H，s)，6.98(1H，s)，7.03-7.29(9H，m)，7.37(1H，s)，8.37(1H，d，J＝3.6Hz)實施例19按照實施例6，分別使用N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺和N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺代替N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列實施例化合物19-1至19-20。
實施例化合物19-1N-芐基-N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.132-133℃實施例化合物19-2N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.106-107℃實施例化合物19-3N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.97-98℃實施例化合物19-4N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.52-53℃實施例化合物19-5N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.96(2H，m)，2.33(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.7Hz)，4.38(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，br t)，6.32(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝5.4，1.6Hz)，7.10-7.40(9H，m)，8.01(1H，d，J＝5.4Hz)實施例化合物19-6N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.93(2H，m)，2.32(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.42(2H，dt，J＝6.2，7.0Hz)，4.52(1H，br t)，6.30(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.11-7.34(8H，m)，7.43(1H，s)，8.00(1H，d，J＝5.2Hz)實施例化合物19-7N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.93(4H，m)，2.32(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.16(2H，dt，J＝6.2，7.2Hz)，4.52(1H，br s)，6.26(1H，s)，6.49(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.07-7.32(8H，m)，7.42(1H，s)，7.98(1H，d，J＝5.2Hz)實施例化合物19-8N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.59(2H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.33(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.7Hz)，4.37(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(1H，t，J＝7.3Hz)，6.31(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09-7.43(9H，m)，8.00(1H，d，J＝5.5Hz)實施例化合物19-9N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺油狀產物
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.32(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.41(2H，dt，J＝6.1，7.0Hz)，4.55(1H，t，J＝6.1Hz)，6.30(1H，s)，6.51(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06-7.19(3H，m)，7.20-7.38(5H，m)，7.43(1H，s)，7.99(1H，d，J＝5.1Hz)實施化合物19-10N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺油狀產物1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.57(2H，m)，1.75-1.98(4H，m)，2.32(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.16(2H，dt，J＝5.9，6.2Hz)，4.52(1H，t，J＝5.9Hz)，6.26(1H，s)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06-7.38(8H，m)，7.42(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.1Hz)實施例化合物19-11N-芐基-N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.143-146℃實施例化合物19-12N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.97-98℃實施例化合物19-13N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.110-112℃實施例化合物19-14N-芐基-N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.84-86℃實施例化合物19-15N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.113-114℃實施例化合物19-16N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.101-102℃
實施例化合物19-17N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.134-136℃實施例化合物19-18N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.137-139℃實施例化合物19-19N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.106-107℃實施例化合物19-20N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺mp.144-145℃實施例20N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺向N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.50g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(0.55g，2.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，過濾收集所得固體。該固體從乙醇中重結晶，得到0.29g(收率54％)標題化合物。
mp.212-214℃實施例21按照實施例20，分別使用N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-噻吩甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺、N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺和N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺代替N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列實施例化合物21-1至21-7。
實施例化合物21-1N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.244-245℃實施例化合物21-2N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.236-237℃實施例化合物21-3N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-噻吩甲酰胺mp.199-201℃實施例化合物21-4N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺mp.231-233℃實施例化合物21-5N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.148-150℃實施例化合物21-6N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.167-168℃實施例化合物21-7N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺mp.167-168℃實施例22N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐胺將[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺(0.29g，1.0mmol)與芐胺(1.2ml，11mmol)的混合物在150℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將該萃取液干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到0.16g(收率41％)標題化合物。
mp.178-179℃實施例23
按照實施例22，分別使用4-甲氧基芐胺、3-甲氧基芐胺、2-甲氧基芐胺、4-氯芐胺、3-氯芐胺、(R)-1-苯基乙胺、(S)-1-苯基乙胺和N-芐基-N-甲胺代替芐胺，合成下列實施例化合物23-1至23-8。
實施例化合物23-1N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(4-甲氧基芐基)胺mp.183-184℃實施例化合物23-2N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-甲氧基芐基)胺mp.152-154℃實施例化合物23-3N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-甲氧基芐基)胺mp.158-159℃實施例化合物23-4N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(4-氯芐基)胺mp.182-183℃實施例化合物23-5N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-氯芐基)胺mp.180-181℃實施例化合物23-6(R)-N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(1-苯基乙基)胺mp.94-98℃實施例化合物23-7(S)-N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(1-苯基乙基)胺mp.93-96℃實施例化合物23-8N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐基-N-甲胺mp.138-140℃實施例24按照實施例22，使用[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺代替[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺，合成下列實施例化合物24。
實施例化合物24N-[4-[2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐胺mp.217-218℃實施例25按照實施例22，使用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑代替[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺，并分別使用2-苯基乙胺、4-氟芐胺、N-芐基-N-甲胺、N-甲基-2-苯基乙胺和2-噻吩甲胺代替芐胺，合成下列實施例化合物25-1至25-5。
實施例化合物25-1N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.174-176℃實施例化合物25-2N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.155-158℃實施例化合物25-3N-芐基-N-甲基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.165-166℃實施例化合物25-4N-甲基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.116-117℃實施例化合物25-5N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-噻吩甲基)胺mp.107-109℃實施例264-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯硫基-4-吡啶基)-1，3-噻唑將5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑(0.40g，0.94mmol)與苯硫酚(1.0ml，9.7mmol)的混合物在150℃下攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。將該萃取液干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，并從乙醇中重結晶得到0.34g(收率70％)標題化合物。
mp.116-118℃實施例275-(2-芐硫基-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑將氫化鈉(60％石蠟分散體，0.13g，3.2mmol)用己烷洗滌兩次后，將其懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。向該懸液中加入苯甲硫醇(0.35ml，3.0mmol)，攪拌10分鐘。向該混合物中加入5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑(0.49g，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，攪拌1小時。向反應混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將該萃取液干燥，濃縮。殘余物經過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，得到0.48g(收率79％)。
mp.182-185℃實施例284-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯磺酰基-4-吡啶基)-1，3-噻唑向4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯硫基-4-吡啶基)-1，3-噻唑(0.48g，0.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(0.51g，2.4mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，過濾收集所得固體。該固體從乙醇中重結晶，得到0.42g(收率82％)標題化合物。
mp.126-128℃上述實施例9-28所制備的化合物如表1至表6所示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
制劑例1(1)實施例1化合物 50mg(2)乳糖34mg(3)玉米淀粉10.6mg(4)玉米淀粉(糊狀) 5mg(5)硬脂酸鎂0.4mg(6)羧甲基纖維素鈣 20mg總計 120mg按照常規方法，將上述(1)至(6)混合，用壓片機壓制成片。
制劑例2(1)實施例化合物16-110.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg使10.0g實施例化合物16-1和60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物通過1mm目篩，用0.03ml 10％明膠水溶液(含3.0mg明膠)造粒，其后在40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，壓制。將所得片芯包糖衣，糖衣為蔗糖、二氧化鈦、滑石與阿拉伯膠的水懸液。將包有糖衣的藥片用蜂蠟拋光，得到包衣片。
制劑例3(1)實施例化合物16-110.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂3.0mg將10.0mg實施例化合物16-1與3.0mg硬脂酸鎂用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)造粒后，將顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。將混合物壓制成片。
制劑例4(1)實施例化合物18 5.0mg
(2)氯化鈉 20.0mg(3)蒸餾水 至總計2ml將5.0mg實施例18與20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水，加水至總計2.0ml。在無菌條件下，將該溶液過濾，裝入2ml安瓿。將安瓿滅菌后，密封，得到注射溶液。
實驗例1按照由Cold Spring Harbor，Laboratory出版的《分子克隆》1989所述方法或其所附試劑協議所述方法進行基因實驗。
1)人腺苷A3受體的克隆按照PCR法，從人腦cDNA進行腺苷A3受體基因的克隆。使用1ng腦cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作為模板，加入各50pmol參考由Salvatore等(《美國國家科學院院報》9010365-10369，1993)報道的腺苷A3受體基因基本序列而制備的引物組5’-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3’(SEQ ID NO1)和5’-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3’(SEQ ID NO2)，采用Takara LAPCR Kit Ver.2(Takara Shuzo)，利用DNA熱循環器480(Perkin Elmer)進行PCR反應(反應條件在95℃下1分鐘、在66℃下1分鐘、在75℃下2分鐘循環35次)。對所得PCR產物進行瓊脂糖凝膠電泳，回收1.0kb的DNA片段，其后利用Original TA Cloning Kit(Funakoshi)克隆腺苷A3受體基因。
接著，將所得質粒用限制酶XbaI(Takara Shuzo)消化，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)處理成為末端鈍化的片段，進一步用SalI(TakaraShuzo)消化，得到腺苷A3受體基因片段。
2)用于表達人腺苷A3受體的質粒的制備將如JP-A 5-076385所述的從pTB1411衍生的SRα啟動子用BglII(Takara Shuzo)消化，鈍化，并利用DNA連接試劑盒(Takara Shuzo)連接到經過EcoRI(Takara Shuzo)消化的pCI載體(Promega)上，制得pCI-SRα。接著，將該pCI-SRα用ClaI(Takara Shuzo)消化，用T4 DNA聚合酶(TakaraShuzo)處理成為末端鈍化的。另一方面，將pGFP-C1(Toyobo)用Bsu36I(Daiichi Pure Chemicals)消化后，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)處理成為末端鈍化的，得到1.63kb的DNA片段，將二者用DNA連接試劑盒(Takara Shuzo)連接，轉化大腸桿菌JM109的活性細胞，得到質粒pMSRαneo。
接著，將pMSRαneo用EcoRI(Takara Shuzo)消化后，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)處理成為末端鈍化的，進一步用SalI(Takara Shuzo)消化，得到5.4kb DNA片段。將所得DNA片段與上述1)所得腺苷A3受體基因片段混合，用DNA連接試劑盒(Takara Shuzo)連接，轉化大腸桿菌JM109的活性細胞，得到質粒pA3SRα。
3)用于表達人腺苷A3受體的質粒引入CHO(dhfr-)細胞并表達在750ml組織培養瓶(Vecton Dickinson)內，將在含有10％牛胎血清(Lifetec Oriental)的Ham F12培養基(Nihonseiyaku)上培養得到CHO(dhfr-)細胞，用0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(Lifetec Oriental)揭片，其后將細胞用PBS(Lifetec Oriental)洗滌，離心(1000rpm，5分鐘)，懸浮在PBS中。
接著，按照下列條件，利用基因脈沖發生器(BioRad)向細胞內引入DNA。也就是說，向0.4cm帶有缺口的比色杯內加入8×106個細胞和10μg質粒pA3SRα，在0.25kV電壓和960μF電容下用0.8ml體積進行電穿孔。其后，將細胞轉移到含有10％牛胎血清的Ham F12培養基上，培養24小時，將細胞再次揭片，離心，然后懸浮在含有10％牛胎血清的Ham F12培養基中，培養基中已經加入500μg/ml Geneticin(Lifetec Oriental)，稀釋至104個細胞/ml，接種在96-孔平皿(Becton Dickinson)上，得到Geneticin-耐受性細胞株。
接著，在24-孔(Becton Dickinson)平皿上培養所得Geneticin-耐受性細胞株，其后在耐受性細胞株中選擇表達腺苷A3受體的細胞。也就是說，在測定緩沖液I(HBSS(Wako Pure Chemicals)，含有0.1％BSA、0.25mMPMSF、1μg/ml抑胃酶肽和20μg/ml亮抑酶肽)中進行反應1小時，用測定緩沖液I洗滌，用γ-計數器測量放射性，選擇與配體特異性結合的細胞A3Ar/CHO細胞株。
4)用于表達腺苷A3受體的細胞的細胞膜部分的制備在含有10％牛胎血清的Ham F12培養基中培養上述3)所得A3AR/CHO細胞株2天后，將細胞用含有0.02％EDTA的PBS揭片，離心回收細胞，懸浮在測定緩沖液II(50mM Tris-鹽酸(pH 7.5)、1mM EDTA、10mM氯化鎂、0.25mM PMSF、1μg/ml抑胃酶肽、20μg/ml亮抑酶肽)中，用polytron勻化器(PT-3000型，KINEMATICA AG)在20,000rpm下處理20秒三次，使細胞溶解。將細胞研磨后，在20,000rpm下離心10分鐘，得到含有膜組分的上清液。將該上清液用超速離心機(L8-70M型，轉子70Ti，Beckmann)在30,000rpm下離心1小時，得到含有膜組分的沉淀。
接著，將沉淀懸浮在含有2單位/ml腺苷脫氨基酶(BoehringerMannheim)的測定緩沖液II中，在30℃下處理30分鐘，其后如上所述再次離心，得到含有膜組分的沉淀。
5)腺苷A3受體結合試驗在96-孔微量滴定皿上，向含有100μg/ml上述4)所得膜組分和不同濃度供試化合物的測定緩沖液II中加入作為配體的[3H]-NECA(Amersham)，使配體的濃度為10nM，然后在室溫下反應1小時。然后，利用細胞收獲器(Packard)過濾反應溶液，使膜組分轉移至單濾器GF/C(Packard)，用50mM冷的Tris緩沖液(pH7.5)洗滌三次。將濾器干燥后，向濾器中加入Microscint 0(Packard)，利用TopCount(Packard)測量放射性，利用PRISM 2.01(Graphpad Software)計算減少50％的[3H]-NECA與膜組分結合所需供試化合物的濃度(IC50)。
結果，實施例1化合物的IC50值為11.6nM。可以看到，化合物(I)對腺苷A3受體具有優異的親合性。
實驗例2按照教科書(Maniatis等《分子克隆》，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)所述方法或其所附試劑協議所述方法進行下述基因實驗。
1)人p38 MAP激酶基因的克隆和重組桿狀病毒的制備按照PCR法，使用參考由Han等(《科學》265(5173)，808-811(1994))報道的p38 MAP激酶基因基本序列而制備的引物組P38-U5’-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACC-3’[SEQ ID NO3]和PAG-L5’-ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT-3’[SEQ ID NO4]，采用腎cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作為模板，進行人p38MAP激酶基因的克隆。
利用AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，按照Hot Start法進行PCR反應。將2μl 10X LA PCR緩沖液、3μl 2.5mM dNTP溶液、各為2.5μl的12.5μM引物溶液與10μl無菌蒸餾水混合，作為下部混合溶液。將作為模板的1μl人心cDNA(1ng/ml)、3μl 10X LA PCR緩沖液、1μl 2.5mMdNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA Taq DNA聚合酶(Takara Shuzo)與24.5μl無菌蒸餾水混合，作為上部混合溶液。向制備好的下部混合溶液中加入一份AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，在70℃下處理5分鐘，在冰中處理5分鐘，其后加入上部混合溶液，制得PCR反應溶液。將含有該反應溶液的試管安置在熱循環器(Perkin Elmer)內，在95℃下處理2分鐘。95℃15秒鐘和68℃2分鐘的循環反復35次后，在72℃下進行進一步處理達8分鐘。對所得PCR產物進行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有p38 MAP激酶基因的1.1kb DNA片段，其后插入到pT7Blue-T載體(Takara Shuzo)中，制得質粒pHP38。
連接質粒pFASTBAC1(GIBCOBRL)的4.8kb XhoI-KpnI片段與上述質粒pHP38的1.1kb XhoI-Kpn片段，制得質粒pFBHP38。
使用質粒pFBHP38和BAC-TO-BAC桿狀病毒表達系統(GIBCOBRL)制得重組桿狀病毒病毒原種BAC-HP38。
2)人MKK3基因的克隆和重組桿狀病毒的制備按照PCR法，使用參考由Derijard等(《科學》267(5198)，682-685(1995))報道的MKK3基因基本序列而制備的引物組MKK-U5’-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCGCACCCAA-3’[SEQ ID NO5]和MKK-L5’-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3’[SEQ ID NO6]，使用腎cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作為模板，進行人MKK3基因的克隆。
利用AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，按照Hot Start法進行PCR反應。將2μl 10X LA PCR緩沖液、3μl 2.5mM dNTP溶液、各為2.5μl的12.5μM引物溶液與10μl無菌蒸餾水混合，作為下部混合溶液。將1μl人腎cDNA(1ng/ml)、3μl 10X LA PCR緩沖液、1μl 2.5mM dNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA taq DNA聚合酶(Takara Shuzo)與24.5μl無菌蒸餾水混合，作為上部混合溶液。向制備好的下部混合溶液中加入一份AmpliWaxPCR Gem 100(Takara Shuzo)，在70℃下處理5分鐘，在冰中處理5分鐘，其后加入上部混合溶液，制得PCR反應溶液。將含有反應溶液的試管安置在熱循環器(Perkin Elmer)內，在95℃下處理2分鐘。95℃15秒鐘和68℃2分鐘的循環反復35次后，在72℃下進行進一步處理達8分鐘。對所得PCR產物進行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有MKK3基因的1.0kb DNA片段，其后插入到pT7Blue-T載體(Takara Shuzo)中，制得質粒pHMKK3。
為了使MKK3突變為組成的活性形式(在189位從Ser突變為Glu，在193位從Thr突變為Glu)，利用QuickChange位點定向誘變試劑盒(Stratagene)，使用引物組SER-U5’-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3’[SEQ ID NO7]和SER-L5’-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCA AGTAGCC-3’[SEQ IDNO8]引入突變，得到pcaMKK3。
連接質粒pFASTBAC1(GIBCOBRL)的4.8kb EcoRI-XbaI片段與上述質粒pcaMKK3的1.0kb EcoRI-XbaI片段，制得質粒pFBcaMKK3。
使用質粒pFBcaMKK3和BAC-TO-BAC桿狀病毒表達系統(GIBCOBRL)制得重組桿狀病毒病毒原種BAC-caMKK3。
3)活性形式p38 MAP激酶的制備將Sf-21細胞接種在100ml Sf-900II SFM培養基(GIBCOBRL)上，濃度為1×106個細胞/ml，在27℃下培養24小時。加入各為0.2ml的重組桿狀病毒的病毒原種BAC-HP38和BAC-caMKK3后，進一步進行培養達48小時。通過離心(3000rpm，10min)從培養溶液中分離細胞后，將細胞用PBS洗滌兩次。將細胞懸浮在10ml溶解緩沖液(25mM HEPES(pH7.5)、1％ Triton X、130mM NaCl、1mM EDTA、1mM DTT、25mM β-甘油磷酸酯、20mM亮抑酶肽、1mM APMSF、1mM正釩酸鈉)中后，用勻化器(POLYTRON)在20000rpm下處理2分鐘，使細胞溶解。利用Anti-FLAG M2親合凝膠(Eastman Chemical)，從離心(40000rpm，45min)所得上清液中純化活性形式的p38 MAP激酶。
4)p38 MAP激酶抑制活性的測量向含有260ng活性形式p38 MAP激酶和1μg髓磷脂堿性蛋白的37.5μl反應溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM乙酸鎂)中加入2.5μl供試化合物的DMSO溶液，在30℃下保持5分鐘。加入10μl ATP溶液(2.5μMATP，0.1μCi[g-32P]ATP)引發反應。反應在30℃下進行60分鐘后，加入50ul 20％TCA溶液終止反應。反應溶液在0℃下放置20分鐘后，利用細胞收獲器(Packard Japan)將酸不溶性部分轉移到GF/C濾器(PackardJapan)上，用250mMH3PO4洗滌。在45℃下干燥60分鐘后，加入40μMMicroscint 0(Packard Japan)，利用TopCount(Packard Japan)測量放射性。利用PRISM 2.01(Graphpad Software)計算抑制50％的32P攝取進入酸不溶性成分所需濃度(IC50值)。
結果如表7所示。


由此可以看到，化合物(I)具有p38 MAP激酶抑制活性。
實驗例3TNF-α產生的抑制活性測量將已經經過含有1％非激活的牛胎血清(由Life Technologies，Inc.，U.S.A.制造)和10mM HEPES(pH 7.5)的PRMI 1640培養基(由LifeTechnologies，Inc.制造)培養的THP-1細胞接種在96-孔平皿上，濃度為1×105個細胞/孔，向其中加入1μl供試化合物的DMSO溶液。在37℃CO2恒溫箱內恒溫1小時后，加入LPS(Wako Pure Chemicals)至最終濃度為5μg/ml。在37℃CO2恒溫箱內恒溫4小時后，離心得到上清液。利用ELISA(R&D System，Quantikine Kit)測量上清液中TNF-α的濃度。利用PRISM2.01(Graphpad Software)計算抑制50％的TNF-α產生所需濃度(IC50值)。
結果如表8所示。


由此可以看到，化合物(I)具有優異的TNF-α產生的抑制活性。
工業實用性化合物(I)或其鹽具有優異的腺苷A3受體拮抗作用，可以用作預防或治療與腺苷A3受體有關的疾病的藥物。化合物(I)或其鹽進一步顯示優異的p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性，還可以用作預防或治療與p38 MAP激酶有關的疾病和與TNF-α有關的疾病的藥物。
序列表<110>武田化學工業有限公司(Takeda Chemical Industries，Ltd.)<120>5-吡啶基-1，3-唑系化合物、它們的制備方法及用途<130>2605WO0P<150>JP11-116686<151>1999-04-23<150>JP11-224650<151>1999-08-06<160>8<210>1<211>34<212>DNA<213>人工序列<400>1cgcctctaga caagatgccc aacaacagca ctgc 34<210>2<211>34<212>DNA<213>人工序列<400>2cggggtcgac actactcaga attcttctca atgc 34<210>3<211>62<212>DNA<213>人工序列<400>3accactcgag tggactaca aggacgacga tgacaagtct caggagaggc ccacgttcta60cc 62<210>4<211>35<212>DNA<213>人工序列<400>4acccggtaccaccaggtgctcaggactccatctct 35<210>5<211>61<212>DNA<213>人工序列<400>5acaagaattc ataacatatg gctcatcatc atcatcatca ttccaagcca cccgcaccca60a61<210>6<211>32<212>DNA<213>人工序列<400>6tcccgtctag actatgagtc ttctcccagg at 32<210>7<211>45<212>DNA<213>人工序列<400>7ggctacttgg tggacgaggt ggccaaggag atggatgccg gctgc45<210>8<211>45<212>DNA<213>人工序列<400>8gcagccggca tccatctcct tggccacctc gtccaccaag tagcc4權利要求
1.由下式代表的可選為N-氧化的化合物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，或其鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中Z是可選具有取代基的二價無環烴基。
3.根據權利要求1的化合物，它是由下式代表的化合物 其中n代表0或1，其他符號是如權利要求1所定義的，或其鹽。
4.根據權利要求1或3的化合物，其中R1代表(i)氫原子，(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以具有選自下組的取代基(取代基A)氧代、鹵原子、C1-3亞烷二氧基、硝基、氰基、可選被鹵代的C1-6烷基、可選被鹵代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基、可選被鹵代的C2-6炔基、可選被鹵代的C3-6環烷基、C6-14芳基、可選被鹵代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羥基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、巰基、可選被鹵代的C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C7-16芳烷硫基、氨基、一-C1-6烷基氨基、一-C6-14芳基氨基、二-C1-6烷基氨基、二-C6-14芳基氨基、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C7-16芳烷基羰基、C6-14芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5或6元雜環羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一-C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-14芳基氨基甲酰基、5或6元雜環氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C6-14芳基亞磺酰基、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-14芳基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-14芳基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基、C6-14芳基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、一-C1-6烷基氨甲酰氧基、二-C1-6烷基氨甲酰氧基、C6-14芳基氨甲酰氧基、煙酰氧基、可選地除了一個氮原子和各碳原子以外還具有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元飽和環狀氨基(該環狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環基和氧代)、除了含有碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至10元芳族雜環基、磺基、氨磺酰基、氨亞磺酰基和氨次磺酰基，(iii)除了含有碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，(iv)由下式代表的酰基-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7，其中R5代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，R6代表氫原子或C1-6烷基，R7代表①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，(v)氨基，該氨基可以具有選自下組的取代基①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基，可選具有選自取代基A的取代基，③如(iv)中所定義的酰基，和④可選具有選自取代基A的取代基的C1-61，1-亞烷基，或(vi)可選地除了一個氮原子和各碳原子以外還可選含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元非芳族環狀氨基，該環狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環基和氧代；R2代表①可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環或稠合多環芳族烴基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基，可選具有選自取代基A的取代基；R3代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的吡啶基，或③可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環或稠合多環芳族烴基；X代表O、S、SO或SO2；Y代表一條鍵、O、S、SO、SO2或由下式代表的基團NR4，其中R4代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③如(iv)中所定義的酰基；Z代表一條鍵、可選具有選自取代基A的取代基的C1-15亞烷基、C2-16亞烯基或C2-16亞炔基。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1是可選具有取代基的氨基。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和鹵原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5，其中R5，代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基。
7.根據權利要求1的化合物，其中R1是可選具有1或2個由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基，其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R2是可選具有取代基的C6-14芳基。
9.根據權利要求1的化合物，其中R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基。
10.根據權利要求1的化合物，其中R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基。
11.根據權利要求1的化合物，其中R3是可選具有取代基的C6-14芳基。
12.根據權利要求1的化合物，其中R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基。
13.根據權利要求1的化合物，其中X是可選被氧化的硫原子。
14.根據權利要求1的化合物，其中X是硫原子。
15.根據權利要求1的化合物，其中Y是氧原子或由下式代表的基團NR4，其中R4是如(1)中所定義的。
16.根據權利要求1的化合物，其中Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4′，其中R4′代表C1-6烷基。
17.根據權利要求1的化合物，其中Y是O、NH或S。
18.根據權利要求1的化合物，其中Z是可選具有取代基的低級亞烷基。
19.根據權利要求1的化合物，其中Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基。
20.根據權利要求1的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和鹵原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個由下式代表的酰基的氨基-(C＝O)-R5＇，其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基；R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基；R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，(其中R4，代表C1-6烷基)；Z是可選具有氧代或C1-6烷基的C1-6亞烷基或一條鍵。
21.根據權利要求1的化合物，其中R1是可選具有1或2個由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基，其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環基；R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環基；R3是可選被一或兩個C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基。
22.N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，或其鹽。
23.根據權利要求1的化合物的前體藥物。
24.用于制備根據權利要求1的化合物的方法，該方法包括(i)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號是如權利要求1所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應，R1-CSNH2(VIII)其中R1是如權利要求1所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如權利要求1所定義的，或者(ii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號是如權利要求1所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應R2-Z-YH (XI)其中各符號是如權利要求1所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如權利要求1所定義的，或者(iii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如權利要求1所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應R2-ZL (XVIII)其中L代表離去基團，其他符號是如權利要求1所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如權利要求1所定義的，或者(iv)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如權利要求1所定義的，與過氧酸、過氧化氫或烷基氫過氧化物反應，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號是如權利要求1所定義的。
25.藥物組合物，包含根據權利要求1的化合物或其前體藥物。
26.根據權利要求25的組合物，它是腺苷A3受體拮抗劑。
27.根據權利要求25的組合物，它是用于預防或治療與腺苷A3受體有關的疾病的藥物。
28.根據權利要求25的組合物，它是用于預防或治療哮喘或變應性疾病的藥物。
29.根據權利要求25的組合物，它是用于預防或治療腦水腫、腦血管疾病或頭部創傷的藥物。
30.根據權利要求25的組合物，它是用于抑制p38 MAP激酶的藥物。
31.根據權利要求25的組合物，它是TNF-α產生的抑制劑。
32.根據權利要求25的組合物，它是用于預防或治療由細胞活素介導的疾病的藥物。
33.根據權利要求25的組合物，它是用于預防或治療炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化、糖尿病、關節炎、毒血癥、潰瘍性結腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核、惡病質、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內凝血的藥物。
34.用于拮抗腺苷A3受體的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基。
35.用于抑制p38 MAP激酶的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或酰基)，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基。
36.用于抑制TNF-α產生的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基。
37.用于預防或治療哮喘、變應性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化、糖尿病、關節炎、毒血癥、潰瘍性結腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核、惡病質、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內凝血的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基。
38.由下式代表的可選N-氧化的化合物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，或其鹽或其前體藥物用于制備藥物的用途，該藥物用于拮抗腺苷A3受體。
39.由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制p38 MAP激酶。
40.由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或酰基，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制TNF-α的產生。
41.由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基，和Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價無環烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于預防或治療哮喘、變應性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風濕病、脊柱創傷、腦水腫、多發性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側索硬化、糖尿病、關節炎、毒血癥、潰瘍性結腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結核、惡病質、動脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內凝血。
全文摘要
由通式(I)代表的可選N－氧化的化合物或其鹽,由于具有優異的腺苷A
文檔編號A61P29/00GK1353710SQ00808549
公開日2002年6月12日 申請日期2000年4月20日 優先權日1999年4月23日
發明者大川滋紀, 神崎直之, 見渡誠司 申請人:武田藥品工業株式會社