高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑及其使用方法

專利名稱：高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑及其使用方法
背景技術：
發明領域本發明涉及治療患病個體多種疾病狀態的方法，在所述疾病狀態中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處。確切地，本發明涉及包括將化合物、例如(S，S)-瑞波西汀對個體給藥的治療方法，其中該化合物關于去甲腎上腺素再攝取部位的藥理選擇性高于血清素再攝取部位。本發明還涉及含有該化合物的組合物和含有該組合物的藥物制備。
有關技術的簡要說明很多類型的抑郁、精神、行為與神經病學上的障礙都發源于腦回路紊亂，所述腦回路利用某些單胺神經遞質傳達信號。單胺神經遞質例如包括去甲腎上腺素(降腎上腺素)、血清素(5-HT)和多巴胺。低于正常水平的去甲腎上腺素與各種癥狀有關，包括能量、動機和生活興趣的缺乏。因而，正常水平的去甲腎上腺素是維持有益的驅動力和能力的要素。
這些神經遞質從神經元末端越過小的裂隙(即突觸間隙)，與第二個神經元表面上的受體分子結合。這種結合作用引起細胞內改變，這些改變引發或激活突觸后神經元的應答或改變。失活主要發生在神經遞質轉運(即再攝取)回到突觸前神經元之時。降腎上腺素能傳遞異常導致各種類型的抑郁、精神、行為與神經病學上的障礙，歸屬于包括能量、動機和生活興趣的缺乏在內的各種癥狀。一般參見R.J.Baldessarini“精神病學障礙的藥物與治療抑郁和躁狂”《Goodman與Gilman治療學的藥理學基礎》(“Durgs and the Treatment ofPsychiatric DisordersDepression and Mania”，Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，McGraw-Hill，NY，NY，pp.432-439(1996)。
瑞波西汀(即2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉)例如通過防止去甲腎上腺素的再攝取而升高生理學活性去甲腎上腺素的濃度。瑞波西汀是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，已經顯示對抑郁的短期(即少于八周)與長期治療有效。事實上，瑞波西汀已經顯示對成人和老年患者都具有類似于公認抗抑郁劑氟西汀、丙米嗪和地昔帕明的功效。參見S.A.Montgomery“瑞波西汀對抑郁患者的額外益處”《精神藥理學》(ReboxetineAdditional Benefits to theDepressed Patient，Psychopharmocol)(Oxf)114 Suppl.，S9-15(摘要)(1997)。
抗抑郁藥有時分為若干“代”。第一代包括單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼和苯肼)和三環類藥物(例如丙咪嗪)。第二代抗抑郁藥包括諸如米安色林和曲唑酮等化合物。第三代包括稱為選擇性再攝取抑制劑的藥物(例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀和瑞波西汀)。這類藥物的特征在于對被認為與抑郁有關的三種主要的單胺系統(即5-HT(血清素)、降腎上腺素(去甲腎上腺素)和多巴胺)之唯一一種的相對選擇性作用。《APP精神藥理學教科書》(APP Textbook ofPsychopharmacology)(A.F.Schatzberg and C.B.Nemeroff)，American Psychiatric Press，2d.ed.，(1998)；《精神病學、神經病學與神經科學辭典》(Lexicon of Psychiary，Neurology and theNeurosciences) (F.J.Ayd，Jr.)Williams and Wilkins(1995)。證明瑞波西汀抗抑郁療效的是它預防resperine誘發小鼠瞼痙攣與低體溫、β-腎上腺素能受體減量調節和降腎上腺素-偶聯腺苷酸環化酶脫敏的能力。參見M.Brunello和G.Racagni“降腎上腺素再攝取抑制劑發展原理”《人類精神藥理學》(“Rationale for the Developmentof Noradrenaline Reuptake Inhibitors”，HumanPsychopharmacology)，vol.13，S-13-519，Supp.13-519(1998)。
根據Brian E.Leonard的調查，地昔帕明、馬普替林和洛非帕明是療效可靠的相對選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。這些藥物增加腦降腎上腺素，從而能夠減輕抑郁。米安色林和米氮平借助于阻滯突觸前α2-腎上腺受體，提高降腎上腺素的可利用性，也顯示抗抑郁樣作用。進而，羥丙替林、非唑拉明和托莫西汀是有效的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它們缺乏神經遞質受體相互作用，因而不會導致經典三環抗抑郁劑所特有的很多副作用。參見Brian E.Leonard“降腎上腺素在抑郁中的角色評論”《精神藥理學雜志》(“The Roleof Noradrenaline in DepressionA Review”，Journal ofPsychopharmacology)，vol.11，no.4(Suppl.)，pp.S39-S47(1997)。
瑞波西汀也是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，產生較少與經典三環抗抑郁劑給藥有關的副作用。證明瑞波西汀抗抑郁療效的是它預防resperine誘發小鼠瞼痙攣與低體溫、β-腎上腺素能受體減量調節和降腎上腺素-偶聯腺苷酸環化酶脫敏的能力。參見M.Brunello和G.Racagni“降腎上腺素再攝取抑制劑發展原理”《人類精神藥理學》(“Rationale for the Development ofNoradrenaline Reuptake Inhibitors”，HumanPsychopharmacology)，vol.13(Supp.)13-519(1998)。
瑞波西汀一般描述在Mellon i等美國專利Nos.4,229,449、5,068,433與5,391,735和GB2,167,407中，其公開內容引用在此作為參考文獻。在化學上，瑞波西汀具有兩個手性中心，因此存在非對映異構體的兩種對映異構體對，如下異構體(I)至(IV)所示 (R，R)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉
(S，S)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉 (R，S)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉 (S，R)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉很多有機化合物存在旋光活性形式，也就是它們具有旋轉平面偏振光平面的能力。在描述旋光活性化合物時，前綴R和S用來表示分子關于其手性中心的絕對構型。前綴D和L或(+)和(-)指定化合物平面偏振光的旋轉符號，L或(-)說明該化合物是左旋的。相反，帶有前綴D或(+)的化合物是右旋的。關于絕對立體化學與對映異構體旋轉的命名法之間沒有相互關系。因而，D-乳酸與(-)-乳酸相同，L-乳酸與(+)-乳酸相同。關于給定的化學結構，每對對映異構體都是等同的，但是它們是彼此的非重疊鏡像。特定的立體異構體也可能被稱為對映異構體，這類異構體的混合物經常稱為對映異構的或外消旋的混合物。
立體化學純度在藥學領域中具有重要意義，很多最常用的藥物都存在手性。例如，β-腎上腺能阻滯劑普萘洛爾的L-對映異構體的效力已知比其D-對映異構體強100倍。另外，光學純度在藥物領域具有重要意義，因為已經發現某些異構體帶來有害作用，而不是有利或惰性作用。例如，在用于控制妊娠期間孕婦惡心時，沙利度胺的D-對映異構體據信是安全有效的鎮靜劑，而其對應的L-對映異構體據信具有有力的致畸作用。
當一個分子內存在兩個手性中心時，存在四種可能的立體異構體(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)。其中，(R，R)和(S，S)是一對對映異構體(彼此互為鏡像)的實例，它們通常共享化學性質和熔點，正象任意其他對映異構體對一樣。不過，(R，R)和(S，S)的鏡像不可重疊在(R，S)和(S，R)之上。這種關系稱為非對映異構的，(S，S)分子是(R，S)分子的非對映異構體，而(R，R)分子是(S，R)分子的非對映異構體。
目前，瑞波西汀在商業上僅可得到對映異構體(R，R)和(S，S)的1∶1外消旋混合，本文涉及的通用名稱“瑞波西汀”指的是這種對映異構的或外消旋的混合物。瑞波西汀的市售商品有EDRONAXTM、PROLIFTTM、VESTRATM和NOREBOXTM。如上所述，瑞波西汀已經顯示可用于人抑郁的治療。口服給藥的瑞波西汀易于吸收，每日給藥要求一或兩次。優選的成人每日劑量在約8至約10毫克(mg)范圍內。瑞波西汀對兒童的有效每日劑量較小，通常在約4至約5mg范圍內。不過，關于每名患者的最優每日劑量必須由主治醫師在考慮患者體重、患者可能采取的其他藥物治療、特定障礙的特性與嚴重性和患者所有其他狀況之后加以確定。
不過，瑞波西汀的給藥可能導致與藥物-藥物相互作用有關的所不需要的副作用和其他所不需要的作用，例如頭昏、失眠、頭暈、血壓改變、出汗、胃腸紊亂、男性性功能障礙、某些抗膽堿能樣作用(例如心動過速和尿潴留)。已經發現發生這類副作用的原因部分在于瑞波西汀對抑制去甲腎上腺素再攝取缺乏足夠高的選擇性。換句話說，瑞波西汀阻滯其他單胺的再攝取，象血清素和多巴胺，其程度足以引起所不需要的副作用。
據報道其他抗抑郁劑對抑制去甲腎上腺素再攝取具有較高的藥理選擇性。例如，羥丙替林關于抑制去甲腎上腺素再攝取具有藥理選擇性，與血清素再攝取相比的Ki值之比為約4166。相應的藥理選擇性關于地昔帕明為約377，關于馬普替林為約446。參見Elliott Richelson和Michael Pfenning“抗抑郁劑與有關化合物阻滯大鼠腦突觸體的生物胺攝取大多數抗抑郁劑選擇性阻滯去甲腎上腺素攝取”《歐洲藥理學雜志》(“Blockade by Antidepressants and Related Compoundsof Biogenic Amine Uptake in Rat Brain SynaptosomesMostAntidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake”，European Journal of Pharmacology)，vol.14，pp.277-286(1984)。盡管羥丙替林、地昔帕明和馬普替林具有相對高的選擇性，不過這些與其他已知藥物不可取地阻滯其他神經遞質受體，其程度足以也引起不利的副作用。
因此，本領域需要治療患病個體多種疾病狀態的方法，在所述疾病狀態中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處，同時減少或消除與常規去甲腎上腺素再攝取抑制劑有關的不利的副作用。還需要選擇性抑制去甲腎上腺素、而非其他神經遞質、象血清素和多巴胺的再攝取的方法。具體來說，本領域需要高度選擇性的(在一個再攝取部位)、特異性的(對其他受體沒有活性)和有效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。此外，還需要含有高度選擇性的和有效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物組合物。進而，需要含有這類藥物組合物的藥物，和這類組合物在這類藥物制造中的用途。
發明概述本發明一般涉及治療或預防各種人病癥的組合物和方法，在所述病癥中對去甲腎上腺素再攝取的抑制作用會帶來益處，更具體來說，其中對去甲腎上腺素的選擇性、特異性與有效抑制作用會帶來益處。更確切地說，本發明涉及這類病癥的有效治療或預防，包括將諸如瑞波西汀或其光學純的(S，S)立體異構體等化合物對人給藥。
因此，本發明的一種實施方式涉及選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的方法，該方法包括將治療學上有效量的組合物對個體給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000。
本發明的另一種實施方式涉及治療患有病癥的人或預防所述病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處，該方法包括將治療學上有效量的組合物給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000。
本發明的另一種實施方式涉及從組合物制備藥物，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000，該藥物用于治療或預防至少一種選自下組的神經系統障礙成癮性障礙(包括由酒精、煙堿和其他對精神起作用的物質引起)與脫癮綜合征、適應性障礙(包括抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調和混合型行為與心境失調)、與衰老有關的學習與精神障礙(包括阿耳茨海默氏病)、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散(或其他認知)障礙、注意渙散多動癥(ADHD)、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環情感性障礙、抑郁(包括青春期抑郁和未成年抑郁)、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙(包括軀體癥狀化障礙、轉換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無差別的軀體病樣精神障礙和軀體病樣NOS)、泛化性焦慮癥(GAD)、失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)、吸入障礙、中毒癥(酒精成癮)、躁狂、偏頭痛、肥胖(也就是減少肥胖或超重患者的體重)、強迫觀念與行為障礙與有關的系列障礙、對抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥(即經前綜合征和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙和精神分裂癥樣精神障礙)、社會恐怖癥(包括社會焦慮癥)、特定的發育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征(也就是在最初令人滿意的對SSRI療法的響應階段之后，患者不能維持令人滿意的響應)和TIC癥(即圖雷特氏病)。
本發明的另一種實施方式涉及組合物在藥物制造中的用途，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000，該藥物用于治療或預防至少一種上述神經系統障礙。
血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000的化合物實例是光學純的(S，S)瑞波西汀，基本上不合其(R，R)立體異構體。用光學純(S，S)瑞波西汀治療的個體不會經歷與(R，R)與(S，S)瑞波西汀的外消旋混合物給藥有關的不利副作用。本發明因此包括將光學純(S，S)瑞波西汀對人給藥，以選擇性抑制去甲腎上腺素的再攝取，從而控制、減少或消除由瑞波西汀外消旋物給藥所導致的不利作用。
更具體來說，本發明的另一種實施方式涉及治療或預防人病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處。該方法包括將治療量、通常為約0.5至約10mg/天的光學純(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽給藥的步驟。光學純的(S，S)瑞波西汀基本上不含(R，R)瑞波西汀。
光學純的(S，S)瑞波西汀優于以前采用(R，R)與(S，S)瑞波西汀外消旋混合物的治療或預防方法。確切地說，已經發現使用含有光學純(S，S)瑞波西汀的組合物抑制去甲腎上腺素再攝取的效果比含有(R，R)與(S，S)瑞波西汀外消旋混合物的組合物高約5至約8.5倍。因此，利用更低的劑量可以實現再攝取的阻滯作用。因此，由于光學純(S，S)瑞波西汀的使用，本發明可以大大減少外消旋混合物(即商業上可得到的瑞波西汀)的慣用每日劑量達約50％至約80％。另外，采用光學純(S，S)瑞波西汀的治療可以導致更少的所不需要的與治療有關的不利副作用，因為(S，S)瑞波西汀關于抑制去甲腎上腺素再攝取的選擇性和效力都較高。
本發明的另一種實施方式涉及治療或預防神經系統障礙的方法，包括將治療學上有效劑量的外消旋瑞波西汀對個體給藥的步驟，其中該障礙是至少一種適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、特定的發育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。本發明的其他實施方式涉及從包含瑞波西汀的組合物制備藥物和瑞波西汀在藥物制造中的用途，該藥物用于治療或預防至少一種上述神經系統障礙。
借助下列詳細說明結合實施例和所附權利要求，本發明另外的益處和特征對本領域技術人員來說將是顯而易見的。不過應當注意，盡管本發明允許存在各種形式的實施方式，不過下文所述為本發明具體優選的實施方式，并且不言而喻的是本文公開的內容僅供例證，本發明并不局限于這里所述的具體實施方式
。
優選實施方式的詳細說明瑞波西汀是一種已知的化合物，它對中樞神經系統具有活性，已經作為抗抑郁劑使用。迄今，瑞波西汀的用途僅限于抑郁、對抗性障礙、注意渙散/多動癥和行為障礙的治療。這些所建議的治療公開在國際專利公報Nos.WO 99/15163、WO 95/15176和WO 99/15177中。這些治療方法僅限于(S，S)與(R，R)瑞波西汀立體異構體的外消旋混合物的給藥。
瑞波西汀并不象大多數抗抑郁劑那樣發揮作用。與三環抗抑郁劑不同，甚至與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)也不同，瑞波西汀在8-OH-DPAT低體溫試驗中是無效的，表明瑞波西汀不是SSRI。Brian E.Leonard“基本抑郁模型中的降腎上腺素”《歐洲神經精神藥理學》(“Noradrenaline in basic models of depression”，European-Neuropsychopharmacol)，7 Suppl. 1 pp.S11-6和S71-3(1997.4.)。瑞波西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，僅具有最低限度的血清素再攝取抑制活性，沒有多巴胺再攝取抑制活性。瑞波西汀在不同動物模型中顯示沒有抗膽堿能結合活性，并且基本上缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。外消旋瑞波西汀所表現的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為約80。Ki值在下文中有詳細討論。
本發明的另一種實施方式包括選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的方法，該方法包括將治療學上有效量的組合物對個體給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000。
本發明的另一種實施方式涉及組合物，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000。本發明的組合物可用于疾病、障礙和病癥(下文有詳細描述)的治療或預防，其中去甲腎上腺素再攝取的抑制作用是有益的。這樣一種化合物的實例是瑞波西汀的光學純(S，S)立體異構體或其藥學上有效的鹽。
為了測定化合物與去甲腎上腺素再攝取部位結合的選擇性程度，將該化合物關于血清素再攝取部位的抑制常數(或Ki值)除以關于去甲腎上腺素再攝取部位的Ki值。關于去甲腎上腺素再攝取的Ki值越低，表明對去甲腎上腺素受體的結合親合性越高。血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)之比越高，表明關于結合去甲腎上腺素受體的選擇性越高。因此，本發明涉及組合物，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優選為至少約10,000，更優選為至少約12,000，如上所述。此外，可以想象，遠遠超過12,000的選擇性值也是有益的，例如25,000、50,000、75,000、甚至100,000或更高。
本發明組合物當按照本發明使用其有效量時，關于去甲腎上腺素再攝取部位是選擇性的，但是不會導致顯著的與不可取的副作用有關的受體阻滯，例如血清素和多巴胺的受體。換句話說，本發明組合物能夠抑制去甲腎上腺素再攝取的劑量對引起其他神經遞質受體阻滯基本上是無效的。按照Y.C.Cheng和W.H.Prusoff“酶反應的抑制常數(Ki)與導致50％抑制的抑制劑濃度(IC50)之間的關系”《生化藥理學》(“Relationship Between the Inhibitory Constant(Ki)andthe Concentration of Inhibitor Which Cause 50％Inhibition(IC50) of an Enzymatic Reaction”，Biochemical Pharmacology)，vol.22，pp.3099-3108(1973)所述方法，從IC50值計算抑制常數(Ki值)，通常以納摩爾單位(nM)表示。
本發明的另一種實施方式涉及使用瑞波西汀的光學純(S，S)立體異構體治療或預防病癥的有效方法，其中去甲腎上腺素再攝取的抑制作用是有益的。(S，S)瑞波西汀是一種有效的、去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑，因此與外消旋的瑞波西汀相比基本上可以降低劑量水平。另外，用光學純(S，S)瑞波西汀治療的個體不會經歷某些與(R，R)與(S，S)瑞波西汀的外消旋混合物給藥有關的不利副作用。因此，本發明的另一種實施方式包括將治療量的光學純(S，S)瑞波西汀對人給藥，以抑制去甲腎上腺素的再攝取，控制、減少或消除與外消旋瑞波西汀給藥有關的不利作用。
本發明的另外一種實施方式涉及治療或預防人病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處。該方法包括將總劑量為約0.1mg/天至約10mg/天、更優選為約0.5至約10mg/天的光學純(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽對個體給藥、優選為口服給藥的步驟。
本文所用的術語“瑞波西汀”指的是瑞波西汀的(R，R)與(S，S)對映異構體的外消旋混合物。相形之下，術語“(S，S)瑞波西汀”僅指(S，S)立體異構體。類似地，術語“(R，R)瑞波西汀”僅指(R，R)立體異構體。
本文所用的短語“光學純的(S，S)瑞波西汀”和“基本上不含其(R，R)立體異構體”表示相對(R，R)瑞波西汀而言，組合物含有更大比例的(S，S)瑞波西汀。在優選的實施方式中，這些短語表示組合物含有至少90重量百分比(wt.％)的(S，S)瑞波西汀和10wt.％或以下的(R，R)瑞波西汀。在更優選的實施方式中，這些短語表示組合物含有至少97wt.％的(S，S)瑞波西汀和3wt.％或以下的(R，R)瑞波西汀。在進而更優選的實施方式中，這些短語表示組合物含有至少99wt.％的(S，S)瑞波西汀和1wt.％或以下的(R，R)瑞波西汀。在最優選的實施方式，本文所用的短語“光學純的(S，S)瑞波西汀”和“基本上不合其(R，R)立體異構體”表示組合物含有大于99wt.％的(S，S)瑞波西汀。上述百分比是基于組合物中存在的瑞波西汀總量而言的。短語“基本上不含(R，R)瑞波西汀”、“瑞波西汀的基本上光學純的(S，S)立體異構體”、“基本上光學純的(S，S)瑞波西汀”、“瑞波西汀的光學純的(S，S)立體異構體”和“光學純的(S，S)瑞波西汀”也被上述量所涵蓋。
短語“藥學上可接受的鹽”或“其藥學上可接受的鹽”指的是從藥學上可接受的酸或堿所制備的鹽，包括有機和無機的酸和堿。因為用在本發明中的活性化合物(即(S，S)瑞波西汀)是堿性的，所以可以從藥學上可接受的酸制備鹽。適合的藥學上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、對-溴苯磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸(甲磺酸鹽)、粘酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。(S，S)瑞波西汀的這類藥學上可接受的鹽的實例因而包括但不限于乙酸鹽、苯甲酸鹽、β-羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽等。優選的(S，S)瑞波西汀藥物鹽是甲磺酸鹽，它是用甲磺酸制備的。
涉及瑞波西汀的短語“副作用”、“不利作用”和“不利的副作用”包括但不限于頭昏、失眠、頭暈、血壓改變、胃腸紊亂、男性性功能障礙、錐體束外副作用、某些抗膽堿能樣作用(例如心動過速、視覺模糊)和與藥物-藥物相互作用有關的所不需要的副作用。
本文所用的動詞“治療”和名詞“治療”指的是(a)預防人疾病、障礙或病癥的發生，該人可能預先患有該疾病、障礙和/或病癥的傾向，但是還沒有被診斷為患病；(b)抑制該疾病、障礙或病癥，也就是阻止其發展；和(c)減輕該疾病、障礙或病癥，也就是導致該疾病、障礙和/或病癥的消退。換句話說，動詞“治療”和名詞“治療”延伸到預防，換言之動詞“預防”和名詞“預防”以及既定病癥的治療。因此，動詞“預防”和名詞“預防”的使用將是藥物組合物對這樣一種人給藥，他過去曾經患有上述病癥、例如偏頭痛，但是在組合物給藥的此時此刻沒有患有這些病癥。為簡便起見，下文所用的術語“病癥”涵蓋病癥、疾病和障礙。
本發明的方法和組合物可用于治療人的病癥，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處。該方法包括將足量的本發明化合物對個體給藥、優選為口服給藥的步驟，以提供總劑量為約0.1至約10mg/天的選擇性化合物。
更具體地說，本發明組合物(例如含有光學純(S，S)瑞波西汀的組合物)的給藥對治療各種人的病癥是有效的，包括但不限于成癮性障礙(包括由酒精、煙堿和其他對精神起作用的物質引起)與脫癮綜合征、適應性障礙(包括抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調和混合型行為與心境失調)、與衰老有關的學習與精神障礙(包括阿耳茨海默氏病)、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散(或其他認知)障礙、注意渙散多動癥(ADHD)、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環情感性障礙、抑郁(包括青春期抑郁和未成年抑郁)、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙(包括軀體癥狀化障礙、轉換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無差別的軀體病樣精神障礙和軀體病樣NOS)、泛化性焦慮癥(GAD)、失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)、吸入障礙、中毒癥(酒精成癮)、躁狂、偏頭痛、肥胖(也就是減少肥胖或超重患者的體重)、強迫觀念與行為障礙與有關的系列障礙、對抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥(即經前綜合征和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙和精神分裂癥樣精神障礙)、社會恐怖癥(包括社會焦慮癥)、特定的發育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征(也就是在最初令人滿意的對SSRI療法的響應階段之后，患者不能維持令人滿意的響應)和TIC癥(即圖雷特氏病)。
本發明組合物的給藥對下列病癥的治療是非常有效的成癮性障礙與脫癮綜合征、適應性障礙、情感淡漠、注意渙散多動癥、由醫藥條件引起注意渙散障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、抑郁、精神抑郁癥、泛化性焦慮癥(GAD)、煙堿成癮、恐慌癥、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、分裂情感性精神障礙和SSRI“疲倦”綜合征。此外，(S，S)瑞波西汀的給藥對下列病癥的治療或預防是尤其有效的成癮性障礙與脫癮綜合征、情感淡漠、注意渙散多動癥、由醫藥條件引起注意渙散障礙、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、精神抑郁癥、抑郁、煙堿成癮、肥胖、創傷后精神緊張性障礙和SSRI“疲倦”綜合征。
本文關于“煙堿成癮”的治療也包括戒煙的治療。很多上述人的病癥一般描述在美國精神病學會的出版物中，題目是《精神障礙的診斷與統計手冊》(“Diagnostc and Statistical Manual of MentalDisorders”)第4版(Washington D.C.1994)，其公開內容引用在此作為參考文獻。包括涉及中毒癥和吸入劑與煙堿成癮的障礙在內的成癮性障礙的一般說明可以在很多標準參考文獻中找到，例如R.E.Hales等《美國精神病學版精神病學教科書》(“The AmericanPsychiatric Press Textbook of Psychiatry”)第3版(1999)，其公開內容引用在此作為參考文獻。
本發明的組合物也可以用于治療偏頭痛。此外，本發明的組合物可以用于治療偏頭痛患者或患有偏頭痛的人的頭痛，包括現有頭痛癥狀的治療，預防頭痛發生、強化與持續的治療，預防或減少偏頭痛的發生率或持續時間的預防性使用，作為佐劑促進頓挫藥物治療或與其他藥物治療(包括頓挫藥物治療)共同給藥的功效、以減少這些藥物治療所需的劑量(和副作用)。
本發明組合物的優選實施方式包括(S，S)瑞波西汀。已知商業上可得到的瑞波西汀是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉的(R，R)與(S，S)對映異構體的外消旋混合物。現已發現關于抑制去甲腎上腺素的再攝取，(S，S)立體異構體是最具活性和最具選擇性的立體異構體。另外，當以光學純的形式(也就是基本上不存在其(R，R)非對映異構體)在本文所述的劑量下對個體給藥時，個體不會經歷很多與商業上可得到的瑞波西汀給藥有關的不利副作用。此外，已經進一步發現，相對血清素神經遞質而言，(S，S)與(R，R)對映異構體對去甲腎上腺素神經遞質具有相反的活性，光學純的(S，S)瑞波西汀在抑制去甲腎上腺素再攝取上比(R，R)對映異構體或(S，S)與(R，R)對映異構體的外消旋混合物都更加有效得多。
具體來說，已經發現含有光學純(S，S)瑞波西汀的組合物在抑制去甲腎上腺素再攝取上的效果比含有(R，R)與(S，S)立體異構體的外消旋混合物的組合物高約5至約8.5倍。因此，當使用光學純的(S，S)瑞波西汀時，外消旋混合物(即商業上可得到的瑞波西汀)的典型每日劑量可以減少約50％至約80％。劑量的減少不會引起療效的降低，但是觀察到各種不利的副作用減少或消除了。
確切地說，因為與血清素的再攝取相比，光學純的(S，S)瑞波西汀選擇性地抑制去甲腎上腺素的再攝取，減少或消除了與血清素再攝取有關的不利副作用。這類不利的副作用包括但不限于胃腸紊亂、焦慮、性功能障礙和與藥物-藥物相互作用有關的所不需要的副作用。
瑞波西汀的外消旋混合物的合成公開在Melloni等美國專利No.4,229,449中。利用本領域技術人員公知的常規方法進行對映異構體外消旋混合物的拆分，可以得到瑞波西汀的各種立體異構體。這樣的方法包括但不限于通過簡單的結晶和色譜工藝進行拆分，例如GB2,167,407所述。
盡管有可能將高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑直接給藥而無需任何制劑，不過組合物優選地以包含選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥劑形式給藥。本發明的組合物可以以口服單位劑型給藥，例如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑或顆粒劑。使用藥學領域已知的劑型，本發明的組合物還可以通過腸胃外方式給藥(例如皮下、靜脈內或肌內)。本發明的組合物進一步可以通過直腸或陰道方式給藥，劑型例如栓劑或桿劑。本發明的組合物還可以通過局部或透皮方式給藥，利用借助含有活性成分的“貼劑”。透皮釋放貼劑可以用于以受控制的量提供本發明組合物的連續式、脈沖式或請求式輸入。透皮釋放貼劑的構造和使用是藥學領域熟知的，例如美國專利Nos.3,742,951、3,742,951、3,797,494、3,996,934、4,031,894和5,023,252所述。
可能可取或必要的是，向腦中直接或間接引入本發明組合物或含有選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物組合物。直接的工藝通常涉及將適合的藥物釋放導管放置在腦室系統內，以繞過血腦屏障。美國專利No.5,011,472描述了一種這樣的適合的釋放系統，用于將生物因子轉運到身體的特定解剖部位，其公開內容引用在此作為參考文獻。
一般來說，本發明組合物的優選給藥途徑為口服，每日給藥一次或兩次。本發明組合物用于治療患者的給藥方案和劑量根據各種因素加以選擇，例如包括患者的類型、年齡、體重、性別與身體狀況、病癥的嚴重性、給藥途徑和所采用的特定化合物，是外消旋物還是純的對映異構體。普通的醫師或精神病學家能夠容易地確定和指定化合物的有效(即治療)量，以防止或阻止病癥的進展。在此過程中，醫師或精神病學家可以首先采用相對低的劑量，隨后增加劑量，直至獲得最大響應。
適合口服給藥的藥物組合物可以是任意方便的劑型，例如扁囊劑、片劑、膠囊劑、丸劑或氣霧劑，各自含有預定量的活性化合物粉末或顆粒，或者含有在水性液體、非水性液體中的溶液或懸液或者水包油型乳劑或油包水型乳劑。這樣的組合物可以按照任意方法制備，包括使活性化合物與載體緊密締合的步驟，載體構成一種或多種必要的或可取的成分。一般來說，組合物是這樣制備的，將活性成分與液體載體或微細粉碎的固體載體或這兩種載體均勻而緊密地混合，然后如果必要的話，使產物成型為所需的劑型。
例如，通過壓制或模制工藝，可選地使用一種或多種輔助成分，可以制備片劑。通過在適合的機械中將活性成分壓制成自由流動的形式，例如粉末或顆粒，可以制備壓制片。之后，經過壓制的自由流動形式可選地可以與粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、泡騰劑、染料、甜味劑、濕潤劑和無毒的無藥理活性的物質混合，它們是通常存在于藥物組合物中的。通過在適合的機械中模制用惰性液體稀釋劑濕潤過的粉末狀化合物的混合物，可以制備模制片。
適合用在藥物制劑中的粘合劑例如包括淀粉、明膠、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠和聚乙烯吡咯烷酮。適合用在藥物制劑中的稀釋劑例如包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇和纖維素。適合用在藥物制劑中的潤滑劑例如包括二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇。適合用在藥物制劑中的崩解劑例如包括淀粉、藻酸和藻酸鹽。適合用在藥物制劑中的濕潤劑例如包括卵磷脂、多乙氧基醚和月桂基硫酸鹽。一般來說，本領域普通技術人員已知的任意泡騰劑、染料和/或甜味劑都可以用在藥物組合物制劑中。
可取地，組合物(例如片劑、扁囊劑或膠囊劑)的每日劑量含有約0.1至約10mg光學純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構體。更優選地，每劑復方含有約0.5至約8mg活性成分光學純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構體。不過進而更優選地，每劑含有約0.5至約5mg活性成分，例如光學純的(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構體。這種劑型在一次或兩次口服給藥中提供足夠的每日劑量，為約0.5至約2.5mg。這將允許片劑含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5mg的光學純(S，S)瑞波西汀。
在另一種實施方式中，組合物(例如片劑、扁囊劑或膠囊劑)的優選每日劑量含有約0.1至約0.9mg光學純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構體。更優選地，每劑組合物含有約0.5至約0.8mg活性成分光學純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構體。不過進而更優選地，每劑含有約0.5至約0.75mg活性成分光學純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構體。這種劑型在一次口服給藥中提供足夠的每日劑量，為約0.5至約0.9mg。
患有抑郁、煙堿成癮、行為障礙、對抗性障礙和/或注意渙散多動癥的患者將受益于本發明組合物的給藥，具體為含有光學純(S，S)瑞波西汀的組合物，而與這些或其他共同致病的病癥無關。關于這些障礙的診斷標準一般由美國精神病學會提供，參見它們的《精神障礙的診斷與統計手冊》(“Diagnostc and Statistical Manual of MentalDisorders”)第4版(Washington D.C.1994)，和國際專利公報Nos.WO 99/15177、WO 99/15176與WO 99/15163，其公開內容引用在此作為參考文獻。
此外，患有成癮性障礙與脫癮綜合征、適應性障礙、情感淡漠、注意渙散多動癥、由醫藥條件引起注意渙散障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、抑郁、精神抑郁癥、泛化性焦慮癥(GAD)、煙堿成癮、恐慌癥、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、分裂情感性精神障礙和SSRI“疲倦”綜合征的患者將受益于本發明組合物的給藥，具體為含有光學純(S，S)瑞波西汀的組合物。
這些障礙在兒童、青少年和成人中的表現方式相似。由此，本發明的方法對兒童、青少年和成人患者的治療有效。出于本發明的目的，兒童被認為是年齡低于青春期的人，青少年被認為是年齡在青春期與約18歲之間的人，成人一般是年齡至少約18歲的人。如前文所述，關于每名患者的最優每日劑量必須由主治醫師在考慮每名患者的體重、患者可能采取的其他藥物治療、特定障礙的特性與嚴重性和患者所有其他狀況之后加以確定。
如上所述，瑞波西汀充當一種抗抑郁劑。不過，瑞波西汀并不象大多數抗抑郁劑那樣發揮作用。與三環抗抑郁劑不同，甚至與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)也不同，瑞波西汀在8-OH-DPAT低體溫試驗中是無效的，表明瑞波西汀不是選擇性血清素再攝取抑制劑。相反，瑞波西汀對降腎上腺素能系統具有選擇性。瑞波西汀不是SSRI，而是一種新穎的選擇性降腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)。B.Leonard“基本抑郁模型中的降腎上腺素”《歐洲神經精神藥理學》(“Noradrenaline in basic models of depression”，European-Neuropsychopharmacol)，7 Suppl. 1 pp.S11-6和S71-3(1997)。與大多數前代藥物不同，瑞波西汀是一種高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，僅具有最低限度的血清素再攝取抑制活性，沒有多巴胺再攝取抑制活性。瑞波西汀在不同動物模型中顯示沒有抗膽堿能結合活性，并且缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
瑞波西汀也是一種高度有力的藥理學特異性速效藥物。研究表明，瑞波西汀具有有力的抗利血平活性，結合了經典三環抗抑郁劑對降腎上腺素再攝取的抑制性質與脫敏β-腎上腺素能受體功能的能力，對毒蕈堿、膽堿能、組胺能和α-腎上腺素能受體不顯示任何可感知的阻滯作用。而且，瑞波西汀比三環抗抑郁劑顯示更少的迷走神經松弛活性，并且沒有心臟毒性的證據。
因此，在本發明的另一種實施方式中，外消旋的瑞波西汀可以用于治療或預防大量精神與神經病學障礙。具體來說，已經發現瑞波西汀特別可用于治療各種精神病學癥狀或障礙或者增強其治療或預防效果，與用已知藥物治療相比，療效更高，副作用更少。此外，瑞波西汀還可以用于治療其他特定的精神病學癥狀或障礙或者增強其治療或預防效果。
可以通過治療學上有效量的外消旋瑞波西汀(或其衍生物或藥學上可接受的鹽)的給藥加以治療或預防的精神與神經病學障礙包括但不限于適應性障礙(包括抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調和混合型行為與心境失調)、與衰老有關的學習與精神障礙(包括阿耳茨海默氏病)、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散(或其他認知)障礙、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙(包括軀體癥狀化障礙、轉換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無差別的軀體病樣精神障礙和軀體病樣NOS)、失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)、躁狂、偏頭痛、肥胖(也就是減少肥胖或超重患者的體重)、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥(即經前綜合征和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙和精神分裂癥樣精神障礙)、季節性情感障礙、睡眠障礙(例如嗜眠癥和遺尿)、特定的發育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥(即圖雷特氏病)。
與(S，S)瑞波西汀相似，外消旋瑞波西汀也可以用于治療患有偏頭痛的人，特別是減少頻率、持續時間、強度和/或偏頭痛所致并發癥。此外，外消旋瑞波西汀可以用于預防偏頭痛。
另外，外消旋瑞波西汀可以用于治療失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)。壓迫性尿失禁是這樣一種癥狀，在進行任何升高腹內壓力的活動時，例如咳嗽或打噴嚏，尿的不隨意遺失。壓迫性失禁也是一種臨床體征，可由護理人員觀察到當患者咳嗽或努力時尿從尿道口(開口)噴射而出。通過尿動力試驗，真性壓迫性失禁是尿道括約肌機能不全的病理學診斷。混合型失禁是壓迫性失禁與尿急性失禁的組合。后者是活動過度性膀胱綜合征的一部分。潴留的原因可能是流出梗阻(例如尿道壓力高)、逼肌(膀胱肌)收縮力差或缺乏逼肌收縮與尿道松弛之間的協調。
瑞波西汀的外消旋形式可被充分耐受，具有廣泛的安全性范圍。外消旋瑞波西汀對個體的給藥量可以在約2至約20毫克每人每天(mg/天)的范圍內，優選為約4至約10mg/天，更優選為約6至約10mg/天。根據制劑和個體所患障礙，總的每日劑量可以分少量每日給藥多達兩次。瑞波西汀通常是口服給藥的，例如以片劑的形式，但是也可以通過腸胃外、透皮、直腸或陰道方式給藥。
外消旋瑞波西汀的優選給藥方法是每日口服給藥一次或兩次。還可以按約2、4、6、8、10或12mg/天或其部分的劑量給藥。例如，適合的給藥可以是早上約4mg，下午或晚上約2或約4mg。對有些患者，理想的給藥將是早上約3至約5mg，下午約3至約5mg。熟練的醫師或精神病學家能夠確定精確的給藥水平。理想的給藥在習慣上是根據臨床試驗評價和特定患者需要而確定的。
按照本發明，外消旋瑞波西汀還可以作為游離堿或其藥學上可接受的鹽給藥。短語“藥學上可接受的鹽”或“其藥學上可接受的鹽”指的是從藥學上可接受的酸或堿所制備的鹽，包括有機和無機的酸和堿，如上關于光學純(S，S)瑞波西汀的鹽所述。優選的瑞波西汀藥物鹽是甲磺酸鹽，它是用甲磺酸制備的。
上述障礙的治療或預防涉及瑞波西汀按一定方式和劑型給藥，減少疾病或障礙的癥狀。通常，由兒童、青少年和成人所表現出來的癥狀是彼此相似的。由此，如上所述，本發明的方法對兒童、青少年和成人患者的治療都是有效的。
實施例本例證明根據本發明的組合物具有優越的藥理選擇性和效力。更具體來說，本例證明(S，S)瑞波西汀與其(R，R)立體異構體和外消旋瑞波西汀相比，具有優越的藥理選擇性和效力。
將重約250至約300克(g)的Sprague-Dawley大鼠斬首，立即取出腦皮質組織。利用旋轉杵，將腦皮質在各自含有0.32摩爾(M)蔗糖的介質中勻化。在約4℃下，將所得勻漿在約1,000xg下離心約10分鐘。收集上清液，在約4℃的溫度下進一步在約20,000xg下離心約20分鐘。將離心步驟所得蛋白粒再次懸浮在Kreb’s-Hepes緩沖液中，得到蛋白質濃度為約2mg/ml緩沖液。緩沖液的pH保持在約7.0，并且其中含有20mM Hepes、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、0.63mMNaH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2和0.98mM MgCl2。
將蛋白質/緩沖液懸液加入到166支測定試管內，向166支測定試管內各加入約30μg(10-6克)至約150μg蛋白質(也就是80支/每項轉運測定)。如下測定與血清素和去甲腎上腺素再攝取部位的結合。如下測定3H-去甲腎上腺素的突觸體攝取。使用約1.4納摩爾[3H]順鉑和約1.9nM[3H]尼索西汀，分別標記血清素和去甲腎上腺素再攝取部位。非特異性結合是由100微摩爾(μM)氟西汀(關于血清素)和10μM地昔帕明(關于去甲腎上腺素)所定義的。總測定體積為約500微升(μl)，進行恒溫約60分鐘(關于血清素)和120分鐘(關于去甲腎上腺素)。兩種恒溫都在約25℃下進行，結束時迅速通過GFB濾器(預先浸漬約0.5PEI達約4小時)過濾到48-孔細胞收獲器內，用3×5ml冰冷的200mM tris-HCl，pH7.0洗滌。將彈射濾器(Punched-outfilters)放置在7ml小瓶內，通過液體閃爍計數法測定放射性。
使用兩種放射配體[3H]順鉑和[3H]尼索西汀，在結合測定中評價瑞波西汀(即(R，R)與(S，S)瑞波西汀的外消旋混合物)、(R，R)瑞波西汀和(S，S)瑞波西汀與去甲腎上腺素和血清素再攝取部位結合的能力。通過非線性最小平方回歸分析，測定抑制兩種再攝取部位上的特異性結合達50％所需供試化合物濃度(IC50值)。利用下列Cheng-Prassoff方程進行IC50值向Ki值的轉換Ki＝IC50/(1+([L]/[L的Kd]))其中[L]是放射配體濃度，以nM表示，Kd是L的結合親合性，以nM表示。參見Y.C.Cheng和W.H.Prusoff“酶反應的抑制常數(Ki)與導致50％抑制的抑制劑濃度(IC50)之間的關系”《生化藥理學》(“Relationship Between the Inhibitory Constant(Ki) and theConcentration of Inhibitor Which Cause 50％Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction”，Biochemical Pharmacology)，vol.22，pp.3099-3108(1973)。
下表提供根據Cheng-Prassoff方程計算的Ki值表化合物去甲腎上腺素再攝取 血清素再攝取 血清素/去甲腎上腺素的(Ki，nM)(Ki，nM) Ki選擇性(S，S)瑞波西汀 0.23±0.06 2937±246 12,770(R，R)瑞波西汀 7.0±1.7 104±43 15瑞波西汀1.6±0.6 129±13 81數據顯示，(S，S)瑞波西汀抑制去甲腎上腺素再攝取的效果比瑞波西汀外消旋物強約五至約八倍。另外，外消旋瑞波西汀對去甲腎上腺素再攝取抑制作用的選擇性比對血清素再攝取抑制作用高81倍。意外地是，(S，S)與(R，R)瑞波西汀立體異構體關于抑制去甲腎上腺素和血清素再攝取的對映異構選擇性是相當不同的。(S，S)對映異構體關于抑制血清素再攝取是非常差的(即Ki高)，因此對去甲腎上腺素再攝取部位具有高得驚人的選擇性。確切地說，血清素-去甲腎上腺素的選擇性從81(關于外消旋物)增加到12,770(關于光學純的(S，S)瑞波西汀)。因此，治療劑量的(S，S)瑞波西汀給藥有效地抑制去甲腎上腺素再攝取，而血清素再攝取基本上不受影響。同樣，對去甲腎上腺素再攝取部位與其他受體的作用之間的獨立性也有進一步增加。其結果是，沒有表現出與抑制血清素再攝取和阻滯其他受體有關的不利副作用。
驚人的是，用(R，R)瑞波西汀沒有觀察到這種效果，而是正好相反。關于去甲腎上腺素的再攝取，(R，R)瑞波西汀是比(S，S)瑞波西汀更弱的抑制劑，也就是說，關于(R，R)瑞波西汀的親合性(Ki)為7nM，而關于(S，S)瑞波西汀的Ki為0.23nM。另外，(R，R)瑞波西汀在抑制血清素再攝取上比(S，S)瑞波西汀有效得多，也就是說，關于(R，R)瑞波西汀的Ki為104nM，而關于(S，S)瑞波西汀的Ki為2937nM。因此，(R，R)瑞波西汀對去甲腎上腺素再攝取抑制作用-血清素再攝取抑制作用具有低選擇性。
(S，S)對映異構體比外消旋瑞波西汀和(R，R)瑞波西汀高得驚人的效力為主治醫師提供指定去甲腎上腺素再攝取抑制劑、即(S，S)瑞波西汀的有效劑量的能力，僅需目前的瑞波西汀(外消旋物)每日劑量的約10％至約20％即可實現相同的對去甲腎上腺素部位的再攝取抑制作用。另外，光學純(S，S)瑞波西汀高得驚人的抑制作用選擇性基本上限于對去甲腎上腺素再攝取的抑制作用，從而減少與抑制血清素再攝取部位和阻滯其他受體有關的不利副作用。
上述說明僅供便于理解，從中應當認為沒有不必要的限制，因為在發明范圍內進行修改對本領域普通技術人員來說是顯而易見的。
權利要求
1.選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的方法，該方法包括將治療學上有效量的組合物對個體給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000。
2.權利要求1的方法，其中所述組合物是以約0.1至約10mg/天的劑量給藥的。
3.權利要求2的方法，其中所述組合物是以約0.5至約8mg/天的劑量給藥的。
4.權利要求3的方法，其中所述組合物是以約0.5至約5mg/天的劑量給藥的。
5.權利要求4的方法，其中所述組合物是以約0.5至約2.5mg/天的劑量給藥的。
6.權利要求5的方法，其中所述組合物是以約0.5至約0.9mg/天的劑量給藥的。
7.權利要求6的方法，其中所述組合物是以約0.5至約0.8mg/天的劑量給藥的。
8.權利要求7的方法，其中所述組合物是以約0.5至約0.75mg/天的劑量給藥的。
9.權利要求1的方法，其中所述組合物是通過口服、局部、腸胃外、透皮、直腸或陰道方式給藥的。
10.權利要求9的方法，其中所述組合物是通過口服給藥的，并且進一步包含藥學上可接受的載體，選自由粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、泡騰劑、染料、甜味劑、濕潤劑及其混合物組成的組。
11.權利要求10的方法，其中該口服給藥是通過扁囊劑、膠囊劑、片劑或氣霧劑進行的。
12.權利要求9的方法，其中所述組合物是通過皮下、靜脈內或肌內方式腸胃外給藥的。
13.權利要求1的方法，其中所述化合物包含光學純的(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽，所述化合物基本上不含(R，R)瑞波西汀。
14.權利要求13的方法，其中該藥學上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
15.權利要求13的方法，其中該光學純的(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽包含至少約90wt.％的(S，S)瑞波西汀和少于約10wt.％的(R，R)瑞波西汀，基于所存在的(S，S)與(R，R)瑞波西汀的總重量而言。
16.權利要求15的方法，其中該光學純的(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽包含至少約97wt.％的(S，S)瑞波西汀和少于約3wt.％的(R，R)瑞波西汀，基于所存在的(S，S)與(R，R)瑞波西汀的總重量而言。
17.權利要求16的方法，其中該光學純的(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽包含至少約99wt.％的(S，S)瑞波西汀和少于約1wt.％的(R，R)瑞波西汀，基于所存在的(S，S)與(R，R)瑞波西汀的總重量而言。
18.權利要求1的方法，其中所述病癥選自至少一種成癮性障礙與脫癮綜合征、適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、注意渙散多動癥、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、失禁、吸入障礙、中毒癥、躁狂、偏頭痛、肥胖、強迫觀念與行為障礙與有關的系列障礙、對抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、社會恐怖癥、特定的發育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥。
19.權利要求18的方法，其中該成癮性障礙包含對至少一種酒精、煙堿和其他對精神起作用的物質成癮。
20.權利要求18的方法，其中該適應性障礙包含抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調或混合型行為與心境失調。
21.權利要求18的方法，其中該與衰老有關的學習與精神障礙包含阿耳茨海默氏病。
22.權利要求18的方法，其中該抑郁包含青春期抑郁和未成年抑郁。
23.權利要求18的方法，其中該經前焦慮癥包含經前綜合征或晚黃體期焦慮癥。
24.權利要求18的方法，其中該精神病包含精神分裂癥、分裂情感性精神障礙或精神分裂癥樣精神障礙。
25.權利要求18的方法，其中該社會恐怖癥包含社會焦慮癥。
26.權利要求18的方法，其中該睡眠障礙包含嗜眠癥或遺尿。
27.權利要求18的方法，其中該軀體病樣精神障礙包含軀體癥狀化障礙、轉換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無差別的軀體病樣精神障礙或軀體病樣NOS。
28.權利要求18的方法，其中該失禁包含壓迫性失禁、真性壓迫性失禁或混合型失禁。
29.權利要求18的方法，其中該TIC癥包含圖雷特氏病。
30.權利要求18的方法，其中所述病癥選自至少一種適應性障礙、與衰老有關的學習或精神障礙、情感淡漠、注意渙散多動癥、由醫藥條件所致注意渙散障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、泛化性焦慮癥、煙堿成癮、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病和SSRI“疲倦”綜合征。
31.權利要求30的方法，其中所述病癥選自至少一種情感淡漠、注意渙散多動癥、由醫藥條件所致注意渙散障礙、慢性疲勞、循環情感性障礙、抑郁、煙堿成癮、創傷后精神緊張性障礙和SSRI“疲倦”綜合征。
32.權利要求1的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約10,000。
33.權利要求32的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約12,000。
34.權利要求33的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約25,000。
35.權利要求34的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約50,000。
36.權利要求35的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約75,000。
37.權利要求36的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約100,000。
38.治療患有病癥的人或者預防所述病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處，該方法包括將治療學上有效量的組合物給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000。
39.治療患有病癥的人或者預防所述病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會帶來益處，同時減少不利的副作用，該方法包括將總劑量為約0.1至約10mg/天的光學純(S，S)瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽對個體給藥的步驟，所述光學純(S，S)瑞波西汀基本上不含(R，R)瑞波西汀。
40.權利要求39的方法，其中所述不利的副作用包含頭昏、失眠、頭暈、血壓改變、出汗、胃腸紊亂、男性性功能障礙、抗膽堿能樣作用和與藥物-藥物相互作用有關的副作用。
41.治療或預防神經系統障礙的方法，包括將治療學上有效劑量的外消旋瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽對個體給藥的步驟，其中所述障礙選自至少一種適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、特定的發育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。
42.權利要求41的方法，其中所述障礙選自至少一種適應性障礙、與衰老有關的學習或精神障礙、情感淡漠、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、循環情感性障礙、精神抑郁癥、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病和SSRI“疲倦”綜合征。
43.權利要求42的方法，其中所述障礙選自至少一種情感淡漠、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、循環情感性障礙、創傷后精神緊張性障礙和SSRI“疲倦”綜合征。
44.權利要求41的方法，其中瑞波西汀是以約2至約20mg/天的劑量對個體給藥的。
45.權利要求44的方法，其中瑞波西汀是以約4至約10mg/天的劑量對個體給藥的。
46.權利要求45的方法，其中瑞波西汀是以約6至約10mg/天的劑量對個體給藥的。
47.權利要求41的方法，其中所述瑞波西汀是通過口服、腸胃外、局部、透皮、直腸或陰道方式給藥的。
48.權利要求47的方法，其中所述瑞波西汀是與藥學上可接受的載體口服給藥的，載體包含至少一種粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、泡騰劑、染料、甜味劑和濕潤劑。
49.權利要求48的方法，其中該口服給藥是通過扁囊劑、膠囊劑、片劑或氣霧劑進行的。
50.權利要求47的方法，其中所述瑞波西汀是通過皮下、靜脈內或肌內方式腸胃外給藥的。
51.權利要求41的方法，其中該藥學上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
52.從組合物制備的藥物制劑，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，該藥物用于治療或預防至少一種神經系統病癥，選自成癮性障礙與脫癮綜合征、適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、注意渙散多動癥、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、失禁、吸入障礙、中毒癥、躁狂、偏頭痛、肥胖、強迫觀念與行為障礙與有關的系列障礙、對抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、社會恐怖癥、特定的發育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥。
53.從組合物制備的藥物制劑，該組合物包含外消旋瑞波西汀，該藥物用于治療或預防至少一種神經系統障礙，選自適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、特定的發育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。
54.組合物在藥物制備中的用途，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，該藥物用于治療或預防至少一種神經系統病癥，選自成癮性障礙與脫癮綜合征、適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、注意渙散多動癥、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、失禁、吸入障礙、中毒癥、躁狂、偏頭痛、肥胖、強迫觀念與行為障礙與有關的系列障礙、對抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、社會恐怖癥、特定的發育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥。
55.外消旋瑞波西汀在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預防至少一種神經系統障礙，選自適應性障礙、與衰老有關的學習與精神障礙、神經性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經性食欲過盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經病、創傷后精神緊張性障礙、經前焦慮癥、精神病、季節性情感障礙、睡眠障礙、特定的發育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。
全文摘要
公開了用于治療患有生理學或精神病學疾病、障礙或病癥的人或者預防人患病的方法和組合物,其中抑制去甲腎上腺素的再攝取是有益的。該組合物包含這樣一種化合物,其血清素(K
文檔編號A61P25/28GK1379672SQ00808485
公開日2002年11月13日 申請日期2000年6月22日 優先權日1999年7月1日
發明者E·H·F·翁, S·阿莫德, R·C·馬歇爾, R·麥克阿瑟, D·P·泰勒, L·伯格森, P·塞特拉 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司