專利名稱：1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基)哌嗪及 ...的制作方法
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本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于亞型焦慮癥的治療。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪、其生理學上可接受的鹽(US5,532,241，第7欄，第30至58行)和制備方法(US5,532,241，實施例4)是從美國專利US5,532,241已知的。本文所指化合物在該專利中被描述為混合型選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)與5-HT1A受體激動劑。因此，本文描述了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理學上可接受的酸加成鹽在制備治療下列疾病的藥物中的用途用于抑郁癥，包括亞型嚴重的抑郁癥和憂郁癥，用于焦慮癥，用于精神障礙，象精神病、精神分裂癥或分裂情感性精神障礙，用于腦梗塞，象中風和腦缺血，用于CNS障礙，例如緊張，用于高血壓治療(例如用α-甲基多巴)的副作用和用于腦病(例如偏頭痛)的預防與治療。另外，描述了在內分泌學和婦科學中的用途，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發性經閉、經前期綜合征或所不需要的產后泌乳。
此外，已知它們對包括睡眠障礙和發作性睡眠病的睡眠機能紊亂的治療具有潛在應用。
本發明的目的是提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理學上可接受的鹽的新用途，它們比現有技術的化合物具有顯著更好的藥理學性質。
已經發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗亞型焦慮癥的活性，這些焦慮癥選自伴有和/或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、強迫性譜神經失調(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)、社會恐怖癥、包括新事物恐怖癥在內的特異性恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征和/或泛化性焦慮癥。
因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的亞型焦慮癥伴有和/或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、包括強迫性神經失調的強迫性譜神經失調、社會恐怖癥、包括新事物恐怖癥在內的特異性恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征和/或泛化性焦慮癥。
已知5-HT再攝取抑制劑，例如氟西汀(L.Solyom，C.Solyom，B.Ledwidge《加拿大精神病學雜志》(Can.J.Psychiatry)1991，36378-380)或5-HT1A受體激動劑，例如吉哌隆(J.C.Pecknold，L.Luthe，M.H.Scott-Fleury，S.Jenkins《臨床精神藥理學雜志》(J.Clin.Psychopharmacology)1993，13145-149)在臨床上對驚恐性障礙有效。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體激動劑有利于臨床實踐。
按照G.Griebel，D.C.Blanchard，R.J.Blanchard《神經精神藥理學與生物精神病學進展》(Neuropsychopharmacol.&Biol.Psychiat)1996，20185-205，驚恐性障礙的典型模型是小鼠防御試驗系列(Mouse Defense Test Battery)。小鼠防御系列試驗由橢圓形跑道組成，跑道由2m直線部分連接兩個0.4m曲線部分而成，中間用墻隔開。將小鼠放置在跑道上，有3min的熟悉期。然后，將手工麻醉的大鼠放在跑道上小鼠面前。當與小鼠接觸或者小鼠從正在接近的大鼠旁跑開時停止接近。如果受驗者跑開，那么記錄五次接近之后避開的距離和避開的次數。大鼠在這些接近之后立即追趕小鼠達15m，記錄逃跑的速度。
按照S.Pellow，P.Chopin，S.E.File，M.Briley《神經科學方法雜志》(J.Neurosci.Meth.)1985，14145-167，廣場恐怖癥的典型模型稱為提升加迷路(Elevated Plus Maze)。裝置由高出地板的X形平臺組成，帶有兩個“開口的”未保護的臂和兩個“封閉的”被保護的臂，動物可以自由接近這些臂。將大鼠或小鼠放置在臂的中心，測量進入開口臂的次數和花費在開口臂上的時間，試驗期為3min。正常動物具有非常低的基線水平，也就是說，避免進入開口的臂，在開口的臂上僅停留非常短的時間。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在口服后，劑量依賴性地增加進入的次數和花費在開口臂上的時間。例如，對小鼠來說，口服10mg/kg的劑量使進入次數增加157％，花費在開口臂上的時間增加105％。對大鼠來說，口服10mg/kg的劑量使進入次數增加56％，花費在開口臂上的時間增加76％。
已知5-HT再攝取抑制劑，例如帕羅西汀(A.K.Cardogan，I.K.Wright，I.Combs，C.A.Marsden，D.A.Kendall，I.Tulloch《神經科學快報》(Neurosci.Lett.)42S8)或5-HT1A受體激動劑，例如吉哌隆(V.Motta，S.Maisonnette；S.Morato；P.Castrechini；M.L.Brandao《精神藥理學》(Psychopharmacology)1992；107135-139)或8-OH-DPAT(8-羥基-二丙基氨基四氫化萘)(N.Collinson，G.R.Dawson《精神藥理學》1997，13235-43)已經顯示對提升加迷路試驗有效。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體激動劑帶來治療上的優點。
強迫性神經失調(Obsessive Compulsive Disorders)(OCD)以多余的侵入性、復發性思維、想象或活動為特征，產生對病菌、污垢、污染的非理性恐懼(強迫觀念)，對作用于極端或挑畔性沖動的領會，極度引起對他人安全性的感覺，例如對汽車輾過某人的不合理恐懼、厭惡宗教(褻瀆神明)和性想法，過分關心順序、排列或對稱，不能拋棄無用或用壞的財產。這經常導致反復的儀式行為(強迫)，例如過度的洗滌(特別是洗手或洗澡)、觸摸、計數、排列與排序、檢查、掃除和貯藏，患有OCD的人感覺他們不能控制這些行為。不過，進行這些儀式僅提供暫時的緩減。這種人幾乎總是知道他們的奇怪的強迫行為沒有意義，但是對停止下來感覺無能為力。這種人可以具有一些或很多這些癥狀，這在精神障礙期間可以有所不同。這些模式每天可以反復多達100次或若干小時，致使該人不能正常活動(關于評論例如Dolberg等《臨床神經藥理學》(Clin.Neuropharmacol.)1996，19129或F.Tallis《英國臨床心理學雜志》(J.Clin.Psychol.)1997，363)。
強迫性譜神經失調(Obsessive Compulsive SpectrumDisorders)(OCSD)與OCD共有的特征包括重復的癥狀特征(Profiles)、人口統計、家族史、共同發病、臨床過程和對抗強迫治療的反應。OCSD包括例如軀體病樣精神障礙(例如體型畸形恐怖癥、疑病癥)、抽搐癥(例如Gilles de la Tourette綜合征)、沖動性人格障礙(例如反社會人格癥)、沖動控制障礙(例如拔毛發癖、盜竊癖、縱火癖、病理性賭博、性強迫，例如裸露癖、觀淫癖、戀物癖)、分裂強迫性障礙(例如強迫性精神分裂癥、分裂型OCD、妄想性OCD)、分離性障礙(例如孤獨癖、斜頸、Sydenham舞蹈病、Asperger綜合征)(關于評論例如E.Hollander和C.Wong《臨床精神病學雜志》(J.Clin.Psychiatry)1995，56(增刊4)3或McElroy等《臨床精神病學雜志》(J.Clin.Psychiatry)1994，55(增刊10)33)。
按照Y.Ichimaru，T.Egawa，A.Sawa《日本藥理學雜志》(Jpn.J.Pharmacol.)1995，6865-70，包括OCD在內的OCSD的典型模型是大理石埋藏試驗(Marble Burying Test)。裝置由開口的立方體箱子組成，其中有25只清潔的玻璃大理石均勻分布在鋸屑上。將各小鼠放置在試驗箱內，計數20分鐘后未被覆蓋的玻璃大理石數。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在皮下用藥后劑量依賴性地抑制小鼠埋藏大理石。例如，劑量為3mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽幾乎完全(92％)抑制大理石埋藏；常規血清素再攝取抑制劑的等效劑量關于氟伏沙明為20mg/kg，關于氟西汀為17mg/kg，5-HT1A激動劑伊沙匹隆的等效劑量為10mg/kg。
已知5-HT再攝取抑制劑或5-HT1A受體激動劑抑制大理石埋藏，例如氟伏沙明、西酞普蘭或8-OH-DAPT、吉哌隆(K.Njung’e，S.L.Handley《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)104105-112)。迄今為止，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)被選擇用于OCSD的治療(W.K.Goodman，L.H.Price，P.L.Delgado《普通精神病學文獻》(Arch.Gen.Psychiatry)1990，47577-585)。已經發現，混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體激動劑的活性更高，發揮作用更快。
按照S.File，J.R.G.Hyde《藥物學與藥理學雜志》(J.Pharm.Pharmacol.)1977，29735-738，社會恐怖癥的模型是社會相互作用試驗(Social Interaction Test)。將彼此不熟悉的大鼠成對放置在有明亮光照的開口試驗箱內(嫌惡性條件)，記錄在5min試驗期間內社會接觸次數和持續時間。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽增加花費在社會相互作用上的時間。例如，對于口服劑量為10mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，彼此不熟悉的成對大鼠花費在社會相互作用上的時間為300sec總時間中的144sec，而經過載體處理的成對大鼠則為116sec。
已知5-HT再攝取抑制劑帕羅西汀(S.Lightowler，I.J.R.Williamson，J.Hegarty，G.A.Kennett，R.B.Fears，I.F.Tulloch《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)1992，10644P)或5-HT1A受體激動劑8-OH-DPAT或伊沙匹隆(G.A.Higgins；A.J.Bradbury；B.J.Jones；N.R.Oakley《神經藥理學》(Neuropharmacology)1988，27993-1001)增加社會相互作用行為。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體激動劑帶來治療上的優點。
按照D.Treit，M.A.Fundytus《藥學、生化學與行為》(Pharmacol.Biochem.Behav.)1988，301071-1075，特異性恐怖癥的模型是電震探針試驗(Shock-Probe Test)。使單獨的大鼠每4天熟悉充滿鋸屑的開口箱30min。在試驗當天，將連續帶電的探針插入底面上2cm。計數與探針接觸的次數，記錄用鋸屑覆蓋探針的努力。
已知血清素再攝取抑制劑丙米嗪(T.F.Meert，F.C.Colpaert《精神藥理學》(Psychopharmacology)1986，88445-450)或5-HT1A受體激動劑，例如8-OH-DPAT(D.Treit；A.Robinson；S.Rotzinger；C.Pesold《行為與腦研究》(Behav-Brain-Res.)1993，5423-34)或伊沙匹隆(S.M.Korte，B.Bohus《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1990，181307-10)證實了在該模型中的功效。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體激動劑帶來治療上的優點。
新事物恐怖癥的典型模型中，使禁食18h的小鼠在新環境中接近不熟悉的食物(P.Soubrie等《精神藥理學》(Psychopharmacologica)1975，45203-210)。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在口服3mg/kg劑量后增加食物攝取達21％。
與大鼠創傷后精神緊張有關的動物焦慮癥模型利用由暴露于天然緊張性刺激物誘發的長期行為改變。在暴露于緊張性刺激物之后通過化合物給藥建立對與創傷后精神緊張有關的焦慮癥急性治療有效的化合物的治療效果的模型。在暴露于緊張性刺激之前通過化合物給藥，建立對與創傷后精神緊張有關的急性焦慮癥預防性治療有效的化合物的治療效果的模型。在若干行為試驗操作中，下面一個是最有效的(R.E.Adamec和T.Shallow《生理學與行為》(Physiology Behavior)1993，54101-109；R.E.Adamec等《行為神經科學》(Behav.Neurosci.)1997，111435-449)。一般來說，將大鼠暴露在貓之前達五分鐘，七天后該大鼠可以用于一系列試驗，也就是孔板試驗、提升加迷路試驗和聲學驚嚇試驗。孔板由帶有四個等距孔的箱子(60cm×60cm)組成；在5分鐘內計數頭部伸入孔的次數。提升加迷路試驗由高出地板的X形平臺組成，該平臺帶有兩個“開口的”未保護的臂和兩個“封閉的”被保護的臂，大鼠可以自由接近這些臂。將大鼠放置在臂的中心，測量試圖進入開口臂的頻率(風險估計)以及花費在開口臂和封閉臂上的時間。在聲學驚嚇試驗中，將大鼠放置在有機玻璃圓筒內，背景噪聲為60dB，施加一系列20次突發的120dB白噪聲(White noise)，測量峰驚嚇幅度及其潛伏期。一般來說，暴露于緊張性刺激物，例如貓的大鼠把頭伸入孔內的次數減少，風險估計更低，花費在開口臂上的時間更少，驚嚇反應增加了。在貓緊張性刺激之后(急性治療)和之前(預防性治療)給藥后，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在與創傷后精神緊張有關的焦慮癥模型中是有效的。
關于創傷后精神緊張性障礙的典型臨床研究描述如下。根據DSM-IV(《精神障礙的診斷與統計手冊》(Diagnostic and StatisticalManual for Mental Disorders)第四版)的定義，二十(20)名患有非對抗性慢性創傷后精神緊張性障礙的18-65歲男性或女性患者將被治療12周。十名患者將被隨機指派服用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽，另十名患者將按雙盲方式服用匹配的安慰劑。結果將由主治醫師和患者進行評估，并采用下列標準Hamilton抑郁癥等級評定(Hamilton Depression Rating Scale)；Montgomery-Asberg抑郁癥等級評定(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)；臨床與患者綜合印象等級(Clinical and Patient Global ImpressionScale)；在評估一般癥狀與PTSD核心癥狀的特定等級時采用根據D.Blake等《行為療法》(Behavioral Therapy)1990，13187-188的臨床醫師執行PTSD等級(Clinician Administered PTSD Scale)和根據J.R.T.Davidson等《國際臨床精神藥理學》(InternationalClinical Psychopharmacology)1997，1241-45的TOP-8等級。
按照C.Aron，P.Simon，C.Larousse，J.R.Boissier《神經藥理學》(Neuropharmacology)1971，10459-469，急性緊張指征的典型模型是四板試驗(Four Plate Test)。裝置由小箱子組成，其底面由四塊金屬板制成。每當小鼠從一塊板越過另一塊時，都給以簡短的足部電擊，以減少探察行為的數量。在五分鐘試驗期內記錄因受懲罰而從一塊板越過另一塊的次數(也就是動物接受電擊的次數)。正常小鼠僅進行少數受懲罰跨越，也就是僅接受少數足部電擊。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在口服3mg/kg劑量后增加受懲罰跨越的次數達41％。
該模型在文獻中已經得到具有臨床活性的苯并二氮雜的驗證(例如D.N.Stephens，W.Kehr《精神藥理學》(Psychopharmacology)1985，85143-147；G.D.Bartoszyk，U.Schoenherr《行為與神經生物學》(Behav.Neural Biol.)1987，48317-9)。已經發現，混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體帶來治療上的優點，因為它避免了苯并二氮雜的鎮靜性質。
按照J.N.Crawly《藥學、生化學與行為》(Pharmacol.BiochemBehav.)1981，15695-699，泛化性焦慮癥的典型模型是明亮-黑暗選擇試驗(Light-Dark Choise Test)(被動逃避試驗(PassiveAvoidance Test))。明亮-黑暗選擇裝置由兩只相連的箱子組成，一只箱子是黑暗的，另一只是充分照明的。將小鼠放置在一只箱子內，在5min內測量花費在明亮箱子內的時間和在兩只箱子之間轉換的次數。正常小鼠僅有少數幾次進入明亮隔間，花費更多的時間在黑暗的隔間內。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在口服用藥后劑量依賴性地增加轉換的次數和花費在明亮隔間內的時間。例如，口服劑量為10mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽增加轉換次數達73％，增加花費在明亮隔間內的時間達31％。
從5-HT再攝取抑制劑丙米嗪(R.Young，D.N.Johnson《藥學、生化學與行為》(Pharmacol Biochem.Behav.)1991，40739-743)或5-HT1A受體激動劑，例如8-OH-DPAT和伊沙匹隆(B.Costall；A.M.Domeney，A.J.Farre；M.E.Kelly；L.Martinez；R.J.Naylor《藥理學與實驗治療學雜志》(J.Pharmacol.Exp/Ther.)1992，26290-98)已知，它們增加花費在照明隔間內的時間和在兩者隔間之間轉換的次數。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體帶來治療上的優點。
優選的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。因此，本發明涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于亞型焦慮癥的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
另外，本發明涉及藥物組合物在亞型焦慮癥治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物，這些焦慮癥選自伴有和/或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、強迫性譜神經失調、社會恐怖癥、包括新事物恐怖癥在內的特異性恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征和/或泛化性焦慮癥。
因而，本發明提供用于這些亞型焦慮癥治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物及其可藥用鹽在給藥時優選地類似于其他已知用于亞型焦慮癥治療的商業上可得到的制劑(例如氟西汀、氟伏沙明)。單位劑量一般將含有0.1至1000mg，優選地在大約0.1與500mg之間，特別是5、10、20、30、40、50、100、150、200、250和300mg。組合物在一天內可以分一次或多次給藥，例如每日2、3或4次。每日劑量優選地在大約0.01與50mg/kg體重之間。但是，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物組合和療法所涉及特定精神障礙的嚴重性。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
另外已經驚人地發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗雙相性精神障礙和/或躁狂的活性。
按照A.L.Vale和F.Ratcliffe《精神藥理學》(Psychopharmacology)1987，91352-355；B.J.Cao和N.A.Peng《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1993，237177-181，躁狂/雙相性精神障礙的典型動物模型是由右苯丙胺與氯氮的混合物誘發的機能亢進。右苯丙胺-氯氮混合物誘發小鼠或大鼠強烈的機能亢進。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽抑制由該混合物誘發的機能亢進，其程度與鋰和丙戊酸鹽相同，后者是躁狂和雙相性精神障礙的標準治療。
因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于雙相性精神障礙和/或躁狂的治療。
關于雙相性精神障礙和/或躁狂的典型臨床研究描述如下。根據DSM-IV的診斷，二十(20)名患有急性輕狂躁發作的18-65歲男性或女性患者作為II型雙相性精神障礙的一部分將用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一或鋰按雙盲方式治療3周。每周借助下列標準評估臨床進展根據R.R.Lewine等《精神分裂癥通報》(Schizophr.Bull)1983，9(3)368-76的SADS-C的躁狂亞等級，根據R.G.Cooke等《生物精神病學》(Biol Psychiatry)1996，40(4)279-83的青春期躁狂等級評定(Young Nania Rating Scale)，根據M.Hamilton《神經病學、神經外科學與精神病學雜志》(Journal of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry)1960，2356-62的Hamilton抑郁癥等級評定(Hamilton Depression Rating Scale)，根據J.Endicott等《普通精神病學文獻》(Arch.Gen.Psychiatry)1976，33(6)766-71的綜合評估等級(Global Assessment Scale)和根據W.Guy(編)《精神藥理學的ECDEU評估》(ECDEU Assessment forPsychopharmacology)1976，217-222的臨床綜合進展等級(ClinicalGlobal Improvement Srale)。該項研究的結果將被用于測定1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽中之一在長期預防研究之前，是否表現急性抗躁狂性質。
此外，本發明涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于雙相性精神障礙和/或躁狂的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
因而，本發明涉及藥物組合物在雙相性精神障礙和/或躁狂治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物。
因而，本發明提供用于雙相性精神障礙和/或躁狂治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的化合物在給藥時優選地類似于其他已知用于雙相性精神障礙和/或躁狂治療的的可商購的制劑(例如氟西汀、氟伏沙明)。優選地劑量在每劑量單位大約0.1與500mg之間，特別是在5與300mg之間。每日劑量優選地在大約0.01與10mg/kg體重之間。不過，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物聯用和治療所涉及特定精神障礙的嚴重性。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
另外已經驚人地發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗癡呆，包括阿耳茨海默氏病和多發性梗塞的活性。
因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療癡呆。
癡呆、阿耳茨海默氏病和多發性梗塞的典型模型是大鼠被動逃避試驗(Passive Avoidance test)(S.D.Glick和B.Zimmerberg《行為與生物學》(Behav.Biol.)1972，7245-254；D.K.Rush《行為與神經生物學》(Behav.Neural Biol.)1988，50255-274)和老齡大鼠Morris水迷路(Morris Water Maze)記憶功能試驗(R.Morris《神經科學方法雜志》(J.Neurosci.Methods)1984，1147-60；F.H.Gage等《神經生物學與老齡》(Neurobiol.Aging)1984，543-48)。
關于被動逃避試驗，裝置是通過小門與黑暗隔間隔開的跑道。在動物接受aquisition試驗之前給藥引起遺忘的藥物東莨菪堿將大鼠放置在與黑暗隔間相對的跑道入口，記錄進入黑暗隔間的潛伏期，一旦大鼠進入黑暗隔間，即關上小門，經由柵格底面給以足部電擊。48小時后同aquisition試驗(無東莨菪堿)一樣進行保留試驗，再次記錄進入黑暗隔間的潛伏期。正常的東莨菪堿處理過的動物不會記得aquisition試驗的足部電擊，在保留試驗中進入隔間有類似的潛伏期。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在口服10mg/kg p.o.用藥后增強記憶，也就是與未經處理的大鼠相比，延長了在第一次保留試驗中進入黑暗隔間的潛伏期達78％。
已知血清素再攝取抑制劑，例如氟西汀對抗東莨菪堿誘發的認知缺損(S.Kumar，S.K.Kulkami《印度實驗生物學雜志》(IndianJ.Exp.Biol.)1996，34431-435)，5-HT1A受體包含在背縫中已經得到證明(M.Carli，P.Bonalumi，R.Samanin《歐洲神經科學雜志》(Eur.J.Neurosci.)1998，10221-30)。已經發現，缺乏膽堿能性質的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體帶來較大的治療上的進步。
Morris水迷路由裝滿水的循環水箱(直徑150cm)組成，距離水面下方外周18cm處有一逃跑平臺(直徑15cm)。水是不透明的，使平臺不可見。置于水箱內的大鼠來回游泳，在一定時間(潛伏期)之后意外找到隱藏的平臺，以找到平臺的潛伏期作為量度。若給以進一步的尋找平臺訓練，則大鼠的潛伏期日益減少，也就是記住(學習)平臺的位置。但是與幼齡大鼠相比，老齡大鼠在數天學習上的表現不夠好，反映學習能力下降了。對癡呆、特別是阿耳茨海默氏病有效的藥物提高了老齡大鼠的學習能力。
每天將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽按1和3mg/kg的口服劑量對衰老大鼠給藥。在第7天進行試驗時，第一次努力即找到平臺的潛伏期為77sec(1mg/kg)和73sec(3mg/kg)，與經過載體處理的幼齡大鼠沒有區別(76sec)，而未經處理的衰老大鼠需要95sec才找到平臺。
本發明進而涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于癡呆的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
此外，本發明涉及藥物組合物在癡呆治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物。
因而，本發明提供用于癡呆治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的化合物在給藥時優選地類似于其他已知用于癡呆、包括阿耳茨海默氏病和多發性梗塞治療的可商購的制劑(例如氟西汀、氟伏沙明)，優選劑量在每劑量單位大約0.1與500mg之間，特別是在5與300mg之間。每日劑量優選地在大約0.01與50mg/kg體重之間。不過，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物組合和治療所涉及特定精神障礙的嚴重性。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
另外，已經驚人地發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗精神作用物質所致精神障礙的活性。
因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于精神作用物質所致精神障礙的治療。
精神作用物質所致精神障礙包括伴有或不伴有戒斷癥狀的精神作用物質依賴、精神作用物質誘發的情緒障礙和精神作用物質誘發的焦慮癥。關于精神作用物質依賴，在本申請中“精神作用物質”被定義為酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、鴉片、苯環利定、煙堿和/或煙草。關于精神作用物質誘發的情緒障礙和精神作用物質誘發的焦慮癥，“精神作用物質”被定義為酒精、苯丙胺、可卡因、致幻劑、吸入劑、鴉片和/或苯環利定。
已經發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪尤其具有抗酒精依賴和/或抗煙堿(煙草)戒斷癥狀的活性。煙堿戒斷癥狀包括不寧、易怒、瞌睡、頻繁從睡眠中覺醒、急躁、精神混亂、注意力不集中、愛吃糖與增重、反應時間不足和渴望吸煙。特別地，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪具有抗酒精依賴的活性。
已知增加突觸5-HT含量有效減少嗜酒精大鼠的酒精消耗(F.C.Zhou，D.L.McKinzie，T.D.Patel，Li Lumeng，T.K.Li《酒精臨床實驗研究》(Alcohol Clin Exp.Res.)1998，22(1)266-269)。因此，將嗜酒精大鼠用供試化合物每日皮下給藥兩次。測定24小時內的乙醇飲用量、水攝入量和體重。基線乙醇攝入量是從給藥前三天的平均乙醇攝入量推導出來的。
本發明進而涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于精神作用物質所致精神障礙的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
典型的動物模型是大鼠的藥物辨別操作，使用可卡因作為刺激物(例如D.M.Wood和M.W.Emmett-Oglesby《藥理學與實驗治療學雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1986，237120-125；D.Huang和M.C.Wilson《藥學、生化學與行為》(Pharmacol.Biochem Behav.)1986，24205-210；J.M.Witkin等《藥理學與實驗治療學雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1991，257706-713)。在雙水平辨別操作中訓練大鼠從鹽水中辨別出10mg/kg可卡因。代替可卡因的化合物劑量依賴性地增加與可卡因相稱的響應，即選擇可卡因成對水平。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽劑量依賴性地但僅部分地代替可卡因(在50mg/kg p.o.下，最多60％選擇可卡因成對水平)。因為1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與可卡因形成對照的是，其本身不充當刺激性藥物，說明它沒有被濫用的可能，泛化為可卡因說明具有治療上的益處。
另外，本發明涉及藥物組合物在精神作用物質所致精神障礙治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物。
因而，本發明提供用于精神作用物質所致精神障礙治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的化合物在給藥時優選地類似于其他已知用于精神作用物質所致精神障礙治療的可商購的制劑(例如氟西汀、氟伏沙明)，劑量在每劑量單位大約0.1與1000mg之間，特別是在5與500mg之間。該組合物在一天內可以一次或分多次給藥，例如每日2、3或4次。每日劑量優選地在大約0.01與100mg/kg體重之間。不過，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物組合和治療所涉及特定精神障礙的嚴重性。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
另外，已經驚人地發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗性功能障礙、包括早泄的活性。
因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于性功能障礙的治療。
術語“早泄”包括先天性早泄以及原發性早泄。
在動物模型中，可以采用關于性功能的各種行為量度，這取決于所針對的人的功能障礙，例如性欲減退、性感缺失或射精障礙。動物性活動的量度包括陰莖勃起的易化或延長、雄性大鼠的射精行為或交配行為頻率或雌性大鼠接受行為的百分率(例如S.Ahlenius和K.Larsson《神經化學研究》(Neurochem.Res.)1997，221065-1070；S.Ahlenius和K.Larsson《精神藥理學》(Psychopharmacology)1998，137374-382；J.Vega-Matuszcyk等《藥學、生化學與行為》(Pharmacol.Biochem.Behav.)1998，60527-532；J.M.Cantor等《精神藥理學》(Psychopharmacology)1999，144355-362)。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一，特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽對前述各種量度都是有效的。
關于性功能障礙、包括早泄的典型臨床研究描述如下。二十(20)名患有重性抑郁癥及有性功能障礙史的、并接受選擇性血清素再攝取抑制劑抗抑郁劑治療的18-45歲男性患者將用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽治療4周。每周向每名患者提出一系列問題，評價性功能和滿意性。參考A.Feiger等《臨床精神病學》(J.Clin.Psychiatry)1996，57(增刊2)53-62。
本發明進而涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于性功能障礙的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
另外，本發明涉及藥物組合物在性功能障礙治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物。
因而，本發明提供用于性功能障礙治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的化合物在給藥時優選地類似于其他已知用于性功能障礙治療可商購的制劑(例如氟西汀、氟伏沙明)，每劑量單位的劑量優選在大約0.1與500mg之間，特別是在5與300mg之間。每日劑量優選地在大約5與100mg/kg體重之間，治療周期為至少約3個月，優選地治療周期為至少約6個月。不過，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物組合和治療所涉及的特定精神障礙的嚴重性。在有些情況下，本發明化合物是長期給藥的，直到患者保持性活力。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
另外，已經驚人地發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗進食障礙，包括神經性食欲缺乏和神經性食欲過盛和/或肥胖的活性。
因此，本發明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于進食障礙和/或肥胖和/或食欲缺乏的治療。
按照H.C.Jackson，A.M.Needham，L.J.Hutchins，S.E.Mazurkiewicz，D.J.Heal《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)1997，1211758-1762，進食障礙和/或肥胖和/或食欲缺乏的典型動物模型叫蓄積性食物攝入(Cumulative Food Intake)，其可以用于不同物種。通常，允許大鼠或小鼠自由接近食物，經過一定時間測量體重的增加。試驗可以在饑餓的和非饑餓的大鼠或小鼠中進行。而且，可以研究慢性或急性給藥。連續4天對自由接近食物的大鼠或小鼠口服給以最高達360mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽導致在較高劑量下減少體重增加。另一方面，最高達50mg/kg的較低劑量導致體重增加。在狗中也觀察到減少體重增加的效果。因此，說明對肥胖或食欲缺乏的治療功效取決于所用的劑量范圍的對體重的不同效果點明顯的。
已知血清素再攝取抑制劑，例如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀或西布曲明(例如K.Inoue，N.Kiriike，Y.Fujisaki，M.Kurioka，S.Yamagami《生理學與行為》(Physiol.Behav.)1997，61603-608；R.Ciccocioppo，I Panocka，C.Polidori，C.T.Dourish，M.Massi《精神藥理學》(Psychopharmacology)1997，13455-63；H.C.Jackson，A.M.Needham，L.J.Hutchins，S.E.Mazurkiewicz，D.J.Heal《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)1997，1211758-1762；S.Garattini《肥胖研究》(Obes.Res.)1995，3(增刊4)463S-470S)顯著地減少食物攝入量。特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一的突觸前5-HT1A性質是令人感興趣的，因為這些受體參與食物攝入的抑制作用，以協同方式加強血清素再攝取抑制劑的作用(A.C.Trillat，I.Malagie，M.Mathe-Allainmat，M.C.Anmella，C.Jacquot，M.Langlois，A.M.Gardier《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1998，357179-84；D.L.Li，R.M.A.Simmons，S.Iyengar《腦研究》(Brain Res.)1998，781119-26)。已經發現，包括兩種機理的混合型選擇性5-HT再攝取抑制劑與5-HT1A受體帶來治療上的優點，例如1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一。
關于神經性食欲缺乏的典型臨床研究描述如下。根據DSM-IV的診斷，二十(20)名患有神經性食欲缺乏的18-40歲女性患者將用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一或安慰劑按雙盲方式治療12周。通過對體重、月經狀態的測量評估臨床進展。按照S.Montgomery等《英國精神病學雜志》(British Journal of Psychiatry)1979，134382-389，利用Montgomery Asberg抑郁癥等級評定評估抑郁癥狀。
關于神經性食欲過盛的典型臨床研究描述如下。根據DSM-IV的診斷，二十(20)名患有神經性食欲過盛的18-40歲女性患者將用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽之一或安慰劑按雙盲方式治療8周。通過暴食與嘔吐發作頻率的對比和體重測量評估臨床進展。按照S.Montgomery等《英國精神病學雜志》(British Journal ofPsychiatry)1979，134382-389，借助Montgomery Asberg抑郁癥等級評定評估神經性食欲過盛的相關癥狀、例如抑郁。
本發明進而涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于進食障礙和/或肥胖和/或食欲缺乏的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
另外，本發明涉及藥物組合物在進食障礙和/或肥胖和/或食欲缺乏治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物。
因而，本發明提供用于進食障礙和/或肥胖和/或食欲缺乏治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的化合物在給藥時優選地類似于其他已知用于進食障礙和/或肥胖和/或食欲缺乏治療的可商購的制劑(例如氟西汀、氟伏沙明)，每劑量單位優選地劑量在大約0.1與500mg之間，特別是在5與300mg之間。每日劑量優選地在大約0.01與10mg/kg體重之間。不過，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物組合和治療所涉及特定精神障礙的嚴重性。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
另外，已經驚人地發現，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪還具有抗纖維性肌痛的活性。
纖維性肌痛是一種慢性肌肉障礙，是以整個運動系統的疼痛為特征的，疼痛不是由患者的任何炎癥或心理狀態導致的，伴有慢性疲勞綜合征和多觸痛點。進一步的癥狀是睡眠失調、早晨強直、頭痛、過敏性腸與膀胱綜合征和感覺異常。患有纖維性肌痛的患者顯示炎癥值或類風濕因子沒有增加。根據在美國的調查，2％的人口患有纖維性肌痛。
近些年來，為了區別同時發生的軀體或精神障礙，發展了一些診斷特征(例如M.B.Yunus《類風濕雜志》(Rheumatol)1989，48217-222)。纖維性肌痛的原因是未知的，但是已知抗抑郁藥阿米替林在臨床研究中獲得陽性結果(L.Stander《CNS藥物》(CNS Drugs)1999，1149-60)。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生理學上可接受的鹽對睡眠調節系統顯示相似的影響，但是沒有抗膽堿能的副作用，而這正是三環抗抑郁劑的特點。此外，據報道腦脊髓液的研究支持了在某些中樞神經系統區域中血清素與纖維性肌痛之間的關系(I.J.Russell等《類風濕性關節炎》(Arthritis Rheum)1992，35550-556和E.Houvenagel等《骨關節類風濕病研究》(Rev.Rheum.Mal Osteoartic)1990，5721-23)。
快速試驗藥物緩解疼痛性質的操作，按照E.Siegmund等《實驗生物學與實驗醫學會會志》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)1957，95729-731是腹部收縮(扭動)試驗和按照S.Hunskaar等《神經科學方法雜志》(J.Neurosci.Meth.)1985，1469-76是真皮內福爾馬林試驗。例如，口服1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽30mg/kg后減少腹部收縮達82％，口服10mg/kg后減少福爾馬林誘發的疼痛反應達79％。
更加復雜的纖維性肌痛動物模型是與痛覺過敏、異常性疼痛和自發疼痛有關的大鼠坐骨神經慢性收縮(G.J.Bennett G.J.和Y.K.Xie《疼痛》(Pain)1988，3387-107)。該模型中，將大鼠麻醉，圍繞左坐骨神經寬松地結扎4處，間距1mm。當慢性狀態完全確立時，也就是坐骨神經手術后一周，試驗大鼠對熱和觸覺刺激的反應性。將大鼠放置在箱子內。對于熱刺激，使紅外放射源聚焦于無損害與受損害的后爪下，記錄后爪收回的潛伏期。對于觸覺刺激，將Yon Frey電針末端壓在無損害與受損害的后爪上，記錄誘發爪子收回所需的力。
關于纖維性肌痛的臨床研究描述如下。在開放標記的臨床研究中，對二十(20)名患有纖維性肌痛的18-65歲男性或女性患者用1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽治療八周。按照R.Melzack《疼痛》(pain)1987，30191-197，利用關于全面疼痛的100mm可見類似級別(VisualAnalogue Scale)的疼痛癥狀等級和McGill疼痛問卷評估臨床進展。利用根據S.A.Montgomery等《英國精神病學雜志》(British Journelof Psychiatry)1979，134382-389的Montgomery Asberg抑郁癥等級評定和根據M.Hamilton《神經病學、神經外科學與精神病學雜志》(Journal of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry)1960，2356-62的Hamilton抑郁癥等級評定，評估抑郁癥狀。
也可以按照關于纖維性肌痛診斷的ACR標準(《類風濕性關節炎》(Arthritis Rheum.)1990，33160-172)，利用陽性觸痛點數(TP值≥11至18(TP score≥11 from 18))評估臨床進展。
本發明進而涉及在藥物制備中的用途，該藥物用于纖維性肌痛的治療，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
另外，本發明涉及藥物組合物在纖維性肌痛治療中的用途，該組合物含有至少一種1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的鹽之一以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物。
因而，本發明提供用于纖維性肌痛治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
根據本發明的化合物在給藥時優選地類似于其他已知用于纖維性肌痛治療的可商購的制劑(例如阿米替林)，每劑量單位優選的劑量在大約0.1與500mg之間，特別是在5與300mg之間。每日劑量優選地在大約0.01與10mg/kg體重之間。不過，對于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間與途徑、排泄速率、藥物組合和治療所涉及特定精神障礙的嚴重性。口服給藥是優選的，但是也可以采用經口給藥途徑(例如靜脈內或透皮)。
所有用于亞型焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、精神作用物質所致精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、食欲缺乏或纖維性肌痛治療的藥物制劑都可以作為人或獸醫藥物使用。
用于亞型焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、精神作用物質所致精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、食欲缺乏或纖維性肌痛治療的藥物制劑的制備方法特征在于將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或附屬物一起轉化為適合的劑型。
適合的賦形劑是有機或無機物質，它們適合于腸內(例如口服)、腸胃外或局部給藥，并且不與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生物可相容的鹽之一反應，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、石油凝膠。用于口服給藥的劑型尤其是片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、液體制劑或滴劑，用于直腸給藥的劑型尤其是栓劑，用于腸胃外給藥的劑型尤其是溶液，優選為油或水溶液，此外還有懸浮液、乳劑或植入物，用于局部給藥的劑型是透皮硬膏劑、軟膏劑、霜劑或粉劑。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其可藥用鹽之一也可以被冷凍干燥，所得凍干物例如用于可注射產品的制備。上述制劑可以是經過滅菌的形式和/或包含輔助物，例如滑動劑、防腐劑、穩定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、矯味劑和/或其他活性成分，例如一種或多種維生素。如果需要的話，制劑可以被設計成緩慢釋放1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生物可相容的鹽。
下列實施例涉及藥物產品實施例A瓶裝劑將100g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽與5g磷酸氫二鈉的3升重蒸餾水溶液用2N鹽酸調至pH6.5，過濾滅菌，裝入小瓶，在無菌條件下冷凍干燥，無菌密封。每只小瓶包含5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽用100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，將混合物倒入模具中，放冷。每支栓劑包含20mg活性成分。
實施例C溶液制備1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯銨的940ml重蒸餾水溶液。調pH至6.8，將溶液加至1升，通過照射法滅菌。該溶液可以滴眼劑的形式使用。
實施例D軟膏劑將500mg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽與99.5g石油凝膠在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按照常規方法壓片，每片包含10mg活性成分。
實施例F糖衣片類似于實施例E將混合物壓片，隨后將藥片按照常規方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃芪膠和著色劑的衣料包衣。
實施例G膠囊劑將2kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽按照常規方法裝入硬膠囊內，每粒膠囊包含20mg活性成分。
實施例H安瓿劑將1kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽的60升重蒸餾水溶液過濾滅菌，裝入安瓿內，在無菌條件下冷凍干燥，無菌密封。每支安瓿包含10mg活性成分。
實施例I吸入噴霧劑將14g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽溶于10升等滲NaCl溶液，將溶液裝入可商購的泵控噴霧容器內。溶液可以噴入口或鼻內。每撳(大約0.1ml)相當于大約0.14mg的劑量。
權利要求
1. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于亞型焦慮癥的治療，這些焦慮癥選自伴有或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、強迫性譜神經失調、社會恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征和/或泛化性焦慮癥。
2.根據權利要求1的用于亞型焦慮癥治療的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可藥用鹽之一。
3. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于雙相性精神障礙的治療。
4. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于躁狂的治療。
5. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于癡呆的治療。
6. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于精神作用物質所致精神障礙的治療。
7. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于性功能障礙的治療。
8. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于進食障礙、食欲缺乏或肥胖的治療。
9. 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于纖維性肌痛的治療。
10.根據權利要求1和權利要求3至9的用途，其中該可藥用鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
全文摘要
1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基)－哌嗪或其生理學上可接受的鹽用于藥物的制備,該藥物用于亞型焦慮癥的治療,這些焦慮癥選自伴有和/或不伴有廣場恐怖癥的亞型驚恐性障礙、廣場恐怖癥、強迫性譜神經失調、社會恐怖癥、創傷后精神緊張性障礙、急性緊張指征或泛化性焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、精神作用物質所致精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、食欲缺乏和纖維性肌痛。優選的鹽是1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基)－哌嗪鹽酸鹽。
文檔編號A61P3/04GK1361692SQ00808135
公開日2002年7月31日 申請日期2000年5月16日 優先權日1999年5月27日
發明者G·巴托斯茨克, C·塞弗里德, C·范阿姆斯特達姆, H·貝特徹爾, E·賽德曼 申請人:默克專利股份公司