作為黃體酮受體激動劑的氰基吡咯類的制作方法

專利名稱：作為黃體酮受體激動劑的氰基吡咯類的制作方法
背景技術：
細胞內受體(IR)形成一類結構相關的基因調節劑，稱為“配體依賴性轉錄因子″(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質類固醇受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結合產生受體/配體復合物。這種復合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結合。一旦結合于DNA，復合物就調節mRNA和該基因編碼的蛋白質的產生。
結合IR且模擬天然激素作用的化合物稱為激動劑，而抑制該激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知天然的和合成的PR激動劑在女性健康中起重要作用。PR激動劑可用于控制生育的配方，通常有ER激動劑存在，或者它們可與PR拮抗劑聯用。ER激動劑可用來治療絕經癥狀，但與會導致子宮癌危險性增加的子宮增殖效應有關。與PR激動劑一起給藥減少或消除了該危險。
本發明化合物已經顯示出作為結合于PR的黃體酮的競爭性抑制劑而起作用，且可在體外和/或體內的功能性模型中作為激動劑。這些化合物可用于避孕，用于治療纖維瘤、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌，還可用于絕經期后的激素代替治療。
Jones等人(US 5,688,810)提到了PR拮抗劑二氫喹啉A. Jones等人公開了作為PR配體的烯醇醚B(US 5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(US 5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內酯D，E和F(J.Med.Chem.41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tetrahedron.Lett.35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人，POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人公開了PR配體L(J.Antibiotics 50，360，1997). Kuhla等人要求了作為強心劑的羥吲哚M(WO 86/03749)。 Weber要求保護適用于心血管適應癥的羥吲哚N(WO 91/06545)。
NFischer等人要求保護具有通式O的化合物的制備方法(US 5453516)。 R＝各種基團Singh等人描述了PDE III抑制劑P(J.Med.Chem.37，248，1994)。 Andreani等人描述了細胞毒性劑Q(Acta.Pharn.Nord.2，407，1990)。 Binder等人描述了結構R，它是制備COXII抑制劑的中間體(WO 97/13767)。 Walsh(A.H.Robins)描述了作為中間體的羥吲哚S(US 4440785，US 4670566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3Bohm等人要求保護作為心血管藥物的羥吲哚T(WO 91/06545)。 Bohm等人提到了通式結構U(WO 91/04974). 日本專利(JP 63112584A)含有通式結構V。 Boar等人描述了作為制備乙酰基膽堿酯酶抑制劑中間體的二氧戊環W(WO93/12085 A1)。 Kende等人描述了制備3，3取代的羥吲哚(如X)的方法(該方法用于本發明)(Synth.Commun.12，1，1982)。 有許多文獻報道公開了許多苯并噁嗪-2-酮。然而，這些專利的實施例無一具有作為有活性的黃體酮受體調節劑化合物所需的取代基。
在這些出版物中，Narr等人(德國專利DE 3633861，CA 10922973)要求保護作為強心藥的咪唑苯并噁嗪酮，如Y；Hartmann等人(Proc.West.Pharmacol.Soc.21，51-55(1978))報道了有抗焦慮藥活性的苯并噁嗪-2-酮，如布羅伏新(brofoxine)(Z)；更近一段時間，許多專利(例如，Young等人WO95/20389；Christ等人.WO98/14436)要求保護作為HIV反轉錄酶抑制劑的喹唑啉-2-酮和苯并噁嗪2-酮，如化合物如AA和BB。 發明詳述本發明提供了具有式1結構的黃體酮受體激動劑 其中T是O，S，或沒有；R1和R2各自獨立為氫，烷基，取代的烷基；或R1和R2一起形成環，且一起含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5 ；p＝1-4；q＝1-4R3是氫，OH，NH2，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，或CORA；RA是氫，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨烷基，OR取代的氨烷基；R4是氫，鹵素，CN，NH2，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨烷基，或取代的氨烷基；R5是氫，烷基，或取代的烷基；R6是氫，烷基，取代的烷基，或CORB；
RB是氫，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨烷基，或取代的氨烷基；R7是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽，它可用于避孕，用于治療纖維瘤、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌，還可用于絕經期后的激素代替治療。
較佳的本發明化合物是具有以下結構的那些化合物 其中T是O，或沒有；R1和R2各自獨立為氫，烷基，取代的烷基；或R1和R2一起形成環且合起來含有-CH2(CH2)nCH2-；n＝1-5；R3是氫；R4是氫或鹵素；R5是氫或烷基；R6是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物可含有不對稱碳，且本發明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以產生光學異構體和非對映異構體。雖然式1并未以立體化學顯示，但本發明包括這些光學異構體和非對映異構體；以及消旋和拆解的對映體純的R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和它們藥學上可接受的鹽。
本文所用的術語“烷基″指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴基團；“鏈烯基″包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基；“炔基″包括含有至少一個碳碳三鍵和2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基。
術語“取代的烷基″、“取代的鏈烯基″和“取代的炔基″指具有一個或多個下述取代基的烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環、取代的芳基、取代的雜環、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基的任何碳原子上，但條件是這種連接構成穩定的化學基團。
本文的術語“烷硫基”指SR基團，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術語“烷氧基”指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術語“芳氧基”指OR基團，其中R是芳基或取代的芳基。
本文的術語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基。本術語也指烷氧羰基。
術語“氨烷基″指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基可以相同或不同，且連接點在一個氮原子上。
術語“鹵素”定義為Cl、Br、F或I。
藥學上可接受的鹽可從有機酸和無機酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似已知的可接受的酸。鹽也可從無機堿形成，較佳的是堿金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽，還可從有機堿(如銨、單、二和三甲銨，單、二和三乙銨，單、二和三丙銨(異丙基和正丙基)、乙基二甲銨、芐基二甲銨、環己基銨、芐銨、二芐基銨、吡啶鎓、嗎啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基嗎啉鎓、1-異丙基吡咯烷基鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丙基哌啶鎓、2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、單、二和三乙醇銨、乙基二乙醇銨、正丁基單乙醇銨、三(羥甲基)甲基-銨、苯基單乙醇銨等)形成。
本發明化合物可根據下列方案從市售的原料或可用文獻中描述的步驟制得的原料制得。這些方案顯示了本發明典型化合物的制備。 方案1根據方案1，在氮氣、低溫(約-20℃)下，在惰性溶劑(例如THF、二乙醚)中用有機金屬強堿(例如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅氮烷鉀(potassiumhexamethyldisilazide))處理市售的羥吲哚4(Kende，et al，Synth.Commun.12，1，1982)。然后用過量的親電子物質(如烷基鹵，較佳的是烷基碘)處理所得的二陰離子物。如果要連接R1和R2，如產物5的3位有螺環，那么親電子物質應是雙功能的，即是二碘化物。隨后在乙酸鈉存在下在乙酸(可根據需要加入有機助溶劑如二氯甲烷)中用溴使5平穩地溴化，得到芳基溴6。在惰性氣氛(氬氣、氮氣)、室溫下，使溴化物6在合適的溶劑(例如THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯)中與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(O))反應。然后在無水條件下，用吡咯2-硼酸(Synthesis 613，1991)和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)(在水或氟化物(氟化銫)中)處理該混合物。用異氰酸氯磺酰酯處理二芳基化合物7，然后在低溫下用過量DMF處理，得到受保護的氰基吡咯8。在標準狀態(例如TFA/二氯甲烷，氫氧化鈉水溶液，熱解)下除去叔丁氧羰基(BOC)保護基團，得到所需的最終產物，用標準方法純化。 方案2如方案2所示，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在-78℃至室溫下，在合適的無質子溶劑(如THF、乙醚、甲苯)中，用合適的有機金屬試劑如格利雅試劑處理合適取代的鄰氨基苯甲酸或其衍生物(如乙酯)10，得到鄰氨基甲醇11。使甲醇11環閉合，得到苯并噁嗪-2-酮12，這通常是在室溫-65℃的溫度下在合適的非質子溶劑(如THF、醚、甲苯)中通過縮合劑(例如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯)來實現的。利用合適的偶聯反應(例如Suzuki，Stille反應)，使吡咯環與該平臺相連，得到二芳基化合物13。這些反應在合適的催化劑(例如鈀或鎳通常與膦基配體(如Ph3P，dppf，dppe)的復合物，或鈀鹽如乙酸鈀)和堿存在下進行。常用的堿包括(但不局限于)碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇、乙酸鉀或氟化銫。這些反應中最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或這些溶劑任一種與水的混合物。偶聯反應通常在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)下在室溫至95℃之間的溫度下進行。用異氰酸氯磺酰酯處理二芳基化合物13，然后在低溫下用過量DMF處理，得到受保護的氰基吡咯14。在標準狀態(例如TFA/二氯甲烷，氫氧化鈉水溶液，熱解)下除去叔丁氧羰基(BOC)保護基團，得到所需的最終產物15，用標準方法純化。
本發明化合物是促孕激動劑，因此可用作男性和女性的口服避孕藥，用于激素替代治療(尤其在與雌激素聯用時)，用于治療子宮內膜異位、黃體期缺陷、良性乳腺和前列腺疾病以及前列腺、乳腺、卵巢、子宮和子宮內膜等癌。
本發明化合物可作為治療劑單獨使用，或可與其它藥物如其它雌激素、孕激素或雄激素聯用。
本發明化合物可單獨配制或用于給藥的藥物載體一起配制，其比例由化合物的溶解度和化學特性、所選給藥途徑和標準藥物實踐來確定。藥物載體可以是固體或液體。
固體載體可包括一種或多種物質，它們也可作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑；它也可是包膠物質。若為粉末，載體是細分的固體，可與細分的活性成分摻混在一起。若為片劑，則將活性成分以合適比例與具有所需壓制性質的載體混合，壓制成所需大小和形狀。粉末和片劑宜含有高達99％的活性成分。合適的固體載體例如包括，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和加壓化組合物。可將活性成分溶解或懸浮在藥學上可接受的液體載體(如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂)中。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調劑劑、穩定劑或滲透調節劑。適用于口服和腸胃外給藥的液體載體例如包括水(部分含有上述添加劑，如纖維素衍生物，較佳的是羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，如二醇類)和它們的衍生物、卵磷脂(lethicin)和油(例如分級的椰子油和花生油)。對于腸胃外給藥，載體還可以是油狀酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用于腸胃外給藥的無菌液態形式的組合物。用于加壓化組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥學上可接受的推進劑。
無菌溶液或懸浮液形式的液態藥物組合物可通過例如肌內、腹膜內或皮下注射來使用。無菌溶液也可靜脈內給藥。本發明化合物還可以液體或固體組合物形式口服給藥。
本發明化合物可以常規栓劑形式作直腸給藥或經陰道給藥。對于鼻內或支氣管內吸入或吹入給藥，本發明化合物可配制成水性或部分水性的溶液，然后以氣溶膠形式使用。本發明化合物還可通過使用透皮貼劑來透皮給藥，該貼劑含有活性化合物和載體，該載體對活性化合物惰性，對皮膚沒有毒性，且能使藥物經皮膚被系統性吸收到血液中。該載體可采用任何形式，如軟膏和油膏、糊漿、凝膠以及吸留裝置。軟膏和油膏可以是油包水或水包油型的粘稠液體或半固體乳劑。由分散在石油或親水性石油中的含有活性成分的吸收性粉末所組成的糊漿也是合適的。可采用各種吸留裝置，將活性成分釋放到血流中，例如將半滲透膜覆蓋在貯器上，該貯器中含有有載體或無載體的活性成分，或含有活性成分的基質。其它吸留裝置也是文獻中已知的。
對劑量的需求因所用的具體組合物、給藥途徑、表現出的癥狀的嚴重程度以及受治療的具體對象而異。根據標準藥物測試程序中獲得的結果，計劃中的活性化合物日劑量為0.02微克/千克-750微克/千克。治療一般從低于化合物最優劑量的小劑量開始。然后，增加劑量直至達到達到最優效果；口服、腸胃外、經鼻或支氣管內給藥的確切劑量由給藥的醫師根據治療的個別對象的經驗而異。較佳的是，藥物組合物為單位劑型形式，例如是片劑或膠囊劑。以這種形式的組合物被進一步分為含有適量活性成分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓿、預填充的注射器或含有液體的小袋。單位劑型例如可以是膠囊或片劑本身，或可以是適量的任何包裝形式的組合物。
下面提供了本發明典型化合物的制備。
實施例15-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃、氮氣下，用含溴化甲基鎂的乙醚(3.0M，90毫升，270毫摩爾)處理含2-氨基-5-溴苯甲酸(10克，46毫摩爾)的干THF(200毫升)。將反應混合物緩慢升溫至室溫，在氮氣下保持攪拌48小時，然后倒入冷的0.5N鹽酸水溶液(300毫升)中。用1N氫氧化鈉水溶液中和該混合物，加入乙酸乙酯(300毫升)。分離有機層，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠快速色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到灰白色固體狀2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6克，57％)熔點62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H，1.65(s，6H).
在氮氣下，在含2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(18克，78毫摩爾)的干THF(150毫升)中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5克，94毫摩爾)。將反應溶液于50℃加熱過夜。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中。用1N鹽酸水溶液(2×40毫升)、鹽水(20毫升)洗滌該溶液，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑后，獲得白色固體狀6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20克，100％)熔點199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H).
在氮氣流下，攪拌含6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(5.0克，20毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(580毫克，0.5毫摩爾)的甲苯(200毫升)溶液25分鐘。在該溶液中依次加入含1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(8.24克，39毫摩爾)的無水乙醇(50毫升)和含碳酸鉀(5.39克，39毫摩爾)的水(50毫升)。將混合物加熱至80℃，加熱16小時，然后使其冷卻。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)中，用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有機層，用水(200毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上用快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到棕褐色固體狀2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(4.0克，58％)，熔點172-173℃。
在-78℃、含2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.0克，5.8毫摩爾)的THF(無水，50毫升)中加入異氰酸氯磺酰酯(0.66毫升，6.7毫摩爾)。90分鐘后，加入DMF(9毫升，116毫摩爾)，使反應物溫至室溫。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.1克，52％)的白色粉末，熔點165-167℃.1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.36(s，9H)，1.61(s，6H)，6.44(d，1H，J＝3.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.36(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，10.36(s，1H).MS(EI)m/z 367[M]+.
將2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1克，2.7毫摩爾)放入塞有橡膠隔膜并裝有氮氣入口和使氣體排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當將燒瓶置于油浴中并加熱至160℃時，維持劇烈的氮氣流。在該溫度下20分鐘后，從油浴中取出燒瓶，然后使其冷卻。用二氯甲烷/乙酸乙酯將黃色殘余物洗入較大的燒瓶，吸附到少量硅膠上。在硅膠上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色粉末狀標題化合物(340毫克，47％)，熔點241-242℃.1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.65(s，6H)，6.67(d，1H，J＝3.9Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝3.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.65(‘d’，1H，J＝1.6Hz)，10.32(s，1H)，12.54(bs，1H).MS(EI) m/z 267 M+.C15H13N3O2的分析計算值C，67.41；H，4.90；N，15.72.實測值C，67.19；H，4.96；N，15.35.
實施例25-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯將含羥吲哚(25克，0.19摩爾)的無水四氫呋喃(800毫升)冷卻至-20C，然后緩慢加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，152毫升，0.38摩爾)，然后加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(51毫升，0.38摩爾)。15分鐘后，緩慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩爾)，將混合物溫至室溫。攪拌16小時后，加入飽和的氯化銨水溶液(1L)和乙酸乙酯(1L)。15分鐘后，分層，水相用乙酸乙酯(x2)萃取。合并有機層，用鹽酸(1N)萃取，然后用鹽水(500毫升)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮獲得油。用己烷(200毫升)和苯(20毫升)研制該油。收集沉淀，真空干燥，獲得螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(1’H)酮(26.3克，69.6％)無色晶體熔點110-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(s，1H).
在含螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(17.6克，9毫摩爾)的乙酸(300毫升)溶液中邊攪拌邊加入乙酸鈉(8.0克，0.1摩爾)和溴(14.6克，91毫摩爾)。室溫下30分鐘后，使反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，用己烷研制殘余物。收集沉淀，真空干燥，獲得灰白色晶體狀5’-溴螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(16.5克，67％)熔點196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(s，1H).
在氮氣下，在含5’-溴-螺[環己烷-1，3′-二氫吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩爾)的1，2-DME(100毫升)溶液中，加入四(三苯膦)合鈀(0)(70毫克，5摩爾％)。15分鐘后，依次加入2-溴-1H-吡咯-1-甲酸，1-叔丁酯(1.3當量，3.31克，15.6毫摩爾)和含K2CO3(2.3當量，3.83克，27.6毫摩爾)的水(5毫升)溶液。將該溶液加熱至80℃ 3小時，然后使其冷卻。將反應混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空濃縮，在硅膠上用快速柱色譜純化純化殘余物(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.4克，76％)白色粉末，熔點177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(′t′，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex).MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+].分析計算值C22H26N2O3C，72.11；H，7.15；N，7.64.實測值C，71.7；H，7.16；N，7.5.
在-78℃、含2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.75克，2毫摩爾)的THF(無水，20毫升)溶液中加入異氰酸氯磺酰酯(1.15當量，0.23毫升，2.3毫摩爾)。90分鐘后，加入DMF(20當量，3.6毫升，46毫摩爾)，使反應物溫至室溫。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀5-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5克，63％)，使該油在丙酮中結晶，得到白色晶體，熔點156℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.32(s，9H)，1.50(m，3H)，1.60-1.70(m，5H)，1.75-1.85(m，2H)，6.38(d，1H，J＝3.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝3.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.42(bs，1H).MS(EI)m/z 391(M+).分析計算值C23H25N3O3C，70.57；H，6.44；N，10.73。實測值C，69.82；H，6.46；N，10.43.
將5-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.25克，0.8毫摩爾)加入塞有橡膠隔膜并裝有氮氣入口和使氣體排出的針眼的5毫升圓底燒瓶中。當燒瓶置于油浴中并加熱至180℃時，維持劇烈的氮氣流。該溫度下5分鐘后，從油浴中取出燒瓶，然后使其冷卻。用丙酮將黑色殘余物洗入較大的燒瓶中，并吸附到少量硅膠上。在硅膠上用快速柱色譜純化(用30％ 乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到黃色油狀標題化合物(95毫克，51％)，使該油在二氯甲烷中結晶，得到灰色粉末，熔點239℃(dec).1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.40-1.90(m，10H)，6.60(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(m，1H)，7.56(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.78(d，1H，J＝1.3Hz)，10.42(s，1H)，12.50(s，1H).MS(EI)m/z 291(M+).C18H17N3O1的分析計算值C，74.20；H，5.88；N，14.42。實測值C，66.63；H，5.52；N，12.46.
實施例32-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氰基吡咯在含2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.39克，1.2毫摩爾)的THF(無水，9毫升)溶液中，在-78℃下加入異氰酸氯磺酰酯(1.15當量，0.12毫升，1.4毫摩爾)。120分鐘后，加入DMF(20當量，1.8毫升，23毫摩爾)，將反應物溫至室溫。將反應混合物倒入水(25毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.21克，50％)白色固體熔點158.6.1H NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ1.27(s，6H)，1.33(s，9H)，6.40(d，1H，J＝3.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝1.5Hz)，10.50(s，1H)。MS m/z350(M-H)-.C19H22N2O3的計算值C，68.36；H，6.02；N，11.96。實測值C，66.79；H，6.03；N，11.02.
將2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.18克，0.51毫摩爾)加入塞有橡膠隔膜并裝有氮氣入口和使氣體排出的針眼的50毫升圓底燒瓶中。當燒瓶置于油浴中并加熱至160℃時，維持劇烈的氮氣流。該溫度下10分鐘后，從油浴中取出燒瓶，然后使其冷卻。用丙酮將黑色殘余物洗入較大的燒瓶中，并吸附到少量氟硅載體(flurosil)上。在硅膠上用快速柱色譜純化(用1∶3丙酮∶己烷洗脫)，得到白色固體狀標題化合物(118毫克，92％)熔點255.9-257.9℃.1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.29(s，6H)，6.60(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(m，1H)，7.55(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.69(bs，1H)，10.47(s，1H)，12.48(s，1H)。MS m/z 250(M-H)-.C20H21N3O3的計算值C，71.7；H，5.21；N，16.72。實測值C，71.16；H，5.58；N，16.09.
實施例45-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基2-氰基吡咯在氮氣流下，攪拌含5’-溴螺[環戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(2.0克，7.5毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(430毫克，0.3毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分鐘。在該溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩爾)和含碳酸鉀(2.4克，17毫摩爾)的水(10毫升)。使混合物于80℃加熱3小時，然后使其冷卻。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(30毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾該溶液并真空濃縮。在20％乙酸乙酯/己烷中結晶，得到2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.2克，83％)白色粉末，熔點179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t’，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)。MS(EI)m/z 352[M+).C21H24N2O3的分析計算值C，71.57；H，6.86；N，7.95。實測值C，71.08；H，6.83；N，7.74.
在-78℃下，在含2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.2克，6.0毫摩爾)的THF(無水，25毫升)溶液中加入異氰酸氯磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩爾)。90分鐘后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩爾)，使反應物溫至室溫。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.7克，75％)白色晶體，熔點167-169℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t’，2H)，10.41(s，1H).MS(ESO m/z 376[M-H]-.C22H23N3O3的分析計算值C，70.01；H，6.14；N，11.13。實測值C，69.67；H，6.38；N，11.04.
將5-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基2-氰基吡咯-1-甲酸，叔丁酯(1克，2.7毫摩爾)加入塞有橡膠隔膜并裝有氮氣入口和使氣體排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當燒瓶置于油浴中并加熱至165℃時，維持劇烈的氮氣流。該溫度下20分鐘后，從油浴中取出燒瓶，然后使其冷卻。在乙醚中結晶，得到黃色粉末狀標題化合物(600毫克，79％)，熔點285-286℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.75-2.03(m，8H)，6.60(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，10.38(s，1H)，12.45(s，1H)。MS(ESI)m/z 276[M-H]-.C17H15N3O的分析計算值C，73.63；H，5.45；N，15.15。實測值C，73.24；H，5.34；N，14.96.
實施例55-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2甲腈在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(1當量，71毫克，0.27毫摩爾)的二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液中加入碳酸鉀(5當量，0.18克，0.1.35毫摩爾)。10分鐘后，加入碘甲烷(3當量，.05毫升，0.81毫摩爾)，攪拌該懸浮液2小時，倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。分層，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取水層，合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在硅膠上用快速柱色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(30毫克，41％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，3.71(s，3H)，6.33(d，1H，J＝4.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝4.1Hz)，7.39(m，2H)，10.39(s，1H).MS(APCI(-))m/z280(M-H)-.C16H15N3O2的分析計算值，C，68.3，H，5.37，N，14.9。實測值，C，68.4，H，5.51，N，14.6.
實施例6通用方法A5-(4，4-二甲基2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(1.3克，5毫摩爾)的二甲基甲酰胺(25毫升)溶液中加入碳酸鉀(1克，7.5毫摩爾)和碘乙烷(0.4毫升，5.1毫摩爾)，使混合物在室溫下攪拌3小時。加入乙酸乙酯和水，分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。以乙酸乙酯/己烷重結晶殘余物得到標題化合物，熔點200-202℃(0.4克，27％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64(s，6H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，6.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(m，2H)，10.42(s，1H).MS(ESI(-))m/z 294(M-H)-實施例75-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-丙-2-炔基-1H-吡咯-2-甲腈根據通用方法A，使5-(4，４-二甲基-2-氧代-1，4，二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.74克，2.8毫摩爾)和炔丙基溴(0.5克，4.2毫摩爾)反應，得到標題化合物，熔點222-224℃(0.13克，15％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，3.64(t，J＝2.3Hz，1H)，4.85(d，J＝2.3Hz，2H)，6.37(d，J＝4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝4Hz，1H)，7.43(m，2H)，10.45(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 304(M-H)-實施例8[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯根據通用方法A，使5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(5.4克，20毫摩爾)和溴乙酸叔丁酯(4.64克，22毫摩爾)反應，得到標題化合物，熔點188-190℃(3克，40％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.62(s，6H)，4.8(s，2H)，6.35(d，J＝4.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝4.3Hz，1H)，7.26(m，2H)，10.42(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 380(M-H)-實施例9[2-氰基-5-(4，4-二甲基2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸使含[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯(2.2克，5.8毫摩爾)和氫氧化鈉(1.6克，40毫摩爾)的乙醇(200毫升)加熱回流2小時。冷卻至室溫后，用稀鹽酸使混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到標題化合物，熔點207-209℃(1.2克，64％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(s，6H)，4.77(s，2H)，6.35(d，J＝4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝4.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，10.43(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 324(M-H)-.
實施例102-[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-I-基]-N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺在室溫下攪拌含[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸(0.6克，1.8毫摩爾)，3-乙氧基-4-甲氧基苯乙胺(0.36克，1.9毫摩爾)，二異丙基乙胺(0.26克，2毫摩爾)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸(0.7克，1.8毫摩爾)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液20小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。用乙醇重結晶殘余物，得到標題化合物，熔點160-162℃(0.2克，22％)1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.3(t，J＝6.9Hz，3H)，1.59(s，6H)，2.61(t，2H，J＝7Hz)，3.29(q，J＝6.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，4.6(s，2H)，6.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，8.3(t，J＝6Hz，1H)，10.42(s，1H)，MS(APCI(+))m/z 503(M+H)+實施例115-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-戊基-1H-吡咯-2-甲腈根據通用方法A，使5-(4，4-二甲基-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-甲腈(1.94克，7.3毫摩爾)與1-碘戊烷(1.5克，7.6毫摩爾)反應，得到標題化合物，熔點128-131℃(0.2克，8％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.73(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05(m，2H)，1.14(m，2H)，1.57(m，2H)，1.63(s，6H)，4.04(t，J＝7.5Hz，2H)，6.28(d，J＝4Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝4.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，10.41(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 336(M-H)-實施例125-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈2-氰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯在0℃下，在含2-(4，４-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5克，1.4毫摩爾，1當量)的DMF(無水，25毫升)中加入NaH(60％在油中的分散液，65毫克，1.6毫摩爾，1.2當量)。15分鐘后，加入甲基碘(0.25毫升，4.1毫摩爾，3當量)，將反應物溫至室溫過夜。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到灰白色固體狀產物(0.5克，94％)，熔點143-145℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.38(s，9H)，1.62(s，6H)，3.33(s，3H)，6.48(d，1H，J＝3.8Hz)，7.13-7.16(‘dd’，1H)，7.33(d，1H，J＝3.8Hz)，7.40-7.43(m，2H)。MS(ESI(+))[M+H]+＝382.C21H23N3O4的分析計算值C，66.13；H，6.08；N，11.02。實測值C，65.46；H，6.16，N，11.02.
將2-氰基-5-(1，4，4-三甲基2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(180毫克，0.47毫摩爾)加入塞有橡膠隔膜并裝有氮氣入口和使氣體排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當燒瓶置于油浴中并加熱至150℃時，維持劇烈的氮氣流。該溫度下20分鐘后，從油浴中取出燒瓶，然后使其冷卻。在該固體中加入丙酮/二氯甲烷。過濾固體，得到灰白色固體狀產物(100毫克，76％)，熔點256-7℃(dec.)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.65(s，6H)，3.33(s，3H)，6.74(dd，1H，J＝2.6，3.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.2，3.8Hz)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67(d，1H，J＝1.9Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.9，8.5Hz)，12.62(s，1H)。MS(ESI(+))[M+H]+＝282.C16H15N3O2的分析計算值C，68.31；H，5.37；N，14.94。實測值C，67.87；H，5.42，N，14.75.
實施例134-溴-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃下，在含6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-甲酸叔丁酯(1當量，1.94克，5.10毫摩爾)的THF(150毫升)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.1當量，1.0克，5.61毫摩爾)。溫熱該溶液，攪拌16小時。加入吡啶(1毫升)，將混合物倒入水(150毫升)中，分層，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取水層，合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。用20％乙酸乙酯/己烷結晶，獲得白色結晶固體產物6-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.56(s，9H)，1.71(s，6H)，3.65(s，3H)，7.30(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(s，1H).M/z(ESI(+))461(M+H)+.C21H22N3O4的分析計算值，C，54.8，H，4.82，N，9.13。實測值，C，54.9，H，4.86，N，9.1.
將含6-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-甲酸叔丁酯(1當量，0.4克，0.87毫摩爾)的THF溶液加入含乙醇鈉(3當量，0.18克，2.6毫摩爾)的乙醇(10毫升)溶液中。80℃下加熱該溶液1小時，然后冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物溶解在THF(10毫升)中，加入4N HCl(10毫升)。60℃加熱16小時后，冷卻該溶液，倒入水中分層。水層用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。用20％乙酸乙酯/己烷結晶，獲得產物(4-溴-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.17克，54％)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，3.62(s，3H)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝1.3，8.2Hz)，7.40(s，1H)，10.47(s，1H)。MS(ESI(-))m/z 358/360(M-H)-.C16H14N3O2Br的分析計算值，C，53.4，H，3.92，N，11.7。實測值，C，52.6，H，3.82，N，11.2.
實施例145-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈使含4-溴-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(70毫克，0.2毫摩爾)、PhCNPdCl(PPh3)2(催化量，7毫克)和四甲基錫(10當量，0.35克，2毫摩爾)的HMPA(3毫升)溶液于110℃加熱5天。使溶液冷卻，倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在硅膠上用快速柱色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(36毫克，63％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，1.97(s，3H)，3.56(s，3H)，6.87(s，1H)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.32(s，1H)，10.40(s，1H).MS(ESI(-))294(M-H)-.C17H17N3O2的分析計算值，C，69.1，H，5.8，N，14.2。實測值，C，69.1，H，5.72，N，14.0.
實施例155-氰基-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯在含2-(4，4-二甲基2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.0克，8.2毫摩爾，1當量)的乙酸酐(50毫升)溶液中加入Cu(NO3)2·2.5H2O(1.04克，4.5毫摩爾，0.55當量)。室溫下攪拌該反應混合物24小時后，將其倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有機層，用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到黃色固體狀產物(0.54克，16％).1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.25(s，9H)，1.60(s，6H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.09(s，1H)，10.47(s，1H)。MS(ESI(-))[M-H]-＝411.C20H20N4O6的分析計算值C，58.25；H，4.89；N，13.59。實測值C，58.72；H，5.14，N，13.39.
實施例164-氨基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈依次用鋅粉(2.5wt，1.0克)和氯化銨(5wt，2.0克)處理含4-硝基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.4克，1.28毫摩爾)的乙醇/水(5∶1，20毫升)溶液。使此懸浮液于80℃加熱約30分鐘，冷卻至室溫，倒入水(30毫升)中，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，在硅膠上用快速柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體狀4-氨基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.29克，80％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，4.29(s，2H)，6.39(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.1和2.3Hz)，10.25(s，1H)，11.76(s，1H).MS(ESI(-))m/z 281(M-H)-.C15H14N4O2的分析計算值，C，63.8，H，5.00，N，19.9。實測值，C，63.7，H，5.10，N，19.82實施例175-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-硝基-1H-吡咯-2-甲腈在含4，4-二甲基-6-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.3克，1.2毫摩爾，1當量)的乙酸酐(7.3毫升)溶液中加入Cu(NO3)2·2.5H2O(0.15克，0.65毫摩爾，0.55當量)。室溫下攪拌該反應混合物2小時后，將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機層，用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用二氯甲烷/丙酮結晶該殘余物，得到黃色固體狀產物(48毫克，13％)。將濾液(0.3克)放在一邊。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.65(s，6H)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，7.51(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.3Hz)，7.78(s，1H)，10.46(s，1H)，13.84(s，1H)。MS(ESI(-))[M-H]-m/z 311.C15H12N4O4的分析計算值C，57.69；H，3.87；N，17.94。實測值C，57.91；H，3.96，N，17.41。
實施例183-氨基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-硝基-1H-吡咯-2-甲腈(0.14克，0.45毫摩爾)的乙醇/水(5∶1，20毫升∶4毫升)中加入鋅粉(0.35克，5.3毫摩爾)和NH4Cl(0.70克，13毫摩爾)，使混合物于60℃加熱25分鐘。冷卻至室溫攪拌24小時后，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋該反應混合物，通過硅藻土墊過濾。用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌濾液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色泡沫狀產物(30毫克，24％).1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，5.01(s，2H)，5.95(d，1H，J＝2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.54(d，1H，J＝2.0Hz)，10.30(s，1H)，11.17(d，1H，J＝2.5Hz)。MS(ESI)[M-H]-m/z 281.
實施例195-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，3，4-三甲基-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃下，在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1當量，0.15克，0.51毫摩爾)的THF(5毫升)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.1當量，0.1克，0.56毫摩爾)。溫熱該溶液并攪拌16小時。加入吡啶(1毫升)，將該混合物倒入水(15毫升)中，分層，水層用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。用20％乙酸乙酯/己烷結晶獲得白色結晶固體產物5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-溴-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，1.93(s，3H)，3.57(s，3H)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.95，8Hz)，7.35(s，1H)，10.43(s，1H).MS m/z(ESI(-))372/374(M-H)-.分析計算值C17H16N3O2，C，54.6，H，4.31，N，11.2。實測值，C，54.8，H，4.42，N，11.1.
使含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-溴-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.11克，0.29毫摩爾)，PhCNPdCl(PPh3)2(催化量，11毫克)和四甲基錫(10當量，0.53克，2.9毫摩爾)的HMPA(3毫升)溶液于110℃加熱5天。冷卻該溶液，倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并在硅膠上用快速柱色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，3，4-三甲基-1H-吡咯-2-甲腈(77毫克，85％)白色固體。1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ1.63(s，63(s，1.87(s，3H)，2.49(s，3H)，3.50(s，3H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.2，1.4Hz)，7.29(s，1H)，10.39(s，1H).MS(ESI(-))308(M-H)-.C18H19N3O4的分析計算值，C，69.9，H，6.19，N，13.6。實測值，C，68.8，H，6.22，N，12.9.
實施例204-溴-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃下，在含4，4-二甲基-6-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.625克，2.3毫摩爾，1當量)的THF(無水，60毫升)中加入NBS(0.46克，2.5毫摩爾，1.1當量)。1小時后，將反應物溫至室溫，倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有機層，用10％亞硫酸氫鈉水溶液(50毫升)、水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用20％乙酸乙酯/己烷結晶得到白色固體狀產物(40毫克，5％)。將濾液(0.5克)置于一邊。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，7.19(d，1H，J＝1.4Hz)，7.57(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，10.43(s，1H)，12.91(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-m/z 344/346.C15H12BrN3O2分析計算值C，52.04；H，3.49；N，12.14。實測值C，51.4；H，3.57，N，11.59.
本說明書所有引用的出版物都納入本文作為參考。雖然本發明是以具體優選實施例進行描述的，但可以理解在不脫離本發明的精神的前提下還可以作一些改進。這些改進是在本發明所附的權利要求范圍內的。
權利要求
1.一種具有式1結構的化合物， 其中T是O、S、或沒有；R1和R2各自獨立為氫、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成環，且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氫、OH、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中T是O或沒有；R1和R2各自獨立為氫、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成環且合起來含有-CH2(CH2)nCH2-；n＝1-5；R3是氫；R4是氫或鹵素；R5是氫或烷基；R6是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1所述的化合物，它是5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈或其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1所述的化合物，它是5-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1所述的化合物，它是2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氰基吡咯或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1所述的化合物，它是5-(2’-氧代-2’，3’-二氫螺[環戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯或其藥學上可接受的鹽。
6.一種給有此需要的哺乳動物提供促孕治療的方法，該方法包括將促孕有效量的具有以下結構的式1化合物 其中T是O、S、或沒有；R1和R2各自獨立為氫、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成環且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氫、OH、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
7.一種治療或抑制乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌或前列腺癌的方法，該方法包括將具有下式1結構的化合物 其中T是O、S、或沒有；R1和R2各自獨立為氫、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成環且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氫、OH、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
8.一種給有此需要的哺乳動物提供避孕的方法，該方法包括將有效量的具有式1結構的化合物 其中T是O、S、或沒有；R1和R2各自獨立為氫、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成環且共同有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氫、OH、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
9.一種藥物組合物，它包含具有式1結構的化合物 其中T是O、S、或沒有；R1和R2各自獨立為氫、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成環且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氫、OH、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氫或烷基；或其藥學上可接受的鹽，以及藥物載體。
全文摘要
本發明提供了具有式1結構的黃體酮受體拮抗劑,其中T是O、S或沒有;R
文檔編號A61P13/08GK1349531SQ00807139
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優先權日1999年5月4日
發明者M·A·柯林斯, V·A·麥克尼, 智林, T·K·瓊斯, C·M·特格利, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司