專利名稱：單純性視網膜病或前增殖性視網膜病的預防劑、治療劑、發展抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的藥物組合物，該組合物包含一種具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其鹽作為活性組份。
背景技術：
糖尿病性視網膜病是一種由于高血糖而產生的微血管病引起的糖尿病并發癥，并且患有并發糖尿病性視網膜病的糖尿病人的數量在持續增多，同時糖尿病的患病期越來越長。據報道，不少于80％的糖尿病人在糖尿病發展20年后會并發視網膜病。糖尿病性視網膜病發展為單純性視網膜病、前增殖性視網膜病和增殖性視網膜病。在單純性視網膜病中，觀察到血管滲透性的強化、視網膜水腫、基底膜的增厚、血管上皮細胞的紊亂、外膜細胞的脫落等。當觀察到視網膜電勢(視覺功能)退化，然后血管堵塞時，診斷為前增殖性視網膜病，最后發展為增殖性視網膜病，其中觀察到結締組織膜增殖和新血管生成。在某些情況下，增生性視網膜病伴隨著視網膜分離。病人沒有感覺到增生性視網膜病的癥狀。因此，在許多情況下，當他們感覺到眼睛不正常時，已經太晚了。因此，重要的是，在早期預防或治療視網膜病或者抑制其發展。而且糖尿病性視網膜病是引起成年人視覺缺失的主要原因，并且給舒適的社會生活帶來了嚴重的社會問題。
作為目前治療糖尿病性視網膜病的主要手段，使用激光進行的光致凝固手術是在眼底鏡檢查發現有新血管生成時才進行的，或者當糖尿病已經發展到能夠觀察到成纖維細胞膜增殖和視網膜分離時進行玻璃體摘出手術。然而，光致凝固手術或玻璃體摘出手術在某些情況下是不能進行的，取決于受疾病影響的部位，而在另外的情況下，即使手術成功了，視覺也不能恢復。因此，需要開發能治療早期糖尿病性視網膜病的藥物組合物。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是已知的治療循環系統疾病例如高血壓、心臟病(例如心臟肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、腦出血、腎炎等的藥物(參見未審查的日本專利公開號4-364171/1992等)。據信，這種化合物的作用機制是通過抑制具有強烈血管收縮活性的血管緊張素II與血管緊張素II受體的結合而發生作用的。
糖尿病人并發血管緊張的頻率高于非糖尿病人，而血管緊張是引起視網膜病的發生和發展的主要的關鍵因素之一。并發視網膜病的糖尿病人其血液中能產生具有強烈血管收縮活性的血管緊張素II的血管緊張素轉變酶的水平比非糖尿病人高，而除糖尿病人之外，患有增殖性視網膜病的病人其血液中這種酶的水平比沒有患增殖性視網膜病的病人高。
最近，為澄清糖尿病性視網膜病的病理研究已經有了進展。據信，具有潛在的上皮細胞生長作用和血管滲透強化作用的血管上皮生長因子(VEGF)將會引起作為糖尿病性視網膜病最終癥狀的增殖性視網膜病，這是因為它的VEGF的生理作用、患有增殖性視網膜病的病人的玻璃體中VEGF的水平增高、以及動物模型的視網膜上的VEGF表達的增加。VEGF還具有潛在的強化血管滲透的作用，而VEGF被認為是引起了在單純的視網膜病或增殖性視網膜病中出現的視網膜水腫。據報道，在視網膜中找到了單個的腎素-血管緊張素系統，而且很明顯，血管緊張素II促進了視網膜組織中VEGF的生產。這些事實提示，腎素-血管緊張素系統與糖尿病性視網膜病有牽連。
發明的公開本發明提供一種可用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的藥物組合物。
根據上述的情況，本發明人深入研究了可用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的藥物組合物，結果發現，使用具有血管緊張素II拮抗活性的化合物，特別是具有血管緊張素II拮抗活性的一種特定結構的化合物不僅能有效地改善視網膜電勢(視覺功能)和視網膜水腫(組織中的疾病)，而且還能有效地預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展。他們在上述發現的基礎上作了進一步的研究而完成了本發明。因此，本發明涉及下列內容(1)一種用于用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病、或抑制其發展的藥物組合物，包含具有血管緊張素II拮抗活性的化合物(具有血管緊張素II受體拮抗活性的化合物)或其藥物前體、或其鹽；(2)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種非肽化合物；(3)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種在其分子中含有氧原子的化合物；(4)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種含有醚鍵或羰基的化合物；(5)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種下式(I)的化合物 其中R1是一個能形成陰離子的基團或一個能轉變為陰離子的基團，X表示亞苯基和苯基相互直接相連或通過一個原子鏈長度為2或更短的間隔基相連，n為1或2的整數，環A是除基團R2外還有或沒有取代基的苯環，R2是能形成陰離子的基團或能轉變為陰離子的基團，而R3是可以通過一個雜原子連接的取代或不取代的烴基；(6)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是洛沙坦(Losartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、坎迪沙坦(Candesartan)、坎迪沙坦 西蘭克替爾(Candesartan cilexetil)、纈沙坦(Valsartan)、替嘧沙坦(Telmisartan)、愛伊必沙坦(Irbesartan)或塔索沙坦(Tasosartan)；(7)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸；(8)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(環己基氧基羰基氧基)]乙基酯；(9)上述(1)的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸；和(10)上述(1)的組合物，它是一種用于改善視網膜電勢或視網膜水腫的試劑。
在本發明的說明書中，血管緊張素II拮抗活性是指競爭性或非競爭性地抑制血管緊張素II與細胞膜上的血管緊張素受體的結合，從而減小由血管緊張素II引起的強力的血管收縮作用或血管平滑肌增殖以及改善高血壓的癥狀。
用于本發明的具有血管緊張素II拮抗活性的化合物可以是肽化合物或非肽化合物。就長效作用的優點而言，優選具有血管緊張素II拮抗活性的非肽化合物。在具有血管緊張素II拮抗活性的化合物中，優選在其分子含有氧原子的化合物，更優選含有醚鍵或羰基(所說的羰基通過共振可以形成羥基)的化合物，進一步優選含有醚鍵或酮衍生基團的化合物，特別優選的是醚衍生基團的化合物。
任何具有血管緊張素II拮抗活性的非肽化合物都可用于本發明。所說的化合物的例子包括在未審定的日本專利公開號71073/1981、未審定的日本專利公開號71074/1981、未審定的日本專利公開號98270/1982、未審定的日本專利公開號157768/1983、USP4,355,040、USP4,340,598等中公開的咪唑衍生物；在EP-253310、EP-291969、EP-324377、EP-403158、WO-9100277、未審定的日本專利公開號23868/1988、未審定的日本專利公開號117876/1989等中公開的改性的咪唑衍生物；在USP5,183,899、EP-323841、EP-409332、未審定的日本專利公開號287071/1989等中公開的吡咯、吡唑和三唑衍生物；在USP4,880,804、EP-392317、EP-399732、EP-400835、EP-425921、EP-459136、未審定的日本專利公開號63264/1991等中公開的苯并咪唑衍生物；在EP-399731等中公開的氮雜茚(azaindene)衍生物；在EP-407342等中公開的嘧啶酮衍生物；在EP-411766等中公開的喹唑啉衍生物；在EP-430300等中公開的黃嘌呤衍生物；在EP-434038等中公開的稠合的咪唑衍生物；在EP-442473等中公開的嘧啶二酮衍生物；在EP-443568等中公開的噻吩并吡啶酮衍生物；在EP-445811、EP-483683、EP-518033、EP-520423、EP-588299、EP-603712等中公開的雜環化合物。另外，在Journal of Medicinal Chemistry，39(3)，pp625-656(1996)中描述了具有代表性的化合物。作為具有血管緊張素II拮抗活性的非肽化合物，可以使用除上述參考文獻中描述的化合物之外的任何化合物，只要它具有血管緊張素II拮抗活性。其中，優選Losartan(DuP753)、Eprosartan(SK&F108566)、Candesartan cilexetil(TCV-116)、Valsartan(CGP-48933)、Telmisartan(BIBR277)、Irbesartan(SR47436)、Tasosartan(ANA-756)及其活性代謝物(Candesartan等)。
具有血管緊張素II拮抗活性的非肽化合物的優選實例包括例如式(I)的苯并咪唑衍生物或其鹽 其中R1是一個能形成陰離子的基團或能轉變為陰離子的基團，X表示亞苯基和苯基相互直接相連或通過一個原子鏈長度為2或更短的間隔基相連，n為1或2的整數，環A是除基團R2外還有或沒有取代基的苯環，R2是能形成陰離子的基團或能轉變為陰離子的基團，而R3是可以通過一個雜原子連接的取代或不取代的烴基(優選通過一個氧原子連接的取代或不取代的烴基)。
在上式(I)中，能形成陰離子的基團(含有能作為質子而離去的氫原子的基團)R1包括例如(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基，(6)含有一個或多個N、S和O等的取代或不取代的5-7員(優選5-6員)單環雜環基。
上述“含有一個或多個N、S和O的取代或不取代的5-7員(優選5-6員)單環雜環基”的例子包括 等。R1所代表的雜環基與跟它相連的苯基之間的化學鍵可以是如上所示的碳-碳鍵，或者在上式中，當符號g是-NH-等時，可以是通過幾個氮原子之一鍵合的氮-碳鍵。
例如，當R1由下式代表時 其特定的實例是 或 通過一個氮原子鍵合的R1的其它例子包括 等在上式中，g是-CH2-、-NH-、-O-或-S(O)m-；＞＝Z、＞＝Z’和＞＝Z”獨立地為羰基、硫代羰基或選擇性氧化的硫原子(例如S、S(O)、S(O)2等)(優選羰基或硫代羰基，更優選羰基)；而m是0、1或2的整數。
R1所代表的雜環基的優選實例包括同時含有-NH-或-OH基團作為質子給體和羰基、硫代羰基、亞磺酰基等作為質子受體的雜環基，例如噁二唑啉酮環、噁二唑啉硫酮環或噻二唑啉酮環等。
R1所代表的雜環基可以通過把雜環上的取代基連接起來而形成稠合環時，優選5-6員環基，更優選5-員環基。
R1所代表的雜環基的優選實例包括下式的基團 其中i是-O-或-S-，j是＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，而m如上所定義(優選2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氫-5-硫氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，更優選2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)。
上述雜環基(R1)具有下列互變異構體。例如在下式中 當Z為O并且g為O時， 存在a’、b’和c’三種互變異構體，而下式的基團 包括所有上述互變異構體a’、b’和c’。
可以用取代或不取代的低級(C1-4)烷基、酰基(例如低級(C2-5)烷氧基、苯甲酰基等)等在可以進行保護的部位把能形成陰離子的基團R1保護起來。
取代或不取代的低級(C1-4)烷基的例子包括(1)被1-3個苯基取代或不取代的低級(C1-4)烷基，其中苯基可以含有鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等(例如甲基、三苯基甲基、對甲氧基芐基、對硝基芐基等)；(2)低級(C1-4)烷氧基-低級(C1-4)烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基等)；(3)下式的基團-CH(R4)-OCOR5，其中R4是(a)氫原子，(b)直鏈或支鏈低級(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)，(c)直鏈或支鏈低級C2-6鏈烯基或(d)C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)，而R5是(a)直鏈或支鏈低級C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)，(b)直鏈或支鏈低級C2-6鏈烯基，(c)被一個C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C1-3烷基，例如芐基、對氯芐基、苯乙基、環戊基甲基、環己基甲基等，(d)被一個C3-8環烷基或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C2-3鏈烯基，例如含有一個鏈烯基如乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基等的肉桂基等，(e)取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)，例如苯基、對甲基苯基、萘基等，(f)直鏈或支鏈低級C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基等)，(g)直鏈或支鏈低級C2-8鏈烯基氧基(例如烯丙基氧基、異丁烯基氧基等)，(h)C3-8環烷基氧基(例如環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基等)，(i)被一個C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C1-3烷氧基，例如含有一個烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的芐氧基、苯乙基氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基等，(j)被一個C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C2-3鏈烯氧基，例如含有一個鏈烯氧基如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、異丙烯基氧基等的肉桂基氧基等，或(k)取代或不取代的芳基氧基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯氧基、萘氧基等)，例如苯氧基、對硝基苯氧基、萘氧基等。
能形成陰離子的基團R1除了上述保護基例如取代或不取代的低級(C1-4)烷基或酰基(例如低級(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)外，還可以在可能的部位被取代或不取代的低級(C1-4)烷基(例如取代或不取代的低級(C1-4)烷基，它與作為上述能形成陰離子的基團R1的保護基例子的“取代或不取代的低級(C1-4)烷基”相似)、鹵素原子、硝基、氰基、低級(C1-4)烷氧基、被1-2個低級(C1-4)烷基等取代或不取代的氨基取代。
在上式中，可轉變為能形成陰離子的基團(含有一個能以質子形式離去的氫原子的基團)的基團R1可以是在生物或生理條件下(例如在活體反應中等，如通過活體酶等發生的氧化反應、還原反應、水解等)可轉變為能形成陰離子基團的基團[所謂的藥物前體]，或者R1所代表的可轉變為能形成陰離子基團的基團可以是能通過化學方法轉變為能形成陰離子基團的基團，例如氰基、N-羥基甲脒基(-C(＝N-OH)-NH2)、下列各類基團(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基和(6)含有一個或多個N、S和O的取代或不取代的5-7員(優選5-6員)單環雜環基，其中每個N、S和O被取代或不取代的低級(C1-4)烷基或酰基等保護起來[所謂的合成中間體]。
作為基團R1的羧基、四唑基或4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基(優選四唑基)，其每一個可以被取代或不取代的低級(C1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、對甲氧基芐基、對硝基芐基等)或酰基(例如低級(C2-5)烷氧基、芐氧基等)；或氰基或N-羥基甲脒基(優選氰基)保護起來。其中，優選氰基。
在上式中，X表示亞苯基與相鄰的苯基直接鍵合或通過一個原子鏈長度為2或更短的間隔基鍵合(優選直接鍵合)。原子鏈長度為2或更短的間隔基的例子包括其中構成直鏈的原子數目為1或2，并且可以含有側鏈的任何二價鏈，具體地為其中構成直鏈的原子數目為1或2低級(C1-4)亞烷基、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-等。
在上式中，n為1或2的整數(優選1)。
在上式中，環A除了含有基團R2外，還可以含有另一個取代基，例如(1)鹵素(例如F、Cl、Br等)，(2)氰基，(3)硝基，(4)取代或不取代的低級(C1-4)烷基，(5)低級(C1-4)烷氧基，(6)取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基(例如甲基氨基等)、N，N-二-低級(C1-4)烷基氨基(例如二甲基氨基等)、N-芳基氨基(例如苯基氨基等)、脂環基氨基(例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、N-苯基哌嗪基等)等)，(7)下式的基團-CO-D’，其中D’是羥基或低級(C1-4)烷氧基，它的烷基部分可以被羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、戊酰氧基等)、低級(C1-6)烷氧基-碳基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)或低級(C3-6)環烷基氧基羰基氧基(例如環己基氧基羰基氧基等)取代，或(8)四唑基、三氟甲磺酰胺基、膦酰基或磺基，其中每個基團可以被取代或不取代的低級(C1-4)烷基(與作為上述能形成陰離子的基團R1的保護基例子相似的“取代或不取代的低級(C1-4)烷基”等)或酰基(例如低級(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)等保護起來。
除了基團R2外，可以在苯環的任何可能的部位上同時存在一個或多個這些取代基，對于A所代表的苯環的取代基的優選例子包括取代或不取代的低級(C1-4)烷基(例如被羥基、羧基、鹵素等取代或不取代的低級(C1-4)烷基)、鹵素等。作為環A，優選除了基團R2外沒有取代基的苯環。
在上式中，能形成陰離子的基團(含有一個能以質子形式離去的氫原子的基團)R2包括(1)選擇性酯化的或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)膦酰基，(5)磺基等，其中每個基團可以被取代或不取代的低級烷基(例如取代或不取代的低級(C1-4)烷基，它與作為上述能形成陰離子的基團R1的保護基例子的“取代或不取代的低級(C1-6)烷基”相似)或酰基(例如低級(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)或任何在生物或生理條件下(例如在活體反應中等，如通過活體酶等發生的氧化反應、還原反應、水解等)或通過化學方法可轉變為能形成陰離子基團的基團保護起來。
選擇性酯化的或酰胺化的羧基R2的例子包括下式的基團-CO-D，其中D是(1)羥基，(2)取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低級(C1-4)烷基氨基等)或(3)取代或不取代的烷氧基[例如(i)低級(C1-6)烷氧基，其中烷基選擇性地被羥基、取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低級(C1-4)烷基氨基、哌啶基、嗎啉基等)、鹵素、低級(C1-6)烷氧基、低級(C1-6)烷硫基、低級(C3-6)環烷基氧基或取代或不取代的二氧雜環戊烯基(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基等)取代，或(ii)下式的基團-O-CH(R6)-OCOR7，其中R6是(a)H，(b)C1-6直鏈或支鏈低級烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)，(c)直鏈或支鏈低級C2-6鏈烯基或(d)C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)，而R7是(a)直鏈或支鏈低級C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)，(b)直鏈或支鏈低級C2-6鏈烯基，(c)被一個C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C1-3烷基，例如芐基、對氯芐基、苯乙基、環戊基甲基、環己基甲基等，(d)被一個C3-8環烷基或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C2-3鏈烯基，例如含有一個鏈烯基如乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基等的肉桂基等，(e)取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)，例如苯基、對甲基苯基、萘基等，(f)直鏈或支鏈低級C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基等)，(g)直鏈或支鏈低級C2-8鏈烯基氧基(例如烯丙基氧基、異丁烯基氧基等)，(h)C3-8環烷基氧基(例如環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基等)，(i)被一個C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C1-3烷氧基，例如含有一個烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等的芐氧基、苯乙基氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基等，(i)被一個C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或被取代或不取代的芳基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯基、萘基等)取代的低級C2-3鏈烯氧基，例如含有一個鏈烯氧基如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、異丙烯基氧基等的肉桂基氧基等，或(k)取代或不取代的芳基氧基(例如選擇性地含有一個鹵素原子、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基等取代基的苯氧基、萘氧基等)，例如苯氧基、對硝基苯氧基、萘氧基等。
作為R2，優選選擇性酯化的羧基，其具體的例子包括-COOH及其鹽、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰基氧基甲氧基-羰基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基甲氧基羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、正丁酰基氧基甲氧基碳基、異丁酰基氧基甲氧基羰基、1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基、1-(乙酰氧基)-乙氧基羰基、1-(異丁酰氧基)乙氧基羰基、環己基羰基氧基甲氧基羰基、苯甲酰基氧基甲氧基羰基、肉桂酰基氧基羰基、環戊基羰基氧基甲氧基羰基等。基團R2可以是在生物或生理條件下(例如在活體反應中等，如通過活體酶等發生的氧化反應、還原反應、水解等)能形成陰離子的任何基團、可通過化學方法形成陰離子的基團(例如COO-、其衍生基團等)或者是可轉變為能形成陰離子的基團。基團R2可以是羧基或其前藥基團。
優選的基團R2的實例包括下式的基團-CO-D，其中D是(1)羥基或(2)低級(C1-4)烷氧基，其中烷基選擇性地被羥基、氨基、鹵素、低級(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低級(C3-8)環烷酰基氧基、低級(C1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低級(C3-8)環烷氧基羰基氧基(例如環己基氧基羰基氧基等)、低級(C1-4)烷氧基或低級(C3-8)環烷基氧基取代。在這些基團中，優選被低級(C1-4)烷基(優選甲基或乙基)酯化的羧基。
在上式中，R3所代表的“可以通過一個雜原子連接的取代或不取代的烴基”中的“烴基”包括(1)烷基，(2)鏈烯基，(3)炔基，(4)環烷基，(5)芳基，(6)芳烷基等，其中優選烷基、鏈烯基和環烷基。
上述(1)的烷基的例子包括(1)含有大約1-8個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等。
上述(2)的鏈烯基的例子包括含有大約2-8個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、2-辛烯基等。
上述(3)的炔基的例子包括含有大約2-8個碳原子的直鏈或支鏈低級炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-辛炔基等。
上述(4)的環烷基的例子包括含有大約3-6個碳原子的低級環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
上述烷基、鏈烯基、炔基和環烷基中的每一個都可以被羥基、取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低級(C1-4)烷基氨基等)、鹵素、低級(C1-4)烷氧基、低級(C1-4)烷硫基等取代。
上述(5)的芳烷基的例子包括苯基-低級(C1-4)烷基等，例如芐基、苯乙基等。
上述(6)的芳基的例子包括苯基等。
每個上述的芳烷基和芳基可以在苯環的任何可能部位用鹵素(例如F、Cl、Br等)、硝基、取代或不取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低級(C1-4)烷基氨基等)、低級(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、低級(C1-4)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、低級(C1-4)烷基(例如甲基、乙基等)等取代。
R3所代表的“可以通過一個雜原子連接的取代或不取代的烴基”中的“取代或不取代的烴基”的優選例子包括取代或不取代的烷基或鏈烯基(例如低級(C1-5)烷基或低級(C2-5)鏈烯基，其中的每個基團可以被一個羥基、氨基、鹵素、低級(C1-4)烷氧基等取代)。其中，優選低級(C1-5)烷基(更優選乙基)。
在R3所代表的“可以通過一個雜原子連接的取代或不取代的烴基”中的“雜原子”的優選實例包括-O-、-S(O)m-[m是0-2的整數]、-NR’-[R’是H或低級(C1-4)烷基]等。其中，優選-O-。
其中，R3優選的是低級(C1-5)烷基或低級(C2-5)鏈烯基，其中的每個基團可以被選自下列各類基團的取代基取代羥基、氨基、鹵素和低級(C1-4)烷氧基，并且其中的每個基團可以通過-O-、-S(O)m-[m是0-2的整數]、或-NR’-[R’是H或低級(C1-4)烷基]等連接，更優選低級(C1-5)烷基或低級(C1-5)烷氧基(特別是乙氧基)。
在式(I)所代表的具有血管緊張素II拮抗活性的化合物中，優選下式(I’)的苯并咪唑-7-甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是(1)羧基，(2)四唑基或(3)下式的基團 其中i是-O-或-S-，j是＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，而m如上所定義；環A是除了基團R2外，選擇性地含有一個選自取代或不取代的低級(C1-4)烷基(例如選擇性地被羥基、羧基、鹵素等取代的低級(C1-4)烷基)和鹵素的取代基的苯環(優選苯環除了基團R2外沒有取代基的苯環)；R2是下式的基團-CO-D，其中D是(1)羥基或(2)低級(C1-4)烷氧基，其中烷基可以被羥基、氨基、鹵素、低級(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低級(C3-8)環烷酰基氧基、低級(C1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低級(C3-8)環烷氧基羰基氧基(例如環己基氧基羰基氧基等)、低級(C1-4)烷氧基或低級(C3-8)環烷基氧基取代；R3是低級(C1-5)烷基或低級(C2-5)鏈烯基，其中的每個基團可以通過一個-O-、-S(O)m-[m是0-2的整數]或-NR’-[R’是H或低級(C1-4)烷基]連接，并且可以被選自下列這類基團的取代基取代羥基、氨基、鹵素和低級(C1-4)烷氧基(優選低級(C1-5)烷基或低級(C1-5)烷氧基，更優選乙氧基)等。
其中優選2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[Candesartan]、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(環己基氧基羰基氧基)]乙基酯[Candesartan cilexetil]、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[新戊酰氧基]甲基酯、2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸等或其鹽。
上述苯并咪唑衍生物可以通過已知的方法，例如EP-425921、EP-459136、EP-553879、EP-578125、EP-520423、EP-668272中描述的方法或與其類似的方法生產。當把Candesartan cilexetil用于本發明時，優選使用EP-459136中描述的一種穩定的C-型結晶。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體可以以不同的本體或者其藥學上可接受的鹽的形式存在。所說的鹽的例子包括與無機堿(例如堿金屬如鈉、鉀等；堿土金屬例如鈣、鎂等；過渡金屬例如鋅、鐵、銅等；等)；有機堿(例如有機胺如三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N，N’-二芐基亞乙基二胺等；堿性氨基酸例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等；等)等形成的鹽，此時所說的具有血管緊張素II拮抗活性的化合物含有酸性基團例如羧基等；以及與無機酸或有機酸(例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)；酸性氨基酸例如天門冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽，此時所說的具有血管緊張素II拮抗活性的化合物含有堿性基團例如氨基等。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物[以下稱為AII拮抗劑]的藥物前體是指在生理條件下或者在活體中與酶、胃酸等反應時能轉變為AII拮抗劑的化合物，即在酶的作用下發生氧化反應、還原反應、水解等而轉變為AII拮抗劑的化合物；與胃酸等作用轉變為AII拮抗劑的化合物等。
AII拮抗劑的藥物前體的例子包括其中AII拮抗劑的氨基被酰基、烷基、磷酸等取代的化合物(例如其中AII拮抗劑的氨基被二十碳烷酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代的化合物)；其中AII拮抗劑的羥基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代的化合物(例如其中AII拮抗劑的羥基被乙酰基、棕櫚酰基、丙酰基、新戊酰基、丁二酰基、富馬酰基、丙氨酰基、二甲基氨基甲基羰基等取代的化合物)；其中AII拮抗劑的羧基被酯化、酰胺化等的化合物(例如其中AII拮抗劑的羧基被乙基、苯基、羧甲基、二甲基氨基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基、2-苯并[c]呋喃酮基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、環己基氧基羰基氧基乙基酯化的化合物、被甲基酰胺化的化合物等)等。這些藥物前體可以通過已知的方法，從AII拮抗劑生產得到。
AII拮抗劑的藥物前體可以是在生理條件下能轉變為AII拮抗劑的任何化合物，如Hirokawa Publishing Co.(Tokyo，Japan)在1990出版的“Pharmaceutical Research and Development”，第7卷(Drug Design)，pp163-198中所述。
AII拮抗劑還可以是水合物。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽[優選式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽]毒性很低，可以以其本身或者以其與藥學上可接受的載體制成的藥物組合物形式，給哺乳動物(例如人、鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、猴等)服用以預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展。
這里，載體的例子包括本領域中常用的各種有機或無機載體。例如在固體制劑中使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等，在液體制劑中使用溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、鎮靜劑等。另外，如果需要的話，可以在上述制劑中使用合適的添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、染色劑、甜味劑等。
賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、環糊精、結晶纖維素、低度取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯樹膠、環糊精、支鏈淀粉、輕質硅酸酐、合成的硅酸鋁、鋁酸鎂、硅酸鹽等。
潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。
黏合劑的例子包括α-淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖、海藻糖、環糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基-吡咯烷酮等。
崩解劑的例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、輕質硅酸酐、低度取代的羥丙基纖維素等。
溶劑的例子包括注射用水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉籽油等。
增溶劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖、海藻糖、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。
懸浮劑的例子包括表面活性劑例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性的聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨酸酯、聚氧乙烯硬化的蓖麻油等；等。
等滲劑的例子包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖、D-山梨糖醇、葡萄糖等。
緩沖劑的例子包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽的緩沖溶液等。
鎮靜劑的例子包括苯甲醇等。
防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、二乙酰基乙酰基乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
優選的染色劑的例子包括水溶性的合成有機食品添加劑(例如食品用染料如食品紅染料2#和3#、食品黃染料4#和5#以及食品藍染料1#和2#)、不溶于水的色淀染料(例如上述水溶性的合成有機食品添加劑的鋁鹽等)、天然色料(例如β-胡蘿卜素、葉綠素、氧化鐵紅等)等。
優選的甜味劑的例子包括糖精鈉、干草甜素二鉀鹽、天冬甜素、甜菊等。
可以通過一定的劑型例如適于口服的組合物如片劑、膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)、顆粒、粉末、糖漿、乳液、懸浮液等；和適于非腸胃給藥的組合物例如注射液(例如皮下注射液、靜脈注射液、肌肉注射液、腹膜注射液、玻璃體注射液、眼球和視網膜注射液等)、滴液、外用藥(例如用于鼻氣管給藥的組合物、用于透皮給藥的組合物、油膏等)、栓劑(例如直腸用栓劑、陰道用栓劑等)、丸藥(例如用于在視網膜上沉積的丸藥等)、滴液、眼部給藥用組合物(例如眼滴、眼膏等)等，以口服方式或非腸胃給藥方式安全地服用藥物組合物。
藥物組合物可以按照藥物組合物領域的常規方法制備，例如按照Japanese Pharmacopoeia中描述的方法制備。以下將對制備藥物組合物的具體方法作詳細描述。
例如，口服的藥物組合物可以這樣制備向活性組份中添加賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣等)、黏合劑(例如α-淀粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基-吡咯烷酮等)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等，然后把組合物的混合物壓模，并且如果必要的話，按照已知的方法，用一種包衣基材給組合物包衣以掩蔽藥咪或使組合物能在腸中溶解或者使組合物有持久性。
包衣基材的例子包括糖衣材料、水溶性膜包衣材料、腸膜包衣材料、緩釋膜包衣材料等。
作糖衣材料用的是蔗糖，可以把它與選自滑石、沉淀碳酸鈣、明膠、阿拉伯蝕、支鏈淀粉、巴西棕櫚蠟等中的至少一種混合使用。
水溶性膜包衣材料的例子包括纖維素聚合物例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和甲基羥乙基纖維素；合成的聚合物例如聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)，Rhom Pharm]、聚乙烯基-吡咯烷酮等；多糖類，例如支鏈淀粉等。
腸膜包衣材料的例子包括纖維素聚合物例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸酯共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)，Rhom Pharm]、甲基丙烯酸酯共聚物S[Eudragit S(商品名)，RhomPharm]；和天然物質例如紫膠等。
緩釋的膜包衣材料的例子包括纖維素聚合物例如乙基纖維素；和丙烯酸酯聚合物例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)，RhomPharm]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)，Rhom Pharm]等。
上述包衣材料中的每一種可以與至少另外兩種按照一定的比例混合使用。另外，在包衣過程中可以使用輕質防護材料例如氧化鈦、三氧化二鐵等。
注射液是通過在分散劑(例如多乙氧基醚80、聚氧乙烯硬化的蓖麻油60等、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉等)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、苯酚等)、等滲劑(例如氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)等存在下，把活性組份溶解、懸浮或乳化在水性溶劑(例如蒸餾水、生理鹽水、林格溶液等)、油性溶劑(例如植物油如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油和聚乙二醇等)等中而制備的。在這種制備方法中，如果必要的話，可以使用添加劑例如增溶劑(例如水楊酸鈉、乙酸鈉等)、穩定劑(例如人血清白蛋白等)、鎮靜劑(例如苯甲醇等)等。
優選的眼部用藥劑的例子包括眼滴、眼膏等，眼滴可以是水性或非水性的溶液或懸浮液。而且，可以把化合物分散在或吸收在眼膏、凝膠或組合物中所用的緩釋聚合物上。
水性眼滴可以包含常用的添加劑例如等滲劑、緩沖劑、pH調節劑、防腐劑、螯合劑等。
等滲劑的例子包括氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油等；緩沖劑的例子包括磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽等；pH調節劑的例子包括鹽酸、乙酸、氫氧化鈉等；防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、chlorohexydine、苯甲醇、山梨酸或其鹽、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇等；螯合劑的例子包括乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉、縮聚磷酸鈉等。
水性眼滴還可以包含一種增稠劑或/和懸浮劑，例如包含甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、羥乙基纖維素、藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。
另外，水性眼滴可以包含一種表面活性劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化的蓖麻油、多乙氧基醚80等)等。
當以水性懸浮眼滴的形式使用化合物時，可以在組合物中選用合適的上述聚合物增稠劑、表面活性劑等。
當以非水性眼滴的形式使用化合物時，適用于組合物中的溶劑選自植物油例如蓖麻油、芝麻油、大豆油和橄欖油以及液體石蠟、丙二醇、β-辛基十二碳烷醇等。
當以非水性懸浮眼滴形式使用化合物時，適用于組合物中的溶劑選自觸變膠體例如單硬脂酸鋁等。
把上述眼滴的pH調節在常用眼滴的范圍內，一般為4.0-9.0，優選為5.0-8.0。
當以眼膏的形式使用化合物時，適用于組合物中的基材選自凡士林、塑料基材、液體石蠟等。
作為眼滴的膠凝劑而適于在組合物中使用的基材選自例如羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯馬來酸酐聚合物等。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽[優選式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽]可以用作預防、治療哺乳動物(例如人、鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、猴子等)的單純性視網膜病或增殖性視網膜病或抑制其發展。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽[優選式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽]可用于預防、治療視網膜病如血管病性視網膜病、動脈粥樣硬化性視網膜病、高血壓性視網膜病、糖尿病性視網膜病、早熟性視網膜病、腎性視網膜病、視網膜靜脈堵塞和衰老性macular退化或抑制其發展，還可用于預防、治療在早期階段還沒有觀察到新生血管的單純性視網膜病或增殖性視網膜病或抑制其發展，因為這些化合物具有優良的改善視網膜電勢(視覺功能)的作用和改善視網膜水腫(組織疾病)的作用。
具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽[優選式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽]的劑量將會隨著治療主體、給藥方式、要治療的疾病或病況而變化。例如，通過口服方式給哺乳動物特別是成年人(體重50kg)用藥時，一般每次服用劑量大約為0.001-500mg，優選為1-50mg的上述化合物或其鹽作為活性組份，優選每天服用該劑量的化合物1-3次。
當以眼滴形式服用化合物或其鹽時，化合物或其鹽的濃度一般為0.001-10w/v％，優選為0.01-5w/v％，更優選為0.1-2w/v％。最好成年人每次用藥1至幾滴，優選1-2滴眼滴(1滴的數量大約為50μl)，并且這種劑量的眼滴每天用藥3-6次，優選4-5次。另一方面，當以眼膏形式使用化合物或其鹽時，化合物的濃度一般為0.001-10w/v％，優選為0.01-5w/v％，更優選為0.1-2w/v％，并且優選以每次大約0.1-0.2g的劑量在結膜囊上用藥，并且每天服用這種劑量的眼膏1-4次。
實施本發明的最佳方式以下通過下列實施例和試驗例對本發明作更加詳細的描述，這種描述不應被解釋為限制性的。實施例試驗例1抑制糖尿病大鼠視網膜生產VEGF的作用和改善視網膜電勢的作用化合物1(±)-1-(環己基氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸鹽(化合物1)方法以30mg/kg的劑量給10-周齡的雄性大鼠(有自發中風傾向的高血壓大鼠SHRSP)靜脈注射鏈脲霉素(STZ)。注射STZ 9周后，測定大鼠的血糖值。把大鼠分成3組，即用藥前的組、用溶劑的對照組和用化合物1(3mg/kg/天，口服)組。4周后，測定血糖值和視網膜電勢，然后通過在深度乙醚麻醉下切開腹部動主脈放血來殺死動物以便取出眼球。在4周的時間里，每天給大鼠口服一次化合物1在含有0.5％甲基纖維素的生理鹽水中的懸浮液。另外把23周齡的SHRSP大鼠用作未服藥組。
通過下列方法測定血糖值。使用肝素從尾靜脈采集血液，離心收集血漿。使用自動分析儀(7070型，由Hitachi Seisakusho生產)測定血漿中葡萄糖的含量。
通過下列方法測定視網膜電勢。讓受試動物在暗室中接受暗適應90-120分鐘，然后用鹽酸氯銨酮(50mg/kg，肌肉注射)麻醉，用鹽酸甲苯噻嗪(2mg/kg，肌肉注射)固定。用繩子固定受試動物的四肢和頭。把散瞳藥滴到左眼球上把瞳孔放大，使用帶有接觸透鏡的輔助儀把接觸透鏡型電極置于角膜上。把氙燈(1.2焦耳)設定在距離要測試眼睛(左眼)的前方10cm處。通過光子激發器(SLS-3100，由Nippon Koden K.K.生產)控制光激發。由光激發(0.5Hz，16倍)產生的視網膜電勢被中子包(MEB-5100，由Nippon KodenK.K.生產，低切分0.5Hz，掃描時間200毫秒)放大。把所得的結果相加，再平均。從所得的波形中計數振動電勢峰的潛伏期(O1、O2和O3)。
按照下列方法定量測定視網膜中的VEGFmRNA。使用ISOGEN(NipponGene)從取出的眼球中萃取RNA。通過半定量的RT-PCR方法(ABI PRISM7700Perkin Elmer)，使用兩種熒光探針(FAMVEGF，和VICβ-作用)測定萃取出來的RNA中VEGF mRNA的數量。用β-作用mRNA的數量來校正VEGF mRNA的數量并進行計算，條件是把SD大鼠視網膜的VEGF mRNA的數量定為1。
使用Dunnett的t試驗進行統計數據的顯著性差異試驗。評價如表1所示。
血漿中的葡萄糖濃度表明在給藥前的組、對照組和用化合物1的給藥組中有顯著的高血糖，因而在3個組之間沒有差別。與未治療的組相比，在給藥前的組和對照組中O1、O2和O3中的任何一個的振動電勢峰的潛伏期都延長了。與對照組相比，用了化合物1的給藥組中O1、O2和O3中的任何一個的潛伏期都縮短了，特別是在O1中觀察到了顯著的改善。與正常值(把SD大鼠的視網膜組織中VEGF mRNA的數量定為1)相比，在給藥前的組和對照組的視網膜組織中VEGF mRNA的數量顯著地增大了。在服用化合物1的給藥組的視網膜組織中VEGF mRNA的數量顯著地減少了，并且恢復到正常水平。
表1化合物1對糖尿病大鼠的血漿葡萄糖、視網膜VEGF mRNA和振動電勢峰的潛伏期的影響
數值是通過方程平均值±標準偏差計算得到的。
根據與每個對照組的值等價的值得到顯著性差異試驗*P＜0.05**P＜0.01包含具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽[優選式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽]作為活性組份，用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的藥物組合物例如通過下列配方制備工業實用性本發明的藥物組合物對視網膜電勢(視覺功能)和視網膜水腫(組織疾病)具有優異的改善作用，并且可以優選用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展。
權利要求
1.一種用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的藥物組合物，該組合物包含一種具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體、或其鹽。
2.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種非肽化合物。
3.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種在其分子中含有氧原子的化合物。
4.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種含有醚鍵或羰基的化合物。
5.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是一種下式的化合物 其中R1是一個能形成陰離子的基團或一個能轉變為陰離子的基團，X表示亞苯基和苯基相互直接相連或通過一個原子鏈長度為2或更短的間隔基相連，n為1或2的整數，環A是除基團R2外還有或沒有取代基的苯環，R2是能形成陰離子的基團或能轉變為陰離子的基團，而R3是可以通過一個雜原子連接的取代或不取代的烴基。
6.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是洛沙坦、依普羅沙坦、坎迪沙坦、坎迪沙坦 西蘭克替爾、纈沙坦、替嘧沙坦、伊必沙坦、或塔索沙坦；
7.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸。
8.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸[1-(環己基氧基羰基氧基)]乙基酯；
9.權利要求1的組合物，其中具有血管緊張素II拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸。
10.權利要求1的組合物，它是一種改善視網膜電勢或視網膜水腫的試劑。
11.一種用于預防、治療哺乳動物的單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的方法，其中給哺乳動物服用有效量的具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽。
12.一種用于改善哺乳動物視網膜電勢或視網膜水腫的方法，其中給哺乳動物服用有效量的具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體、或其鹽。
13.具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽在制備用于預防、治療單純性視網膜病或前增殖性視網膜病或抑制其發展的藥物組合物中的用途。
14.具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其藥物前體或其鹽在制備用于改善視網膜電勢或視網膜水腫的藥物組合物中的用途。
全文摘要
含具有血管緊張素II拮抗活性的化合物或其鹽的藥物,其用途是例如通過抑制單純性視網膜病或前期增殖性視網膜病的發展而對它們進行預防或治療。
文檔編號A61K31/00GK1348385SQ00806778
公開日2002年5月8日 申請日期2000年4月27日 優先權日1999年4月28日
發明者中河靜枝, 渚康貴, 池田衡 申請人:武田藥品工業株式會社