能迅速開始治療作用的環氧合酶－2抑制劑組合物的制作方法

專利名稱：能迅速開始治療作用的環氧合酶－2抑制劑組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有選擇性環氧合酶-2抑制藥物作為活性組分的口服藥物組合物，制備所述組合物的方法，通過給治療對象口服施用所述組合物來治療環氧合酶-2介導的疾病的方法，和所述組合物在制備藥物中的應用。
Dube等人的美國專利5861419公開了據述可用作選擇性COX-2抑制藥物的取代的吡啶類，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)。 歐洲專利申請0863134公開了據述可用作選擇性COX-2抑制藥物的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環戊烯-1-酮。
美國專利6034256公開了據述可用作選擇性COX-2抑制藥物的一系列苯并吡喃類，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。 包括celecoxib、deracoxib、valdecoxib和rofecoxib在內的很多選擇性COX-2抑制藥物是疏水性的，并且在水中的溶解度很小。這使得在配制口服給藥的這類藥物時面臨著實際困難，特別是當需要或必需這類藥物迅速開始治療作用時更是如此。
例如，迄今為止，為了有效地口服施用給治療對象，celecoxib的配制由于其獨特的物理和化學性質，特別是其低溶解度和與其晶體結構有關的因素，包括粘結性、低堆積密度和低可壓縮性而變得很復雜。celecoxib通常不溶于水介質。當口服給藥例如以膠囊形式給藥時，未配制的celecoxib不易溶解和分散，從而不能在胃腸道中迅速吸收。此外，當在制片模中壓片時，其晶體形態趨于形成長的粘性針狀物的未配制celecoxib一般會熔化成整塊物質。甚至當與其它物質混合時，在組合物的混合期間ce1ecoxib晶體也往往和其它物質分開并聚結在一起，導致形成含有不利的大celecoxib結塊的未能均勻混合的組合物。因此，難以制備具有所需混合均勻性的含celecoxib的藥物組合物。此外，在制備celecoxib組合物期間，也會遇到由例如celecoxib的低堆積密度所致的操作問題。因此，需要解決由制備含有celecoxib的組合物和劑型、特別是口服單位劑型所帶來的很多問題。
此外，尤其需要這樣的制劑即包括celecoxib在內的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物的口服制劑，這樣的制劑能比相應的未配制藥物或這些藥物的已知制劑更快地開始治療作用。迅速開始治療作用的程度與藥動學參數例如高的藥物最大血清濃度(Cmax)和短的口服給藥后達到最大血清濃度所需時間(Tmax)有關，尤其需要這樣的制劑即包括celecoxib在內的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物的口服制劑，這樣的制劑能提供比相應的未配制藥物或這些藥物的已知制劑更大的Cmax和/或更短的Tmax。
如下所述，用包括celecoxib在內的選擇性COX-2抑制藥物能夠治療或有可能治療很多COX-2介導的病癥和疾病。特別對于其中需要或必須盡早解除疼痛或其它癥狀的急性病癥的治療，提供其藥物動力學與迅速開始治療作用相一致的制劑是很有益的。
這樣的制劑將代表著在治療COX-2介導的病癥和疾病方面的顯著進步。
包括celecoxib在內的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物配制成固體顆粒形式是最方便的。可將單獨或原始藥物顆粒分散在液體介質中例如分散在懸浮劑中，或者可將其聚集以形成可包封以提供膠囊劑型的二級顆粒或細粒，或者可將其壓縮或模制以提供片劑劑型。
已知有很多制備具有所需范圍的原始粒度、或具有所需平均粒度、或具有由參數例如D90描述特征的粒度分布的藥物制劑的方法，其中D90在本文中定義為這樣的直徑線性測量值其中制劑中90％重量的顆粒在最長顆粒尺寸上小于該直徑。在本文中使用的其它粒度參數是以類似方式定義；例如，D10、D25和D50參數是指這樣的直徑線性測量值其中分別有10％、25％和50％重量的顆粒小于該直徑。
為了與現有技術出版物一致，在本文中術語“微顆粒”和“納米顆粒”的定義與Courteille等人的美國專利5384124相同，分別是指直徑為約1μm-約2000μm和直徑小于約1μm(1000nm)的顆粒。依據美國專利5384124，微顆粒和納米顆粒制劑“主要是用于延遲活性組分的溶解”。然而，Liversidge等人的美國專利5145684公開了據述能給藥物、特別是在液體介質例如水中具有低溶解度的藥物提供“預料不到的高生物利用度”的納米顆粒組合物。國際出版物WO93/25190提供了得自大鼠試驗的藥物動力學數據，這些數據表明，與口服施用萘普生的微顆粒(粒度為20-30μm)分散體相比，口服施用萘普生的納米顆粒(平均粒度為240-300nm)分散體能獲得明顯更快的吸收速度。
已知有很多制備治療劑納米顆粒組合物的方法。這些方法一般是使用機械手段例如碾磨以將粒度降至納米(低于1μm)范圍，或者從溶液中沉淀出納米級顆粒。
發明簡述依據本發明，口服施用含有藥物的組合物以后，使弱水溶性選擇性COX-2抑制藥物更快地開始治療作用，該藥物表現出導致更大的藥物最大血清濃度(Cmax)和/或更短的給藥后達到最大血清濃度所需時間(Tmax)的藥物動力學特征。通過將包含該藥物的固體顆粒的大小減小，以使得大部分(重量)顆粒在最長顆粒尺寸上的直徑小于約1μm，可獲得更大的Cmax和/或更短的Tmax。不受縛于理論，據信所述更大的Cmax和/或更短的Tmax是由于當粒度降至低于約1μm時藥物能更快地溶解所致。
因此，本發明提供了包含一個或多個口服劑量單位的藥物組合物，每一劑量單位包含治療有效量的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物，其中所述藥物存在于D90粒度為約0.01-約200μm的固體顆粒中，并且有足夠重量部分的顆粒小于1μm，以提供與基本上所有顆粒都大于1μm的其他類似組合物相比具有實質增高的Cmax和/或實質縮短的Tmax。
本發明還提供了包含一個或多個口服劑量單位的藥物組合物，每一劑量單位包含治療有效量的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物，其中所述藥物存在于D90粒度為約0.01-約200μm的固體顆粒中，并且有約25％-100％重量的顆粒小于1μm。
包含所述組合物的劑量單位可以呈不連續固體產品的形式，例如片劑、丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、小藥囊、或軟錠劑；或者所述組合物可以呈基本上均勻可流動物質的形式，例如顆粒或細粒固體或液體懸浮劑，從中可通過測量取出單劑量單位。
本發明還提供了治療個體中作為COX-2抑制劑適應征的病癥或疾病的方法，該方法包含口服施用一個或多個劑量單位的本發明組合物，每天給藥1-約6次，優選每天給藥1次或2次。該方法特別適用于其中伴隨急性疼痛的病癥或疾病。
本發明的其它特征部分地清晰可見，并且在下文中部分指出。
附圖2表示的是在非偏振光(左)和偏振光(右)下測定的分散體D1-D4樣本的光學顯微照片。
附圖3表示的分散體D1-D4的體外溶解時間-過程曲線。
附圖4是用于進行實施例3體外溶解測定的裝置的圖。
發明詳述適用于本發明的選擇性COX-2抑制藥物是能將COX-2抑制至治療有用程度，同時對環氧合酶-1(COX-1)抑制的程度顯著低于常規非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的藥物。
本發明特別適用于低水溶性選擇性COX-2抑制藥物，尤其是在25℃在蒸餾水中的溶解度低于約10g/l、優選低于約1g/l的選擇性COX-2抑制藥物。
在本文中術語“口服施用”包括將治療劑或其組合物施用給治療對象的任意形式，其中是將治療劑或組合物置于治療對象的口中，無論是否吞咽下該治療劑或組合物。因此“口服施用”包括頰和舌下以及食管給藥。治療劑的吸收可在包括口、食管、胃、十二指腸、回腸和結腸在內的胃腸道任意部分進行。
在本文中術語“口服”是指適于口服給藥。
在本文中術語“劑量單位”是指適于單次口服施用以提供治療作用的含有一定量治療劑(在本發明中是選擇性COX-2抑制藥物)的一部分藥物組合物。一般是將一個劑量單位或多個(最高達約4個)小劑量單位作為單次口服施用給藥，以提供足以產生所需療效的量的治療劑。
在本文中應用于選擇性COX-2抑制藥物的術語“存在于固體顆粒中”包括其中固體顆粒基本上由藥物組成的組合物，和其中固體顆粒包含與一種或多種其它組分充分混合的藥物的組合物。這些其它組分可包括一種或多種除了選擇性COX-2抑制藥物的治療劑和/或一種或多種可藥用賦形劑。
在本文中術語“賦形劑”是指這樣的物質，其自身不是治療劑，但是用作將治療劑遞送給治療對象的載體或賦形劑，或加到藥物組合物中以改善其操作性、貯存、崩解、分散、溶解、釋放或感覺特性或容許或促進單位劑量的組合物形成適于口服給藥的不連續產品例如膠囊或片劑。賦形劑可包括，例如但不限于稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘著劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、掩飾或抵消不良味道或氣味的物質、矯味劑、染料、香料、和改善組合物外觀的物質。
關于含有幾種組分的藥物組合物的術語“基本上均勻”是指這些組分被充分混合，使得各組分不作為不連續層存在，并且在組合物內不形成濃度梯度。
本發明組合物包含一個或多個口服劑量單位。每一劑量單位包含治療有效量、優選約10mg-約1000mg選擇性COX-2抑制藥物例如celecoxib。
應當理解，對于治療對象，選擇性COX-2抑制藥物的治療有效量特別取決于治療對象的體重。當藥物是celecoxib、并且治療對象是兒童或小動物(例如狗)時，優選范圍為約10mg-約1000mg的較低量celecoxib可能提供與療效相一致的血清濃度。當治療對象是成人或大動物(例如馬)時，獲得這樣的celecoxib的血清濃度可能需要含有較大量的celecoxib的劑量單位。對于成人，在本發明組合物中每個劑量單位的celecoxib治療有效量一般為約50mg-約400mg。對于每個劑量單位，celecoxib的特別優選量為約100mg-約200mg，例如約100mg-約200mg。
對于其它選擇性COX-2抑制藥物，每劑量單位該藥物的量可以在為達到該藥物療效的已知劑量范圍內。每個劑量單位該藥物量優選為能提供等同于上述劑量范圍celecoxib的療效的劑量范圍。
本發明celecoxib組合物的劑量單位一般含有約10mg-約400mg celecoxib，例如10、20、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg劑量的celecoxib。優選的劑量單位含有約25mg-約400mg celecoxib。更優選的劑量單位含有約50mg-約200mg celecoxib。可選擇特定劑量單位來適應為實現特定日劑量所需的給藥頻率。為了治療病癥或疾病，本發明組合物單位劑型的給藥量和給藥方案將取決于多種因素，包括治療對象的年齡、體重、性別、和身體狀況，病癥或疾病的嚴重程度，給藥途徑和頻率，以及所選的特定選擇性COX-2抑制藥物，因此可在很寬范圍內變化。每天可施用最高達6次一個或多個劑量單位。然而，對于大多數情況，每天一次或每天兩次的給藥方案能提供所需療效。
本發明組合物優選含有約1％-約95％、優選約10％-約90％、更優選約25％-約85％、還更優選約30％-約80％重量的選擇性COX-2抑制藥物，這些藥物單獨存在或在與一種或多種賦形劑的充分混合物中。藥物至少有一部分呈納米顆粒形式，即呈在最長顆粒尺寸上直徑低于1μm的固體顆粒形式。
對于任意特定藥物或類別的藥物，將粒度從微顆粒范圍(直徑大于1μm)降至納米顆粒范圍所產生的藥物動力學效果通常是不可預知的。根據本發明，對于低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物，納米顆粒組合物表現出比微顆粒組合物更高的Cmax和/或更短的Tmax。因此，在一個本發明實施方案中，納米顆粒的重量百分比足以提供與基本上所有顆粒都大于1μm的參比組合物相比具有實質增高的Cmax和/或實質縮短的Tmax。與參比組合物相比，該實施方案的組合物具有足夠重量百分比的納米顆粒以提供有實質縮短的Tmax，更優選具有足夠重量百分比的納米顆粒以提供具有實質增高的Cmax和實質縮短的Tmax。
當口服施用給禁食成人時，celecoxib 100mg劑量單位優選表現出低于約90分鐘、更優選低于約60分鐘、最優選低于約45分鐘的Tmax，和至少約100ng/ml、更優選至少約200ng/ml的Cmax。本發明celecoxib組合物通常在口服給藥后30分鐘內提供至少約50ng/ml的celecoxib血清濃度；優選的組合物在短至15分鐘內達到這樣的濃度。據信這種血清濃度快速增加使得本發明組合物能迅速開始治療作用。
對于除了celecoxib以外的選擇性COX-2抑制藥物，優選的組合物能提供在治療上等同于上述最小celecoxib濃度的最小藥物血清濃度。
在本發明另一實施方案中，選擇性COX-2抑制藥物例如celecoxib存在于D90粒度約為約0.01-約200μm的固體顆粒中，其中約25％-100％重量的顆粒是納米顆粒。當納米顆粒的重量百分比較低，例如為約25％-約50％時，D90粒度優選為約0.01-約100μm、更優選為約0.01-約75μm、還更優選為約0.01-約40μm、甚至更優選為約0.01-約25μm。粒度可在納米顆粒與微顆粒范圍之間持續變化，或者組合物可具有雙模態或多模態粒度分布，其中一組顆粒具有低于1μm的D90粒度，另一組顆粒具有基本上大于1μm的D90粒度。通常優選至少約50％重量、尤其優選至少約75％重量的顆粒是納米顆粒。在一個實施方案中，基本上所有顆粒都小于1μm，即納米顆粒的重量百分比是100％或接近100％。
通過例如碾磨或研磨或者通過從溶液中沉淀制得的原始顆粒可聚集以形成二級聚集顆粒。除非文中另有說明，否則在本文中使用的術語“粒度”是指在原始顆粒的最長尺寸上的大小。
在優選的實施方案中，本發明組合物的重均粒度為約100nm-約1000nm，更優選為約100nm-約900nm，例如約200nm-約400nm、或約500nm-約900nm。該藥物在納米顆粒中可呈晶體或非晶體形式。使用碾磨或研磨的制備納米顆粒的加工方法通常提供晶體形式的藥物，而通過從溶液中沉淀來制備納米顆粒的方法通常但不總是提供部分或完全呈非晶體形式的藥物。
本發明組合物包含上述部分或完全呈納米顆粒形式的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物例如celecoxib，以及任選存在的一種或多種選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑和潤滑劑的賦形劑。在一個實施方案中，包含藥物的納米顆粒具有吸附在其表面上的表明調節劑。在另一實施方案中，藥物的納米顆粒包含在由聚合物形成的基質中。優選有至少一種賦形劑是水溶性稀釋劑或潤濕劑。當攝入本發明組合物時，這樣的水溶性稀釋劑或潤濕劑能促進藥物的分散和溶解。優選既存在水溶性稀釋劑，又存在潤濕劑。
本發明組合物可以是基本上均勻的可流動物質例如顆粒或細粒固體或液體，或者可以呈不連續的產品形式例如分別含有單個劑量單位的膠囊或片劑的形式。
在是基本上均勻可流動物質的組合物中，使用合適的體積測定裝置例如匙或杯子通過測量取出單個劑量單位。合適的可流動物質包括但不限于粉末和顆粒。或者，可流動物質可以是在分散于液相、優選水相中的固體顆粒相內具有藥物的懸浮液。至少有一部分顆粒相是納米顆粒。在制備這樣的懸浮液時，使用潤濕劑例如多乙氧基醚等可能是有益的。懸浮液可通過將納米顆粒或部分納米顆粒藥物分散在液相中來制得；或者可從在溶劑例如醇優選乙醇中的溶液中沉淀出藥物。水相優選包含適口的載體例如水、糖漿劑或果汁例如蘋果汁。
選擇性COX-2抑制藥物可以是本領域已知的任何這樣藥物，包括但不限于在下述專利和出版物中公開的化合物，每篇專利和出版物都單獨引入本發明以作參考。
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U.S.專利No.5,74l,798 to Lazer et al.
U.S.專利No.5,756,499 to Adams et al.
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U.S.專利No.5,789,413 to Black et al.
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國際專利公開No.WO00/23426.
國際專利公開No.WO00/24719.
國際專利公開No.WO00/26216.
國際專利公開No.WO00/31072.
國際專利公開No.WO00/40087.
國際專利公開No.WO00/56348.
歐洲專利申請No.0 799 823.
歐洲專利申請No.0 846 689.
歐洲專利申請No.0 863 134.
歐洲專利申請No.0 985 666.
本發明組合物尤其適用于式(VI)化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氫或鹵素，且Y和Z獨立地為碳或氮原子，所述碳或氮原子限定的是5-6元環的相鄰原子，該5-6元環未取代或在一個或多個位置被氧代、鹵素、甲基或鹵代甲基取代。優選的所述5-6元環是在不超過一個位置被取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
例如，本發明組合物適用于celecoxib、deracoxib、valdecoxib、rofecoxib、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環戊烯-1-酮、和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸，更優選celecoxib和valdecoxib，最優選celecoxib。
在本文中特別參考celecoxib舉例說明本發明，應當理解，如果需要的話，任何其它低水溶性選擇性COX-2抑制化合物可全部或部分替代本文所述組合物中的celecoxib。
本發明組合物可用于治療和預防多種由COX-2介導的疾病，包括但不限于其特征是炎癥、疼痛和/或發熱的疾病。本發明組合物尤其用作抗炎劑，例如治療關節炎的抗炎劑，并且其附加的優點是其有害的副作用顯著低于常規非甾體抗炎藥物(NSAIDs)(這些非甾體抗炎藥物在COX-2和COX-1方面缺乏對COX-2的選擇性)。特別是，與常規NSAIDs組合物相比，本發明組合物具有降低的胃腸道毒性和胃腸道刺激包括胃腸道上部潰瘍和出血，降低的腎副作用例如導致液體潴留和高血壓加重的腎功能下降，降低對出血時間的影響包括抑制血小板功能，以及可能降低的在阿司匹林過敏哮喘個體中引起哮喘發作的能力。因此本發明組合物特別適于在NSAIDs禁忌患者例如在下述患者中代替常規NSAIDs患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎的患者或具有胃腸道損傷復發史的患者；胃腸道出血患者，血凝性疾病包括貧血例如血凝血酶原過少患者，血友病或其它出血性疾病患者；腎病患者；或手術前的患者或服用抗凝劑的患者。
本發明組合物可用于治療多種關節炎疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、青少年關節炎。
本發明組合物可用于治療哮喘，支氣管炎，月經性痙攣，早產，腱炎，粘液囊炎，變應性神經炎，巨細胞病毒傳染，凋亡包括HIV-誘導的凋亡，腰痛，肝臟疾病包括肝炎，皮膚相關病癥例如牛皮癬、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎，和紫外放射損傷包括曬傷，和手術后炎癥包括眼科手術例如白內障手術或屈光手術后的炎癥。
本發明組合物可用于治療胃腸道疾病例如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、刺激性腸綜合征和潰瘍性結腸炎。
本發明組合物可用于治療下述疾病中的炎癥偏頭痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬化病、風濕熱、I型糖尿病、神經肌肉接點疾病包括重癥肌無力、白質疾病包括多發性硬化、肉樣瘤病、腎病性綜合征、貝切特氏病、多肌炎、齦炎、腎炎、過敏癥、傷害后的膨脹包括腦水腫、心肌局部缺血等。
本發明組合物可用于治療眼疾病例如視網膜炎、結膜炎、視網膜病、眼色素層炎、眼畏光、和眼睛組織的急性損傷。
本發明組合物可用于治療肺炎例如與病毒感染有關的肺炎和囊性纖維變性，骨再吸收例如骨關節炎。
本發明組合物可用于治療一些中樞神經系統疾病，例如皮層癡呆包括阿爾茨海默氏病，神經變性，和中風、局部缺血以及創傷所致的中樞神經系統損傷。在該上下文中，術語“治療”包括部分或完全抑制癡呆，包括阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、早老性癡呆、酒精性癡呆和老年癡呆。
本發明組合物可用于治療變應性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內毒素休克綜合征和肝臟疾病。
本發明組合物可用于治療疼痛，包括但不限于手術后疼痛、牙疼、肌肉疼痛、和癌癥所致的疼痛。例如，本發明組合物可用于緩解各種病癥中的疼痛、發熱和炎癥，這些病癥包括風濕熱、流感和其它病毒感染包括感冒、后背部和頸疼痛、痛經、頭痛、牙疼、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎包括類風濕性關節炎、關節變性疾病(骨關節炎)、痛風和僵硬性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷、以及手術與牙科操作后的創傷。
本發明組合物可用于治療和預防與炎癥有關的心血管疾病，包括血管病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥、動脈硬化、動脈粥樣硬化包括心臟移植動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成包括靜脈血栓形成、心絞痛包括不穩性心絞痛、冠狀斑塊炎癥，細菌誘導的炎癥包括衣菌誘導的炎癥，病毒誘導的炎癥，和手術例如血管移植包括冠狀動脈旁路手術、再血管化包括血管成形術、斯滕特氏印模放置、動脈內膜切除術、或其它涉及動脈、靜脈和毛細血管的侵入手術所導致的炎癥。
本發明組合物可用于治療個體中與血管生成有關的疾病，例如抑制腫瘤血管生成。本發明組合物可用于治療腫瘤形成，包括腫瘤轉移；眼睛病癥例如角膜移植排斥、眼睛新血管生成、視網膜新血管生成包括手術或感染后的新血管生成、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維組織形成和新血管性青光眼；潰瘍性疾病例如胃潰瘍；病理性但非惡性病癥例如血管瘤，包括嬰兒血管瘤，鼻咽血管纖維瘤和骨無血管壞死；以及女性生殖系統疾病例如子宮內膜異位。
本發明組合物可用于預防和治療良性和惡性腫瘤以及腫瘤形成，包括癌癥例如結腸直腸癌，腦癌，骨癌，衍生自上皮細胞的瘤形成(上皮癌)例如基底細胞癌，腺癌，胃腸道癌例如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結腸癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宮頸癌，肺癌，乳腺癌，皮膚癌例如鱗狀上皮細胞和基底細胞癌，前列腺癌，腎細胞癌，和其它通過上皮細胞影響全身的已知癌。本發明組合物特別適用的瘤形成特別有胃腸道癌、Barrette’s食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、和皮膚癌。本發明組合物還可用于治療采用放療時所發生的纖維變性。本發明組合物可用于治療患有腺瘤性息肉的個體，包括患有家族性腺瘤性息肉(FAP)的個體。此外，本發明組合物可用于在具有FAP危險性的患者中防止形成息肉。
本發明組合物可通過抑制收縮性前列腺素類物質的合成來抑制前列腺素類物質誘導的平滑肌收縮，因此可用于治療痛經、早產、哮喘和嗜酸性細胞相關性疾病。本發明組合物還可用于減輕骨損失、特別是絕經后婦女中的骨損失(即治療骨質疏松)，和治療青光眼。
本發明組合物的優選應用是治療類風濕性關節炎和骨關節炎，一般性疼痛控制(特別是口腔手術后疼痛、普通手術后疼痛、矯形手術后疼痛、和急性突發的骨關節炎)，治療阿爾茨海默氏病，以及化學預防結腸癌。
為了治療類風濕性關節炎或骨關節炎，可使用本發明組合物以提供約50mg-約1000mg、優選約100mg-約600mg、更優選約150mg-約500mg、還更優選約175mg-約400mg、例如約200mg日劑量的celecoxib。當施用本發明組合物時，約0.7-約13mg/kg體重、優選約1.3-約8mg/kg體重、更優選約2-約6.7mg/kg體重、還更優選約2.3-約5.3mg/kg體重、例如約2.7mg/kg體重日劑量的celecoxib一般是適當的。該日劑量可每天分1-約4次、優選1或2次施用。
為了治療阿爾茨海默氏病或癌癥，可使用本發明組合物以提供約50mg-約1000mg、優選約100mg-約800mg、更優選約150mg-約600mg、還更優選約175mg-約400mg、例如約400mg日劑量的celecoxib。當施用本發明組合物時，約0.7-約13mg/kg體重、優選約1.3-約10.7mg/kg體重、更優選約2-約8mg/kg體重、還更優選約2.3-約5.3mg/kg體重、例如約5.3mg/kg體重日劑量的celecoxib一般是適當的。該日劑量可每天分1-約4次、優選1或2次劑量施用。
為了控制疼痛，可使用本發明組合物以提供約50mg-約1000mg、優選約100mg-約600mg、更優選約150mg-約500mg、還更優選約175mg-約400mg、例如約200mg日劑量的celecoxib。當施用本發明組合物時，約0.7-約13mg/kg體重、優選約1.3-約8mg/kg體重、更優選約2-約6.7mg/kg體重、還更優選約2.3-約5.3mg/kg體重、例如約2.7mg/kg體重日劑量的celecoxib一般是適當的。該日劑量可每天分1-約4次劑量施用。以每天4次、每次一個50mg劑量單位，每天2次、每次一個100mg劑量單位或兩個50mg劑量單位，每天一次、每次一個200mg劑量單位或兩個100mg劑量單位或四個50mg劑量單位的速度給藥是優選的。
對于除了celecoxib以外的選擇性COX-2抑制藥物，可參考上文中引用的專利文獻選擇合適劑量。
除了用于治療人以外，本發明組合物還可用于在獸醫上治療寵物、外來動物、農業動物等，特別是哺乳動物。本發明組合物可更特別用于在馬、狗和貓中治療COX-2介導的疾病。
本發明還涉及治療作為COX-2抑制藥物的適應癥的病癥或疾病的治療方法，所述方法包括給需要治療的個體口服施用本發明組合物。用于預防、減輕或改善病癥或疾病的給藥方案優選與每天一次或每天兩次的治療相一致，但是可根據很多因素調節。這些因素包括治療對象的類型、年齡、體重、性別、飲食、和身體狀況，以及疾病的性質和嚴重程度。因此，實際采用的給藥方案可以在很大范圍內變化，并因此可以脫離上述優選的給藥方案。
可按照上述給藥方案開始初始治療。一般按照需要在數周到數月或數年期間內繼續治療，直至病癥或疾病已得到控制或者得以消除。對于用本發明組合物進行治療的患者，可通過任何本領域眾所周知的方法對其進行常規監測以確定療效。繼續分析監測所獲得的數據，以在治療期間調節治療方案，從而可在任意時間點施用最佳有效劑量，并且可以確定出治療期限。通過該方法，可在治療期間合理地調節治療方案和給藥程序，從而可施用能表現出滿意療效的最小量的組合物，并且可以僅繼續進行只要能成功地治療病癥或疾病所需的給藥。
本發明組合物可以與阿片樣物質和其它止痛劑進行聯合治療，所述阿片樣物質和止痛劑包括麻醉類止痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉(即非成癮性)止痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、大麻生物堿衍生物、P物質拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、和鈉通道阻斷劑等。優選的聯合治療包括使用本發明組合物和一種或多種選自下述的化合物醋氯芬酸、醋炎痛、e-乙酰氨基己酸、對乙酰氨基酚、水楊酸對乙酰氨苯酯、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷蛋氨酸、阿氯酚酸、阿芬他尼、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、aloxiprin、阿爾法乙丙啶、雙乙酰水楊酸鋁、氨酚酸、aminochlorthenoxazin、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲吡啶、aminopropylon、氨基吡啶、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎腙、芐吲酸、貝諾酯、苯噁洛芬、芐哌立隆、芐達明、芐嗎啡、貝爾洛芬、氰苯咪呱啶、α-沒藥醇、溴芬酸、對溴乙酰苯胺、5-溴乙酰水楊酸、溴水楊酸、丁西丁、氯環己苯酰丙酸、丁環己巴比妥、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡、丁醋苯胺、布替布芬、環丁羥嗎喃、阿司匹林鈣、卡馬西平、卡必芬、卡布洛芬、苯噁嗪二酮、二氯叔丁醇、氯乙苯噁嗪酮、水楊酸膽堿、辛可芬、吲哚拉新、胺酚環醇、環氯茚酸、氯苯酰吲酸、氯硝胺咪、氯胺煙酸、氯苯吡咯酸、clove、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、巴酰丙酰胺、巴酰乙酰胺、二氫去氧嗎啡、右旋二苯哌啶二噁烷、嗎散痛、地佐辛、雙胺丙酰胺、雙氯酚酸鈉、二苯酰胺吡唑、雙苯哌醋胺、雙氟尼酸、二氫可待因、醋氫可待酮、二氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥鋁、苯醋胺乙酯、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、二苯哌己酮、雙醋氧苯酸、安乃近、雙苯唑醇、卓喜康、依莫法宗、苯乙胺茴酸、嘧吡唑、依他佐辛、伊特柳酯、乙柳酰胺、氫氮乙酯、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻嗯丁烯、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、乙氧硝唑、丁香酚、聯苯乙酸、芬布芬、氯苯噻唑乙酸、苯吲柳酸、苯氧苯丙酸、芬太尼、雙苯噻酸、非普地醇、戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氯芬那酸、氟諾洛芬、對氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹酮、氟比洛芬、磷酸柳酯、龍膽酸、格拉非寧、葡卡美新、水楊酸羥乙酯、愈創藍油烴、二氯可待因酮、二氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁苯乙酸、布洛芬、布洛新、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、羥煙甲苯胺、氧乙酸、異噁噻酰胺、酚哌丙酮、酮基布洛芬、酮咯酸、p-lactophenetide、lefetamine、羥甲左嗎喃、羅芬太尼、氯苯唑酸、氯諾昔康、羅索丙芬、賴氨酸乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鎂、甲氯滅酸、甲滅酸、哌替啶、甲氮酚、mesalamine、間唑辛、鹽酸美沙酮、左美丙嗪、甲噻吩嗪乙酸、甲氧苯啉、甲氫嗎啡酮、甲苯保泰松、mofezolac、苯嗎比林、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、芐嗎啡十四酸酯、萘丁美酮、納布啡、L-萘基水楊酸酯、萘普生、那碎因、平痛新、煙胺比林、尼氧滅酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧乙酰苯胺、左旋3-羥嗎啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、二苯哌己酮、偶氮水楊酸、鴉片、醋羥脯氨酸、吲肟酸、噁哌拉嗪、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、羥基保泰松、阿片金堿、胍苯叉芴、丙炔柳胺、噴他佐辛、哌異噁唑、非那酊、苯嗎庚酮、非那唑辛、鹽酸非那吡啶、phenocoll、苯哌利定、苯吡唑酮、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、苯吡氨醇、吡酮洛酚、去痛定、哌布宗、哌吡唑酮、piprofen、哌若唑拉、氰苯雙哌酰胺、炎痛喜康、普拉洛芬、酪炎痛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、異丙安替比林、丙喹酮、吩噻嗪丙酸、ramifenazone、瑞芬太尼、甲硫酸吡嘧乙酯、乙酰水楊酰胺、水楊苷、水楊酰胺、柳胺乙酸、水楊硫酸、雙水楊酸酯、胺乙氧苯酰苯胺、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、噻吩甲酰布洛芬、琥丁唑酮、氟煙酞酯、替尼達普、替諾西康、氯苯氨茴酯、漢防己甲素、thiazolinobutazone、苯噻丙酸、噻拉米特、胺苯環己乙酯、氨芐噻吡酯、鄰甲氯滅酸、托耳米丁、曲馬多、tropesin、氯芐吡醇、聯苯丁酸、肟環苯丙酸、扎托洛芬、和苯酰吡酸鈉(參見The Merck Index，12th Edition，Therapeutic Category and Biological ActivityIndex，ed.S.Budavari(1996)，pp.Ther-2 to Ther-3 and Ther-12(Analgesic(Dental)，Analgesic(Narcotic)，Analgesic(Non-narcotic)，Anti-inflammatory(Nonsteroidal))。
特別優選的聯合治療包含使用本發明組合物和阿片類化合物，更特別是其中阿片類化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物的所述聯合治療。
本發明celecoxib組合物也可以與另一種選擇性COX-2抑制藥物例如valdecoxib、rofecoxib等聯合給藥。
與celecoxib聯合給藥的化合物可以與celecoxib分開配制，或者與celecoxib一起配制在本發明組合物中。當celecoxib與另一種藥物例如阿片類藥物一起配制時，所述另一種藥物可配制成即釋、迅速開始、緩釋或雙重釋放劑型。
包含或基本上由低水溶性選擇性COX-2抑制藥物組成的納米顆粒可依據現有技術中適用于制備納米顆粒形式其它弱水溶性藥物的任意方法制備。合適的方法是例如但不限于在下述專利和出版物中公開的用于其它這樣的藥物的方法，所述專利和出版物引入本發明以作參考。
U.S.專利No.4,826,689to Violanto & Fischer.
上述美國專利No.5,145,684.
U.S.專利No.5,298,262 to Na & Rajagopalan.
U.S.專利No.5,302,401 to Liversidge et al.
U.S.專利No.5,336,507 to Na & Rajagopalan.
U.S.專利No.5,340,564 to Illig & Sarpotdar.
U.S.專利No.5,346,702 to Na & Rajagopalan.
U.S.專利No.5,352,459 to Holliste et al.
U.S.專利No.5,354,560 to Lovrecich.
上述美國專利No.5,384,124.
U.S.專利No.5,429,824 to June.
U.S.專利No.5,503,723 to Ruddy et al.
U.S.專利No.5,510,118 to Bosch et al.
U.S.專利No.5,518,187 to Bruno et al.
U.S.專利No.5,518,738 to Eickhoff et al.
U.S.專利No.5,534,270 to De Castro.
U.S.專利No.5,536,508 to Canal et al.
U.S.專利No.5,552,160 to Liversidge et al.
U.S.專利No.5,560,931 to Eickhoff et al.
U.S.專利No.5,560,932 to Bagchi et al.
U.S.專利No.5,565,188 to Wong et al.
U.S.專利No.5,569,448 to Wong et al.
U.S.專利No.5,571,536 to Eickhoff et al.
U.S.專利No.5,573,783 to Desieno & Stetsko.
U.S.專利No.5,580,579 to Ruddy et al.
U.S.專利No.5,585,108 to Ruddy et al.
U.S.專利No.5,587,143 to Wong.
U.S.專利No.5,591,456 to Franson et al.
U.S.專利No.5,622,938 to Wong.
U.S.專利No.5,662,883 to Bagchi et al.
U.S.專利No.5,665,331 to Bagchi et al.
U.S.專利No.5,718,919 to Ruddy et al.
U.S.專利No.5,747,001 to Wiedmann et al.
上述國際專利公開No.WO93/25190.
國際專利公開No.WO96/24336.
國際專利公開No.WO97/14407.
國際專利公開No.WO98/35666.
國際專利公開No.WO99/65469.
國際專利公開No.WO00/18374.
國際專利公開No.WO00/27369.
國際專利公開No.WO00/30615.
本領域技術人員能夠很容易改進其中所描述的方法來制備納米顆粒形式的低水溶性選擇性COX-2抑制藥物。
在一個本發明實施方案中，選擇性COX-2抑制藥物的納米顆粒是通過碾磨方法，優選在能抑制納米顆粒(一旦制成的)聚結和/或晶體生長的表面調節劑存在下的濕碾磨法制得的。在另一本發明實施方案中，選擇性COX-2抑制藥物的納米顆粒是通過沉淀法，優選從藥物在非水溶劑內的溶液中在水介質中沉淀制得的。所述非水溶劑可以是例如在壓力下液化的超臨界氣體。在下文中更詳細地說明制備選擇性COX-2抑制藥物納米顆粒的這些和其它方法的實例。
在一個本發明特定實施方案中，納米顆粒是通過包含下述步驟的方法制得的基本如上述美國專利5145684所公開的那樣，(a)將選擇性COX-2抑制藥物和表面調節劑分散在液體分散介質中；和(b)在碾磨介質存在下濕碾磨所得藥物分散體，以獲得晶體形式的藥物納米顆粒，其中顆粒在其表面上吸附著其量足以使重均粒度低于約400nm的表面調節劑。所述表面調節劑抑制納米顆粒的聚結，并且可以是任何聚合物、低分子量寡聚物、天然產物、表面活性劑等。在該實施方案以及相關實施方案中，納米顆粒是由納米晶體藥物/表面調節劑復合物組成的。
在一個相關的本發明實施方案中，基本上如上述美國專利5352459所公開的那樣，如上所述制得的納米晶體藥物/表面調節劑復合物包含純化的表面調節劑例如純化的聚合表面活性劑，以防止顆粒在隨后的滅菌步驟中聚結。
在另一個相關的本發明實施方案中，基本上如上述美國專利5340564所公開的那樣，如上所述制得的納米晶體藥物/表面調節劑復合物包含表面活性劑對異壬基苯氧基聚(縮水甘油)作為表面調節劑。
在另一個相關的本發明實施方案中，基本上如上述美國專利5298262(陽離子或陰離子表面活性劑作為濁點變調劑)、5336507(帶電荷的磷脂作為濁點變調劑)、或5346702(非離子濁點變調劑)所述，如上所述制得的納米晶體藥物/表面調節劑復合物具有陰離子或陽離子濁點變調劑以提高表面調節劑的濁點。
在另一個相關的本發明實施方案中，基本上如上述美國專利5302401所述，如上所述制得的納米晶體藥物/表面調節劑復合物還包含低溫防護劑例如烴或糖醇，并且低溫防護劑的量足以使得納米顆粒能進行冷凍干燥。該實施方案的優選低溫防護劑是蔗糖。制備具有吸附在其表面上的表面調節劑和與其復合的低溫防護劑的納米顆粒的方法包括將納米顆粒與低溫防護劑在一定條件下接觸一定時間，以使得納米顆粒足夠進行冷凍干燥。
在另一個相關的本發明實施方案中，具有吸附在其表面上的表面調節劑、并且表面調節劑的量足以將重均粒度保持低于約400nm的納米顆粒藥物顆粒是通過包含下述步驟的方法制得的基本上如上述美國專利5552160所公開的那樣，(a)將藥物分散在該藥物不溶于其中的液體分散介質中；和(b)在剛性研磨介質存在下研磨介質(例如在分散磨中)，其中介質的pH保持在約2-約6的范圍內。
在另一個相關的本發明實施方案中，納米顆粒是通過包含下述步驟的方法制得的基本上如上述美國專利5534270所公開的那樣，(a)提供選擇性COX-2抑制藥物；(b)將剛性研磨介質殺致熱源，例如在烘箱中于約200℃-約300℃溫度下殺致熱源約6至約20小時；將藥物與研磨介質混合在一起，并于約100℃-約150℃高壓滅菌約10-約60分鐘；和(c)將表面調節劑(例如選自聚合物、低分子量寡聚物、天然產物和表面活性劑)加到所得高壓滅菌藥物中，然后進行濕研磨，以提供和維持低于約400nm的重均粒度。
在另一個相關的本發明實施方案中，納米顆粒是通過包括下述操作的方法制得的基本上如上述美國專利5429824所公開的那樣，將選擇性COX-2抑制藥物與表面調節劑在一定條件下接觸(例如通過將藥物加到包含表面調節劑的液體介質中，并在分散磨中濕研磨)一定時間，使得足以提供和維持低于約400nm的重均粒度。在該實施方案中，表面調節劑是烷基芳基聚醚醇型非離子液體聚合物，例如泰洛沙泊。可任選還存在其它表面調節劑。
在另一個相關的本發明實施方案中，納米顆粒是通過包括下述步驟的方法制得的基本上如上述美國專利5510118所公開的那樣，(a)形成選擇性COX-2抑制藥物與表面調節劑(例如選自聚合物、低分子量寡聚物、表面活性劑等)在液體分散介質(例如水、鹽溶液、乙醇等)中的預混合物；(b)將該預混合物轉移到具有能夠產生剪切、撞擊、空化和摩擦力的相互作用室的微流體器中；(c)在不超過約40℃溫度和約20000-約200000kPa的流體壓力下，通過將該預混合物流過相互作用室來給預混合物施加這些作用力，以降低藥物的粒度并獲得其均勻漿液；(d)把漿液從相互作用室收集到接收罐中；(e)將漿液再引入相互作用室中以進一步降低粒度；和(f)重復收集和再引入步驟直至藥物的重均粒度低于約400nm。
在另一個相關的本發明實施方案中，納米顆粒是通過包括下述步驟的方法制得的基本上如美國專利5560931所公開的那樣，(a)在表面調節劑(例如明膠、酪蛋白、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊咯沙姆、其它嵌段共聚物等)存在下，并任選在油存在下，碾磨(例如在分散磨中)選擇性COX-2抑制藥物。在該實施方案中，藥物顆粒具有吸附在其表面上的未交聯調節劑，并懸浮于在連續油相中乳化的水相中。重均粒度低于約1000nm。如在上述美國專利5571536中所公開的那樣，油相可以是油酸。
在另一個相關的本發明實施方案中，納米顆粒是通過包括下述步驟的方法制得的基本上如上述美國專利5565188(嵌段共聚物作為表面調節劑，其中所述嵌段共聚物含有一個或多個聚氧乙烯嵌段和一個或多個聚氧(高級亞烷基)嵌段，并且至少有些嵌段是通過氧亞甲基連接基團連接在一起的)和5587143(氧化乙烯和氧化丁烯的嵌段共聚物作為表面調節劑)所公開的那樣，(a)將選擇性COX-2抑制藥物、液體介質、研磨介質、和表面調節劑置于研磨容器中；和(b)濕研磨以將藥物的重均粒度降至低于約1000nm。
在另一個相關的本發明實施方案中，本發明提供了組合物，其中包含納米顆粒選擇性COX-2抑制藥物顆粒，并且顆粒在其表面上吸附著連接在至少一個陰離子基團上的嵌段共聚物作為表面調節劑。該組合物是通過包括下述步驟的方法制得的基本上如在上述美國專利5569448中所公開的那樣，(a)制備顆粒形式、優選粒度小于約100μm的顆粒形式的藥物；(b)將藥物加到其基本上不溶解的液體介質中以形成預混合物；和(c)將該預混合物進行機械加工以把預混合物中的平均粒度降至低于約1000nm。優選地，在預混合物中存在表面調節劑。
在本發明的另一個相關方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物和表面改性劑(例如，無菌穩定劑，如明膠、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、脫水山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等)加到其中藥物不溶的液體中形成一種預混物，和(b)對預混物采用機械方法(如，在分散磨中)，使其平均粒度減小至約400nm(基本上同上述美國專利5573783所公開)。
在本發明的另一個相關方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物和表面活性劑(例如，分子量為約1000-約15000道爾頓的泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)分散到藥物溶解性較差的液體分散介質中，然后用機械手段(例如分散磨)使藥物平均粒度減小至小于約400nm(基本上同上述美國專利5585108所公開)。
在本發明的另一個相關方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物和作為表面改性劑的羥丙基纖維素加到其中藥物基本上不溶的液體介質中形成一種預混物，并使用機械方法(如，在分散磨中)，使藥物平均粒度減小至小于約1000nm，優選小于約400nm(基本上同上述美國專利5591456所公開)。
在本發明的另一個相關實施方案中，納米顆粒通過本文所述方法使用表面改性劑制備，表面改性劑的選擇使得所得組合物的親水親油平衡值(HLB)為約4至約9，基本上如上述國際專利公開物NO.WO00/30615所公開的方法進行。
在本發明的特別實施方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物與一種支持材料，優選一種交聯的水溶脹性聚合物混合；(b)將所得混合物在用溶劑(如水、乙醇、異丙醇、氯仿、甲醇等)蒸汽飽和的研磨室中研磨；(c)在真空下干燥研磨后的混合物；和(d)使干燥的研磨混合物過篩除去形成的任何聚集體(方法基本上如上述美國專利5354560所公開)。
在本發明的另一個特定實施方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)形成一種含下列成分的糊狀物(i)選擇性COX-2抑制性藥物的納米顆粒，(ii)至少一種增稠劑或粘合劑(例如，選自多肽、高分子聚合物、膠體等)和/或增量劑，(iii)用于避免納米顆粒表面下陷或凸起的一種或多種穩定劑，和(iv)用以調整粘度的適量水；及(b)凍干該糊狀物(基本上同上述美國專利5384124所公開)。
在本發明的另一個特定方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)制備顆粒形式的選擇性COX-2抑制性藥物，所述顆粒的粒度優選小于約100μm；(b)將所制備的藥物加到其中藥物基本上不溶的液體介質(優選含有表明改性劑，如吸濕性糖)中，以形成預混物；和(c)對該預混物采用機械方法，使預混物的粒度減至小于約1000nm(基本上如上述美國專利5518738所公開)。預混物中優選還含有聚乙烯吡咯烷酮和/或潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。采用該方法制備的組合物優選有一層附著在納米顆粒表面的膜，該膜含有聚乙烯吡咯烷酮、吸濕性糖和月桂基硫酸鈉。
在本發明的另一個特定方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)任選在一種或多種溶劑存在下，用一種改性界面性質的物質共增溶一種或多種聚合物成分，包括，例如生物降解性聚合物(例如，聚乳酸、聚乙醇酸或它們的共聚物，聚羥基丁酸，聚己內酯，聚原酸酯等)、成凝膠狀多糖和/或生物粘附聚合物和/或兩性聚合物(如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)，形成聚合物預混物；(b)將選擇性COX-2抑制性藥物溶解或懸浮于該聚合物混合物中；和(c)通過乳化、擠出、噴霧干燥或噴霧凍凝技術形成由聚合物、改性界面性質的物質和藥物組成的顆粒(基本上如上述美國專利5536508所公開)。采用該方法制備的納米顆粒的優選重均平均粒度為約0.1μm-150μm。
在本發明的另一個特定方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)用水可混溶的有機溶劑制備選擇性COX-2抑制性藥物的溶液；(b)將水性的具有沉淀作用的液體(如水、無機鹽溶液或表面活性劑溶液)注入到所述溶液中，產生非聚集顆粒形式的沉淀的非晶固體藥物的懸浮液；和(c)從沉淀的液體中分離顆粒并用水性洗滌液洗滌(基本上如上述美國專利4826689中所公開)。
在本發明的另一個特定方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)在攪拌下，將選擇性COX-2抑制性藥物溶于堿性水溶液中(如NaOH、KOH、CsOH等)形成溶液；(b)加入表面改性劑(如各種聚合物、表面活性劑、低分子量低聚物等)，形成澄明溶液；和(c)攪拌下，用適當的酸溶液(如HCl，HNO3，HClO4，H2SO4，甲酸，丙酸，乙酸，丁酸等)中和該澄明溶液(基本上如上述美國專利5560932和5580579所公開)。
在本發明的另一個相關方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物溶于含其中藥物溶解性較差的無毒性溶劑的堿性液體介質中(如NaOH，KON，CsOH，三烷基胺，吡啶等)，形成溶液；(b)加入一種或多種表面改性劑(如陰離子或非離子表面活性劑、聚合物或低聚物)的水溶液，(c)中和所得堿性溶液，用酸(HCl、HNO3、HClO4、H2SO4、甲酸、丙酸、乙酸、丁酸等)形成分散體，其中通過光量子關聯能譜法測定的Z-平均粒度優選小于約100nm(基本上如上述美國專利5662883所公開)。
在本發明的另一個相關方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物和結晶生長改性劑(即，與藥物基本上同結構的化合物)溶于堿性水溶液(如NaOH，KOH，CsOH，三烷基胺，吡啶等)，形成溶液；(b)加入一種或多種表面改性劑(如陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、聚合物或低聚物的混合物)的水溶液；將所得堿性溶液用酸(如HCl，HNO3，HClO4，H2SO4，甲酸，丙酸，乙酸，丁酸等)中和，形成分散體，優選其中通過光量子關聯能譜法測定的藥物顆粒的Z-平均粒度小于約400nm(基本上如上述美國專利5665331所公開)。
在本發明的另一個特定實施方案中，重均粒度小于約400nm的納米顆粒由包括具有第一種粒徑分布的選擇性COX-2抑制性藥物和表面改性劑，如聚硫酸泰洛沙泊的分散體制備，所述分散體通過包括下述步驟的方法制備(a)將分散體置于第一電極和第二電極之間；和(b)棄去第一電極和第二電極之間的部分分散體，該部分分散體具有小于第一粒徑分布的第二粒度分布(基本上如美國專利5503723所公開)。
在本發明的另一個特定實施方案中，重均粒度不高于約300nm的納米顆粒通過包括下述步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物溶于溶劑，形成溶液；和(b)在分散或溶于水相的表面改性劑的存在下，將該溶液噴霧于液化氣體或超臨界液體中(基本上如國際專利公開NO.WO97/14407所公開)。
在本發明的另一個相關實施方案中，重均粒度不高于約300nm的納米顆粒通過包括下述步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物溶于液化氣體或超臨界液體中，形成溶液；(b)制備含有表面改性劑的水相；和(c)將該溶液噴霧到水相中(基本上如國際專利公開NO.WO97/14407所公開)。
在本發明的另一個相關實施方案中，納米顆粒通過包括下列步驟的方法制備(a)將選擇性COX-2抑制性藥物和表面改性劑溶于液化氣體或超臨界液體中，形成溶液；和(b)將該溶液加到到水性介質中(基本上如國際專利公開NO.WO99/13755所公開)。
本發明的組合物中包括的賦形劑可以是固體或液體或者二兼有。含賦形劑的本發明組合物可以按照任何藥學技術制備，包括將至少部分是預先制備的如上所述的納米顆粒形式的選擇性COX-2抑制性藥物與賦形劑，任選地與一種或多種賦形劑混合。
適于頰或舌下給藥的組合物包括，例如，在矯味基質，如蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中含有選擇性COX-2抑制性藥物的糖錠劑；和在惰性基質，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含藥物的錠劑。
口服給藥的液體劑型包括可藥用懸浮液、糖漿和酏劑，其中含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水。這類組合物還可含有，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。
用于口服給藥的固體單位劑型含有納米顆粒形式的選擇性COX-2抑制性藥物和片劑或膠囊配制中最常用的賦形劑。下列非限制性的賦形劑實例可用于制備本發明的藥物組合物。
本發明的組合物可任選地含有一種或多種可藥用稀釋劑作為賦形劑。適宜的稀釋劑包括下列的一種或其組合乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接壓縮淀粉和水解淀粉(如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(如CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；磷酸二氫鈣二水合物；基于蔗糖的稀釋劑、糖果用糖、硫酸氫鈣一水合物、硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物顆粒；dextrates；肌醇、水解的谷類固體；直鏈淀粉；纖維素，包括微晶纖維素，食品級來源的α-和非晶形纖維素(如RexcelTM)和粉末纖維素；碳酸鈣；甘油；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在這類稀釋劑，其總量占組合物總重量的約5-約99％，優選約10-約85％，更優選約20-約80％。稀釋劑優選選擇具有適宜流動性質和(若需要片劑)可壓縮性的。
優選的稀釋劑是乳糖和微晶纖維素或其混合物。這兩種稀釋劑與celecoxib是化學相容的。額外的顆粒微晶纖維素(即，在干燥步驟后將微晶纖維素加到濕的顆粒組合物中)可用于改善硬度(片劑)和/或崩解時間。乳糖，尤其是乳糖一水合物是特別優選的。乳糖通常可以以相對較低的稀釋劑成本提供具有適宜celecoxib釋放率、穩定性、預壓縮流動性和/或干燥特性的組合物。它提供了有助于在制粒期間緊密化(采用濕法制粒時)的高密度基質，因此改善了混合物的流動特性。
本發明的組合物可任選地含有一種或多種可藥用崩解劑作為賦形劑，對于片劑尤其如此。適宜的崩解劑包括下列的一種或其組合淀粉，包括羥乙酸淀粉鈉(如Pen West的ExplotabTM)和預膠化玉米淀粉(如NationalTM1551，NationalTM1550和ColocornTM1500)；粘土(如VeegumTMHV)；纖維素，如純化纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(如FMC的Ac-Di-SolTM)；藻酸鹽；交聯聚維酮；和膠類，如瓊脂、瓜耳膠、槐樹豆膠、卡拉牙膠、果膠和黃芪膠。
在組合物制備期間，可在任何適宜的步驟加入崩解劑，尤其是在制粒前或者壓縮前的潤滑步驟期間。如果存在這類崩解劑，其總量占組合物總重量的約0.2-約30％，優選約0.2-約10％，更優選約0.2-約5％。
對于片劑或膠囊的崩解，交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉是優選的崩解劑，如果存在的話，其優選占組合物總重量的約0.2-約10％，更優選約0.2-約7％，最優選約0.2-約5％。交聯羧甲基纖維素鈉賦予本發明的顆粒組合物以超級顆粒崩解性能。
本發明的組合物可任選地含有一種或多種可藥用粘合劑或膠粘劑作為賦形劑，對片劑尤其如此。這類粘合劑和膠粘劑優選賦予制片粉末以足夠的粘性以使其可進行常規的加工操作，例如篩分、潤滑、壓制和包裝，同時片劑仍可崩解，組分經消化吸收。適宜的粘合劑和膠粘劑包括下列的一種或其組合阿拉伯膠；黃芪膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉，例如，但不限于預膠化淀粉(如NationalTM1511和NationalTM1500)；纖維素，例如，但不限于甲基纖維素和羧甲基纖維素(如TyloseTM)；藻酸及藻酸鹽；硅酸鋁鎂；PEG；瓜耳膠；多糖酸；膨潤土；聚維酮，例如聚維酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(如KlucelTM)；和乙基纖維素(如EthocelTM)。如果存在這類粘合劑和/或膠粘劑，其總量占組合物總重量的約0.5-約25％，優選約0.75-約15％，更優選約1-約10％。
本發明的組合物可任選地含有一種或多種可藥用潤濕劑作為賦形劑。這類潤濕劑優選選自以維持選擇性COX-2抑制性藥物與水緊密結合的物質，條件是它們被認為可改善組合物的生物利用度。
在本發明的組合物中，可用作潤濕劑的非限制性表面活性劑的例子包括季銨化合物，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶鎓、硫代丁二酸二辛鈉、聚氧乙烯烷基苯基醚，例如nonoxynol 9、nonoxynol 10和octoxynol 9；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸一和二甘油酯(如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯(20)鯨蠟基硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇酯，如聚山梨醇酯20和多乙氧基醚(如ICI的土溫TM80)；丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)；月桂基硫酸鈉；脂肪酸和其鹽，例如油酸、油酸鈉和三乙醇胺油酸鹽；甘油脂肪酸酯，如甘油一硬脂酸酯；脫水山梨醇酯，如脫水山梨醇一月桂酸酯、脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一棕櫚酸酯和脫水山梨醇一硬脂酸酯；泰洛沙泊和它們的混合物。所述潤濕劑，如果存在的話，總共占組合物總重量的約0.25％至約15％，優選約0.4％至約10％，更優選約0.5％至約5％。
陰離子表面活性劑潤濕劑是優選的。月桂基硫酸鈉是特別優選的潤濕劑。如果存在的話，月桂基硫酸鈉，占組合物總重量的約0.25-約7％，更優選約0.4-約4％，更優選約0.5-約2％。
本發明的組合物可任選地含有一種或多種可藥用潤滑劑(包括抗粘劑和/或滑動劑)作為賦形劑。適宜的潤滑劑包括下列的一種或其組合behapate甘油酯(如CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸的鎂鹽、鈣鹽和鈉鹽；氫化植物油(如SterotexTM)；膠態二氧化硅；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸酸；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(如CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；和月桂基硫酸鎂。如果存在這類潤滑劑，其總量占組合物總重量的約0.1-約10％，優選約0.2-約8％，更優選約0.25-約5％。
硬脂酸鎂是一種優選使用的潤滑劑，用于，例如減少壓片期間設備和顆粒混合物之間的摩擦。
適宜的抗粘劑包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸鈉和硬脂酸的金屬鹽。滑石是優選的抗粘劑或滑動劑，用于，例如減少粘在設備表面的制劑，同時還減少混合物的靜止性。如果存在滑石，其占組合物總重量的約0.1-約10％，優選0.25-約5％，更優選0.5-約2％。
其它賦形劑，如著色劑、芳香劑和甜味劑是藥物領域已知的，可用于本發明的組合物中。片劑可進行包衣，例如用腸溶衣包衣或者不進行包衣。本發明的組合物還可含有，例如緩沖劑。
一種或多種泡騰劑也可任選地用作崩解劑和/或用于增強本發明組合物的特殊感覺性。當本發明的組合物中含有促進劑型崩解的劑型時，一種或多種泡騰劑的總量優選占組合物重量的約30-約75％，優選約45-約70％，例如約60％。
在本發明的一個實施方案中，組合物是單位劑量的膠囊或片劑形式并且含有所需量的部分是或全部是納米顆粒形式的選擇性COX-2抑制劑，如celecoxib和一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自可藥用的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑和潤滑劑。組合物更優選含有一種或多種選自下列的賦形劑乳糖(最優選乳糖一水合物)、月桂基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。組合物更優選含有乳糖一水合物和交聯羧甲基纖維素鈉。這類組合物尤其優選還含有一種或多種載體材料月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。
用于本發明膠囊和片劑組合物的賦形劑優選選自可提供下列性能的物質在標準的崩解分析中，崩解時間少于約30分鐘，優選少于約25分鐘或更短時間，更優選少于約20分鐘或更短時間，最優選少于約15分鐘或更短時間。
為對片劑進行舉例說明，將用量足以制備一批均勻片劑的所有成分的混合物在常規生產規模的壓片機中以常壓進行壓片(例如，在典型壓片沖頭上使用約1kN-約50kN的力)。可獲得便于加工、制造、貯存和消化的任何片劑硬度。對于100mg的片劑，硬度優選為至少4kP，更優選至少約5kP，更優選至少約6kP。對于200mg的片劑，硬度優選為至少7kP，更優選至少約9kP，最優選至少約11kP。然而，混合物不應壓制成使其在隨后與胃液接觸時難以實現水化的程度。
片劑的脆性在標準試驗中優選低于約1.0％，更優選低于0.8％，最優選低于約0.5％。
濕法制粒、干法制粒或者直接壓片或包囊方法均可用于制備本發明的片劑或膠囊組合物。
雖然本發明的單位劑量的膠囊和片劑組合物可，例如通過直接包囊或直接壓片制備，但優選在包囊或壓片前進行濕法制粒。除了別的效果之外，濕法制粒可使研磨的組合物緊密結合，結果改善了流動性，改善了壓片特性并使組合物在包囊或壓片中易于計量或重量分散。對于制粒得到的第二種粒度(即，顆粒尺寸)沒有嚴格的限制，唯一重要的是該平均粒度應優選便于操作和加工并且，對于片劑，應可將混合物直接壓制成可藥用片劑。
在代表性的濕法制粒方法中，首先將非納米顆粒形式的任何藥物部分(如果需要，與一種或多種載體材料)進行研磨或者微粉化至大于1μm的所需粒度范圍。盡管可使用各種常規的磨或粉碎機，但相對于其它類型的磨而言，沖擊式研磨，如栓式研磨藥物可提供較高的最后混合物均勻性。在研磨期間，為避免藥物受熱至不希望的溫度，可能需要，例如使用液氮冷卻研磨混合物。該研磨步驟期間的D90粒度優選降低到小于約25μm。
如果含有研磨的或微粉化的藥物，如上所示，將其與所需量的納米顆粒藥物混合，得到部分是或全部是納米顆粒形式的藥物物質。同時或之后，例如在高速剪切攪拌機/制粒機、行星攪拌機、雙殼攪拌機或西格瑪攪拌機中，將藥物物質與一種或多種賦形劑，包括與celecoxib一起研磨的賦形劑或者納米顆粒中含有的賦形劑混合，得到干粉混合物。典型地是，將藥物物質與一種或多種稀釋劑、崩解劑和/或粘合劑，以及任選的一種或多種潤濕劑在此步驟中混合；或者在隨后的步驟中加入所有的或者部分的一種或多種賦形劑。例如，在使用交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑的片劑中，發現在混合步驟期間(提供顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉)加入部分交聯羧甲基纖維素鈉和下面討論的干燥步驟后加入其剩余部分(如超顆粒交聯羧甲基纖維素納)可改善所生產片劑的崩解性。在這種情況下，優選在顆粒內加入約60-約75％的交聯羧甲基纖維素鈉，在顆粒外加入約25-約40％的交聯羧甲基纖維素鈉。同樣發現，對于片劑，在下面的干燥步驟后加入微晶纖維素(超顆粒微晶纖維素)可改善顆粒的可壓性并提高由這些顆粒制備的片劑的硬度。
該方法的混合步驟優選包括混合藥物物質、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉。發現混合時間短至3分鐘即可得到藥物均勻分布至足以獲得市售片劑程度的干粉混合物。
然后，將水，優選純水加到該干粉混合物中，將該混合物再攪拌一段時間，形成濕的顆粒混合物。優選使用潤濕劑，潤濕劑優選在向干粉混合物中加入水前加入并攪拌至少15分鐘，優選至少20分鐘，然后立刻往混合物中加入水，或在一段時間內逐步加入，或分幾次在一段時間內加入。優選水在一段時間內逐步加入或者，可將潤濕劑加到干粉混合物中，然后將水加到所得的混合物中。加入水后再充分混合一段時間是優選的，以確保水在混合物中均勻分布。
然后，優選將該濕的顆粒混合物，例如用研磨篩進行濕法研磨，以除去濕法制粒操作附帶形成的較大團塊物質。如果不除去，這些團塊將延長隨后的干燥過程，增大了水分控制的差異。
例如在烤箱或者流化床干燥器、優選后者中干燥濕造粒或者濕法研磨的混合物得到干顆粒。如果需要，可在干燥前將濕的顆粒混合物擠出并球化。對于干燥過程，調整干燥條件，如進口空氣溫度和干燥時間以獲得所需含水量的干顆粒。對于該干燥步驟以及隨后的加工步驟，可能需要將兩個或多個制粒部分混合。
如需要，可將干顆粒的粒度減小以準備壓片和包囊。可以使用常規的減小粒度的裝置例如振蕩器或沖擊磨(例如Fitz磨)。
對于含水量較低的混合物，延長混合時間可以觀察到顆粒尺寸的輕微減小。據推測，當水的濃度太低而不能完全活化所用的粘合劑時，顆粒內的初級顆粒之間的粘合力將不能承受由混合葉片所產生的剪切力，顆粒的粒度將會減小而不會增加。相反，增加水的含量以完全活化粘合劑將可以使初級顆粒之間的粘合力能夠承受由混合葉片所產生的剪切力，隨著混合時間和/或加水速率的增加，顆粒將會變大而不會減小。改變濕法研磨的篩孔尺寸對顆粒粒度的影響比改變進料速度和/或研磨速度的影響更大。
然后將干顆粒置于適宜的混合器例如雙殼體混合器內，并任選加入潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和其它額外的載體材料(例如在某些片劑制劑中的超顆粒微晶纖維素和/或超顆粒交聯羧甲基纖維素鈉)以形成最終的混合物。當稀釋劑包括微晶纖維素時，發現在該步驟中加入一部分微晶纖維素可以很大程度地增加顆粒的壓縮性和片劑的硬度。但是，硬脂酸鎂的量增加至約1％以上至約2％時會降低片劑的硬度并增加脆性和溶解時間。
然后將最后混合的混合物包囊(或，如果要制備片劑，使用合適尺寸的工具壓制成所需重量和硬度的片劑)。可采用本領域已知的常規壓片和包囊技術。通過采用約20mm-約60mm的床高范圍、約0-約5mm的壓緊設置范圍和約60000膠囊/小時-約130000膠囊/小時的速度制備的膠囊可獲得合適的結果。使用可保持控制膠囊重量時的最低壓緊設置能夠最大限度地減少或消除小塊形成。需要包衣片時，可采用在本領域中已知的常規包衣技術。
這種操作組合產生單劑量藥物含量均勻的、易于崩解的顆粒，該顆粒足夠容易流動以便在膠囊填充或壓片時可靠地控制重量變化，并且具有足夠的密度以便在安裝有特定的膠囊或片劑模的所選設備和各個劑量下成批制備。
本發明也涉及本發明組合物在制備可用于治療和/或預防COX-2介導的疾病和病癥的藥物中的應用，特別是這些疾病和病癥需要或要求治療作用快速起效時。
特別優選實施方案的描述涉及納米顆粒藥物組合物的專利和其他文獻教導，藥物粒度越小，一般來說越有利于口服后治療作用的起效速度或其他藥效學優點的發揮。例如，至少下列專利提出將粒度減小到約400nm或更小。
上文引證的美國專利No.5,145,684.
上文引證的美國專利No.5,298,262.
上文引證的美國專利No.5,302,401.
上文引證的美國專利No.5,336,507.
上文引證的美國專利No.5,340,564.
上文引證的美國專利No.5,346,702.
上文引證的美國專利No.5,352,459.
上文引證的美國專利No.5,429,824.
上文引證的美國專利No.5,503,723.
上文引證的美國專利No.5,510,118.
上文引證的美國專利No.5,534,270.
上文引證的美國專利No.5,552,160.
上文引證的美國專利No.5,573,783.
上文引證的美國專利No.5,585,108.
上文引證的美國專利No.5,591,456.
上文引證的美國專利No.5,662,883.
上文引證的美國專利No.5,665,331.
然而，藥物粒度越小，生產該顆粒一般來說要求越長的研磨或粉碎時間，更多的能量和勞動，并因此使該過程成本更高和效率更低。所以，生產一定量的小于納米尺寸的藥物顆粒通常比大于納米尺寸的藥物顆粒有明顯高的價格和勞動強度。
驚奇的是，我們現在發現具有重量平均粒度約為450nm-約1000nm(本文稱作“亞微米”制劑和粒度)的選擇性COX-2抑制劑藥物組合物經體外和體內測量顯示起效時間和生物利用度實質上等于重量平均粒度約為200nm-約400nm的參比組合物。亞微米制劑比含有重量平均粒度范圍為200-400nm更小納米顆粒的制劑要求較短的研磨時間和少的能量。
還注視到與更小粒度相對的亞微米可獲得除省錢以外的一些優點。例如，超微顆粒趨于凝聚或不能在胃腸液中分散的情況下，略大的亞微米顆粒可顯示增強的分散性。
因此，在本發明特別優選的實施方案中，提供一種含有一種或多種可口服釋放劑量單位的藥物組合物，每個劑量單位含有治療有效量的低水溶性的選擇性COX-2抑制劑藥物，其中藥物以大約450nm-約1000nm的D25粒度的固體顆粒存在，并且固體粒度更優選約500nm-約900nm，與D25粒度小于400nm的別的類似組合物相比，本發明組合物提供至少實質上類似的Cmax和/或至多實質上類似的Tmax，和/或與D25粒度大于1000nm的別的類似組合物相比，本發明組合物提供實質上更大的Cmax和/或實質上更短的Tmax。
也提供一種含有一種或多種可口服釋放劑量單位的藥物組合物，每個劑量單位含有治療有效量的低水溶性的選擇性COX-2抑制劑藥物，其中藥物以固體顆粒存在，并且大約25％-100％重量的顆粒的粒度在約450nm-約1000nm，更優選約500nm-約900nm。
也提供一種含有一種或多種可口服釋放劑量單位的藥物組合物，每個劑量單位含有治療有效量的低水溶性的選擇性COX-2抑制劑藥物，其中藥物以大約450nm-約1000nm的重量平均粒度的固體顆粒存在，并且固體粒度更優選約500nm-約900nm，與重量平均粒度小于400nm的別的類似組合物相比，本發明組合物提供至少實質上類似的Cmax和/或至多實質上類似的Tmax，和/或與重量平均粒度大于1000nm的別的類似組合物相比，本發明組合物提供實質上更大的Cmax和/或實質上更短的Tmax。為了便于描述，“重量平均粒度”可以被認為是D50粒度的同義詞。
選擇性COX-2抑制劑藥物的亞微米顆粒可通過改進上文納米顆粒制備中所述的方法或者通過下文實施例1中舉例描述的方法來制備。
實施例
1、將celecoxib在空氣噴射磨中微粉化以形成藥物粉末。
2、將藥物粉末加到含有2.5％低粘度羥丙基纖維素(HPC-SL)和0.12％十二烷基硫酸鈉的水溶液中以形成懸浮液。
3、按下列方法濕法研磨懸浮液以形成中間分散體。將樣品量6.0ml懸浮液(含有20％的celecoxib)、磁攪拌棒、8ml無鉛的玻璃珠和50μl的消泡劑(Sigma Antifoam A濃縮物)加到20ml閃爍瓶中。為了提供具有靶粒度范圍為6-7μm(即在微粉化步驟中達到的粒度范圍，用于提供對照組合物)的中間分散體，將閃爍瓶振搖2分鐘。為了提供具有更小靶粒度范圍的中間分散體，將閃爍瓶懸浮在高強度旋轉磁體上以便提供磁攪拌棒旋轉攪拌玻璃珠來進行研磨。按表1控制磁體旋轉速度、研磨時間和/或玻璃珠大小來改變靶粒度范圍。間隔取出等份試樣以便檢測粒度減小的進度。
4、將每次得到的中間分散體轉移到較大的瓶中并用新鮮的載體稀釋以形成最終分散體。最終分散體中正常celecoxib濃度為5％重量比。表1.用于生產celecoxib分散體D1-D4的研磨條件
實施例2
通過激光(Fraunhofer)衍射和通過光學顯微鏡檢查測定實施例1所制備分散體D1-D4中celecoxib的粒度。
用Sympatec分光計測定靜態分散體樣品Fraunhofer散射情況。將樣品用水稀釋成保持激光強度減小大約20％濃度的靜態池。選擇標本鏡頭是由懸浮液中存在的大物質總數決定的，因此對各樣品來說該選擇是不同的。然而，眼睛適宜的最小焦點長度適用于各種情況。未進行Mie散射校正。

圖1中所顯示的結果表明，D50粒度與靶粒度范圍一致。相信，對于0.2-0.4μm的celecoxib分散體來說，圖1所顯示的D50和其他粒度參數評價過高，因為該粒度范圍是該技術的檢測極限。
為了憑視力確定粒度，使用光學顯微鏡檢查。用連接電視攝像機的Olympus BH-2顯微鏡進行觀察。然后，將圖像數字化(Snappy4.0；Play Inc.，Rancho Cordova，CA)和酌情處理(Paint Shop Pro6.02；JASC，Eden Prairie，MN)。圖2表明celecoxib分散體D1-D4樣品的非偏振光(左)和偏振光(右)顯微照片。棒形圖代表10μm。在分散體D3和D4觀察到重要的布朗運動，觀察結果與存在極小的納米顆粒一致。相反注意到，分散體D2僅有輕微的布朗運動并且分散體D1根本沒有。
將分散體樣品注射到溶出容器中使之剛好在溶出液表面下。在該方法中引入一樣品使得顆粒聚集在液體表面的可能性降低到最小。同時，獲取數據程序開始運行。在測定期間，在30秒及其之后每30秒采集樣品點。對于每個研究樣品來說，溶出過程持續60分鐘。通過用于測定溶出液中溶出藥物光學吸收度的光學纖維探針就地來監測容器中溶出藥物的濃度。在整個測定過程中，探針保持浸沒在液體中。按照Beer-Lambert公式，從所測得的吸收度值測定液體中溶出藥物的濃度c=A1·ϵ]]>其中A為在254nm測得的吸收度，l為以cm為單位的路徑長度，ε為在254nm的吸收系數，以ml/(μg·cm)為單位，并且c為以μg/ml為單位的藥物濃度。光學纖維探針的路徑長度固定在1cm。一種典型的用標準celecoxib溶液校準的步驟用于在254nm測定吸收系數。
裝配一附加個人電腦用于每30秒記錄一次吸收度值。這樣的一組試驗數據由整個試驗過程中每30秒間隔的吸收度值就地構成。然后吸收度值通過上述Beer-Lambert公式轉化為藥物濃度。
在分析本發明分散體之前，溶出容器中加入500ml溶出液(去離子水)，并在37℃下平衡。將溶出槳和光學纖維探針放到容器中并且也在37℃下平衡。實施例1制備的Celecoxib分散體D1-D4在測定前聲處理大約5分鐘。各分散體用手搖動，然后立即用微量吸管吸取40μl分散體樣品放到上述溶出液中。
圖3顯示分散體D1-D4的溶出速度。為方便比較，在60分鐘時，將所有溶出痕量標準化到相同值。當比較非常類似的溶出圖時，該標準化步驟是補償樣品微小差異必需的。溶出圖顯示作為時間函數的溶出celecoxib的標準化百分比。
總的說來，參比分散體D1的溶出比本發明分散體D2、D3和D4的溶出慢得多，所有分散體以基本類似的速度溶出。該結果提示，與重均粒度在450nm-1000nm范圍的celecoxib顆粒相比，通過將celecoxib顆粒研磨至重均粒度低于400nm所獲得的溶出速度沒有顯著的功能性優勢。與微粉化的celecoxib分散體相比，所有的納米顆粒分散體在溶出速率上顯示出顯著優勢。實施例4在狗的體內研究中評估了實施例1制備的celecoxib分散液D1-D4的藥動學特性。
向8只雄性的比哥獵狗給藥四種celecox ib分散液D1-D4之一，給藥劑量為10mg/kg。在給藥前以及給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8和24小時收集靜脈血。通過離心從血液中分離出血漿，然后通過高效液相色譜測定血漿藥物濃度。得到的藥動學數據如表2所示。
表2celecoxib分散液D1-D4的藥動學參數
分散體D3(目標粒度范圍0.5-0.9μm)和D4(目標粒度范圍0.2-0.4μm)的Tmax、Cmax和AUC(總生物利用度)值非常相似。與分散液D4和D3相比，分散液D2(目標粒度范圍1-3μm)顯示略微延長的Tmax和中度降低的Cmax和AUC值。分散液D1的Tmax要長得多，并且Cmax和AUC也比分散液D2、D3和D4的要低得多。
這些結果表明，當需要迅速起效的治療效果時，使用研磨至目標粒度范圍為0.5-0.9μm并且通過Fraunhofer散射(圖1)測定的D50粒度為約0.9μm的celecoxib可以獲得良好的生物利用度。花費更多的時間和能量將celecoxib顆粒研磨至目標粒度范圍0.2-0.4μm沒有產生明顯的益處。
權利要求
1.包含一個或多個口服劑量單位的藥物組合物，每一劑量單位包含治療有效量的低水溶性選擇性環氧合酶-2抑制藥物，其中所述藥物存在于D90粒度為約0.01μm-約200μm的固體顆粒中，并且有足夠重量部分的顆粒小于1μm，以提供與基本上所有顆粒都大于1μm的其他類似組合物相比具有實質增高的Cmax和/或實質縮短的Tmax。
2.包含一個或多個口服劑量單位的藥物組合物，每一劑量單位包含治療有效量的低水溶性選擇性環氧合酶-2抑制藥物，其中所述藥物存在于D90粒度為約0.01μm-約200μm的固體顆粒中，并且其中有約25％-100％重量的顆粒小于1μm。
3.權利要求1或2的組合物，其中基本上所有顆粒都小于1μm。
4.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述劑量單位呈不連續固體產品的形式。
5.權利要求4的組合物，其中所述固體產品是片劑或膠囊。
6.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述組合物呈可通過測量取出單劑量單位的基本上均勻可流動物質的形式。
7.權利要求6的組合物，其中所述基本上均勻可流動物質是液體懸浮液。
8.權利要求1-7任一項的組合物，其中固體顆粒具有約450nm-約1000nm的D25粒度。
9.權利要求1-7任一項的組合物，其中有約25％-100％重量的固體顆粒具有約450nm-約1000nm的粒度。
10.權利要求1-7任一項的組合物，其中固體顆粒具有約450nm-約1000nm的重均粒度。
11.權利要求1-10任一項的組合物，其中所述選擇性環氧合酶-2抑制藥物是下式化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CW5，其中R5是氫或鹵素，且Y和Z獨立地為碳或氮原子，所述碳或氮原子限定的是5-6元環的相鄰原子，該5-6元環未取代或在一個或多個位置被氧代、鹵素、甲基或鹵代甲基取代。
12.權利要求11的組合物，其中所述5-6元環選自在不超過一個位置上被取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
13.權利要求1-10任一項的組合物，其中所述選擇性環氧合酶-2抑制藥物選自celecoxib、deracoxib、valdecoxib、rofecoxib、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環戊烯-1-酮、和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
14.權利要求13的組合物，其中所述選擇性環氧合酶-2抑制藥物是celecoxib。
15.權利要求14的組合物，其中在每個劑量單位中包含約10mg-約1000mg celecoxib。
16.一種治療個體中作為環氧合酶-2抑制劑適應癥的病癥或疾病的方法，該方法包含口服施用一個或多個權利要求1-15任一項的組合物的劑量單位，每天給藥1-約6次。
17.權利要求16的方法，其中所述病癥或疾病伴有急性疼痛。
18.低水溶性選擇性環氧合酶-2抑制藥物的固體顆粒在制備用于治療或預防COX-2介導的病癥或疾病的藥物中的應用方法，其中所述固體顆粒具有約0.01μm-約200μm的D90粒度，并且有約25％-100％重量的固體顆粒小于1μm。
全文摘要
本發明提供了包含一個或多個口服劑量單位的藥物組合物，每一劑量單位包含治療有效量的低水溶性選擇性COX－2抑制藥物，其中所述藥物存在于固體顆粒中，并且有約25％－100％重量的顆粒小于1μm。本發明組合物可用于治療或預防環氧合酶－2介導的病癥和疾病，并且具有能迅速開始治療作用的優點。
文檔編號A61K31/42GK1433308SQ00805974
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月6日 優先權日2000年12月6日
發明者T·T·卡拉利, M·J·康特尼, S·德賽, M·J·哈格曼, R·J·哈斯克爾 申請人:法馬西亞公司