專利名稱：鋸齒棕提取物用于制備治療前列腺癌藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療前列腺癌的領域，目前，對于這種疾病根據疾病發展程度有幾種治療方案。對已經穿過被囊的轉移的前列腺癌的激素治療，目前主要依靠幾類對下丘腦-性腺軸有不同作用水平的藥物。
目前，對于激素治療的效果和限制或多或少的有一些定義。這些限制主要是由于負作用，特別是由于高劑量的雌激素引起的脈管反應，性功能問題，由于抗雄激素引起的胃和肺反應，以及出現即刻或繼發的抗性。
當前的治療傾向集中在總的雄激素阻斷(抑制睪丸分泌雄激素和抑制殘余的雄激素對靶器官的作用)，至少在治療的初級階段是這樣的。特別是，缺乏對長期持續這種聯合治療優勢的絕對肯定，偶爾會導致完全的雄激素阻斷，這種阻斷優選在治療的開始與LHRH(黃體生成素釋放激素)興奮劑聯合，以防止之后的連續單獨服用興奮劑導致的初始發作(initial flare-up)。
發展的前列腺癌的預后及其大多數情況下的雄激素依賴性促進了盡可能完全地根除雄激素環境、包括腎上腺環境。長期聯合治療(手術閹割或LHRH興奮劑聯合抗雄激素治療)對預期壽命的優勢得到越來越多的肯定。
與應用的初始激素治療無關，反應剛剛超過兩年，直到建立激素抗性階段。迄今，激素治療的改變和利用化學療法都不可能明顯延長中數存活時間(保持在約18個月)。
激素治療，旨在消除對腫瘤生長起作用的激素，一般包括單獨服用LHRH興奮劑或聯合抗雄激素藥(見例如專利FR2 465 486)。
前列腺癌細胞也可以通過放射性治療和/或手術治療部分消除。
因此，關于前列腺癌的治療，目前從業醫生一般在他的處置中有幾種干預方法。首先要提到的是手術，然后是LHRH類似物，最后是與藥物或手術閹割聯合治療或者是單獨治療的抗雄激素藥，最終是放射治療。
然而，目前，這些方法中沒有一個被認為完全令人滿意。盡管都知道激素敏感性能證明使用激素治療的正確性，目前為止，進行的研究還不能準確的定義獲益/風險比率的最佳模式。
特別是，化學閹割導致陽痿和降低性欲，這個反應在停止治療后也許是可逆的，但是有或多或少的長期復發的風險。
本發明對前列腺癌的治療進行了決定性的改進。更具體地說，本發明涉及使用鋸齒棕的脂類-固醇提取物制備藥物，該藥物單獨服用，或在治療期間同時、分開或順序地與前列腺切除、放射治療和/或激素治療相聯合，以用于治療或預防前列腺癌的發生。
在本發明的方法中，已經觀察到鋸齒棕的脂類-固醇提取物在誘導編程性細胞死亡方面有重要作用，使得能夠在手術或放射治療之前作為一線治療，以避免腫瘤擴散到前列腺囊以外。
另外，鋸齒棕的脂類-固醇提取物聯合激素治療，使得可以在停止激素治療后，通過誘導細胞死亡而控制腫瘤的發展。這種順序治療使得獲益/風險比率極大地改善。
最后，在前列腺切除和/或放射治療后，鋸齒棕的脂類-固醇提取物阻止可能逃避治療的癌細胞的增長。
為了說明與服用根據本發明的鋸齒棕的脂類-固醇提取物相聯合的激素治療，首先要提到的是LHRH興奮劑或拮抗劑，特別是曲譜瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林(goserelinor)或布舍瑞林，還有非固醇類抗雄激素藥，如氟他胺、尼魯米特或比卡魯他米(bicalutamide)。
根據本發明的另一個有利的改變方式，所述藥物與合并有LHRH興奮劑或拮抗劑的抗雄激素藥物聯合服用。
迄今為止，鋸齒棕的脂類-固醇提取物已被用于治療前列腺的良性肥大。在本發明的方法中，有一個預想不到的發現，即鋸齒棕的脂類-固醇提取物實際上可用作前列腺上皮和基質細胞編程性細胞死亡的誘導劑。
根據這些觀察，進行了幾組臨床試驗，這有可能發現在用于治療前列腺癌的備用藥中鋸齒棕的脂類-固醇提取物的優勢點。
應該記住鋸齒棕的脂類-固醇提取物是從鋸齒棕(SabalSerrulate，Saw Palmeto)中獲得的進行過分析的提取物。
這種提取物特別是通過使用諸如超嚴格的CO2或己烷這類疏水性溶劑獲得的。這種提取物不含植物雌激素，這使它區別于大豆異黃酮或如在新英格蘭藥物雜志(New England J.of Medicine)Vol.339(12)pp.785-791中描寫的其它植物雌激素。
這種提取物可以分析其游離脂肪酸(月桂酸+油酸＝65％)和可以從不皂化部分探測到的微量脂肪醇(0.2％)。關于更詳盡的制備這種提取物的方法的描述，可以參考例如專利FR 2 480 754中的描述。
作為非限定性實施例，本發明將通過三個陽性臨床試驗進行說明，其方案如下研究1鋸齒棕的脂類-固醇提取物按照劑量320毫克，每天三次服用。
病人是50到75歲的男性，都有通過陽性活檢發現的局限的前列腺癌(T1C、T2A和T2B期)。
該研究顯示，與未治療組(等待手術)相比，用鋸齒棕的脂類-固醇提取物治療的組細胞死亡明顯增加。
與用LHRH和抗雄激素藥治療的病人相比，在同樣的三個月治療周期中，對于編程性細胞死亡的效果相似(編程性細胞死亡指數明顯增加)，但是在用鋸齒棕的脂類-固醇提取物治療的組中，生活質量得到保持，特別是關于性功能方面(通過適當的問卷和驗證進行評估)。
研究2在停止三個月的激素治療后，約予病人鋸齒棕的脂類-固醇提取物日服用劑量960毫克，六個月。
對照組未接受替代治療，六個月后，可以獲得關于生理脫(escape)逸率方面明顯的不同，其顯示鋸齒棕的脂類-固醇提取物對順序治療的優勢。
研究了這些結果后，進行了一項超過5年的長期研究，方案如下在放射治療或全前列腺切除后，在一些病人中，由于難以接近帶來的外科手術困難，需要一個補充治療以控制未切除細胞的發展。一般情況下，在手術后，觀察一個沒有治療的等待時期，在這個時期服用5年開發的、無害的鋸齒棕的脂類-固醇提取物，劑量為640毫克/天。
該研究結果在獲益(脫逸和復發風險)方面與未接受治療的病人相比。
每年，進行一次對照，并且如果需要，替換激素治療。
該項臨床研究顯示鋸齒棕的脂類-固醇提取物在新輔助治療中作為編程性細胞死亡誘導劑的治療作用。
最后應該指出的是鋸齒棕的脂類-固醇提取物可以以各種藥物制劑形式用于本發明的方法中。具體地說可以是膠囊或扁囊劑。
因此，鋸齒棕的脂類-固醇提取物構成一種編程性細胞死亡誘導劑，它可以用作預防或治療新生癌的第一線藥物，或用于順序激素治療。
本發明還涉及鋸齒棕的脂類-固醇提取物用于制備準備以與激素治療聯合的治療方法服用的藥物的用途。臨床研究證明這種可以單獨使用的誘導劑的令人滿意的耐受性和效力，但是它們補充激素治療的作用可明顯改善治療手段。
因此，鋸齒棕的脂類-固醇提取物構成一種新輔助治療，可以單獨或與其它現有治療，特別是與包含LHRH興奮劑或拮抗劑的藥物相聯合，用于治療處于各個階段的前列腺癌。
權利要求
1.鋸齒棕的脂類-固醇提取物用于制備一種藥物的用途，這種藥物可單獨或在整個療程中以同時、分開或順序的形式，與前列腺切除、放射治療和/或激素治療相聯合，用于預防和/或治療前列腺癌。
2.根據權利要求1中所述的用途，其特征在于所述藥物與LHRH興奮劑或拮抗劑，特別是曲譜瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林或布舍瑞林相聯合一起服用。
3.根據權利要求1和2中任意一項所述的用途，其特征在于所述藥物與非固醇類抗雄激素藥，特別是氟他胺、尼魯米特或比卡魯他米相聯合一起服用。
4.根據權利要求1、2或3中任意一項所述的用途，其特征在于所述藥物與結合有LHRH興奮劑或拮抗劑的抗雄激素藥物相聯合一起服用。
全文摘要
本發明涉及鋸齒棕的脂類－固醇提取物用于制備一種藥物的用途,這種藥物以單獨的形式或聯合的方式,以同時、分開或交錯的方式,與前列腺切除、放射治療和/或激素治療相聯合,用于預防和/或治療前列腺癌。
文檔編號A61P13/08GK1346277SQ0080593
公開日2002年4月24日 申請日期2000年3月30日 優先權日1999年3月30日
發明者P·法博, J－P·雷諾德, H·庫希 申請人:皮埃爾法博赫藥品公司