帶有聯苯的雜環aP2抑制劑和方法

專利名稱：帶有聯苯的雜環aP2抑制劑和方法
技術領域：
本發明涉及作為aP2抑制劑的帶有聯苯的雜環化合物，和單獨使用或者與一種或多種抗糖尿病劑聯合使用所述帶有聯苯的雜環化合物來治療糖尿病、尤其是II型糖尿病和高血糖、高胰島素血癥、肥胖、X綜合征、糖尿病并發癥、動脈粥樣硬化和有關疾病以及其它慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病的方法。
背景技術：
脂肪酸結合蛋白(FABPs)是小的胞質蛋白，其結合作為重要代謝燃料和細胞調節劑的脂肪酸例如油酸。脂肪組織中脂肪酸代謝的調節異常是胰島素耐藥的突出特征和從肥胖轉化成非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)的過渡時期。
aP2(脂肪細胞脂肪酸結合蛋白)—一種在脂肪細胞中大量存在的14.6 KDa胞質蛋白并且是同源細胞內脂肪酸結合蛋白(FABPs)家族中的一個成員—參與脂肪細胞中脂肪酸運輸的調節并介導脂肪組織中脂肪酸的流動。據G.S.Hotamisligil等人，“經由aP2--脂肪細胞脂肪酸結合蛋白靶向突變的從胰島素耐藥到肥胖的解偶聯”，Science，Vol.274，Nov.22，1996，pp.1377-1379報道，給予幾周高脂肪飲食的缺乏aP2的小鼠發展成了飲食性肥胖，但是與給予類似飲食的對照小鼠不同，這些小鼠沒有發展成胰島素耐藥或糖尿病。Hotamisligil等人得出結論“aP2對于連接肥胖與胰島素耐藥的路徑是至關重要的”(Abstract，第1377頁)。
DIALOG ALERT DBDR928，1997年1月2日，Pharmaprojects No.5149(Knight-Ridder Information)公開了有一家大型藥物公司正在使用虛擬篩選技術來鑒定有治療潛力的新的抗糖尿病化合物。其報道“該公司正在使用aP2—涉及脂肪細胞脂肪酸結合蛋白的一種蛋白進行篩選”。
于1998年9月17日提交的(代理人案卷號LA24*)第60/100,677號美國申請公開了使用aP2抑制劑來治療糖尿病的方法。
發明描述本發明提供了具有下述結構的帶有聯苯的雜環化合物，包括其可藥用鹽、其前藥酯、和其所有立體異構體 其中R1和R2相同或不同，并獨立地選自H、烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、環雜烷基和環雜烷基烷基；R3選自氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、烷基羰基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烯基烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、氰基、硝基、羥基、氨基、鏈烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有這些基團都任選在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5個選自下述取代基的基團取代氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧羰基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、烷基亞磺酰基、氨基磺酰基或磺酰基；R4選自氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、多環烷基烷基、環烯基、環炔基、烷基羰基、芳基羰基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烯基烷基、多環烯基、多環烯基烷基、多環炔基、多環炔基烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、氰基、硝基、羥基、氨基、鏈烷酰基、芳酰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有這些基團都任選在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5個選自下述取代基的基團取代氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧羰基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基偶氮基、雜芳基氧代基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳氧基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、酰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基亞磺酰基、雜芳硫基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、磺酰氨基或磺酰基；X是一個鍵或選自下述的連接基團(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、NHCO、CH＝CH、亞環烷基或N(R5)(CH2)n(其中n＝0-5，且R5是H、烷基、或鏈烷酰基)；Z是CO2H或式 的四唑或其互變異構體；且基團 代表雜環基(包括雜芳基和環雜烷基)，其優選為5元環，并且在環內優選包含1-3個雜原子，可進一步任選地包含一個或兩個是烷基、鏈烯基、羥基烷基、酮基、羧基烷基、羧基、環烷基、烷氧基、甲酰基、鏈烷酰基、烷氧基烷基或烷氧基羧基的取代基；條件是(1)當Z是CO2H，且X是O(CH2)n、S(CH2)n、或N(R5)(CH2)n時，則n≠0；和(2)當 是 ，R1和R2都是芳基或取代的芳基，且R3和R4分別是氫時，則X-Z不能是O-低級亞烷基-CO2H或-O-低級亞烷基-CO2烷基。
此外，本發明提供了治療糖尿病、尤其是II型糖尿病和相關疾病例如胰島素耐藥、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油血液水平增高、肥胖、高甘油三酯血癥、X綜合征、糖尿病并發癥、動脈粥樣硬化以及其它慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病的方法，包括給需要治療的患者施用治療有效量的式I化合物(抑制aP2的化合物)。
上述術語“慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病”包括炎性腸病例如局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎、慢性堵塞性肺病、肺氣腫、全身性紅斑狼瘡，和涉及組織損傷、壞死和/或感染誘導的失衡炎癥(由于巨噬細胞和白細胞過度刺激以及細胞介質過多或失控釋放引起的)的其它疾病。
此外，本發明提供了治療慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病，包括炎性腸病例如局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎、慢性堵塞性肺病、肺氣腫、全身性紅斑狼瘡，和涉及組織損傷、壞死和/或感染誘導的失衡炎癥(由于巨噬細胞和白細胞過度刺激以及細胞介質過多或失控釋放引起的)的其它疾病的方法，包括給需要治療的患者施用治療有效量的aP2抑制劑。
除了式I化合物以外，在1999年9月7日提交的(案卷號LA24a)第09/390,275號美國申請中公開了可用于上述治療慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病的方法中的其它aP2抑制劑。所述申請在此引入作為參考。
統稱為“X綜合征”(也稱為代謝綜合征)的病癥、疾病和疾患描述在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中。
統稱為“糖尿病并發癥”的病癥、疾病和疾患包括視網膜病、神經病和腎病以及其它已知的糖尿病并發癥。
此外，本發明提供了治療如上和如下所定義的糖尿病和相關疾病、以及肥胖、高甘油三酯血癥、X綜合征、糖尿病并發癥和其它慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病的方法，包括給需要治療的患者聯合施用治療有效量的式I化合物與1、2、3或更多種其它類型治療劑。
本文所用術語“其它類型治療劑”是指一種或多種抗糖尿病劑(除了式I的aP2抑制劑以外)、一種或多種抗肥胖劑、一種或多種降脂劑(包括抗動脈粥樣硬化劑)、一種或多種抗高血壓劑、一種或多種抗血小板劑、和/或一種或多種抗感染劑。
在上述本發明方法中，所采用的式I化合物與其它類型治療劑的重量比為(根據其施用方式)約0.01∶1-約500∶1、優選為約0.1∶1-約100∶1。
基團 的實施包括(但不限于)如本文所定義的雜芳基和環雜烷基，并優選包括 或 其中R8選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或鏈烯基，且R9和R9′相同或不同，并獨立地選自H、烷基、烷氧基、鏈烯基、甲酰基、CO2H、CO2(低級烷基)、羥基烷基、烷氧基烷基、CO(烷基)、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烯基或環烷基。
就R8、R9和R9′而言，自身或作為另一基團一部分的烷基優選包含1-6個碳原子。
X-Z部分的實例包括(但不限于) 或 定義如下的式I化合物是優選的，其中 是 或 (其中R8是氫、烷基、氟烷基或烷氧基烷基，且R9是氫、烷基、氟烷基、烷氧基或羥基烷基)，R1和R2分別是苯基、取代的苯基或環烷基；R3和R4相同或不同，并獨立地選自H、鹵素、烷基或烷氧基；X是OCH2、NHCH2、CH2或CH2CH2；且Z是CO2H或四唑。
定義如下的式I化合物是更優選的，其中 是 或 (其中R8是氫、烷基、或氟烷基，R9是氫、烷基、氟烷基或烷氧基)，R1和R2分別是苯基；R3和R4各為H；X是OCH2、CH2或NHCH2；且Z是CO2H或四唑。
發明詳述本發明通式I化合物可如下述合成方案所示由中間體II合成得到。中間體II中的基團R1、R2、R3、和R4如上述本發明式I化合物中所定義，A是X-Z的前體，在下文中對其詳細描述。 其中R10是低級烷基或芐基。
該分子的聯苯部分可這樣制得將化合物III與取代的芳基IV經由Stille或Suzuki型偶聯進行反應以生成式V化合物， 其中W是B(OH)2、SnBu3、或ZnBr或ZnCl，且G是Cl、Br、I、或OTf，或者G是B(OH)2或SnBu3，且W是Cl、Br、I、或OTf，E可以是CHO、CN、CO2R10、OH、N(R5)H、NO2、SR10、OR10、OSi(R10)3、或優選為X-Z或其被保護的形式，R11是CO2R10、CHO、CN、-NH-N＝C(R2)(CH2R1)、NH2、或-CONH-N＝CH(R2)，條件是當W或G是ZnBr或ZnCl時，則E或R11不能是反應性基團例如CHO。
其中Y是 的下述化合物V可用于通過文獻中所述的標準方法例如下述方法制備式VIA-VIN化合物 或者，在一些情況下，更優選的是，可通過這些上面提及的方法將式VII化合物轉化成所需的雜環，然后通過聯苯偶合反應轉化成式II化合物。 VII VIII 其中W是B(OH)2，SnBu3或ZnBr或ZnCl其中R11a是CO2R10，并且E可以是CHO，CN，CO2R，OH，OR10，CHO，CN，CO2H，NH2，OSi(R10)3，N(R5)H，NO2，SR10，或者優選NH-NH2，并且其中G是 X-Z或其被保護的形式Cl，Br，I，或OTf條件是當W是ZnCl或ZnBr時，則E不能是反應性基團例如CHO。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“低級烷基”、“烷基”或“alk”包括在正鏈中包含1-20個碳原子、優選1-10個碳原子、更優選1-8個碳原子的直鏈和支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種支鏈異構體等，以及包含1-4個取代基例如下述取代基的這樣的基團鹵素，例如F、Br、Cl或I或CF3，烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、氨基、羥基、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、鏈烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、鹵代烷基、三鹵代烷基和/或烷硫基和/或任何R3基團或R3的取代基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“環烷基”包括飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環狀烴基，其含有1-3個環，包括單環烷基、二環烷基和三環烷基，總共含有3-20個成環碳原子、優選3-10個成環碳原子，并且可稠合到1或2個芳環例如描述芳基時所述的芳環上，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基和環十二烷基、環己烯基、 任一所述基團都任選地被1-4個取代基例如下述基團取代鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基酰氨基、鏈烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷硫基和/或任何R4基團或R4的取代基。
在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“環烯基”是指含有3-12個碳原子、優選5-10個碳原子和1或2個雙鍵的環狀烴。環烯基的實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環己二烯基和環庚二烯基，所述基團可任選地象上面定義環烷基所述的那樣被取代。
本文所用術語“亞環烷基”是指包含自由鍵并因此成為連接基團的“環烷基”，例如 等，并且可任選地象上面定義環烷基所述的那樣被取代。
在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“鏈烷酰基”是指連接在羰基上的烷基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“低級鏈烯基”或“鏈烯基”是指在正鏈中有2-20個碳原子、優選2-12個碳原子、更優選1-8個碳原子，并且在正鏈中包含1-6個雙鍵的直鏈或支鏈基團例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，所述基團可任選被1-4個取代基、即下述取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、氨基、羥基、雜芳基、環雜烷基、鏈烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、烷硫基和/或本文所述的任何R3基團或R3的取代基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“低級炔基”或“炔基”是指在正鏈中有2-20個碳原子、優選2-12個碳原子、更優選2-8個碳原子，并且在正鏈中包含1個叁鍵的直鏈或支鏈基團，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基，所述基團可任選被1-4個取代基、即下述取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、氨基、雜芳基、環雜烷基、羥基、鏈烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、和/或烷硫基、和/或本文所述的任何R3基團或R3的取代基。
單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“芳基烯基”和“芳基炔基”是指具有芳基取代基的如上所述的鏈烯基和炔基。
當如上所述的烷基具有一個單鍵以在兩個不同碳原子上連接其它基團時，它們稱為“亞烷基”，并且可任選地象上面定義烷基所述的那樣被取代。
當如上所述的鏈烯基和炔基分別有一個單鍵以在兩個不同碳原子上進行連接時，它們稱為“亞烯基”和“亞炔基”，并且可任選地象上面定義鏈烯基和炔基所述的那樣被取代。
如本文所定義的合適的亞烷基、亞烯基或亞炔基(CH2)n或(CH2)p(其中p是1-8、優選1-5，n是1-5、優選1-3，其中p和n的定義也適用于亞烷基、亞烯基或亞炔基)可任選包含1、2、或3個取代基，包括烷基、鏈烯基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、氨基、烷硫基、酮基、C3-C6環烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基。
(CH2)n或(CH2)p、亞烷基、亞烯基或亞炔基的實例包括-CH＝CH-CH2-，-CH2CH＝CH-，-C≡C-CH2-， -CH2C≡CCH2-， -(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-， -(CH2)5-， -OCH2CH2-，-CH2NHCH2-，-NHCH2CH2-，-(CH2)3-CF2-， 或
單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“鹵素”或“halo”是指氯、溴、氟和碘以及CF3，其中氯或氟是優選的。
術語“金屬離子”是指堿金屬離子例如鈉離子、鉀離子或鋰離子和堿土金屬離子例如鎂離子和鈣離子、以及鋅離子和鋁離子。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“芳基”是指在環部分中含有6-10個碳原子的單環和雙環芳基(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，并且可任選包括1-3個稠合到碳環或雜環上的(例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環例如 上的另外的環，并且可任選在可利用的碳原子上被1、2或3個選自下述取代基的基團取代氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2個取代基(取代基是烷基、芳基或在定義中提及的任意其它芳基化合物)的取代氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任何R4基團或R4的取代基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“低級烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”包括連接在氧原子上的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“取代的氨基”是指被一個或兩個相同或不同的取代基例如下述取代基取代的氨基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷硫基。這些取代基可進一步被羧酸和/或本文所述的任何R4基團或R4的取代基取代。此外，氨基取代基可以與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-吖庚因基，這些基團任選被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“低級烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括連接在硫原子上的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“低級烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、或“芳基烷基氨基”包括連接在氮原子上的任意上述烷基、芳基或芳基烷基。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“酰基”是指連接在羰基(C＝O)上的有機基團。酰基的實例包括連接在羰基上的任何R3基團，例如鏈烷酰基、鏈烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、雜芳酰基、環烷酰基、環雜烷酰基等。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“環雜烷基”是指5元、6元或7元飽和或部分不飽和環，所述環包含1-2個雜原子例如氮、氧和/或硫，所述基團經由碳原子或雜原子連接，并且可能的話經由連接基團(CH2)p(其中p是1、2或3)連接，例如 等。上述基團可包含1-4個取代基例如烷基、鹵素、氧代基和/或本文所述的任何R4基團或R4的取代基。此外，任何環雜烷基都可稠合到環烷基、芳基、雜芳基或環雜烷基環上。
除非另有說明，否則在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“雜芳基”是指包含1、2、3或4個雜原子例如氮、氧或硫的5或6元芳環，和稠合到芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環上的這樣的環(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并包括可能的N-氧化物。雜芳基可任選包含1-4個取代基例如上述任何R4基團或R4的取代基。雜芳基的實施包括下述基團 等。
在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“環雜烷基烷基”是指經由碳原子或雜原子連接在(CH2)p鏈上的如上所定義的環雜烷基。
在本文中單獨或者作為另一基團一部分使用的術語“雜芳基烷基”或“雜芳基烯基”是指經由碳原子或雜原子連接在如上所定義的(CH2)p鏈、亞烷基或亞烯基上的如上所定義的雜芳基。
在本文中使用的術語“多鹵代烷基”是指包含2-9個、優選2-5個鹵素取代基例如F或Cl、優選F的如上所定義的“烷基”，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
在本文中使用的術語“多鹵代烷氧基”是指包含2-9個、優選2-5個鹵素取代基例如F或Cl、優選F的如上所定義的“烷氧基”或“烷基氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本文所用術語“前藥酯”包括本領域已知的、羧酸的前藥酯，例如類似的羧酸酯如甲酯、乙酯、芐基酯等。其它實例包括下述酯(1-鏈烷酰氧基)烷基，例如 或 其中Ra、Rb和Rc是H、烷基、芳基或芳基烷基；然而RaO不能是HO，且其中Z1是 或 (其中X如上所定義)。
這樣的前藥酯的實施包括CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 合適的前藥酯的其它實例包括 其中Ra可以是H、烷基(例如甲基或叔丁基)、芳基烷基(例如芐基)或芳基(例如苯基)；Rd是H、烷基、鹵素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，且n1是0、1或2。
當式I化合物是酸形式時，其可以形成可藥用鹽，例如堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，以及鋅鹽或鋁鹽，和與其它陽離子例如銨、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脫氫樅酰基胺形成的鹽。
本發明化合物的所有立體異構體(呈混合物、或純或基本上純的形式)都包括在本發明范圍內。本發明化合物可在任意碳原子、包括任一或R取代基上具有不對稱中心，因此式I化合物可以以對映異構體或非對映異構體形式或其混合物的形式存在。制備方法可使用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為原料。當制備非對映異構或對映異構產物時，可通過常規方法例如色譜法或分步結晶法分離出它們。
當需要時，式I化合物可以與一種或多種其它治療劑聯合使用，它們可在同一劑型中、在分開的口服劑型中口服給藥，或通過注射給藥。
可任選與式I的aP2抑制劑聯合使用的其它類型治療劑可以是1、2、3或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，包括胰島素促分泌劑或胰島素致敏劑，或其它優選具有與aP2抑制劑不同作用機制的抗糖尿病劑，可包括雙胍，磺酰脲，葡萄糖苷酶抑制劑，PPARγ激動劑例如噻唑烷二酮，SGLT2抑制劑，PPARα/γ雙重激動劑，二肽酶IV(DP4)抑制劑，和/或氯茴苯酸，以及胰島素和/或高血糖素樣肽-1(GLP-1)。
據信聯合使用式I化合物和1、2、3或更多種抗糖尿病劑可產生比每一這些藥物單獨使用所獲得的抗高血糖效果要大、并且比這些藥物所產生的疊加效果要大的抗高血糖作用。
其它抗糖尿病劑可以是口服抗高血糖劑，優選為雙胍例如甲福明或苯乙雙胍或其鹽，優選鹽酸甲福明。
當其它抗糖尿病是一種雙胍時，式I化合物可以與雙胍以約0.01∶1-約100∶1、優選約0.1∶1-約5∶1的重量比使用。
其它抗糖尿病劑還優選為磺酰脲例如格列本脲(還稱為優降糖)、格列美脲(公開在美國專利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齊特或氯磺丙脲，其它已知磺酰脲或其它作用于β-細胞的ATP-依賴性通道的抗高血糖劑，格列本脲和格列吡嗪是優選的，它們可以在同一或分開的口服劑型中施用。
式I化合物可以與磺酰脲以約0.01∶1-約100∶1、優選約0.2∶1-約10∶1的重量比使用。
口服抗糖尿病劑還可以是葡萄糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖(公開在美國專利4,904,769中)或米格列醇(公開在美國專利4,639,436中)，，它們可以在同一或分開的口服劑型中施用。
式I化合物可以與葡萄糖苷酶抑制劑以約0.01∶1-約100∶1、優選約0.5∶1-約50∶1的重量比使用。
式I化合物可以與PPARγ激動劑例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病劑或其它胰島素致敏劑(在NIDDM患者中具有胰島素致敏作用)例如曲格列酮(Warner-Lambert’s Rezulin，公開在美國專利4,572,912中)、rosiglitazone(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi’s MCC-555(公開在美國專利5,594,016中)、Glaxo-Welcome’s GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或達格列酮(CP-86325，Pfizer，isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、或YM-440(Yamanouchi)，優選rosiglitazone和吡格列酮。
式I化合物可以與噻唑烷二酮以約0.01∶1-約100∶1、優選約0.2∶1-約10∶1的重量比使用。
式I化合物的單位片劑中可含有低于約150mg口服抗糖尿病劑的磺酰脲和噻唑烷二酮。
式I化合物可以與抗高血糖劑例如胰島素或高血糖素樣肽-1(GLP-1)例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(公開在Habener的美國專利5,614,492中，該專利引入本發明以作參考)、以及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)，它們可經由注射、鼻內給藥，或通過透皮或頰裝置給藥。
當存在時，甲福明，磺酰脲例如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齊特，以及葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖或米格列醇或胰島素(注射、肺、頰、或口服用)可在上述制劑中使用，并且其用量和給藥方案可參見Physician’s Desk Reference(PDR)的指導。
在使用時，甲福明或其鹽可以以約500-約2000mg/天的劑量給藥，每天給藥一次或分1-4次給藥。
在使用時，噻唑烷二酮抗糖尿病劑可以以約0.01-約2000mg/天的劑量給藥，每天給藥一次或分1-4次給藥。
在使用時，胰島素可以在制劑中使用，并且其用量和給藥方案可參見Physician’s Desk Reference(PDR)的指導。
在使用時，GLP-1肽可以如美國專利5,346,701(TheraTech)、5,614,492和5,631,224(這些專利引入本發明以作參考)所述在口服頰制劑中給藥，經由鼻途徑給藥或非胃腸道給藥。
其它抗糖尿病劑還可以是PPARα/γ雙重激動劑例如AR-H039242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等人，“新的胰島素致敏劑作為過氧物酶體增殖-激活的受體α(PPARα)和PPARγ的共同配體起作用。對Zucker Fatty大鼠肝臟中異常脂質代謝的PPARα的作用”，Diabetes 47，1841-1847(1998)和于1999年9月22日提交的(代理人案卷號LA29)第60/155,400號美國臨時申請(所述文件引入本發明以作參考)中公開的那些，采用如在這些文件中所述的劑量，并且其中所指出的優選化合物也優選在本發明中使用。
其它抗糖尿病劑可以是SGLT2抑制劑，例如在1999年10月12日提交的(代理人案卷號LA49)第60/158,773號美國臨時申請中公開的那些，采用如該文件所述的劑量。其中所指出的優選化合物也優選在本發明中使用。
其它抗糖尿病劑可以是DP4抑制劑，例如在WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中公開的抑制劑，Hughes等人，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中公開的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(優選的)，TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸(Yamada等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540公開的)，Ashworth等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp 1163-1166和2745-2748(1996)公開的2-氰基吡咯烷(cyanopyrrolidides)和4-氰基吡咯烷，采用在上述文獻中所述的劑量。
可任選與本發明式I化合物聯合使用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、nateglinide(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，瑞格列奈是優選的。
式I的aP2抑制劑可以與氯茴苯酸、PPARγ激動劑、PPARα/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑或DP4抑制劑以約0.01∶1-約100∶1、優選約0.2∶1-約10∶1的比例使用。
可任選與本發明式I化合物聯合使用的降血脂劑或降脂劑可包括1、2、3或更多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸共轉運抑制劑、LDL受體活性上調劑、膽汁酸螯合劑、和/或煙酸及其衍生物。
可在本發明中使用的MTP抑制劑包括在下述文獻中公開的MTP抑制劑美國專利5,595,872、美國專利5,739,135、美國專利5,712,279、美國專利5,760,246、美國專利5,827,875、美國專利5,885,983和在1998年10月20日提交的第09/175,180號美國專利申請—現在是美國專利5,962,440。在上述各篇專利和申請中公開的各優選MTP抑制劑是優選的。
所有上述美國專利和申請都引入本發明以作參考。
依據本發明，最優選的MTP抑制劑包括如在美國專利5,739,135和5,712,279以及美國專利5,760,246中所述的優選MTP抑制劑。
最優選的MTP抑制劑是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺 降血脂劑可以是HMG CoA還原酶抑制劑，包括但不限于在美國專利3,983,140中公開的米法斯丁及相關化合物，在美國專利4,231,938中公開的洛伐他丁(美維洛林)及相關化合物，在美國專利4,346,227中公開的帕伐他丁及相關化合物，在美國專利4,448,784和4,450,171中公開的辛伐他汀及相關化合物。可在本發明中使用的其它HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限于在美國專利5,354,772中公開的氟伐他丁，在美國專利5,006,530和5,177,080中公開的cerivastatin，在美國專利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公開的阿伐他汀，在美國專利5,011,930中公開的atavastatin(Nissan/Sankyo’snisvastatin(NK-104))，在美國專利5,260,440中公開的Shionogi-Astra/Zeneca visastatin(ZD-4522)，以及在美國專利5,753,675中公開的相關statin化合物，在美國專利4,613,610中公開的甲羥戊酸內酯衍生物的吡唑類似物，在PCT申請WO 86/03488中公開的甲羥戊酸內酯衍生物的茚類似物，在美國專利4,647,576中公開的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle’s SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸鹽，在PCT申請WO 86/07054中公開的甲羥戊酸內酯的咪唑類似物，在法國專利2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基丙烷膦酸衍生物，在歐洲專利申請0221025中公開的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物，在美國專利4,686,237中公開的甲羥戊酸內酯的萘基類似物，在美國專利4,499,289中公開的八氫萘，在歐洲專利申請0,142,146 A2中公開的美維洛林(洛伐他丁)的酮基類似物，在美國專利5,506,219和5,691,322中公開的喹啉和吡啶衍生物。
此外，GB 2205837中公開了適用于本發明的可用于抑制HMG CoA還原酶的次膦酸化合物。
適用于本發明的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限于在美國專利5,712,396中公開的α-膦酰基磺酸酯，Biller等人，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871公開的抑制劑，包括類異戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯，以及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑，例如在美國專利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，CurrentPharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公開的抑制劑。
此外，適用于本發明的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括P.Ortiz deMontellano等人，J.Med.Chem.，1977，20，243-249公開的類萜焦磷酸酯，Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293公開的法呢醇二磷酸酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物，McClard，R.W.等人，J.A.C.S.，1987，109，5544報道的氧膦基膦酸酯，和Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary報道的環丙烷。
適用于本發明的其它降血脂劑包括但不限于纖維酸衍生物，例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特等，在美國專利3,674,836中公開的普羅布考及相關化合物，普羅布考和吉非貝齊是優選的，膽汁酸螯合劑例如考來烯胺、降膽寧和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)，以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(一種N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氨基環糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊藍衍生物)、甲亞油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和C1-283,546(二取代的脲衍生物)、煙酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿斯匹林、聚(二烯丙基甲基胺)衍生物例如在美國專利4,759,923中公開的衍生物、季胺聚(氯化二烯丙基甲基銨)和紫羅烯例如在美國專利4,027,009中公開的那些以及其它已知的降血清膽固醇劑。
其它降血脂劑可以是ACAT抑制劑，例如在下述文獻中公開的ACAT抑制劑Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“ACAT抑制劑C1-1011能有效地預防和消退倉鼠主動脈脂肪斑紋區域”，Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“FCE 27677的藥理特性通過選擇性地抑制肝臟分泌含ApoB100脂蛋白而具有強效降血脂活性的一種新的ACAT抑制劑”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP73163一種生物可利用的烷基亞磺酰基二苯基咪唑ACAT抑制劑”，Smith，C.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT抑制劑降血脂的生理機制和在實驗室動物中的抗動脈粥樣硬化活性”，Krause等人，Editor(s)Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，InflammationMediators Pathways(1995)，173-98，PublisherCRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT抑制劑可能的抗動脈粥樣硬化劑”，Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“酰基-CoA抑制劑用作血膽固醇劑的膽固醇O-酰基轉移酶(ACAT).6.具有脂質調節活性的第一種水溶性ACAT抑制劑。酰基-CoA抑制劑膽固醇酰基轉移酶(ACAT)。7.開發一系列具有增強的降血膽固醇活性的取代的N-苯基-N’-[(1-苯基環戊基)甲基]脲”，Stout等人，ChemtractsOrg.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂劑可以是LD2受體活性的上調劑例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
降血脂劑可以是膽固醇吸收抑制劑，優選為Schering-Plough’sSCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公開的抑制劑。
降血脂劑可以是回腸Na+/膽汁酸共轉運抑制劑，例如在Drugs ofthe Future，24，425-430(1999)中公開的抑制劑。
優選的降血脂劑是帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他丁、cerivastatin、atavastatin和ZD-4522。
上述美國專利引入本發明以作參考。所采用的量和劑量可參見Physician’s Desk Reference和/或上述專利的指導。
本發明式I化合物與降血脂劑(如果使用的話)可以以約500∶1-約1∶500，優選約100∶1-約1∶100的重量比使用。
必須根據患者年齡、體重和身體狀況以及給藥途徑、劑型和方案以及所需結果小心地調節給藥劑量。
降血脂劑的劑量和制劑如上述各篇專利和申請中所公開的那樣。
所采用的其它合適的降血脂劑的劑量和制劑參見最新一版Physicians’Desk Reference。
對于口服給藥，使用約0.01mg/kg-約500mg、優選約0.1mg-約100mg日劑量的MTP抑制劑，每天給藥1-4次可獲得令人滿意的結果。
優選的口服劑型例如片劑或膠囊含有約1-約500mg、優選約2-約400mg、更優選約5-約250mg MTP抑制劑，每天給藥1-4次。
對于口服給藥，施用如在Physician’s Desk Reference中所指導的劑量，例如約1-2000mg、優選約4-約200mg HMG CoA還原酶抑制劑例如帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他丁、或cerivastatin可獲得令人滿意的結果。
角鯊烯合成酶抑制劑可以以約10mg-約2000mg、優選約25mg-約200mg的劑量使用。
優選的口服劑型例如片劑或膠囊含有約0.1-約100mg、優選約5-約80mg、更優選約10-約40mg HMG CoA還原酶抑制劑。
優選的口服劑型例如片劑或膠囊含有約10-約500mg、優選約25-約200mg角鯊烯合成酶抑制劑。
其它降血脂劑還可以是脂氧合酶抑制劑，包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制劑例如在WO 97/12615中公開的苯并咪唑衍生物，在WO 97/12613中公開的15-LO抑制劑，以及Sendobry等人，“用沒有顯著抗氧化劑特征的高選擇性15-脂氧合酶抑制劑減輕兔子中飲食誘導的動脈粥樣硬化”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli等人，“15-脂氧合酶及其抑制血管疾病的新治療靶”，CurrentPharmaceutical Design，1999，5，11-20中公開的15-LO抑制劑。
式I化合物與降血脂劑可以在同一口服劑型中一起施用，或者在分開的口服劑型中同時服用。
上述組合物可以在如上所述的劑型中，以單劑量或均分劑量的形式每天給藥1-4次。明智的作法是，開始時先給患者施用低劑量的組合，然后逐漸增加至高劑量組合。
優選的降血脂劑是帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他丁、阿伐他汀、氟伐他丁或cerivastatin。
可任選與式I的aP2抑制劑聯合使用的其它類型治療劑可以是1、2、3或更多種抗肥胖劑，包括β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體β藥物和/或減食欲劑。
可任選與式I化合物聯合使用的β3腎上腺素能激動劑可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)、或CP331648(Pfizer)或在美國專利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公開的其它β3腎上腺素能激動劑，其中AJ9677、L750，355和CP331648是優選的。
可任選與式I化合物聯合使用的脂酶抑制劑可以是orlistat或ATL-962(Alizyme)，orlistat是優選的。
可任選與式I化合物聯合使用的血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑可以是西布茶明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine(Regeneron)，西布茶明和托吡酯是優選的。
可任選與式I化合物聯合使用的甲狀腺受體β化合物可以是在WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公開的甲狀腺受體配體，KaroBio攝取的化合物是優選的。
可任選與式I化合物聯合使用的減食欲物質可以是右旋苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚，右旋苯丙胺是優選的。
上述各種抗肥胖劑可以與式I化合物在同一劑型或不同劑型中使用，其劑量和施用方案是本領域或PDR中已知的。
可任選與式I的aP2抑制劑聯合使用的其它類型治療劑可以是1、2、3或更多種抗高血壓劑，包括ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道打開劑、α-阻斷劑、β阻斷劑、中樞作用α激動劑、和/或利尿劑。
可任選與式I化合物聯合使用的ACE抑制劑可以是賴諾普利、依那普利、喹那普利、貝那普利、福森普利、fentiapril、雷米普利、卡托普利，依那普利拉、莫昔普利、群多普利、哌道普利、西那普利、佐諾普利或cetapril。
優選的ACE抑制劑是卡托普利、以及福森普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、fentiapril、雷米普利和莫昔普利。
可任選與式I的aP2抑制劑聯合使用的血管肽酶抑制劑(也稱為NEP/ACE抑制劑)可以是omapatrilat(最優選的)和[S-(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸(BMS 189，921也是優選的)，以及在下述文獻中公開的抑制劑美國專利5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688、美國專利5,504,080、美國專利5,552,397、美國專利5,612,359、美國專利5,525,723、歐洲專利申請0599,444、0481,522、0599,444、0595,610、歐洲專利申請0534363.A2、534,396和534,492、以及歐洲專利申請0629627.A2。
在上述專利/申請中指定優選的NEP/ACE抑制劑是優選的，這些美國專利/申請引入本發明以作參考。
可任選與式I化合物聯合使用的血管緊張素II受體拮抗劑(在本文中也稱為血管緊張素II拮抗劑或AII拮抗劑)可以是irbesartan、氯沙坦、纈沙坦、candesartan、替米沙坦、tasosartan和/或eprosartan，其中irbesartan或氯沙坦是優選的。
可任選與式I化合物聯合使用的鈣通道阻滯劑(也稱為鈣拮抗劑)可以是氨氯地平、硫氮卓酮、硝苯地平、維拉帕米、feldodipine、尼索地平、依拉地平和/或尼卡地平，優選依拉地平、硫氮卓酮、維拉帕米和硝苯地平。
可任選與式I化合物聯合使用的α-阻滯劑可以是特拉唑嗪、多沙唑嗪或哌唑嗪，所有這些都是優選的。
可任選與式I化合物聯合使用的β-阻滯劑可以是納多洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛或索他洛爾，優選阿替洛爾和納多洛爾。
可任選與式I化合物聯合使用的鉀通道打開劑(opener)可以是米諾地爾。
可任選與式I化合物聯合使用的中樞作用性α-激動劑抗高血壓劑可以是可樂定或胍法辛，優選可樂定。
可任選與式I化合物聯合使用的利尿劑可以是氫氯噻嗪、托拉塞米、呋塞米、螺內酯和/或吲達帕胺，優選氫氯噻嗪和呋塞米。
可任選與式I化合物聯合使用的抗血小板劑(也稱為血小板凝集抑制劑)可以是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達莫、阿昔單抗、tirofiban、eptifibatide、阿那格雷和/或ifetroban，優選阿司匹林和氯吡格雷。
可任選與式I化合物聯合使用的抗感染劑可以是有效對抗衣原體屬感染的抗感染藥，例如阿齊霉素、gatifloxaein、環丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星，優選阿齊霉素和gatifloxacin。
如上所述的各種抗高血壓劑、抗血小板劑和抗感染劑可以以與式I化合物相同或者不同的劑型，以本領域或PDR中通常已知的劑量和給藥方案使用。
在本發明方法的實施中，可使用含有式I化合物和藥物載體或稀釋劑的藥物組合物，其中可以含有或者不含其它治療劑。藥物組合物可采用適于所需給藥方式的類型的常規的固體或液體載體或稀釋劑和藥物添加劑進行配制。化合物可通過下列途徑向包括人、猴、狗等的哺乳動物給藥如以片劑、膠囊、顆粒劑或粉末形式口服；或者它們可以注射劑形式通過非胃腸給藥。用于成人的劑量優選為20-2,000mg/天，可單劑給藥或者每天分1-4次給藥。
口服給藥的代表性膠囊含有式I化合物(250mg)，乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物過60目篩并填充到1號明膠膠囊中。
代表性的注射劑可如下制備在無菌條件下，將250mg式I化合物加到小瓶中，然后無菌凍干并密封。在使用時，將瓶中的內容物與2 mL生理鹽水混合，以制得注射制劑。
本發明化合物的aP2抑制劑活性可通過使用體外測定系統進行測定，這樣的測定系統是通過抑制劑從aP2上置換熒光酶作用物來測定抑制aP2的效力。可通過下述方法測定本發明aP2抑制劑的抑制常數(Ki值)制備純化的重組人aP2蛋白采用標準重組DNA技術制備重組人aP2蛋白。通常，通過在用含有全長人aP2 cDNA的pET11a載體轉染的大腸桿菌(E.Coli)BL21(D53)中異種表達制備aP2(Baxa，C.A.，Sha，R.S.，Buelt，M.K.，Smith，A.J.，Matarese，V.，Chinander，L.L.，Boundy，K.L.和Bernlohr，D.A.(1989)。人脂肪細胞脂結合蛋白蛋白的純化及其互補DNA的克隆(Human adipocyte lipidbinding proteinpurification of theprotein and cloning of its complementary DNA)。Biochemistry 288683-8690以及Xu，Z.，Buelt，M.K.，Banaszak，L.J.和Bernlohr，D.A.(1991)。脂肪細胞脂結合蛋白的表達、純化和結晶(Expression，purification and crystallization of the adipocyte lipid bindingprotein)。J.Biol.Chem.26614367-14370)。如Xu所述從大腸桿菌中純化aP2，得到基本上均一的aP2蛋白，其分子量為約14600道爾頓并且不含內源脂肪酸。每摩爾純化的aP2能夠與最多1摩爾游離脂肪酸結合。重組aP2蛋白的結合和結構性質如上所示，與從動物脂肪組織中分離的aP2蛋白一致。aP2抑制劑的體外分析在同種熒光基競爭分析中，使用重組aP2蛋白和1，8-苯氨基-萘-磺酸(1，8-ANS)作為分析底物，對aP2抑制劑進行評估。該競爭分析適用前面所示的一般方法(Kane，C.D.和Bernlohr，D.A.(1996)。替代使用1-苯氨基-8-磺酸進行細胞內脂蛋白的簡單分析。(1996)Anal.Biochem.233197-204以及Kurian E.，Kirk，W.R.和Prendergast，F.G.(1996)脂肪酸對r-大鼠腸脂肪酸結合蛋白的親合力(Affinityof fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein)，Biochemistry，35，3865-3874)。該方法依賴于1，8-ANS一旦與aP2脂肪酸結合位點結合產生的熒光量增加。使用適當濃度的抑制劑、1，8-ANS和aP2蛋白進行該分析，以計算所評估化合物的抑制劑結合常數(Ki)。根據前面描述的Kurian所述的解離常數的計算方法，計算Ki值。Ki值越低，表明化合物與aP2的親合力越高。
在對本文所述抑制劑進行分析時，將一系列等分量的在10mM磷酸鉀緩沖液(pH7.0)中的aP2(5μM)溶液與等摩爾濃度的試驗化合物混合，然后加入一系列增加濃度的1，8-ANS(0-5μM)。該分析通常在加有試劑的96-孔板中使用自動儀器(Packard Multiprobe 104)進行。用Cytofluor-4000多孔熒光平板讀數器(Perceptive Biosystems)，采用360nm的激發波長和460nm的發射波長，或者使用其他合適的分光熒光計，對每一試驗的熒光值進行測定。在該分析的準備中，首先制備在二甲基亞砜中的10mM試驗化合物。所有隨后的稀釋和分析添加均使用pH7.0的10mM磷酸鉀緩沖液進行。
本領域專業人員可以使用同期生物物理方法和市售的儀器對抑制劑-aP2配合物施行X-射線晶體照相術。該結晶數據可用于確定是否本發明所用的化合物具體表現出對aP2抑制的必要結構要求。X-射線晶體照相術的實例如下一般通過懸滴法使與抑制劑配合的aP2結晶生長。將8.3mg/ml的aP2用在0.1M Tris-HCl(pH8.0)、1％w/v DMSO中的1-5mM抑制劑預先平衡4小時。將含有1∶1平衡蛋白和儲液的2μl的液滴懸浮在塑料覆蓋的滑臺上，并用1ml含有在0.1M Tris-HCl(pH8.0)中的2.6-3.0M硫酸銨的儲液平衡。一般在2-3天出現結晶，并在2周內達到最大尺寸。通常使用Rigaku旋轉陽極和Bruker多線制區域檢測器的R-軸II像板檢測器，對速凍單晶采集數據(OxfordCryosystems)。aP2結晶的衍射非常出色。一致性地觀察到衍射好于2.0埃分辨率，經常大于1.5埃分辨率。數據用DENZO/SCALEPACK(R-軸II數據)或Xengen(Bruker data)處理。XPLOR用于結構精制，并且使用分子模型化包裝CHAIN進行模型構建。經過單循環精制后，Fo-Fc圖譜的測定通常使得易于將抑制劑構建到aP2結合空腔中。繼續進行反復裝配和精制，直至在電子密度圖譜或者R-free中不再見到改善。
下列具體實施例代表了本發明優選的具體實施方案。
實施例1 2-溴苯甲酸(21.8g，108mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1g，8.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22.6g，118mmol)和苯偶姻(20g，94.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在室溫攪拌4小時。反應混合物用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到酮基酯，為無色油(36g)。
將酮基酯(36g，94.2mmol)和乙酸銨(36g，471mmol)在冰醋酸(350mL)中的混合物攪拌回流1.5小時。使反應混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有機層用水(2×100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到黃橙色油。粗產物從熱甲醇中重結晶，得到標題化合物，為米色固體(21.6g，61％)。
在室溫，向部分A化合物(1.48g，3.93mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(boronic acid)(766mg，5.11mmol)和碳酸鈉水溶液(3.2mL，2M，6.4mmol)在甲苯(10mL)和乙醇(4.2mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(150mg，0.13mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9-2∶8乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為無色油(800mg，51％)。 在0℃，向部分B化合物(494mg，1.23mmol)在無水甲醇(2mL)中的溶液中緩緩加入硼氫化鈉(19mg，0.5mmol)。在0℃攪拌反應物2小時，然后溫熱至室溫。用濃鹽酸調節至pH 2并濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(360mg，89％)。 在室溫和攪拌下，向部分C化合物(7.5g，18.6mmol)在二噁烷(62mL)中的溶液中加入氯化鋅(78mg，0.54mmol)，然后加入亞硫酰氯(2.74mL，37.5mmol)。攪拌反應物1小時并濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為粘稠的油(8.0g，100％)。 將部分D化合物(8.0g，18.6mmol)和氰化鈉(1.39g，28.2mmol)在乙腈(75mL)和水(7mL)中的溶液攪拌回流14小時。使反應混合物冷卻至室溫，濃縮。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5∶95-15∶85乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色固體(6.4g，83.6％)。 將步驟E化合物(6.18g，15.0mmol)和疊氮基三甲基錫(4.32g，21.0mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(150mL)，攪拌該混合物30分鐘并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用3∶7-5∶5乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，然后用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到標題化合物，為白色固體(5.96g，87％)。該化合物可以從熱乙醇中重結晶。
實施例2 在0℃，將實施例1部分B化合物(401mg，1mmol)加入四氯化硅(170mg，115μL，1mmol)和疊氮化鈉(195mg，3mmol)在無水乙腈(3mL)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，然后溫熱至50℃并攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，并倒入飽和碳酸鈉水溶液中。用碳酸鈉溶液調節該混合物的pH為9-10，并用氯仿(3×10mL)萃取。合并的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用3∶97-5∶95乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為無色油(200mg，50％)。 將部分A化合物(199mg，0.5mmol)和疊氮基三甲基錫(145mg，0.7mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液在100℃加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(8mL)，攪拌30分鐘，過濾并濃縮。經閃式硅膠色譜純化，用1∶4乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5∶0.15二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脫，得到不純的產物。經閃式硅膠色譜進一步純化，用1∶4-1∶1乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5-90∶10二氯甲烷/甲醇梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(70mg，32％)。
實施例3 在室溫，向實施例1部分A化合物(5g，13.29mmol)、3-氨基苯基代硼酸(2.37g，17.29mmol)和碳酸鈉(11mL，2M，22mmol)在甲苯(40mL)和乙醇(15mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(508mg，0.43mmol)，并在80℃加熱反應混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫并在乙醚和水之間分配。有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為淡黃色泡沫(2.56g，49％)。 向部分A化合物(2.56g，6.60mmol)和碳酸鉀(918mg，6.60mmol)在無水二甲基甲酰胺(20mL)中的漿狀物中加入溴乙酸叔丁酯(975μL，6.60mmol)。反應混合物在室溫攪拌18小時。再加入溴乙酸叔丁酯(150μL，1.01mmol)，并攪拌該混合物7小時。反應物在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為泡沫(2.230g，67％)。 將部分B化合物(2.230g，4.4mmol)在三氟乙酸(15mL)和二氯甲烷(40mL)中的溶液在室溫攪拌18小時。濃縮反應混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用1N NaOH堿化，然后用10％檸檬酸溶液調節pH至3-4。分離有機層并用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用7∶93甲醇/二氯甲烷洗脫，得到油狀泡沫，將其與乙酸乙酯/己烷一起研制，得到標題化合物，為黃色泡沫(1.692g，86％)。
實施例4 向實施例3部分A化合物(149mg，0.38mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(100μL)，然后加入乙基草酰氯(147μL，0.42mmol)。攪拌反應物2小時，在乙酸乙酯和鹽酸水溶液(1N)之間分配。有機層用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產物酯，為黃棕色泡沫(189mg)。向粗產物酯在甲醇(3mL)中的溶液中滴加氫氧化鈉水溶液(～800μL，1N)直至溶液變得渾濁。攪拌該溶液過夜后，形成沉淀。反應物在乙酸乙酯和鹽酸水溶液(1N)之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物用乙酸乙酯和己烷研制，得到標題化合物，為米色固體(118mg，67％)。
實施例5
用2-溴苯甲醛(5.5mL，47.6mmol)處理苯偶酰(10g，47.6mmol)和乙酸銨(44g，564mmol)在冰醋酸(260mL)中的混合物，并在105℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻，用水稀釋，濾出沉淀。將固體溶解在溫熱的乙酸乙酯中。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物與乙酸乙酯/己烷一起研制，得到標題化合物，為米色固體(16.55g，93％)。 向部分A化合物(2.5g，6.67mmol)和碘乙烷(1.15g，7.3mmol)在無水二甲基甲酰胺(17mL)中的溶液中加入碳酸鉀(922mg，6.67mmol)。反應混合物在室溫攪拌過夜，在乙酸乙酯/水之間分配。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為半固體(2.5g，94％)。 在室溫，向部分B化合物(2.0g，4.96mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(966mg，6.44mmol)和碳酸鈉水溶液(4mL，2M，8mmol)在甲苯(15mL)和乙醇(8mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(190mg，0.16mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物36小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9-2∶8乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為油狀(1.7g，80％)。 在0℃向部分C化合物(900mg，2.1mmol)在無水甲醇(5mL)中的溶液中緩緩加入硼氫化鈉(57mg，1.51mmol)。在0℃攪拌反應物2小時。再加入硼氫化鈉(57mg，1.51mmol)并繼續攪拌2小時，然后將反應混合物溫熱至室溫。該混合物在乙酸乙酯/氯仿和水之間分配。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(650mg，72％)。 在室溫和攪拌下，向部分D化合物(645mg，1.5mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入氯化鋅(6mg，0.045mmol)，然后加入亞硫酰氯(220μL，3.0mmol)。攪拌反應物1小時并濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為泡沫(650mg，95％)。 將部分E化合物(600mg，1.34mmol)和氰化鈉(92mg，1.88mmol)在乙腈(6mL)和水(400μL)中的溶液攪拌回流過夜。再加入在水(400μL)中的氰化鈉(92mg，1.88mmol)，并繼續回流6小時。再加入在水(400μL)中的氰化鈉(50mg，1.01mmol)，并繼續回流2小時。使反應混合物冷卻至室溫并濃縮。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用10∶90-30∶70乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色固體(300mg，51％)。 將部分F化合物(255mg，0.58mmol)和疊氮基三甲基錫(167mg，0.81mmol)在二甲苯(2mL)中的溶液在130℃加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(8mL)，并攪拌該混合物30分鐘。濾出乳白色沉淀，并濃縮濾液。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5二氯甲烷/甲醇梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(216mg，77％)。
實施例6 在室溫，向實施例5部分B化合物(1.0g，4.96mmol)、3-氨基苯基硼酸(442mg，3.22mmol)和碳酸鈉水溶液(2mL，2M，4mmol)在甲苯(7mL)和乙醇(4mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(95mg，0.08mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物過夜。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶8-3∶7乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色固體(400mg，39％)。 將部分A化合物(400mg，0.96mmol)、二異丙基乙胺(333μL，1.92mmol)和溴乙酸乙酯(95μL，0.86mmol)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶8-3∶7乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(400mg，83％)。 將部分B化合物(400mg，0.77mmol)在氫氧化鈉水溶液(2.3mL，1N，2.3mmol)和甲醇(15mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。在30℃水浴中濃縮反應混合物形成白色懸浮液。將該懸浮液溶解在蒸餾水中。用檸檬酸水溶液(1N)調節至pH4。將白色沉淀溶解在乙酸乙酯中。有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為泡沫(350mg，96％)。
實施例7
在0℃，將實施例5部分C化合物(214mg，0.5mmol)加入四氯化硅(58μL，0.5mmol)和疊氮化鈉(98mg，1.5mmol)在無水乙腈(3mL)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，然后溫熱至50℃并攪拌48小時。使反應混合物冷卻至室溫并倒入飽和碳酸鈉水溶液中。用碳酸鈉溶液調節該混合物的pH為9-10，并用氯仿萃取兩次。合并的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用15∶85-20∶80乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(56mg，26％)。 將部分A化合物(50mg，0.11mmol)和疊氮基三甲基錫(34mg，0.16mmol)在二甲苯(3mL)中的溶液在100℃加熱48小時。濃縮反應混合物以除去所有的二甲苯。加入新鮮的二甲苯(250μL)和疊氮基三甲基錫(34mg，0.16mmol)，并在130℃加熱該混合物過夜。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(8mL)，攪拌30分鐘，過濾并濃縮。經閃式硅膠色譜純化，用1∶4-1∶1乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5-90∶10二氯甲烷/甲醇梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(45mg，87％)。
實施例8 在室溫，向實施例5部分B化合物(4.925g，17.2mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(3.50g，23.0mmol)和2M碳酸鈉水溶液(14mL)在甲苯(50mL)和無水乙醇(20mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(795mg，0.68mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯/乙醚和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為淡黃色泡沫(7.34g，99％)。 在0℃，向部分A化合物(7.341g，17.07mmol)在無水二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(38mL，1M，38mmol)。攪拌反應物1.5小時，用碳酸氫鈉水溶液終止反應并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，快速干燥并濃縮。固體用乙醚/乙酸乙酯/甲醇研制，得到標題化合物，為白色固體(3.156g，純度91％)。濃縮母液，經閃式硅膠色譜純化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，該化合物與乙醚/二氯甲烷一起研制，得到白色固體(626mg，純度＞95％)。 將部分B化合物(純度91％，3.15g)在無水二甲基甲酰胺(35mL)中的漿狀物溫熱以使該酚部分溶解。將該混合物冷卻至3℃，加入碳酸鉀(920mg，6.6mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(1.35mL，12.12mmol)。反應混合物在室溫攪拌24小時。再加入碳酸鉀(920mg，6.6mmol)和溴乙酸乙酯(1.35mL，12.12mmol)，繼續攪拌40小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(2.678g，77％)。 用氫氧化鈉溶液(13mL，1N，13mmol)處理部分C化合物(2.670g，5.31mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液。反應混合物在50℃攪拌45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，并用檸檬酸水溶液(25mL，10％)酸化。該混合物用水稀釋(120mL)，并劇烈攪拌30分鐘。濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到標題化合物，為白色固體(2.533g，100％)。
實施例9 向攪拌著的氫化鈉(52mg，1.28mmol)在無水四氫呋喃(2mL)中的懸浮液中滴加純凈的膦酸三乙酯(201μL，1.28mmol)。該混合物在室溫攪拌1小時，然后加入在無水四氫呋喃(2mL)中的實施例5部分C化合物(500mg，1.16mmol)。攪拌該反應混合物5小時。再加入氫化鈉(20mg，0.50mmol)，并繼續攪拌1小時。反應混合物在乙醚和水之間分配。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經閃式硅膠色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例9的乙基酯(167mg，29％)。
在后處理過程中部分酯水解。上述水層用檸檬酸水溶液酸化至pH2。分離的固體用乙醚萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶98-1∶9甲醇/二氯甲烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(30mg，6％)。還可以通過使中間體酯堿水解容易地制得標題化合物。
實施例10
將實施例5部分F化合物(44mg，0.1mmol)在氫氧化鈉水溶液(250μL，10N，2.5mmol)和乙醇(2mL)中的溶液回流5小時，然后在室溫攪拌14小時。濃縮反應混合物并將殘余物溶解在水中。用乙酸調節pH至4。濾出沉淀，并將其溶解在氯仿中。有機溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶8乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5-90∶10二氯甲烷/甲醇梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(34mg，62％)。
實施例11 在氫氣氛(40psi)下，將實施例9所述酯(100mg，0.20mmol)和10％披鈀碳(20mg)在甲醇(3mL)中的漿狀物在parr搖瓶中攪拌2小時。反應混合物經硅藻土(celite)525墊過濾并濃縮，得到標題化合物，為無色油(100mg，98％)。 將部分A化合物(100mg，0.2mmol)在氫氧化鉀水溶液(600μL，2N，1.2mmol)和四氫呋喃(2mL)中的溶液回流48小時。濃縮反應混合物并將殘余物溶解在水中。用鹽酸水溶液(1N)調節pH至2。用乙酸乙酯萃取白色沉淀。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到泡沫。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用98∶2-95∶5二氯甲烷/甲醇梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(32mg，34％)。
實施例12 在室溫，向實施例1部分A化合物(10g，26.57mmol)、1-甲酰基苯基硼酸(5.18g，34.55mmol)和碳酸鈉水溶液(21.25mL，2M，42.5mmol)在甲苯(70mL)和乙醇(27mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(1g，0.86mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物14小時。濃縮反應混合物，并用乙酸乙酯/水稀釋。水層用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶19-2∶8乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為黃色固體(6.11g，57.3％)。還回收得到2.84g低純度產品。 在0℃，將部分A化合物(1g，2.49mmol)加入四氯化硅(285μL，2.49mmol)和疊氮化鈉(0.486g，7.47mmol)在無水乙腈(10mL)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，然后溫熱至50℃并攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫并倒入乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液中。用碳酸鈉溶液調節該混合物的pH為9-10，水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮標題化合物，為黃色油(1.06g，107％)。 將部分B化合物(0.20g，0.50mmol)和疊氮基三甲基錫(0.140g，0.70mmol)在對二甲苯(2mL)中的溶液回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(10mL)，攪拌該混合物30分鐘并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用8∶2乙酸乙酯/己烷至9∶1∶0.5二氯甲烷/甲醇/乙酸梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為固體(0.107g，48.6％)。
實施例13 在-78℃，向實施例1部分A化合物(7.52g，20mmol)在無水四氫呋喃(100mL)中的溶液中滴加在己烷中的正丁基鋰(9.3mL，2.5N，23.25mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，然后加入在無水四氫呋喃(40mL)中的升華的溴化鋅(5.2g，23.1mmol)。向該藍色溶液中加入在四氫呋喃(40mL)中的O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-碘酚(6.7g，21.1mmol)，然后加入四(三苯膦)鈀(O)(1.2g，0.96mmol)。在-78℃攪拌反應物30分鐘，然后在室溫攪拌20小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液終止反應，并用乙醚萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產物琥珀色油。
向該粗產物琥珀色油在無水四氫呋喃(100mL)中的溶液中滴加在四氫呋喃中的氟化四丁基銨(25mL，1M，25mmol)。該溶液在室溫攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液終止反應，并用乙醚萃取三次。合并的有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為黃色泡沫(4.6g，59％)。 向部分A化合物(200mg，0.51mmol)和碳酸銫(217mg，0.67mmol)在無水二甲基甲酰胺(10mL)中的漿狀物中加入2-溴丙酸乙酯(121mg，0.67mmol)。反應混合物在室溫攪拌18小時，用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產物酯，為黃色油。
將該粗產物酯在氫氧化鈉水溶液中的溶液(5mL，1N)和二噁烷(5mL)回流20分鐘。使反應混合物冷卻，濃縮，用水稀釋，并用鹽酸(1N)調節至pH1。該混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用75∶25乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到標題化合物，為米色粉末(208mg，88％)。
實施例14 將實施例1部分E化合物(165mg，0.4mmol)在氫氧化鈉水溶液(1mL，10N，10mmol)和乙醇(3mL)中的溶液回流5小時，然后在室溫攪拌14小時。濃縮反應混合物并將殘余物溶解在水中。用乙酸調節pH至4。濾出沉淀并溶于氯仿中。將有機溶液過濾并濃縮濾液，得到標題化合物，為米色固體(95mg，55％)。
實施例15 在0℃，向實施例1部分C化合物(75mg，0.18mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中加入固體氨基磺酸(19mg，0.18mmol)。用10分鐘，向該冷卻的溶液中滴加亞氯酸鈉(20mg，0.18mmol)在水(2mL)中的溶液。攪拌反應物1小時，然后在乙醚和鹽水之間分配。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶8乙酸乙酯/己烷至5∶95甲醇/二氯甲烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色固體(53mg，71％)。
實施例16 在0℃，向實施例13部分A化合物(389mg，1mmol)和三乙胺(420μL，3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中緩緩加入三氟甲磺酸酐(185μL，1.1mmol)。用2小時，使反應物溫熱至室溫，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為棕色油(485mg，93％)。 在100℃，將部分A化合物(485mg，0.93mmol)、三乙胺(142μL，1.02mmol)、1，3-二(二苯膦基)丙烷(11mg，0.02mmol)、丙烯酸甲酯(167μL，1.86mmol)和乙酸鈀(5.2mg，0.02mmoL)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋。有機層用1N HCl、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為米色粉末(234mg，55％)。 將部分B化合物(234mg，0.51mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和氫氧化鈉(5mL，1M，5mmol)中的溶液回流0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用鹽酸溶液(1M)調節pH至2，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色固體(198mg，87％)。熔點190-192℃。
實施例17 將實施例16部分C化合物(136mg，0.31mmol)和10％披鈀碳(100mg)在四氫呋喃(20mL)中的漿狀物在氫氣氛下攪拌過夜。過濾反應物并濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色固體(124mg，90％)。熔點91-93℃。
實施例18 在0℃，將1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍加入乙醚和氫氧化鉀水溶液的混合物中。將黃色乙醚層倒入冷卻至0℃、含有固體氫氧化鉀的燒瓶中。在0℃，將醚倒入實施例16部分B化合物在二氯甲烷中的溶液中。向該混合物中加入乙酸鈀，并攪拌反應物12小時。反應混合物經硅藻土525墊過濾，并濃縮濾液，得到棕色油。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為黃色油(90mgg，92％)。 將部分A化合物(90mg，0.203mmol)和氫氧化鋰(9mg，0.223mmol)在四氫呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。用濃鹽酸酸化至pH＜7，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(82mg，88％)。
實施例19 在室溫，向2’-溴苯乙酮(6.7mL，50mmol)和氫氧化鉀(14.03g，150mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入苯甲醛(15.3mL，150mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，并在0℃倒入乙酸和水的混合物(1∶2，300mL)中。該混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有機層飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。真空蒸餾粗產物以除去苯甲醛。殘余物經閃式色譜純化，用9∶11二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為淡黃色油(10.4g，72％)。 將部分A化合物(9.18g，31.9mmol)、苯甲醛(3.4mL，33.5mmol)、三乙胺(2.6mL，18.5mmol)和3，4-二甲基-5-(2-羥基乙基)噻唑鎓碘化物(1.82g，6.4mmol)在乙醇(45mL)中的溶液回流40小時。將該橙紅色溶液減壓蒸發以除去乙醇。殘余物溶解在二氯甲烷(200mL)中。有機層用稀HCl(1M，200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。該橙紅色殘余物經閃式色譜純化，用50％-66％二氯甲烷的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為無色油(9.80g，78％)。 將部分B化合物(1.31g，3.34mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.42mL，3.34mmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流3小時。使反應混合物冷卻至室溫，并用己烷(250mL)稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。該淡黃色油經閃式色譜純化，用1∶9二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油(1.10g，88％)。 在室溫，向部分C化合物(1.0g，2.66mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(526mg，3.46mmol)和碳酸鈉(9.3mL，2M，18.6mmol)在甲苯(7mL)和乙醇(2.8mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(100mg，0.086mmol)，并在90℃和氮氣氛下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用1∶3二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(1.01g，94％)。 在室溫，向部分D化合物(791mg，1.97mmol)和碘化鋰(3.95g，29.5mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(7mL)。反應混合物在170℃和氬氣氛下回流過夜，冷卻至室溫，用水稀釋并用乙醚(3×35mL)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)、水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(651mg，85％)。 向部分E化合物(368mg，0.95mmol)在無水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中加入氫化鈉(38mg，60％，0.95mmol)。在室溫攪拌反應物20分鐘，然后加入溴乙腈(0.10mL，1.44mmol)。反應混合物在50℃攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋并用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)、水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用1∶9二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(306mg，75％)。 將部分F化合物(174mg，0.41mmol)和疊氮基三甲基錫(126mg，0.61mmol)在甲苯(2mL)中的溶液回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(5mL)，攪拌30分鐘，并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(100mL)中，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用1∶9甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為白色固體(110mg，57％)。
實施例20 將實施例19部分B化合物(787mg，2.0mmol)和乙酸銨(800mg，10.4mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在干燥管保護下回流3小時。使反應混合物冷卻至室溫，并緩緩倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用11∶39二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(508mg，68％)。 在室溫，向部分A化合物(775mg，2.07mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(405mg，2.7mmol)和碳酸鈉水溶液(3.3mL，2M，6.6mmol)在甲苯(5.5mL)和乙醇(2.2mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(80mg，0.07mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌反應混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶1二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(598mg，72％)。 在室溫和氬氣氛下，向部分B化合物(495mg，1.24mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液中緩緩加入在四氫呋喃中的硼氫化鋰(0.5mL，2M，1mmol)。攪拌反應物30分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地終止反應，攪拌10分鐘并用乙酸乙酯萃取。有機提取液用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，經硅膠(25g)墊過濾。濾墊用二氯甲烷(200mL)洗滌。濾液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(490mg，98％)。 在室溫，向部分C化合物(214mg，0.53mmol)和四溴化碳(200mg，0.60mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三苯膦(158mg，0.53mmol)。攪拌該溶液1小時，在硅膠上蒸發并經閃式硅膠色譜純化，用3∶7二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物(180mg，73％)，為淡黃色泡沫。 在50℃和氬氣氛下攪拌部分D化合物(175mg，0.37mmol)和氰化鈉(200mg，0.60mmol)在二甲基亞砜(1mL)中的溶液3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋并過濾。該固體用水洗滌并干燥，得到標題化合物，為米色固體(140mg，91％)。 在140℃和氬氣氛下，將部分E化合物(135mg，0.33mmol)和疊氮基三甲基錫(100mg，0.49mmol)在甲苯(2mL)中的溶液加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫。加入甲醇(5mL)后，攪拌反應物30分鐘并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶5甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為褐色固體(105mg，70％)。
實施例21 在氬氣氛下，將實施例19部分B化合物(1.164g，2.96mmol)、乙胺鹽酸鹽(1.22g，15mmol)和乙酸鈉(1.23g，15mmol)在乙酸(10mL)中的溶液回流52小時。使反應混合物冷卻至室溫，并緩緩加至飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。該混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用1∶7二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(556mg，47％)。 在室溫，向部分A化合物(547mg，1.35mmol)、3-氨基苯基硼酸(327mg，2.4mmol)和碳酸鈉水溶液(3.0mL，2M，6mmol)在甲苯(5mL)和乙醇(2mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(55mg，0.05mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌反應混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用11∶9二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(379mg，68％)。 向部分B化合物(373mg，0.90mmol)和碳酸鉀(200mg，1.4mmol)在無水DMF(2mL)中的漿狀物中加入溴乙腈(70μL，1.0mmol)。反應混合物在50℃攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋并用乙醚(3×50mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用3∶7二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油(174mg，43％)。 在氬氣氛下，將部分C化合物(120mg，0.38mmol)和疊氮基三甲基錫(100mg，0.5mmol)在甲苯(2mL)中的溶液回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(5mL)，攪拌1小時并濃縮，得到粗標題化合物，為黃色油(140mg)。部分不純的產物(85mg)經制備HPLC色譜純化(C-18反相，用甲醇/0.1％TFA水溶液洗脫)，得到標題化合物(47mg，34％)，為白色固體，熔點109-111℃。
實施例22 在氬氣氛下，將實施例19部分B化合物(3.26g，8.3mmol)和Lawesson試劑(7g，17mmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流24小時。再加入Lawesson試劑(2g，4.94mmol)，并使該溶液再回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，并用乙醚稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用1∶24二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(2.65g)，其中含有雜質，為相應的呋喃(20％)。該混合物從己烷中重結晶，得到產物，為白色固體(850mg，純度93％，產率28％)。 在室溫，向部分A化合物(663mg，1.69mmol)、3-氨基苯基硼酸(410mg，2.20mmol)和碳酸鈉水溶液(3.7mL，2M，7.4mmol)在甲苯(6mL)和乙醇(2.5mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(67mg，0.06mmol)，反應混合物在氬氣氛下回流16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用3∶1二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(680mg，100％)。 向部分B化合物(354mg，0.878mmol)和碳酸鉀(250mg，1.8mmol)在無水DMF(3mL)中的漿狀物中加入溴乙酸叔丁酯(130μL，0.88mmol)。在50℃和氬氣氛下攪拌反應混合物過夜，冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙醚(3×20mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用2∶3二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油(118mg，26％)。 在室溫和氬氣氛下，將部分C化合物(115mg，0.222mmol)在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液攪拌14小時。反應混合物從乙醇(4mL)中蒸發兩次。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，加入己烷，得到油狀產物。棄去溶劑，在60℃真空干燥產物，得到標題化合物，為白色泡沫(47mg，62％)，純度87％，并含有7.8％類似的呋喃。
實施例23 在室溫，向實施例19部分C化合物(1.0g，2.66mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(520mg，3.5mmol)和碳酸鈉水溶液(9.3mL，2M，18.6mmol)在甲苯(7mL)和乙醇(2.8mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣30分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(100mg，0.09mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶3二氯甲烷/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(525mg，49％)。
在室溫然后氬氣氛下，向部分A化合物(494mg，1.23mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液中緩緩加入在四氫呋喃中的氫化鋁鋰(0.7mL，1M，0.7mmol)。攪拌反應物15分鐘，用硫酸氫鉀水溶液(5％)小心地終止反應，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(471mg，95％)。 在氬氣氛下，用5分鐘，向部分B化合物(465mg，1.15mmol)、三苯膦(303mg，1.16mmol)和咪唑(172mg，2.5mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入碘(293mg，1.15mmol)在THF(1mL)中的溶液。攪拌反應混合物10分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋。有機層用硫酸氫鈉溶液(5％)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油(304mg，51％)。 在50℃，將部分C化合物(299mg，0.584mmol)和氰化鉀(300mg，4.6mmol)在DMSO(3mL)中的溶液攪拌13小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙醚(3×20mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為黃色油(193mg，80％)。 在氬氣氛下，將部分D化合物(190mg，0.46mmol)和疊氮基三甲基錫(140mg，0.68mmol)在甲苯(3mL)中的溶液回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入甲醇(5mL)，并攪拌該混合物30分鐘。蒸發溶劑后，粗產物從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題化合物，為白色固體(77mg，37％)，熔點188-190℃。
實施例24 在室溫，向2-溴-3-甲基苯甲酸(2.15g，10mmol)、4-二甲基氨基吡啶(211mg，1.73mmol)和苯偶姻(2.07g，9.56mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.09g，10.6mmol)。攪拌所得淡黃色溶液48小時，用HCl(20mL，0.5N)處理，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有機層用鹽酸(20mL，0.5N)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5∶95乙酸乙酯/己烷洗脫，得到酮酯，為無色油(2.83g，67％)。
將粗產物酮酯(2.81g，6.9mmol)和乙酸銨(2.63g，mmol)在冰醋酸(25mL)中的混合物在110℃攪拌4小時。濃縮反應混合物至原體積的一半，冷卻至0℃，并用水稀釋。該混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有機層用水(3×30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5∶95乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(2.46g，91％)。熔點83-85℃。 在-78℃，向部分A化合物(500mg，1.28mmol)在無水四氫呋喃(7mL)中的溶液中滴加在己烷中的正丁基鋰(600μL，2.5N，1.47mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，然后加入在無水四氫呋喃(3.3mL)中的溴化鋅(330mg，1.47mmol)。向該淡綠色溶液中加入1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-碘苯(428mg，1.37mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液，然后加入四(三苯膦)鈀(O)(74mg，0.06mmol)。在-78℃攪拌反應物30分鐘，然后在室溫攪拌20小時。用氯化銨水溶液(5mL，25％)終止反應，并用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有機層用氯化銨水溶液(5mL，25％)、鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶98乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為漿狀(229mg，34.6％)。 向部分B化合物(229mg，0.44mmol)在無水四氫呋喃(4mL)中的溶液中滴加在四氫呋喃中的氟化四丁基銨(400μL，1M，0.4mmol)。在室溫攪拌該黃色溶液72小時，用氯化銨水溶液(2mL，25％)終止反應，并用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有機層用氯化銨水溶液(2mL，25％)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶98-5∶95乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為漿狀(163mg，92％)。 向部分C化合物(41mg，0.10mmol)和碳酸鉀(25mg，0.18mmol)在無水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的漿狀物中加入溴乙酸乙酯(15μL，0.14mmol)。反應混合物在室溫攪拌20小時，用乙酸乙酯(20mL)稀釋。有機層用水(3×1mL)和鹽水(1mL)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物酯直接用于下一步反應。 將部分D化合物(41mg，0.084mmol)和氫氧化鈉溶液(250μL，1N，0.25mmol)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液在室溫攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，用水和HCl(200μL，1N)稀釋，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有機層用水(2×1mL)和鹽水(1mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為米色泡沫(41mg，100％)。
實施例25 將實施例1部分A化合物(1.25g，3.22mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(117mg，0.10mmol)在甲苯(7.5mL)中的溶液攪拌10分鐘。向該溶液中加入3-氨基苯基硼酸(637mg，3.96mmol)，然后加入碳酸鈉水溶液(3.3mL，2M，6.6mmol)。在80℃和氬氣氛下攪拌反應混合物20小時，冷卻至室溫并濃縮。殘余物在乙酸乙酯(2×90mL)和水(9mL)之間分配。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9-1∶4乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為油狀(1.445g，100％)。 將部分A化合物(1.445g，3.22mmol)、二異丙基乙胺(1.12mL，6.44mmol)和溴乙酸芐酯(610μL，3.7mmol)在無水二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室溫攪拌17小時。反應混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋。有機層用水(3×40mL)、鹽水(40mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9-1∶4乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為油狀(1.57g，91％)。 向部分B化合物(100mg，0.19mmol)和碳酸鉀(26mg，0.19mmol)在無水二甲基甲酰胺(1mL)中漿狀物中加入碘甲烷(17μL，0.28mmol)。在室溫攪拌反應混合物16小時。再加入碘甲烷(60μL，0.99mmol)，并攪拌反應物24小時。再加入碘甲烷(40μL，0.66mmol)，并攪拌反應物20小時。反應混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋。有機層用水(3×2mL)和鹽水(2mL)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得金色的油經閃式硅膠色譜純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油(73mg，70％)。 將部分C化合物(73.5mg，0.13mmol)和20％載氫氧化鈀碳(12.9mg)在乙酸乙酯(3mL)中的懸浮液在氫氣氛下攪拌5小時。再加入催化劑(12mg)，并攪拌反應物5小時。反應混合物經硅藻土525墊過濾。所得固體用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶4乙酸乙酯/己烷至95∶5二氯甲烷/甲醇梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(14mg，24％)。
實施例26
將實施例24部分A化合物(700mg，1.79mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(63mg，0.055mmol)在甲苯(4mL)中的溶液攪拌10分鐘。向該溶液中加入3-氨基苯基硼酸(344mg，2.15mmol)，然后加入碳酸鈉水溶液(1.8mL，2M，3.6mmol)。在80℃和氬氣氛下攪拌反應混合物20小時，冷卻至室溫并濃縮。殘余物在二氯甲烷(2×50mL)和水(5mL)之間分配。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(623mg，86％)。 將部分A化合物(300mg，0.72mmol)、二異丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)和溴乙酸芐酯(130μL，0.79mmol)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5∶95-1∶9乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(341mg，86％)。 將部分B化合物(311mg，0.56mmol)和20％載氫氧化鈀碳(50mg)在乙酸乙酯(10mL)中懸浮液在氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。反應混合物經硅藻土525墊過濾。所得固體用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌并濃縮。粗產物用1∶5二氯甲烷/戊烷(25mL)研制，得到標題化合物，為米色沉淀，用戊烷洗滌并干燥(222mg，86％)。熔點175-177℃。
實施例27 在室溫，向2-(3-硝基對甲苯基)苯甲酸(325mg，1.26mmol)、4-二甲基氨基吡啶(41mg，0.34mmol)和苯偶姻(404mg，1.90mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(408mg，2.09mmol)。攪拌所得淡黃色溶液16小時，用鹽酸(4mL，0.5N)處理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有機層用鹽酸(4mL，0.5N)、飽和碳酸氫鈉溶液(4mL)和鹽水(4mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到淡黃色油。
將粗產物酮酯和乙酸銨(500mg，6.49mmol)在冰醋酸(5mL)中的混合物在105℃攪拌4小時。濃縮反應混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有機層用水(3×12mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×12mL)和鹽水(7mL)稀釋，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5∶95乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(265mg，48％)。熔點108-110℃。 將部分A化合物(265mg，0.61mmol)和20％載氫氧化鈀碳(50mg)在乙酸乙酯(10mL)中的懸浮液在氫氣氛(1atm)下攪拌41小時。反應混合物經硅藻土525墊過濾。所得固體用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5∶95-1∶9乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(259mg，100％)。 將部分B化合物(255mg，0.63mmol)、二異丙基乙胺(0.22mL，1.26mmol)和溴乙酸芐酯(120μL，0.72mmol)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋。有機層用水(3×8mL)、鹽水(8mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫(226mg，65％)。 將部分C化合物(226mg，0.41mmol)和20％載氫氧化鈀碳(37mg)在乙酸乙酯(7.5mL)中的懸浮液在氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。反應混合物經硅藻土525墊過濾。所得固體用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌并濃縮。粗產物用1∶4二氯甲烷/己烷(25mL)研制，得到標題化合物，為乳白色沉淀，用己烷洗滌并干燥(188mg，100％)。熔點182-184℃。
實施例28 在0℃，用30分鐘，將2-溴苯甲酰氯(15.2mL，0.118mol)滴加至攪拌著的苯基肼(11.6mL，0.118mol)和三乙胺(16.0mL，0.115mol)在乙醚(400mL)中的溶液中。使反應溫熱至室溫。濾出所形成的固體，并用乙醚洗滌三次。將該固體溶解在二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物從乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物，(12.1gm，35％)。 將部分A化合物(5gm，17.2mmol)和五氯化磷(4.22gm，19.3mmol)在乙醚(100mL)中的溶液回流19小時。使反應混合物冷卻至室溫，并用酚(7.38gm，78.4mmol)在乙醚(10mL)中的溶液處理。10分鐘后，加入甲醇(7.3mL)，攪拌該混合物5分鐘并濃縮。殘余物經閃式硅膠色譜純化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為淡棕色油(2.07g，39％)。 將部分B化合物(2.0gm，6.46mmol)在無水乙醇(9.4mL)中的溶液加至苯甲酰基乙酸乙酯(1.26mL，6.55mmol)和在乙醇中的21％乙醇鈉(2.09mL，6.44mmol)在無水乙醇(12.6mL)中的溶液中。反應物在室溫攪拌4小時，用2N HCl(7.5mL)終止反應并濃縮。殘余物用乙醚研制。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經閃式硅膠色譜純化，用5％-10％EtOAc的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為粘稠的油(1.1g，38％)。 在室溫，向部分C化合物(1.145g，2.56mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(478mg，3.15mmol)和碳酸鈉水溶液(2.6mL，2M，5.2mmol)在甲苯(6mL)和乙醇(2.6mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣15分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(93mg，0.08mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物20小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋和用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5％-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物(1.215g，100％)。 在0℃，向部分D化合物(948mg，1.99mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(1M，4.1mL，4.1mmol)。在0℃攪拌反應物3小時，然后在室溫攪拌過夜。該混合物用水稀釋，然后用1N HCl稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物，(688mg，75％)。 在0℃，將部分E化合物(670mg，1.45mmol)在無水乙醚(3.6mL)中的溶液加入氫化鋁鋰(114mg，2.85mmol)在無水乙醚(6mL)中的漿狀物中。在0℃攪拌反應物3小時，并在室溫攪拌4小時。向反應混合物中加入無水THF(10mL)，并攪拌4小時。使反應冷卻至0℃，用10％HCl終止反應，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用10％至20％至50％乙酸乙酯的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物(474mg，78％)。 向部分F化合物(472mg，1.13mmol)和碳酸鉀(180mg，1.3mmol)在無水二甲基甲酰胺(5mL)中的漿狀物中加入溴乙酸乙酯(150μL，1.3mmol)。反應混合物在室溫攪拌48小時，用乙酸乙酯和水稀釋。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用25％-33％乙酸乙酯的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為油狀(410mg，74％)。 將部分G化合物(60mg，0.12mmol)在氫氧化鈉水溶液(350μL，1N，3.5mmol)和甲醇(1.4mL)中的溶液在50℃加熱3小時。濃縮反應混合物，殘余物用水稀釋。用1N HCl調節pH至1。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，為泡沫(63.8mg，100％)。
實施例29 在50℃，將按照與實施例28部分B所用類似方法制備的下式化合物(2g，6.46mmol) 在無水苯(10mL)中的溶液加至苯胺(650μL，7.13mmol)和三乙胺(970μL，6.96mmol)在無水苯(10.8mL)中的溶液中。在50℃攪拌該反應物3小時并濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物(1.328g，57％)。 將部分A化合物(200mg，0.55mmol)和三光氣(248mg，0.82mmol)在吡啶(600μL)中的溶液在160℃、于密封的管中加熱1分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，并在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物(203mg，94％)。
按照與實施例28部分D同樣的實驗方法，將部分B化合物與3-氨基苯基硼酸偶合，得到標題化合物(產率99％)。 按照與實施例28部分G相同的實驗方法，用溴乙酸乙酯使部分C化合物烷基化，得到標題化合物(產率34％)。 按照與實施例28部分H相同的實驗方法，使部分D化合物水解，得到標題化合物(產率90％)。
實施例30 按照與實施例28部分D相同的實驗方法，在實施例29部分B化合物與3-甲氧基苯基硼酸之間進行Suzuki偶合，得到標題化合物(產率87％)。 按照與實施例28部分E相同的實驗方法，用三溴化硼處理部分A化合物，得到標題化合物(產率73％)。 按照與實施例28部分G相同的實驗方法，用溴乙酸乙酯使部分B化合物烷基化，得到標題化合物(產率96％)。 按照與實施例28部分H相同的實驗方法，使部分C化合物水解，得到標題化合物，為白色固體(產率98％)。
實施例31 按照實施例1部分B所述的Suzuki偶合方法，將實施例1部分A化合物與2-甲酰基苯基硼酸偶合，得到標題化合物，產率84％。
將膦酰乙酸三乙酯(0.27mL，1.37mmol)滴加至攪拌著的氫化鈉(33mg，1.37mmol)在THF(2mL)中的懸浮液中。攪拌該混合物1小時，然后再加入在THF(2mL)中的部分B化合物(500mg，1.24mmol)。所得黃色溶液在室溫攪拌過夜。再加入氫化鈉(20mg，0.83mmol)并攪拌反應物1小時。反應物用水(50mL)和乙醚(30mL)稀釋。水層用乙醚萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物(528mg，90％)，該產物無需進一步純化即可用于下一步反應。 部分B化合物(100mg，0.212mmol)在THF(1mL)中的混合物用1N NaOH溶液(0.424mL，0.424mmol)處理。回流過夜后，將該混合物濃縮并用乙酸乙酯/水稀釋。反應混合物用1N HCl酸化至pH1。濾出所得淡黃色沉淀，用己烷和水洗滌。該固體經閃式硅膠色譜純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(42mg，45％)。
實施例32 將實施例31部分B化合物(100mg，0.212mmol)和20％披鈀碳(20mg)在甲醇中的懸浮液在氫氣氛(1atm)下攪拌過夜。反應混合物經硅藻土545墊過濾并濃縮濾液。殘余物經閃式硅膠色譜純化，用5％-10％EtOAc的己烷溶液分梯級梯度洗脫，得到標題化合物(92mg，92％)。 將部分A化合物(90mg，0.190mmol)在THF(0.5mL)中的混合物用1N NaOH溶液(0.380mL，0.380mmol)處理。在室溫攪拌過夜后，濃縮該混合物，用水稀釋。反應混合物用1N HCl酸化至pH1。濾出褐色沉淀，用己烷和水洗滌。將固體干燥，得到標題化合物(60mg，71％)。
實施例33 在0℃，向實施例31部分A化合物(200mg，0.49mmol)在THF(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入氨基磺酸(48mg，0.49mmol)和亞氯酸鈉(45mg，0.49mmol)。攪拌反應物1.5小時并用乙醚稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經制備性反相HPLC純化，得到標題化合物(65mg，31％)。
實施例34 將3-溴酚(20g，116mmol)、K2CO3(31.95g，231.2mmol)和DMF(120mL)的混合物用溴乙酸叔丁酯(20mL，231mmol)處理，并攪拌該混合物16小時。濃縮反應物，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機部分用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經硅膠閃式柱色譜純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為無色油(30g，100％)。 通過實施例5部分C所述的Suzuki偶合方法，使部分A化合物與2-甲酰基苯基硼酸偶合，得到標題化合物，產率69％。 將苯偶酰(5.5g，26.4mmol)和乙酸銨(12.94g，168mmol)在冰醋酸(120mL)中的混合物用部分B化合物(7.5g，24.0mmol)處理，并在120℃攪拌15小時。使反應混合物冷卻，倒入水(300mL)中并濾出沉淀。固體用己烷洗滌并干燥，得到標題化合物，為米色固體(12g，100％)。
實施例35 將實施例34化合物(11.5g，22.8mmol)在乙醇(300mL)和硫酸(3mL)中的溶液在室溫攪拌過夜。濃縮反應物，用乙酸乙酯稀釋，并用碳酸鈉水溶液中和。有機層用水、碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物用己烷和乙醚研制，得到標題化合物，為淡黃色固體(9.13g，84％)。 將部分A化合物(0.100g；0.210mmol)、K2CO3(0.058g；0.421mmol)和DMF(1mL)的混合物用烯丙基溴(20μL，0.231mmol)處理，并攪拌該混合物16小時。再加入烯丙基溴(20μL，0.023mmol)。攪拌該混合物2小時。該混合物用等量的乙酸乙酯和水稀釋。有機部分用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經閃式柱色譜純化，用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為無色油(0.095g，88％)。 將部分B化合物(0.095g，0.184mmol)在甲醇(0.5 mL)和THF(0.5mL)中的混合物用1N NaOH溶液(0.276mL，0.276mmol)處理。在室溫攪拌過夜后，將該混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋。反應混合物用1N HCl酸化至pH1。使各層平衡并分離。有機部分用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物從乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷中重結晶，得到標題化合物，為白色固體(0.032g，36％)。
實施例36 將實施例5部分A化合物(3.75g；10.0mmol)和氫化鈉(0.24g，10.0mmol)在35mL THF中的混合物在室溫攪拌15分鐘。該陰離子用碘甲烷(1.42g，10.0mmol)緩緩處理，并攪拌過夜。該混合物用等量水和乙酸乙酯稀釋。使各層平衡。有機部分用水(2×20mL)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到白色固體。該固體從熱甲醇中重結晶，得到2g產物。濃縮母液并從甲醇和微量水中重結晶，得到1g另外的物質。合并白色固體，得到標題化合物(3g，77％)。 將3-溴酚(5g，29.0mmol)、碳酸鉀(4.0g，29.0mmol)和芐基溴(4.87g，28.5mmol)在40mL DMF中的混合物在室溫攪拌18小時。該混合物用水稀釋，用KOH(顆粒狀物)調節pH至12，形成白色固體。該固體用水研制，過濾并用水洗滌，得到標題化合物(7.20g，96％)。 在-78℃，用正丁基鋰(5.8mL，14.6mmol)處理部分B化合物(3.20g，12.16mmol)在24mL THF中的混合物。在-78℃保持1小時后，用硼酸三異丙酯(2.28g，12.18mmol)緩緩處理該陰離子，并使該混合物溫熱至室溫。該混合物用3％乙酸/水溶液(60mL)稀釋。攪拌該混合物40分鐘，收集形成的固體。該固體與小體積的5％乙酸乙酯/己烷一起研制，得到標題化合物，為白色粉末(0.5g，18％)。 按照實施例8部分A所述的一般實驗方法，在部分A與部分C化合物之間進行Suzuki偶合，得到標題化合物(產率60％)。 將部分D化合物(0.50g，1.0mmol)在乙醇(7mL)中的混合物脫氣，并用100mg 10％披鈀碳處理。將該混合物置于氫氣氛下(球壓)并攪拌過夜。將該混合物過濾，將無色溶液與100mg Pearlman催化劑混合并置于氫氣氛下4小時。過濾反應物，并將濾液濃縮成油。該油無需進一步純化即可使用。 將部分E化合物粗產物(1mmol)、K2CO3(0.138g，1.0mmol)和溴乙酸乙酯(0.14g，0.8mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。用等量水和乙酸乙酯稀釋反應物。有機部分用硫酸鎂干燥并濃縮，得到粘稠的油。該油經硅膠閃式柱色譜純化，用15％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.28g粗產物。該物質再經硅膠色譜純化，用7％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.18g，36％)。 將部分F化合物(0.18g，0.36mmol)溶解在乙醇(2mL)中并用1NNaOH(2mL，2mmol)處理。在室溫保持18小時后，該混合物用檸檬酸酸化至pH3。該混合物用等量乙酸乙酯和水稀釋。使各層平衡，有機部分用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物(0.17g，100％)。
實施例37 在室溫，用K2CO3(0.28g，2mmol)和正丙基碘(0.3mL，3mmol)處理實施例5部分A化合物(0.75g，2mmol)在5mL DMF中的混合物。攪拌該混合物18小時并倒入水中。從粘稠的殘余物中棄去水相。殘余物用EtOH/水研制，真空干燥剩余物質，得到標題化合物，為白色泡沫(380mg，50％)。 在室溫，向部分A化合物(350mg，0.84mmol)、3-氨基苯基硼酸(172mg，1.26mmol)和碳酸鈉水溶液(840μL，2M，1.68mmol)在甲苯(1.3mL)和乙醇(700μL)中的溶液中鼓泡通入氮氣15分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(50mg，0.04mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物36小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(310mg，88％)。 向部分B化合物(680mg，1.57mmol)和碳酸鉀(420mg，3mmol)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的漿狀物中加入溴乙酸乙酯(250mg，1.50mmol)。在室溫攪拌反應混合物18小時。反應物在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(450mg，55％)。 將部分C化合物(0.35g，0.67mmol)在甲醇(3mL)中的混合物用1M NaOH溶液(2mL，2mmol)處理。在室溫攪拌3小時后，該混合物用乙醚稀釋，并加入檸檬酸直至含水部分的pH保持為3。使各層平衡并分離。有機部分用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物(0.33g，100％)。
實施例38 按照與實施例37部分B所述同樣的實驗方法，使用實施例5部分A化合物和3-氨基苯基硼酸得到標題化合物(產率50％)。 按照實施例37部分C的實驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率55％)。 按照實施例37部分D的實驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率75％)。
實施例39 按照實施例37部分B的實驗方法，在實施例36部分A化合物與3-氨基苯基硼酸之間進行Suzuki偶合，得到標題化合物(產率76％)。 按照實施例37部分C的實驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率75％)。 按照實施例37部分D的實驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率60％)。
實施例40 在冰浴中，將實施例34部分B化合物(1.20g，3.84mmol)在10mL3∶1 THF∶水溶液中的混合物依次用氨基磺酸(1.31g，13.6mmol)和亞氯酸鈉(1.22g，13.6mmol)處理。15分鐘后，將該混合物溫熱至室溫1小時，并用等量的水和乙醚稀釋。使各層平衡，有機部分用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物(1.20g，95％)。 將部分A化合物(0.53g，1.61mmol)、碳酸鉀(0.23g，1.70mmol)和α-溴苯乙酮(0.29g，1.70mmol)在4mL DMF中的混合物在室溫攪拌過夜。該混合物用等量的水和乙醚稀釋。使各層平衡。有機部分用水(2×20mL)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(590mg，82％)。 將在4mL乙酸中的部分B化合物(0.59g，1.33mmol)與氯化銨(0.60g，7.8mmol)的混合物加熱回流48小時。該混合物用等量水和乙酸乙酯稀釋。有機部分用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經閃式硅膠色譜純化，用3∶97∶0.1 THF∶二氯甲烷∶乙酸洗脫，得到標題化合物(70mg，14％)。
實施例41 將實施例40部分A化合物(0.32g，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.20mmol)和2-pyridoin(0.21g，1.0mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在室溫攪拌4小時。反應混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(0.096g，20％)。 將在2mL乙酸中的部分A化合物(0.096g，0.18mmol)與氯化銨(0.096g，1.2mmol)的混合物加熱回流4小時。減壓汽提該混合物，得到油。該油經反相柱色譜純化。合并純的餾分并濃縮，得到標題化合物(10mg，13％)。
實施例42 將2-碘-4-氯苯甲酸(3.5g，12.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.65g，13.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.6g，13.5mmol)和苯偶姻(2.63g，12.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室溫攪拌4小時。反應混合物用HCl(1N)、NaOH(0.1N)、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產物酮酯(5.9gm，99％)。
將酮酯(5.9g，12mmol)和氯化銨(5.50g，71mmol)在冰醋酸(45mL)中的混合物攪拌回流4小時。使反應混合物冷卻并倒入冰中。該焦油狀的固體用熱乙醇(25mL)蒸煮。收集所得米色固體，得到標題化合物(4.5g，88％)。 按照實施例37部分B所述的實驗方法，使用上述部分A化合物，得到標題化合物(產率92％)。 按照實施例37部分C所述的實驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率80％)。
將部分C化合物(0.48g，0.94mmol)用乙醇(8mL)稀釋，并用NaOH(0.40g；10mmol)和3mL水處理。在室溫保持18小時后，該混合物用檸檬酸酸化至pH3。該混合物用等體積的乙酸乙酯和水稀釋。使各層平衡，有機部分用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經制備反相柱色譜純化。分離的物質進一步經閃式硅膠柱色譜純化，用含有微量乙酸的4％乙醇的二氯甲烷溶液至10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到標題化合物(90mg，20％)。
實施例43 將環己烷甲醛(2.800gm，25mmol)和三甲基甲硅烷基氰(2.475gm，25mmol)的混合物用碘化鋅(2mg，0.006mmol)處理。該混合物在室溫攪拌3小時。標題化合物無需進一步純化即可使用，產率100％。 在室溫，用氯化苯基鎂(3M THF溶液，6.6mL，20mmol)處理部分A化合物(2.00g，9.45mmol)在THF(20mL)中的混合物。在室溫攪拌該混合物1小時，然后加熱回流4小時。使反應混合物冷卻并與過量1N HCl溶液一起攪拌18小時。該混合物在乙醚和水之間分配。有機物用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物經硅膠閃式柱色譜純化，用1∶9-3∶7乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物(750mg，34％)。 將實施例40部分A化合物(330mg，1.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(230mg，1.2mmol)和部分B化合物(220mg，1.0mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液在室溫攪拌4小時。反應混合物用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經硅膠閃式柱色譜純化，用5∶95-10∶90乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物(400mg，75％)。 將部分C化合物(400mg，0.75mmol)和乙酸銨(580mg，3.1mmol)在冰醋酸(4mL)中的混合物攪拌回流18小時。使反應混合物冷卻并濃縮。粗產物油經硅膠閃式柱色譜純化，用3∶97∶0.5甲醇/二氯甲烷/乙酸洗脫，得到標題化合物(270mg，78％)。
實施例44 在室溫，將實施例43部分A化合物(2.11g，10mmol)在THF(10mL)中的混合物用氯化環己基鎂(2M乙醚溶液，8mL，16mmol)處理。在室溫攪拌該混合物1小時，然后加熱回流3小時。使反應混合物冷卻并與過量1N HCl溶液一起攪拌4小時。該混合物在乙醚和水之間分配。有機物用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物經閃式硅膠柱色譜純化民用1∶9-4∶6乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物，為泡沫(750mg，33％)。 按照實施例43部分C所述的方法，將部分A化合物與實施例40部分A化合物偶合，得到標題化合物，產率18％。 將部分B化合物(240mg，0.45mmol)和氯化銨(240mg，3.1mmol)在冰醋酸(4mL)中的混合物攪拌回流24小時。使反應混合物冷卻，倒入水中并過濾。粗產物米色固體與水一起研制，得到標題化合物(180mg，87％)。
實施例45 在室溫，將實施例5部分A化合物(0.75g，2mmol)在5mL DMF中的混合物用K2CO3(0.28g，2mmol)和溴乙酸乙酯(1mL，6mmol)處理。在密封的管中，將該混合物加熱至100℃，保持72小時。使該混合物冷卻至室溫并倒入水中。有機物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經閃式柱色譜純化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(0.40g，46％)。 在室溫，向部分A化合物(300mg，0.69mmol)、3-氨基苯基硼酸(158mg，1.00mmol)和碳酸鈉水溶液(1mL，2M，2mmol)在甲苯(2mL)和乙醇(1mL)中的溶液中鼓泡通入氮氣15分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(550mg，0.04mmol)，并在80℃和氬氣氛下攪拌該混合物36小時。使反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(150mg，46％)。 向部分B化合物(120mg，0.28mmol)和碳酸鉀(40mg，0.28mmol)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的漿狀物中加入溴乙酸乙酯(50mg，0.28mmol)。在室溫攪拌反應混合物18小時。反應物在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經閃式色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(95mg，60％)。 將部分C化合物(90mg，0.16mmol)在甲醇(3mL)中的混合物用1M NaOH溶液(1mL，1mmol)處理。攪拌回流3小時后，使該混合物冷卻，并用乙醚稀釋。加入檸檬酸直至含水部分保持在pH3。使水層平衡并分離。有機部分用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物(80mg，100％)實施例46 將在4mL乙酸中的實施例40部分B化合物(0.59g，1.33mmol)與氯化銨(0.60g，7.8mmol)的混合物加熱回流48小時。該混合物用等量的水和乙酸乙酯稀釋。有機部分用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余的物質經硅膠閃式柱色譜純化，用3∶97∶0.1 THF∶二氯甲烷∶乙酸洗滌，得到15mg(3％)標題化合物。
實施例47 將實施例5部分A化合物(0.75g，2mmol)在DMF(5mL)中的混合物用K2CO3(420mg，4mmol)和異丁基碘(740mg，4mmol)處理。在密封的管中將該混合物在60℃加熱18小時。使該管冷卻，并用等量的水和乙醚稀釋反應物。有機部分用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粘稠的油。粗產物經閃式硅膠色譜純化，用2∶98-7∶93乙酸乙酯/己烷梯級梯度洗脫，得到標題化合物(250mg，30％)。 按照實施例37部分B的實驗方法，使用上述部分A化合物，得到標題化合物(產率62％)。 按照實施例37部分C的實驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率72％)。 按照實施例37部分D的實驗方法，使用上述部分C化合物，得到標題化合物(產率61％)。
實施例48 在室溫，將實施例6部分A化合物(0.49g，1.18mmol)在DMF(2mL)中的溶液用K2CO3(0.28g，2mmol)和溴乙腈(0.14g；1.20mmol)處理。該混合物在室溫攪拌過夜，然后加熱至60℃，保持4小時。使反應混合物冷卻至室溫并倒入水中。收集固體并干燥過夜，得到標題化合物(0.45g，85％)。 將部分A化合物(0.40g，0.88mmol)在二甲苯(2mL)中的溶液用疊氮基三甲基錫(0.23g，1.14mmol)處理，該混合物在135℃和氮氣氛下加熱18小時。用甲醇終止反應并將該混合物濃縮成油。該油經閃式硅膠柱色譜純化，用15/85乙酸乙酯/己烷、然后用5/95甲醇/二氯甲烷梯級梯度洗脫，得到0.30g標題化合物，為白色泡沫(68％)。
實施例49 將實施例34部分B化合物(0.20g，0.64mmol)、對甲苯磺酸吡啶鎓(40mg)和內消旋-1，2-二羥基-1，2-二苯基乙烷(0.14g，0.64mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在80℃加熱36小時，然后回流3小時。使該混合物冷卻至室溫，并用水和乙酸乙酯稀釋。有機物用硫酸鎂干燥，并且無需進一步測定其特征即用于下一步反應。
用1M NaOH(1mL，1mmol)處理在甲醇(4mL)中的粗產物酯(～0.64mmol)并攪拌過夜。濃縮該混合物，殘余物經SP207硅膠色譜純化，用水至80％甲醇/水以20％的增量梯級梯度洗脫(70mL份)。合并純化的餾分并凍干，得到標題化合物，為白色凍干物(130mg，45％)。
實施例50 將實施例34部分B化合物(0.20g，0.64mmol)、對甲苯磺酸吡啶鎓(40mg)和(R，R)-1，2-二羥基-1，2-二苯基乙烷(0.14g，0.64mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在80℃加熱36小時，然后回流3小時。使該混合物冷卻至室溫，并用水和乙酸乙酯稀釋。有機物用硫酸鎂干燥，并且無需進一步測定其特征即用于下一步反應。
用1M NaOH(1mL，1mmol)處理在甲醇(4mL)中的粗產物酯(～0.64mmol)并攪拌過夜。濃縮該混合物，殘余物經SP207硅膠色譜純化，用水至80％甲醇/水以20％的增量梯級梯度洗脫(70mL份)。合并純的餾分并凍干，得到標題化合物，為白色凍干物(200mg，65％)。
實施例51 按照實施例37部分A的使用方法，使用溴乙酸叔丁酯作為烷基化試劑，得到標題化合物(產率92％)。 按照實施例37部分B的實驗方法，使用上述部分A化合物，得到標題化合物(產率76％)。 按照實施例37部分C的實驗方法，使用上述部分B化合物和溴乙酸叔丁酯，得到標題化合物(產率75％)。 將在1∶1三氟乙酸/二氯甲烷混合物(4mL)中的部分C化合物(0.16g，0.26mmol)在室溫攪拌過夜。濃縮該混合物，并用1N NaOH溶液調節殘余物至pH13。該溶液經SP207硅膠色譜純化，用水至60％甲醇/水以20％的增量梯級梯度洗脫(80mL份)。合并純的餾分，并用0.1N NaOH調節合并餾分的pH至6.5，凍干，得到83mg(62％)標題化合物，為白色凍干物。
實施例52 將實施例8部分B化合物(0.25g，0.6mmol)、K2CO3(0.12g，0.9mmol)和DMF(3mL)的混合物用溴乙腈(0.11g；0.9mmol)處理，并攪拌該混合物72小時。TLC表明反應沒有完全，再加入溴乙腈(0.11g，0.9mmol)和K2CO3(0.12g，0.9mmol)。攪拌該混合物18小時。該混合物用等量的乙酸乙酯和水稀釋。有機部分用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物質經閃式柱色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.22g(80％)標題化合物。 將部分A化合物(0.20g，0.44mmol)在二甲苯(2mL)中的混合物用疊氮基三甲基錫(0.11g，0.53mmol)處理，并溫熱至135℃(浴溫)，保持18小時。濃縮該混合物并與甲醇一起攪拌45分鐘。濃縮甲醇溶液，殘余物經硅膠閃式柱色譜純化，用二氯甲烷(80mL)、1％甲醇/二氯甲烷(200mL)和2％甲醇/二氯甲烷(200mL)梯級梯度洗脫，得到36mg(16％)標題化合物。
實施例53 將1，3-二苯基-1，3-丙二酮(4.50g，20mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液與三乙胺(2.07g，20mmol)混合，并冷卻至-5℃(內部溫度)。然后用4-乙酰氨基苯磺酰基疊氮化物(4.80g，21mmol)處理該混合物。使反應物在-4℃保持4小時，然后溫熱至室溫過夜。該混合物用水稀釋，有機部分用1N NaOH溶液(4×125mL)、水(2×50mL)稀少，用硫酸鈉干燥并濃縮成油。該油用小體積(15mL)甲醇和3滴水稀釋。收集所得固體并干燥，得到1.50g(30％)標題化合物。(參Meier，H.Chem Ber.119，3382-3393，1986.)
使部分A化合物(1.5g；6mmol)在50mL乙醇中的混合物回流18小時。減壓汽提出乙醇，得到粘稠的油。該油與己烷(10mL)混合即固化，減壓濃縮。干燥后，得到1.6g(100％)標題化合物，為米色固體。 將部分B化合物(0.1g，0.37mmol)在3mL乙醇中的混合物用2-溴苯基肼鹽酸鹽(84mg，0.37mmol)處理，并加熱回流過夜。除去乙醇，剩余的物質經硅膠閃式柱色譜純化，用65∶35乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到90mg(62％)標題化合物。 將部分C化合物(0.13g，0.33mmol)、K2CO3(0.10g，0.73mmol)和DMF(3mL)的混合物用碘甲烷(0.10g，0.70mmol)處理，并攪拌該混合物18小時。該混合物用等量乙酸乙酯和水稀釋。有機部分用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物質經閃式柱色譜純化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到80mg(60％)標題化合物。 將部分D化合物(80mg，0.19mmol)、甲苯(1mL)、乙醇(0.5mL)、3-氨基苯基硼酸(35mg，0.25mmol)和2N Na2CO3溶液(0.125μL，0.25mmol)的混合物用柔和的氮氣流脫氣10分鐘。該混合物用四(三苯膦)鈀(O)(10mg)處理，并在80℃加熱該混合物18小時。使該混合物冷卻至室溫，并用等量的水和乙酸乙酯稀釋。有機部分用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物質經硅膠閃式柱色譜純化，用65∶35乙酸乙酯∶己烷作為流動相，得到66mg(80％)標題化合物。 將DMF(0.5mL)、碳酸鉀(30mg，0.21mmol)和部分E化合物(60mg，0.15mmol)的混合物用溴乙酸乙酯(17μL，0.15mmol)處理。攪拌該混合物過夜，并用等量的乙酸乙酯和水稀釋。使各層平衡，有機部分用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經硅膠閃式柱色譜純化，用20∶80乙酸乙酯∶己烷作為流動相，得到60mg(80％)標題化合物。 將部分F化合物(60mg，0.12mmol)和甲醇(3mL)的溶液用1N NaOH溶液(1mL，1mmol)處理并攪拌過夜。該混合物用檸檬酸酸化至保持pH3。所得漿狀物用等量乙酸乙酯和水稀釋，使各層平衡。有機部分用硫酸鈉干燥并濃縮。用泵抽吸過夜，得到50mg(88％)標題化合物。
實施例54 按照實施例19所述方法，由實施例13化合物A開始，制備標題化合物。
實施例55
按照實施例34所述方法，使用4，4’-二氟苯偶酰，制備標題化合物。
實施例56 按照實施例35所述方法，由實施例制備標題化合物。
實施例57 按照實施例35所述方法，用氯甲基甲基醚將實施例35化合物A烷基化并水解，得到標題化合物。
實施例58 按照實施例35所述方法，用1-溴-2-氟乙烷將實施例35化合物A烷基化并水解，得到標題化合物。
實施例59 按照實施例8所述方法，由實施例19部分E化合物開始，制備標題化合物。
實施例60
按照實施例23所述方法，由實施例21部分A化合物開始，制備標題化合物。
實施例61 在-22℃和氬氣氛下，用10分鐘，向攪拌著的2-溴苯甲酰氯(1.31mL，10.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三丁基膦(2.74mL，11.0mmol)。使溫度不超過15℃。20分鐘后，一次性加入氯化正丙基鎂溶液(5.0mL，10.0mmol，2M乙醚溶液)。反應溫度幾乎一下就升到34℃，并用10分鐘降至-20℃。再過10分鐘后，加入1M鹽酸水溶液(18mL)，該混合物用乙醚(100mL)萃取。乙醚提取液用鹽水洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發。經閃式硅膠色譜純化(5×25cm柱，38∶62 CH2Cl2/己烷)，得到標題化合物，為黃色油，2.28g，產率100％。
在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的氫氧化鉀(1.23g，22mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入部分A化合物(1.00g，4.40mmol)。5分鐘后，一次性加入苯甲醛(1.34mL，13.2mmol)。4小時后，使反應混合物冷卻至0℃，用1M鹽酸水溶液處理使溶液的pH為7.5，然后在＜30℃蒸發。殘余物在CH2Cl2和鹽水之間分配。水相用CH2Cl2萃取兩次，合并提取液，用硫酸鎂干燥并蒸發。經閃式硅膠色譜純化(5×15cm柱，2∶3 CH2Cl2/己烷)，得到標題化合物，為淡黃色油，1.29g，產率95％。 在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的苯甲醛(5.1mL，50.0mmol)、氰化鉀(13g，200mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.0g，60mmol)在乙腈(100mL)中的漿狀物中加入碘化鋅(250mg，0.8mmol)。14小時后，將反應混合物過濾并蒸發濾液。在氬氣氛下，將蒸發剩余物在己烷中制漿1小時，再過濾并蒸發。蒸餾油狀殘余物(80-83℃，0.8torr)，得到標題化合物，為無色油，7.68g，產率62％。 在0℃和氬氣氛下，由二異丙基胺(1.2mL，8.1mmol)和正丁基鋰(3.2mL，8.0mmol，2.5M己烷溶液)在乙醚(20mL)中制備二異丙基氨基鋰溶液。在-72℃，向該溶液中加入部分C化合物(1.80g，7.30mmol)在乙醚(5mL)中的溶液。使溫度不超過-67℃。1小時后，用10分鐘，加入部分B化合物(2.30g，7.30mmol)。在-78℃攪拌反應物2小時，并在-40℃貯存14小時。然后使反應溫熱至0℃，保持30分鐘，用飽和氯化銨溶液終止反應。反應混合物用乙醚(100mL)萃取。該提取液用硫酸鎂干燥并蒸發。經閃式硅膠色譜純化(5×25cm柱，1∶1 CH2Cl2/己烷)，得到標題化合物，為白色非晶形固體，1.88g，產率46％。 在室溫和氬氣氛下，向部分D化合物(1.65g，2.93mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氟化四丁基銨溶液(3.6mL，3.6mmol，1M THF溶液)。1小時后，用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，并用CH2Cl2(50mL)萃取兩次。合并提取液，用硫酸鎂干燥并蒸發。經閃式硅膠色譜純化(5×25cm柱，1∶1 CH2Cl2/己烷)，得到標題化合物(非對映體混合物)，為無色油，1.05g，產率85％。 按照與實施例19部分C所述類似的方法，由化合物E(600mg，1.42mmol)得到標題化合物，為無色油，557mg，產率97％。 按照與實施例8所述類似的方法，由部分F化合物得到標題化合物。
實施例62 按照與實施例19所述類似的方法，由實施例21部分A化合物得到標題化合物。
實施例63 按照與實施例8所述類似的方法，由實施例21部分A化合物得到標題化合物。
實施例64 按照與實施例8所述類似的方法，由實施例20部分A化合物得到標題化合物。
實施例65 按照與實施例23所述類似的方法，由實施例61部分F化合物得到標題化合物。
實施例66 在室溫和氬氣氛下，向攪拌著的NaH(60％油分散液，10.0g，250mmol)在碳酸二乙酯(40mL)和甲苯(15mL)中的漿狀物中加入無水乙醇(150μL)，然后用20分鐘加入2-溴苯乙酮(24.88g，125mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。反應溫度自動升至80℃，然后在該溫度保持2小時。使該混合物冷卻至室溫并加入乙酸(15mL)。所得大塊固體用冰冷卻的水(100mL)處理，然后用乙醚(250mL)萃取兩次。合并提取液，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到粗產物酮酯，為黃色油，29.75g。部分粗產物(10g)經閃式硅膠色譜(5×25cm柱，9∶1 CH2Cl2/己烷)純化，得到標題化合物，為淡黃色油，7.83g，計算的產率為70％。 用迪安-斯榻克分水器，將部分A化合物(5.42g，20.0mmol)、苯甲醛(2.24mL，22mmol)、6-氨基己酸(100mg，0.76mmol)和乙酸(3mL)在苯(10mL)中的溶液加熱回流1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌4次，直至洗液的pH為8。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發。粗產物經閃式硅膠色譜(5×25cm柱，7∶3 CH2Cl2/己烷)純化，得到標題化合物(55∶45幾何異構體混合物)，為白色非晶形固體，4.38g，產率61％。 按照與實施例19部分B所述類似的方法，用部分B化合物制備標題化合物。 按照與實施例19部分C所述類似的方法，用部分C化合物制備標題化合物。 按照與實施例8部分A所述類似的方法，用部分D化合物制備標題化合物。 按照與實施例8部分B所述類似的方法，用部分E化合物制備標題化合物。 在室溫和氬氣氛下，用30秒，向攪拌著的實施例66部分F化合物(497mg，1.08mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(1.5mL，1.5mmol，1M THF溶液)溶液。攪拌所得淡黃色溶液15分鐘，形成凝膠狀的混合物。用5％硫酸氫鉀溶液小心地終止反應，并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并有機提取液，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到淡粉色固體，440mg，產率97％。 按照與實施例8部分C所述類似的方法，用部分G化合物制備標題化合物。 按照與實施例8部分D所述類似的方法，用部分H化合物制備標題化合物。
實施例67 向攪拌著的實施例66部分H化合物(112mg，0.222mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入濃硫酸(2滴)。在密封的管中于100℃加熱該混合物9小時。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液處理并蒸發至干。將殘余物溶解在CH2Cl2中，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物，為無色油，98mg，產率88％。 按照與實施例8部分D所述類似的方法，用部分A化合物制備標題化合物。
實施例68 按照實施例67所述的方法，用乙醇替代該方法中的甲醇，由實施例66部分H化合物制備標題化合物。
實施例69 按照與實施例20所述類似的方法，用實施例61部分E化合物制備標題化合物。 按照與實施例8所述類似的方法，用實施例69部分A化合物制備標題化合物。
實施例70 在攪拌下，將穩恒的干燥空氣流通入由在甲苯(3.5mL)中的實施例66部分H化合物(504mg，1.0mmol)、粉末4埃分子篩(200mg)和過釕酸(perruthenate)四丙銨(30mg，0.085mmol)組成的漿狀物中，同時將反應物加熱至65℃。1小時后，將反應物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，經硅膠(～20g)過濾。蒸發，得到標題化合物，為無色油，490mg，97％。 在室溫和氬氣氛下，用5分鐘，向部分A化合物(125mg，0.25mmol)在CH2Cl2中的溶液中滴加三甲基鋁(0.25mmol，0.5mmol，2M CH2Cl2溶液)溶液。1小時后，用10％檸檬酸溶液小心地終止反應，并用二氯甲烷萃取一次。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發。粗產物經閃式硅膠色譜(2.5×15cm柱，3∶97乙醚/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為無色油，124mg，產率96％。 按照與實施例8部分D所述類似的方法，將部分B化合物水解以制備標題化合物。
實施例71 按照與實施例23所述類似的方法，用實施例69部分A化合物制備標題化合物。
實施例72 按照與實施例3所述類似的方法，用實施例61部分F化合物制備標題化合物。
實施例73 在室溫和氮氣氛下，向攪拌著的2-溴苯基肼鹽酸鹽(31.02g，0.139mol)在95％乙醇(500mL)中的漿狀物中加入乙酸鈉三水合物(18.87g，0.139mol)和去氧苯偶姻(30.96g，0.139mol)。將該混合物加熱回流2小時，然后部分冷卻并蒸發。殘余物在飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)中制漿，過濾，用水洗滌，并在60℃真空干燥16小時。所得固體在熱甲醇(200mL)中研制，過濾并干燥，得到標題化合物(96∶4Z/E異構體混合物)，為白色固體，熔點126-128℃，36.84g，產率76％。 在室溫和氮氣氛下，用5分鐘，向氫化鈉(60％分散液，1.43g，35.8mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，25mL)中的漿狀物中加入部分A化合物(10.0g，27.4mmol)在NMP(15mL)中的溶液。溫度自動升至54℃，同時有氣體發生并形成深紅色溶液。在60℃加熱反應混合物3小時，然后冷卻至室溫。以保持反應溫度低于35℃的速度，向該溶液中加入新蒸餾的丙酸酐(4.6mL，35.9mmol)。攪拌反應混合物2小時，然后用5％硫酸氫鉀溶液終止反應，并用乙醚(100mL)萃取4次。合并乙醚提取液，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到橙色油，12.9g。粗產物經閃式硅膠色譜(12×30cm柱，1∶4乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物，為淡黃色油，8.15g，產率71％。 在室溫和氮氣氛下，用1分鐘，向部分B化合物(2.33g，5.53mmol)在DMF(15mL)中的溶液中分幾批加入氫化鈉(60％分散液，550mg，13.8mmol)。反應自動溫熱至38℃，并在50℃繼續加熱20分鐘。該深紅色反應混合物在冰水浴中冷卻，用10分鐘，滴加5％硫酸氫鉀溶液(10mL)終止反應。然后用1N鹽酸使該混合物酸化至pH2，并用乙醚(50mL)萃取三次。合并的有機提取液用水洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發。粗產物經閃式硅膠色譜(5×25cm柱，1∶3乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物，為淡黃色非晶形固體，1.63g，產率73％。 按照實施例8所述方法，由實施例73化合物C開始，制備標題化合物。
實施例74 按照實施例23所述方法，由實施例73部分C化合物開始，制備標題化合物。
實施例75 按照實施例3所述方法，由實施例73部分C化合物開始，制備標題化合物。
實施例76 在室溫和氮氣氛下，將攪拌著的氫化鈉(60％分散液，1.64g，41.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，13mL)中的漿狀物在40℃加熱30分鐘。向該混合物中一次性加入在NMP(30mL)中的實施例73部分A化合物(5.00g，13.7mmol)。在60℃加熱反應混合物4小時，然后冷卻至室溫。以保持反應溫度低于50℃的速度，向該溶液中加入在NMP(5mL)中的新蒸乙酰氯(4.3mL，57.5mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，然后用水(300mL)終止反應，用乙醚(100mL)萃取兩次，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機提取液，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發。粗產物經閃式硅膠色譜(5×20cm柱，1∶2己烷/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為白色非晶形固體，1.20g，產率23％。 按照實施例8所述方法，由部分A化合物開始，制備標題化合物。
實施例77 按照實施例23所述方法，由實施例76部分A化合物開始，制備標題化合物。
實施例78 攪拌2-溴苯胺(2.18g，12.7mmol)和2，3-二苯基馬來酸酐(3.17g，(12.7mmol)的混合物，并在200℃和氬氣氛下加熱6小時。將該混合物冷卻至室溫，溶解在CH2Cl2(50mL)中，用硫酸鎂干燥并蒸發。粗產物經閃式硅膠色譜(5×25cm柱，2L3∶7己烷/CH2Cl2，然后是CH2Cl2)純化，首先得到4-(2-溴苯氨基)-2，3-二苯基-4-羥基丁內酯(2.16g，產率40％)，為黃色固體，熔點162-164℃，然后得到標題化合物，為亮黃色固體，熔點178-180℃，2.00g，產率39％。 按照實施例8所述方法，由實施例78部分A化合物開始，制備標題化合物。
實施例79 按照與實施例23部分A所述類似的方法，用實施例73部分C化合物制備標題化合物。 在室溫和氮氣氛下，向攪拌著的膦酰基乙酸三乙酯(0.50mL，2.5mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％分散液，100mg，2.5mmol)。10分鐘后，將反應物加熱至50℃。再過20分鐘后，一次性加入實施例73部分C化合物(775mg，1.80mmol)在THF(2mL)中的溶液。攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫并在乙酸乙酯(50mL)和5％硫酸氫鉀溶液之間分配。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發。粗產物經閃式硅膠色譜(5×15cm柱，1∶49乙醚/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，為無色油，785mg，產率88％。 按照與實施例8部分D所述類似的方法，用部分B化合物制備標題化合物。
實施例80 在室溫和大氣壓下，用10％鈀/炭(100mg)將實施例79部分B化合物(765mg，1.53mmol)在乙醇(10mL)中氫化。4小時后，反應混合物用氮氣吹掃，過濾(0.45μ尼龍濾器)，并蒸發濾液，得到標題化合物，為無色油，770mg，產率100％。 按照與實施例8部分D所述類似的方法，用部分A化合物制備標題化合物。
實施例81 按照與實施例5、9和11所述類似的方法，制備標題化合物。
實施例82 按照與實施例5和6所述類似的方法，制備標題化合物。
實施例83 按照與實施例15所述類似的方法，將實施例5部分C化合物氧化得到標題化合物。
實施例84 將實施例53部分C化合物(50mg，0.13mmol)、K2CO3(26mg，0.19mmol)和DMF(3mL)的混合物用碘乙烷(60mg，0.38mmol)處理，并攪拌該混合物18小時。該混合物用等量的乙酸乙酯和水稀釋。有機部分用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物質經閃式柱色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到48mg(94％)標題化合物。 按照實施例53部分E所述的試驗方法，在上述部分A化合物與3-氨基苯基硼酸之間進行Suzuki偶合，得到標題化合物(產率91％)。 按照實施例53部分F所述的試驗方法，使用上述部分B化合物，得到標題化合物(產率68％)。 按照實施例53部分G所述的試驗方法，使用上述部分C化合物，得到標題化合物(產率92％)。
實施例1-84中制備的每一化合物的分子量和質譜分析列于下表中。
表1.在噁唑系列中連結部分的變化
表2.環取代基
表3.鄰位X-Z變化
表4.以咪唑為基礎的類似物
表5.呋喃、噻吩和吡咯衍生物
表6.以吡唑為基礎的類似物
表7.各種雜環基類似物

實施例85 在-78℃，用5分鐘，將4-甲氧基芐腈(1.33g，10.0mmol)和THF的混合物用在THF中的氯化芐基鎂(5.1mL，10.2mmol)處理。使該混合物溫熱至45℃，保持2小時，并冷卻至冰浴溫度。然后用5mL 3NHCl緩緩處理該混合物并攪拌2小時。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到黃色油。該油經硅膠閃式柱色譜純化，用4∶6己烷∶二氯甲烷洗脫，得到1.54g(68％)標題化合物，為淡黃色固體。 按照與實施例73部分A所述類似的方法，用部分A化合物和乙酸鉀制備標題化合物，產率82％。 向攪拌著的部分B化合物(1.00g，2.53mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，2mL)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.31g，2.53mmol)和N，N’-二異丙基乙胺(0.89mL，5.10mmol)中的溶液中加入新蒸丙酸酐(0.64mL，5.10mmol)，并在90℃加熱反應物2小時。然后每24小時一次，再用三份DMAP(0.31g，2.53mmol)、N，N’二異丙基乙胺(0.89mL，5.10mmol)和丙酸酐(0.64mL，5.10mmol)處理該混合物共72小時。添加完成后，在90℃攪拌該混合物過夜，并冷卻至室溫。該混合物用等份(50mL)的4N HCl和乙酸乙酯稀釋并平衡。有機部分用鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.49g標題化合物，為棕色油狀粗產物。 按照與實施例73部分C所述類似的方法，用部分C化合物制備標題化合物，產率50％。 將部分D化合物(1.00g，2.3mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.13g，0.14 mmol)在1∶3∶1 THF∶DME∶水混合物(10mL)中的溶液用3-羥基苯基硼酸(0.45g，3.24mmol)處理，然后加入Na2CO3水溶液(6.4mL，1.5M，9.63mmol)。該混合物在50℃加熱2小時，冷卻至室溫，并用2N HCl酸化至pH＝3。該混合物用等份的乙酸乙酯和鹽水(50mL)稀釋并平衡。有機部分用鹽水和1N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發，得到固體。該固體從熱乙酸乙酯中重結晶，得到700mg(68％)標題化合物。 將部分E化合物(0.70g，1.57mmol)在DMF(6mL)中的漿狀物用溴乙酸叔丁酯(0.25mL，1.72mmol)和碳酸銫(0.51g，1.57mmol)處理，并攪拌18小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經硅膠閃式柱色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(0.70g，80％)。 在0℃，向部分F化合物(0.33g，0.6mmol)在無水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(1M，2.7mL，2.7mmol)。在0℃攪拌該溶液3小時，并在室溫攪拌過夜。該混合物用水稀釋，然后用1N HCl稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產物經制備性反相色譜純化，得到白色固體標題化合物(0.05g，15％)和實施例86部分A化合物(0.18g，55％)。MS(標題化合物)[M+H]＝505。
實施例86 按照實施例85部分F的方法，得到標題化合物(產率55％)。 按照實施例28部分G的方法，用溴乙酸乙酯和碳酸銫使部分A化合物烷基化，得到標題化合物(15％)。 按照實施例28部分H的試驗方法，將部分B化合物水解，得到標題化合物，為白色固體(85％)。MS[M+H]＝491。
權利要求
1.具有下述結構的化合物，包括其所有立體異構體、其可藥用鹽、或其前藥酯 其中R1和R2相同或不同，并獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳烷基、環雜烷基和環雜烷基烷基；R3選自氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、烷基羰基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烯基烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、氰基、硝基、羥基、氨基、鏈烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有這些基團都任選在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5個選自下述取代基的基團取代氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧羰基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、烷基亞磺酰基、磺酰氨基或磺酰基；R4選自氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環烷基、環烷基烷基、多環烷基、多環烷基烷基、環烯基、環炔基、烷基羰基、芳基羰基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烯基烷基、多環烯基、多環烯基烷基、多環炔基、多環炔基烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、氰基、硝基、羥基、氨基、鏈烷酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有這些基團都任選在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5個選自下述取代基的基團取代氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧羰基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基偶氮基、雜芳基氧代基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳氧基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、酰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基亞磺酰基、雜芳硫基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、磺酰氨基或磺酰基；X是一個鍵或選自下述的連接基團(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、亞環烷基、N(R5)(CH2)n、NHCO或CH＝CH，其中n＝0-5，且R5是H、烷基、或鏈烷酰基；Z是CO2H或式 的四唑或其互變異構體；且基團 代表雜芳基或環雜烷基，其可進一步任選被1或2個基團取代，所述取代基可相同或不同，并獨立地選自烷基、鏈烯基、羥基烷基、酮基、羧基烷基、羧基、環烷基、烷氧基、甲酰基、鏈烷酰基、烷氧基烷基或烷氧基羰基；條件是(1)當Z是CO2H，且X是O(CH2)n、S(CH2)n、或N(R5)(CH2)n時，則n≠0；和(2)當 是 ，R1和R2都是芳基或取代的芳基，且R3和R4分別是氫時，則X-Z不能是O-低級亞烷基-CO2H或-O-低級亞烷基-CO2烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R3和R4相同或不同，并獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、CF3、氰基、羥基、或硝基。
3.權利要求1的化合物，其中 包含1-3個雜原子。
4.權利要求1的化合物，其中 是5-元雜芳基或5-元環雜烷基。
5.權利要求1的化合物，其中 是雜芳基。
6.權利要求1的化合物，其中 是 或 其中R8選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鏈烯基，且R9選自H、烷基、鏈烯基、甲酰基、CO2(低級烷基)、羥基烷基、烷氧基烷基、CO(烷基)、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烯基或環烷基。
7.權利要求6的化合物，其中 是 或
8.權利要求1的化合物，其中R1和R2相同或不同，并獨立地選自芳基、環烷基、雜芳基或氫。
9.權利要求1的化合物，其中R1和R2相同或不同，并獨立地選自苯基、環己基、氫或吡啶基。
10.權利要求1的化合物，其中R3和R4相同或不同，并獨立地選自氫、烷基或鹵素。
11.權利要求1的化合物，其中-X-Z是 或
12.權利要求1的化合物，其中 是 或 其中R8是氫、低級烷基、氟烷基、或烷氧基烷基，且R9是H、低級烷基、氟烷基、烷氧基或羥基烷基；R1和R2相同或不同，并獨立地選自苯基或取代的苯基；R3和R4相同或不同，并獨立地選自H、鹵素、烷基或烷氧基；X是OCH2、NHCH2、CH2或CH2CH2；且Z是CO2H或四唑。
13.權利要求1的化合物，其中 是 或 其中R8是H、低級烷基或氟烷基，且R9是H、低級烷基、氟烷基、或烷氧基；R1和R2分別是苯基；R3和R4分別是H；X是OCH2、CH2或NHCH2；且Z是CO2H或四唑。
14.權利要求1的化合物，其中R1是 R2是 R3是HR4是H且-X-Z是 或
15.權利要求1的化合物，其中所述化合物是
16.權利要求1的化合物，其中所述化合物是
17.藥物組合物，其中包含權利要求1的化合物和可藥用載體。
18.藥物組合，其中包含權利要求1的aP2抑制劑化合物、和不同于aP2抑制劑的抗糖尿病劑、抗肥胖劑、降脂劑、抗高血壓劑、抗血小板劑和/或抗感染劑。
19.權利要求18的藥物組合，其中包含所述aP2抑制劑化合物和抗糖尿病劑。
20.權利要求19的組合，其中所述抗糖尿病劑是1、2、3或更多種的雙胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑、PD4抑制劑、胰島素致敏劑、高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰島素和/或氯茴苯酸。
21.權利要求20的組合，其中所述抗糖尿病劑是1、2、3或更多種的甲福明、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、胰島素、G1-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、ARH039242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、和/或NVP-DPP-728A。
22.權利要求19的組合，其中所述化合物與抗糖尿病劑的重量比為約0.01-約100∶1。
23.權利要求18的組合，其中所述抗肥胖劑是β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體β化合物和/或減食欲劑。
24.權利要求23的組合，其中所述抗肥胖劑是orlistat、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺、和/或馬吲哚。
25.權利要求18的組合，其中所述降脂劑是MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性上調劑、脂氧合酶抑制劑、或ACAT抑制劑。
26.權利要求25的組合，其中所述降脂劑是帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、cerivastatin、氟伐他丁、nisvastatin、visastatin、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、avasimibe、TS-962、MD-700、和/或LY295427。
27.權利要求25的組合，其中aP2抑制劑與降脂劑的重量比為約0.01-約100∶1。
28.權利要求18的組合，其中所述抗高血壓劑是ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、鈣通道阻斷劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、鉀通道打開劑、中樞作用α激動劑、和/或利尿劑。
29.權利要求28的組合，其中所述抗高血壓劑是omapatrilat、[s-(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸、賴諾普利、依那普利、喹那普利、貝那普利、福森普利、雷米普利、卡托普利、依那普利拉、莫昔普利、群多普利、哌道普利、氯沙坦、纈沙坦、irbesartan、candesartan、替米沙坦、氨氯地平、硫氮卓酮、硝苯地平、維拉帕米、非洛地平、尼索地平、依拉地平、尼卡地平、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、納多洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、索他洛爾、氫氯噻嗪、托拉塞米、呋塞米、螺內酯、吲達帕胺、可樂定和/或胍法辛。
30.權利要求18的組合，其中所述抗血小板劑是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、阿昔單抗、tirofiban、eptifibatide、阿那格雷和/或雙嘧達莫。
31.權利要求18的組合，其中所述抗感染劑是阿齊霉素、gatifloxacin、環丙沙星、左氧氟沙星或曲伐沙星。
32.治療胰島素耐藥、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油血液水平增高、肥胖、高甘油三酯血癥、X綜合征、糖尿病并發癥、或動脈粥樣硬化的方法，包括給需要治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求17的藥物組合物。
33.治療局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、慢性堵塞性肺病、肺氣腫、或全身性紅斑狼瘡的方法，包括給需要治療的病人施用治療有效量的權利要求1的化合物。
34.治療局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、慢性堵塞性肺病、肺氣腫、或全身性紅斑狼瘡的方法，包括給需要治療的病人施用治療有效量的能抑制aP2的化合物。
全文摘要
本發明提供了式(I)的aP2抑制化合物,其中R
文檔編號A61P9/10GK1345239SQ00805831
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月20日 優先權日1999年4月5日
發明者J·A·羅布爾, R·B·蘇爾斯基, D·R·馬寧 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司