作為tace抑制劑的含炔基的異羥肟酸化合物的制作方法

專利名稱：作為tace抑制劑的含炔基的異羥肟酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為T(mén)NF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑的炔屬異羥肟酸。本發(fā)明的化合物用于由TNF-α介導(dǎo)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、AIDS、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性結(jié)腸炎和變性的軟骨丟失。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是與結(jié)締組織和基底膜的病理性破壞有關(guān)的一組酶。這些含鋅的肽鏈內(nèi)切酶由一些酶的亞類(subset)組成，其包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶。在這類中，明膠酶已顯示出是與腫瘤生長(zhǎng)和散布最密切相關(guān)的MMP。已知明膠酶的表達(dá)在惡性腫瘤中升高，明膠酶會(huì)破壞基底膜，引起腫瘤轉(zhuǎn)移。實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)需要的血管生成最近也顯示，在其病理學(xué)中有明膠酶組分。此外，有證據(jù)顯示，明膠酶涉及與動(dòng)脈硬化有關(guān)的斑破裂。由MMP介導(dǎo)的其它疾病是再狹窄、MMP介導(dǎo)的骨質(zhì)稀少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥、皮膚衰老、腫瘤生長(zhǎng)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸潰瘍、反常的傷口愈合、骨疾病、蛋白尿、動(dòng)脈瘤大動(dòng)脈疾病、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的變性軟骨丟失、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病、肝硬化、腎小球疾病、胎膜早熟破裂、腸炎、牙周病、老年斑變性、糖尿病性的視網(wǎng)膜病、增殖的玻璃體視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、圓錐形角膜、斯耶格倫綜合征、近視、眼部腫瘤、眼部血管生成/新-血管化和角膜移植排斥。近來(lái)的綜述參見(jiàn)(1)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑研究的近期發(fā)展(Recent Advances in MatrixMatelloproteinase Inhibitor Research)，Research Focus，第1卷，16-26(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196；(6)Exp.Opin.Ther.Patent(1998)8(3)281-259。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)催化從膜結(jié)合的TNF-α前體蛋白中形成TNF-α。TNF-α是促-炎性的(pro-inflammatory)細(xì)胞因子，據(jù)信在下列疾病里起一定的作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.婦女健康(Women Health)1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613]，膿毒性休克[mathison等，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke等，J.Exp.Med.1992，175，91]，移植排斥[Piguet，P.F.；Grau，G.E.等，J.Exp.Med.1987，166，1280]，惡病質(zhì)[Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505]，厭食、發(fā)炎[Ksontini，R.；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558]，充血性心衰竭[Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.；等，循環(huán)(Circulation)，199592(6)，1479.]，局部缺血后的再灌輸損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，腸炎，耐胰島素[Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.等，科學(xué)，1993，259，87.]和HIV感染[Peterson，P.K.；Gekker，G.；等，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F(xiàn).J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，533]，另外，還記載了其抗腫瘤性質(zhì)[Old，L.Science，1985，230，630.]；例如，用抗TNFα抗體和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物進(jìn)行研究顯示阻礙TNF-α的形成會(huì)抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates17(10月)，au197-M2Z]。該觀察最近被擴(kuò)展到人類，這在“TNF-α在人體疾病中”一文進(jìn)行揭示，當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)(Current Pharmaceutical Design)，1996，2，662。
業(yè)已期望，抑制TACE的小分子具有治療各種疾病的潛力。雖然已知各種TACE抑制劑，但許多分子是肽和類肽的分子，它們受生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題的困擾。另外，這些分子中的許多是非選擇性的，是基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是MMP-1潛在的抑制劑。在MMP抑制劑的臨床試驗(yàn)中，抑制MMP-1(膠原酶-1)會(huì)引起關(guān)節(jié)疼痛[Scrip，1998，2349，20]。因此人們很需要作用時(shí)間長(zhǎng)、選擇性的口服生物可利用的非肽類TACE抑制劑來(lái)治療上述疾病。
業(yè)已揭示了通式I砜異羥肟酸的MMP抑制劑[Burgess，L.E.；Rizzi，J.P.；Rawson，D.J.歐洲專利申請(qǐng)818442。Groneberg，R.D.；Neuenschwander，K.W.；Djuric，S.W.；McGeehan，G.M.；Burns，C.J.；Condon，S.M.；Morrissette，M.M.；Salvino，J.M.；Scotese，A.C.；Ullrich，J.W.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO97/24117。Bender，S.L.；Broka，C.A.；Campbell，J.A.；Castelhano，A.L.；Fisher，L.E.；Hendricks，R.T.；Sarma，K.歐洲專利申請(qǐng)780386。Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Hu，B.；O’Dell，M.J.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 98/38163]。該類MMP抑制劑的例子是RS-130830，如下所示 在砜-異羥肟酸類的MMP抑制劑中，砜和異羥肟酸部分之間的連接基已擴(kuò)展到三個(gè)碳(I，n＝2)而不明顯失去效力[Barta，T.E.；Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.；Mullins，P.B.；Heintz，R.M.；Getman，D.P.；McDonalk，J.J.，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/39316。McDonalk，J.J.；Barta，T.E.；Becker，D.P.；Bedell，L.J.；Rao，S.N.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/38859]。
業(yè)已報(bào)道了哌啶砜異羥肟酸II(n＝1)[Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Boehm，T.L.；Getman，D.P.；McDonalk，J.J.；DeCrescenzo，G.A.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/39315]。也報(bào)道了已經(jīng)刪去了連接哌啶環(huán)與砜的亞甲基的類似的哌啶衍生物(II，n＝0)[Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Baker，J.L.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/37877]。 業(yè)已揭示了羥基被放在異羥肟酸的α位的砜-異羥肟酸III[Freskos，J.N.；Boehm，T.L.；Mischke，B.V.；Heintz，R.M.；McDonald，J.J.；DeCrescenzo，G.A.；Howard，S.C.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/39326。Robinson，R.P.PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/34915]。 已經(jīng)報(bào)道使用了硫醇作為鋅螯合劑的通式IV的砜基MMP抑制劑[Freskos，J.N.；Abbas，Z.S.；DeCrescenzo，G.A.；Getman，D.P.；Heintz，R.M.；Mischke，B.V.；McDonald，J.J.，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/03164]。 已經(jīng)揭示了通式V的溶基質(zhì)素的抑制劑[Shuker，S.B.；Hajduk，P.J.；Meadows，R.P.；Fesik，S.W.科學(xué)(Science)，1996，274，1531-1534。Hajduk，P.J.；Sheppard，G.；Nettesheim，D.G.；Olejniczak，E.T.；Shuker，S.B.；Meadows，R.P.；Steinman，D.H.；Carrera，Jr.，G.M.；Marcotte，P.A.；Severin，J.；Walter，K.；Smith，H.；Gubbins，E.；Simmer，R.；Holzman，T.F.；Morgan，D.W.；Davidsen，S.K.；Summers，J.B.；Fesik，S.W.J.AN.Chem.Soc.1997，119，5818-5827。Olejniczak，E.T.；Hajduk，P.J.；Marcotte，P.A＞；Nettesheim，D.G.；Meadwos，R.P.；Edalji，R.；Holzman，T.F＞；Fesik，S.W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，5828-5832.Fesik，S.W.；Summers，J.B.；Davidsen，S.K.；Sheppard，G.S.；Steinman，D.H.；Carrera，G.M.；Florjancic，A.；Holms，J.H.，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO97/18188]。
Salah等，Liebigs Ann.Chem.195(1973)揭示了一些通式1的芳基取代的硫代和芳基取代的磺?；阴；惲u肟酸。制備這些化合物來(lái)研究Mannich反應(yīng)。接著，試驗(yàn)它們的殺真菌活性。 美國(guó)專利4,933,367揭示了一些砜羧酸。這些化合物顯示出降低血糖活性。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新穎的、低分子量、非肽類的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)的抑制劑，它們可用于治療關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、異常傷口愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(耐胰島素)和HIV感染。
本發(fā)明提供了通式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、芳基、雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6環(huán)烷基或有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O的雜原子的C5-8環(huán)雜烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8環(huán)雜烷基；R7是氫、芳基、芳烷基、C1-8烷基、或C3-8環(huán)烷基、氧基、C1-8烷酰基、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-CO-NHR1；
R8、R9、R10和R11各自代表氫、芳基、芳烷基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的5-10元雜芳基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的雜芳烷基、C3-6環(huán)烷基、-C4-8雜環(huán)烷基(含1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子)、烷C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氫、芳基或有1-3個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的5-10元雜芳基、C3-6環(huán)烷基、有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的C5-C8環(huán)雜烷基、或C1-8烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或雜芳基，條件是A和X不與Y的相鄰原子連接；和n是0-2。
在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基和噻二唑基。
本發(fā)明一些優(yōu)選的化合物是式I化合物中，R2和R3各自是氫或C1-6烷基；R12是氫；Y是苯基。
本發(fā)明最好的基質(zhì)金屬蛋白酶和TACE抑制劑化合物是2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-N-羥基-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羥基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羥基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺；3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-N-羥基-2-甲基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸異羥基酰胺(hydroxamide)；2-(丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-辛酸異羥基酰胺；2[(R)-(4-丁-2-炔基氧基)-亞硫?；?N-羥基辛酰胺；2-[(S)-(4-丁-2-炔基氧基)-亞硫?；?N-羥基-辛酰胺；3-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基丙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基丁酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-乙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-N-羥基-丁酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基-氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基-氨基甲酰基-戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-己酸羥基酰胺；9H-呫噸-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-聯(lián)苯基乙?；被?己酸羥基酰胺；異喹啉基-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；旎鵠-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)-5-羥基-氨基甲?；旎０?；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫?；?-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫?；?-6-[2-(3，4-二氯苯基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-(4-噻吩-2-基-丁酰氨基)-己酸羥基酰胺；
9H-呫噸-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-聯(lián)苯基乙?；被?己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-己酸羥基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-6-(2-1H-吲哚-3-基-乙?；被?-己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲酰基戊基-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺；9H-呫噸-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-聯(lián)苯基乙?；被?己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-[1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙?；被鵠乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；
N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；旎?氨基甲?；鵠-甲基}-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；9H-呫噸-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被?乙?；被?-己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-乙?；被鵠-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲?；鵠甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-{2-[2-[1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；旎?氨基甲?；鵠-甲基}-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠乙酰基氨基}-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-[2-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)乙酰基氨基]己酸羥基酰胺；9H-呫噸-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被?乙酰基氨基)-己酸羥基酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{{5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)乙?；被鵠-乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲?；鵠甲基}-2-苯乙基-苯基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠-乙?；被鶀己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}酰胺；9H-呫噸-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-聯(lián)苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-乙?；被鵠-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-己酸羥基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-[2-(2-1H-吲哚-3-基-乙?；被?-乙?；被鵠己酸羥基酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-4-{4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基苯基}丁酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基-N-羥基庚酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-環(huán)己基-N-羥基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
(2S)-2-{{4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基乙酰胺；(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基乙酰胺；(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；?N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)-苯基]-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺；
2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；?2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(3-溴苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羥基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺；叔丁基-4-[1-([4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(2-羥基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(4-哌啶基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酰胺；2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羥基乙酰胺；2-(1-乙?；?4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-硫代吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺；和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1，1-二氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺。
本文使用的雜芳基是有1-3個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。雜芳基優(yōu)選的是 或 其中K被定義為O、S或-NR7，R7與前述定義相同。優(yōu)選的雜芳基環(huán)包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、異噁唑、噁唑、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噁唑和苯并噁唑。本發(fā)明的雜芳基可為單取代或雙取代。
-C4-C8雜環(huán)烷基的定義如下 或 其中K是O，S或NR7，R7與前述定義相同。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四嗪吡喃、四氫呋喃或吡咯烷。本發(fā)明的雜環(huán)烷基可任選地為單取代或二取代。
本文的芳基指苯基或萘基芳環(huán)，它們可任選地被單取代或二取代。
烷基、烯基、炔基和全氟烷基包括直鏈和支鏈部分。烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可為未取代(在鏈中或環(huán)中碳與氫連接，或其它碳連接)或?yàn)閱稳〈蚨嗳〈?。低?jí)烷基是C1-C6烷基。
本文的芳烷基指取代的烷基，-烷基-芳基，其中烷基是低級(jí)烷基，優(yōu)選的是C1-C3，芳基與前述定義相同。
本文的雜芳烷基指取代烷基、-烷基-雜芳基，其中烷基是低級(jí)烷基，優(yōu)選的是C1-C3，雜芳基與前述定義相同。
鹵素表示溴、氯、氟和碘。
芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的合適取代基包括，但不限于，鹵素，C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基，-OR5，-CN，-COR5，C1-4全氟烷基，有1-4個(gè)碳原子的-O-全氟烷基，-CONR5R6，-S(O)nR5，-OPO(OR5)OR6，-PO(OR5)R6，-OC(O)OR5，-OR5NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)NR5OR6，-COOR5，-SO3H，-NR5R6，-N[(CH2)2]2NR5，-NR5COR6，-NR5COOR6，-SO2NR5R6，-NO2，-N(R5)SO2R6，-NR5CONR5R6，-NR5C(＝NR6)NR5R6，-NR5C(＝NR6)N(SO2)R5R6，-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6.-四唑-5-基，-SO2NHCN，-SO2NHCONR5R6，苯基，雜芳基或C5-8雜環(huán)烷基；其中-NR5R6可形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮雜環(huán)丁烷環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立地是氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，雜芳基或C5-C8雜環(huán)烷基；R7是氫，芳基，雜芳基，C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；n是0-2。
當(dāng)一個(gè)部分含有一個(gè)以上相同定義的取代基時(shí)，這些取代基中的每個(gè)可相同或不同。
當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿部分時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽從無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸中形成，所述的酸的例子是乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和相似的已知藥學(xué)上可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸部分時(shí)，也可從有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選的是堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽中形成。
本發(fā)明化合物可含有手性碳原子，本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此有光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。雖然沒(méi)有針對(duì)立體化學(xué)作表示，本發(fā)明也包括這類光學(xué)異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)體，及消旋體和拆分的、對(duì)映異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。現(xiàn)認(rèn)識(shí)到一種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體的性質(zhì)可能比其它的性質(zhì)好。因此，本發(fā)明中，揭示消旋混合物時(shí)，很清楚的是揭示了和要求了包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的兩種光學(xué)異構(gòu)體，或基本上不含其它異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物已知可抑制MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)，因此可用來(lái)治療關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、異常傷口愈合、牙周疾病，移植排斥、耐胰島素、骨疾病和HIV感染。特別，本發(fā)明化合物可提高體外、細(xì)胞分析里的TACE抑制活性，和/或提高對(duì)MMP-1的選擇性，因此在治療由TNF介導(dǎo)的疾病中尤為有效。
本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括下列中的一個(gè)a)使下式化合物或其反應(yīng)性衍生物 其中，n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10和R11的定義與前述相同，與式R12NHOH化合物反應(yīng)得到式I化合物，其中R12的定義與前述相同；或b)使下式化合物去保護(hù)，得到相應(yīng)的式I化合物； 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11和R12的定義與前述相同，R30是適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)，如叔丁基、芐基和三烷基甲硅烷基，或c)裂解樹(shù)脂支承的含有下述基團(tuán)的異羥肟酸酯衍生物，得到式I化合物 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10和R11的定義與前述相同；或d)拆分式I化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體的混合物(如消旋體)，分離出基本上不含其它對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的一種對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；或e)用藥學(xué)上可接受的酸酸化式I的堿性化合物，得到藥學(xué)上可接受的鹽；或f)將有反應(yīng)性取代基團(tuán)或位點(diǎn)的式I化合物轉(zhuǎn)化為有不同取代基團(tuán)或位點(diǎn)的式I化合物。
對(duì)于方法a)，反應(yīng)可用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，如使酰氯或混合酸酐反應(yīng)性衍生物與式R12NHOH化合物反應(yīng)。
用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法來(lái)除去如方法b)所述的保護(hù)基團(tuán)，得到異羥肟酸。
方法c)可參照流程11，根據(jù)本文所述的來(lái)進(jìn)行，如使用諸如TFA的強(qiáng)酸從樹(shù)脂上裂解異羥肟酸酯。
對(duì)于方法d)，可使用標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)來(lái)分離特定的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式。例如，消旋混合物可通過(guò)與“拆分劑”的單一對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)(例如通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，或形成共價(jià)鍵)轉(zhuǎn)化成光學(xué)活性非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。所得的光學(xué)活性非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如結(jié)晶或色譜)進(jìn)行分離，然后處理單個(gè)光學(xué)活性非對(duì)映異構(gòu)體來(lái)除去“拆分劑”，從而釋放出本發(fā)明化合物的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。也可用手性色譜(用手性支持物，洗脫液或離子對(duì)試劑)來(lái)直接分離對(duì)映異構(gòu)體混合物。
通過(guò)用諸如上述的酸處理式I化合物，可分離出這類藥學(xué)上可接受酸的鹽形式。
對(duì)于方法e)，可用已知的方法將有諸如羥基或氨基的反應(yīng)性取代基或諸如-S-的位點(diǎn)的式I化合物轉(zhuǎn)化為式I其它的化合物，如醇轉(zhuǎn)化為酯或醚。反應(yīng)性位點(diǎn)，如S原子可被氧化成SO或SO2。(如以下流程2或8所示)。需要時(shí)，反應(yīng)性取代基在合成式I化合物期間可被保護(hù)，作為最后的步驟除去。
本發(fā)明n＝O，X＝O，S或NHR7，A＝S，SO或SO2的化合物可根據(jù)下列一般方式制備。
如流程1所示，使用取代或未取代的α-溴乙酸酯衍生物在回流的氯仿中，以N，N-二乙丙基乙胺作為堿，使合適取代的硫醇衍生物烷化。這樣得到的硫化物衍生物與適當(dāng)取代的炔丙基溴在回流的丙酮中，以K2CO3作為堿性進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于X＝-N-R7，可在DMF/NaH里，室溫下進(jìn)行N-烷化。用在CH2Cl2中的間-氯過(guò)苯甲酸，或用在甲醇/水中的Oxone氧化這樣得到的硫化衍生物。從上述方法中得到的砜可用各種烷基鹵進(jìn)一步烷化，得到二取代的衍生物，或在室溫下用NaOH/MeOH水解。但是，若存在叔丁基代替乙酯，則在室溫下用TFA/CH2Cl2進(jìn)行水解。結(jié)果，得到的羧酸通過(guò)與草酰氯/DMF(催化的)和羥胺/三乙胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為異羥肟酸衍生物。
流程1 aEt3N/CHCl3/室溫；b炔丙溴衍生物/K2CO3/丙酮/回流；cOxone/THF∶MeOH/室溫；dR9Br/K2CO3/18-冠醚-6/丙酮/回流；eNaOH/THF∶MeOH/室溫；f(COCl)2/DMF/NH2OH.HCl/Et3N。
如流程2所示，在室溫下，硫化物衍生物可用NaOH/MeOH水解成羧酸，隨后轉(zhuǎn)化成如流程1所示的異羥肟酸衍生物。單取代的硫化物衍生物可用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀和適當(dāng)取代的烷基鹵進(jìn)一步烷基化，形成雙取代的硫化物衍生物。這些可接著水解，并轉(zhuǎn)化為如流程1所示的異羥肟酸衍生物。在室溫下通過(guò)用30％H2O2在甲醇里氧化硫化物異羥肟酸衍生物來(lái)制備亞硫?；苌?。
流程2 aNaOH/THF∶MeOH/室溫；b(COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N；cH2O2/MeOH/室溫；d.KN[Si(CH3)3]2/THF/R9Br根據(jù)流程3可制備用于合成本發(fā)明中間體的硫醇。因此XR50是羥基、硫醇或取代氨基部分的磺酸鹽1可用炔類2烷基化，其中J是合適的離開(kāi)基團(tuán)，如鹵素甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到3。炔類2是市售可得的，或是已知化合物，或它們可由本技術(shù)領(lǐng)域人員用已知方法來(lái)合成。磺酸鹽3可用已知方法，如與草酰氯、磷酰氯或與取代基R1、R2和R3和乙炔相匹配的其它試劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺酰氯或其它磺?；噭?。然后用三苯基膦，在合適的溶劑混合物，如二氯甲烷/DMF中，在-20℃到30℃的溫度下將磺酰氯4還原成相應(yīng)的硫醇5。
或者，通過(guò)與化合物2反應(yīng)將二硫化物6轉(zhuǎn)化為二-炔類7，然后還原二硫鍵，得到所需的硫醇5。二炔類7也可通過(guò)磺酰氯4轉(zhuǎn)化為硫醇5。苯酚、硫代苯酚、苯胺或被保護(hù)的苯胺8與2烷基化，得到9，然后與氯磺酸反應(yīng)，得到磺酸10，用草酰氯或相似的試劑可將其容易地轉(zhuǎn)化為4，接著還原得到硫醇5。硫代苯酚11也是合成5的前體，用三苯基甲基或其它合適的保護(hù)基保護(hù)硫醇，用XH烷基化，其中X是O、N或S，并對(duì)硫去保護(hù)，即得到5。
流程3 X是N、O、S、SO或SO2的本發(fā)明化合物可根據(jù)流程4和流程5合成。在諸如碳酸鉀的堿存在下，在諸如丙酮或DMF的極性質(zhì)子惰性溶劑里，在20℃到120℃的溫度下，用炔類2使對(duì)-二取代的芳基14或其保護(hù)的等價(jià)物烷基化，得到了單炔丙基醚15。本技術(shù)領(lǐng)域人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可能需要保護(hù)基團(tuán)以避免不需要的副反應(yīng)，并增加反應(yīng)的得率。對(duì)于特定反應(yīng)需要和選擇保護(hù)基團(tuán)是該技術(shù)領(lǐng)域公知的。在諸如叔丁醇鉀的堿的存在下，在極性溶劑或溶劑混合物，如THF或DMF中，使該化合物與·-丙內(nèi)酯(propiolactone)或取代的丙內(nèi)酯反應(yīng)(其中，為了清楚，取代基已從流程中刪除)，得到羧酸16。羧酸16通過(guò)形成活性酯衍生物，如酰氯或酸酐，然后與羥胺反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸17。本技術(shù)領(lǐng)域的人員應(yīng)當(dāng)明白，在流程4和所有相關(guān)的接著的流程中，當(dāng)A是硫，在形成硫醚后，用合適的氧化劑，如Oxone、空氣、間-氯過(guò)苯甲酸或過(guò)氧化氫，將硫在任何階段氧化成相應(yīng)的亞砜或砜。
化合物17也可通過(guò)化合物15與丙烯酸酯或取代丙烯酸酯(為了清楚起見(jiàn)，從流程中刪除了取代基)的Michael加成得到18，其中R30是氫或合適的羧酸保護(hù)基得到。酯部分去保護(hù)得到羧酸16，再轉(zhuǎn)化為相似的異羥肟酸17。相似的是，單保護(hù)的1，4-二取代芳基19(其中ZR25是羥基或被護(hù)羥基，硫醇或胺)的Michael加成得到化合物20。去除保護(hù)基團(tuán)，得到硫醇、苯胺或苯酚21，用炔丙基衍生物2烷基化，得到18。單保護(hù)化合物19也可與β-丙內(nèi)酯(propiolactone)反應(yīng)得到22。酯化22得到20，然后轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物17。或者，使22去保護(hù)，然后烷基化得到16或18。
流程4 根據(jù)流程5可合成X是N、O、S、SO或SO2，相鄰的雜原子和異羥肟酸之間的連接基是1-3個(gè)碳鏈的本發(fā)明化合物?；衔?9(其中XR25是羥基或保護(hù)羥基、硫醇或胺)可與酯24或內(nèi)酯24a(其中R30是氫或合適的羧酸保護(hù)基，具有合適取代的離去基團(tuán)，如鹵素，甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反應(yīng)得到25。對(duì)化合物25的雜原子X(jué)的去保護(hù)得到了26，接著用炔丙基衍生物2烷基化，得到炔酯27。酯27可這樣轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸28通過(guò)酸或堿水解將酯轉(zhuǎn)化為羧酸，然后如流程4所述轉(zhuǎn)化為異羥肟酸?；蛘撸缌鞒?顯示制備的化合物15可用酯24或內(nèi)酯24a直接烷基化得到27，然后是28。在異羥肟酸的α碳上的取代基(為了清楚，從流程里省略了該取代基)可通過(guò)脫質(zhì)子化作用并用合適的親電試劑淬滅化合物25或27來(lái)懸掛。
流程5 根據(jù)流程6可得到A是亞甲基或取代亞甲基，X是氧的本發(fā)明化合物。市售可得的或文獻(xiàn)中已知的羧酸29或酯可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯酚30。用炔類2使該苯酚烷基化得到炔丙醚31，它轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸，如流程4所示，由此得到異羥肟酸33。在異羥肟酸的α碳上的取代基(為了清楚，從流程里省略了該取代基)可通過(guò)脫質(zhì)子化作用并用合適的親電試劑淬滅化合物29或31來(lái)懸掛。
流程6 如流程7所示，從4-氟苯硫醇34開(kāi)始可得到A是-SO2-，R8和R9不是氫的本發(fā)明化合物。使硫醇脫質(zhì)子化，然后與β-丙內(nèi)酯、或丙烯酸酯或酯衍生物24反應(yīng)，接著氧化所得的硫代醚，得到砜-酸35。用炔丙基衍生物36，其中X是N、O或S替代35或其相應(yīng)酯的4-氟取代基，然后得到砜16。根據(jù)流程4，化合物16可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。氟代芳基35也可與被護(hù)的羥基、硫醇或氨基(HXR40，其中R40是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán))在諸如氫化鈉的堿存在下，在諸如DMF的極性非質(zhì)子溶劑里反應(yīng)，得到36。對(duì)36去保護(hù)，然后用炔類衍生物2烷基化得到16。
流程7 X是NH的本發(fā)明化合物也可從市售可得的硝基芳基化合物38中得到。因此，化合物38的陰離子可用來(lái)使·-丙內(nèi)酯或取代的衍生物或丙烯酸酯烷基化，得到39。還原硝基，然后使所得的苯胺烷基化，得到16?；衔?8也可用酯衍生物24烷化，得到硝基酯40，然后還原得到相應(yīng)的苯胺，類似于流程5的化合物26。
流程8 如流程9所示，通過(guò)環(huán)氧化物41可得到R11(在異羥肟酸的α位)是羥基的本發(fā)明化合物?？赏ㄟ^(guò)相應(yīng)的丙烯酸酯氧化或通過(guò)α-鹵代酯與醛或酮進(jìn)行Darzens反應(yīng)得到這些環(huán)氧化物。使環(huán)氧化物與硫醇、苯酚或苯胺19在堿存在下反應(yīng)，得到α-羥基酯42。對(duì)42去保護(hù)，然后用炔丙基衍生物2烷基化，得到44。將酯44轉(zhuǎn)化為流程4所述的類似的異羥肟酸，然后得到45。A是硫的化合物45可用過(guò)氧化氫、空氣、Oxone或其它合適試劑進(jìn)行氧化而轉(zhuǎn)化為類似的亞砜或砜。相似的是，硫醇、苯酚或苯胺15可與41反應(yīng)，得到44。也可這樣操作化合物43的羥基將其轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，如鹵化物或磺酸酯，然后用各種親核試劑，包括胺，取代，得到44。
流程9 流程10顯示了本發(fā)明α-羥基異羥肟酸的另一個(gè)途徑?；衔?5可用醇46烷基化，得到47。氧化醇，同時(shí)氧化了硫醚(對(duì)于A＝S)，或沒(méi)有同時(shí)氧化硫醚，得到醛48。使醛48與三甲基甲硅烷基氰化物或其它合適的試劑反應(yīng)，則提供了氰醇49。將腈49水解成相應(yīng)的羧酸，然后如流程4所述轉(zhuǎn)化為異羥肟酸，得到50。
流程10 流程11顯示了用固相支承物制備異羥肟酸化合物的另一個(gè)方法。
流程11 試劑和條件a)2-溴-6-鄰苯二甲?；核?，DIC，HOBt，DMF；b)對(duì)-羥基苯硫醇，DBU，NaI，THF；c)2-溴丁炔，NaH，THF；d)70％叔丁基過(guò)氧化氫，苯磺酸，DCM；e)mCPBA，DCM；f)肼，THF，EtOH；g)N-鄰苯二甲酰基甘氨酸，DIC，HOBt，DMF；h)RCOOH，DIC，HOBt，DMF；i)TFA，DCM。
4-O-甲基羥基胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-樹(shù)脂(羥基胺樹(shù)脂)可與2-溴-6-鄰苯二甲酰基己酸偶合，得到羥基酰胺樹(shù)脂。在碳化二亞胺，如DIC的存在下，在諸如DMF的惰性溶劑里，室溫下進(jìn)行偶合反應(yīng)。在諸如DBU的堿的存在下，在諸如THF的惰性溶劑里，室溫下用羥基苯硫醇取代溴化物基團(tuán)。通過(guò)與諸如叔丁基過(guò)氧化氫的氧化劑在諸如苯磺酸的酸催化劑存在下，在諸如DCM的惰性溶劑里，室溫下進(jìn)行反應(yīng)可將硫化物氧化為亞砜?；蛘?，通過(guò)與諸如間-氯過(guò)苯甲酸的氧化劑，在諸如DCM的惰性溶劑里，室溫下進(jìn)行反應(yīng)可將硫化物氧化為砜。在諸如乙醇或THF的溶劑里通過(guò)與肼反應(yīng)來(lái)除去鄰苯二甲酰基保護(hù)基。然后通過(guò)與N-鄰苯二甲?；拾彼嵩谔蓟啺?，如DIC的存在下，在諸如DMF的惰性溶劑里，室溫下反應(yīng)，用甘氨酸間隔基擴(kuò)展游離的胺。在諸如乙醇或THF的溶劑里通過(guò)與肼反應(yīng)再除去鄰苯二甲酰基保護(hù)基團(tuán)。在碳化二亞胺，如DIC的存在下，在諸如DMF的惰性溶劑里，室溫下與酸反應(yīng)可?；坞x的胺。在諸如DCM的惰性溶劑里，用酸，如三氟乙酸處理硫化物、亞砜或砜，可釋放出游離的異羥肟酸。
流程12 流程12顯示了得到α-取代(其中A＝SO2，n＝O)異羥肟酸衍生物的另一個(gè)途徑。使51與取代磺酰氟反應(yīng)，得到α-磺酰基酯衍生物52，然后它們可轉(zhuǎn)化為其各自異羥肟酸衍生物。
下列實(shí)施例僅供闡述，而非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例12-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羥基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺步驟1向4-巰基苯酚(12.6克，100毫摩爾)和二異丙基乙胺(13.0克，101毫摩爾)在氯仿(200毫升)中的攪拌溶液里慢慢加入2-溴丙酸乙酯(18.2克，100毫摩爾)在氯仿(50ml)中的溶液。加入時(shí)，反應(yīng)混合物保持在輕輕回流下。加入2-溴-丙酸乙酯后，讓反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻到室溫。反應(yīng)混合物用水洗滌，用氯仿萃取。用Na2SO4干燥；過(guò)濾并濃縮。得到產(chǎn)物，2-(4-羥基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯，用于下個(gè)步驟而無(wú)需純化。無(wú)色的油；得率22.0克(97％)；MS227(M＋H)+。
步驟2使2-(4-羥基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(22.6克，100毫摩爾)、1-溴-2-丁炔(13.2克，100毫摩爾)和無(wú)水K2CO3(50克，過(guò)量)在丙酮(300毫升)中的混合物回流8小時(shí)。在反應(yīng)完成后，冷卻到室溫，并過(guò)濾。通過(guò)蒸餾除去丙酮，殘留物用氯仿萃取，用水充分洗滌；干燥并濃縮。分離得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯的無(wú)色油；得率26.0克，93％；MS279(M＋H)+。
步驟3在室溫下向2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)丙酸乙酯(2.78克，10毫摩爾)在甲醇∶THF(3∶1)(100毫升)中的攪拌溶液里加入Oxone(10克，過(guò)量)在水里(25毫升)的溶液。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，過(guò)濾。減壓除去有機(jī)層，分離得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?丙酸乙酯的無(wú)色油。得率3.0克(96％)；MS311(M＋H)+。
步驟4使2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?丙酸乙酯(3.1克，10毫摩爾)、4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基氯鹽酸鹽(2.9克，10毫摩爾)、18-冠醚-6(500毫克)、四丁基溴化銨(500毫克)和K2CO3(10克，過(guò)量)的混合物在丙酮中回流8小時(shí)。在末期，讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾并濃縮。殘留物用氯仿萃取，用水充分洗滌；干燥并濃縮。粗制品經(jīng)柱層析純化，用70％乙酸乙酯己烷洗脫。分離得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]丙酸乙酯的紅色油。得率3.2克(60％)；MS528(M＋H)+。
步驟5在室溫下向2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]丙酸乙酯(3.0克，5.4毫摩爾)在THF∶MeOH(1∶1)(100毫升)中的攪拌溶液里加入10N NaOH(10毫升)。使反應(yīng)混合物加熱到60℃達(dá)24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用5N HCl小心中和，用氯仿萃取。產(chǎn)物用水充分洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，并濃縮。分離得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]丙酸的黃色固體。熔點(diǎn)84℃；得率2.0克(74％)；MS500(M＋H)+。
步驟6在0℃下向2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]丙酸(4.99克，10毫摩爾)和DMF(4毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的攪拌溶液里慢慢加入草酰氯(6.3克，50毫摩爾)在二氯甲烷中的溶液。加料完成后，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在另一個(gè)燒瓶里，將NH2OH.HCl(3.5g，50毫摩爾)溶于DMF(20毫升)和Et3N(10克，100毫摩爾)。反應(yīng)混合物用乙腈(25毫升)稀釋，冷卻到0℃。濃縮在另一個(gè)燒瓶里制備的酰氯來(lái)除去過(guò)量草酰氯，再溶于100毫升二氯甲烷，慢慢加到NH2OH中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，減壓濃縮。所得的殘留物用氯仿萃??；用水充分洗滌；用無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾和濃縮氯仿層。所得的產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用10％甲醇∶氯仿洗脫。分離得到的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羥基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]丙酰胺通過(guò)與甲醇鹽酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。無(wú)色固體，熔點(diǎn)114-116℃。得率4.5(87％)；MS515(M＋H)。
實(shí)施例23-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羥基-2-甲基-丙酰胺按實(shí)施例1(步驟4)的方法制備3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。以2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-丙酸乙酯(3.1克，10毫摩爾)和4-苯基芐基氯(20.2克，10毫摩爾)為起始物。分離得到4.2克黃色油的產(chǎn)物。得率88％；MS477(M＋H)+。
從溶于MeOH(100毫升)和10N NaOH(20毫升)的3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4.0克，8.4毫摩爾)開(kāi)始制備3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-2-甲基-丙酸。所得的反應(yīng)混合物用實(shí)施例1(步驟5)列出的步驟加工。得率3.2克(85％)；MS449(M＋H)+。
從3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸(3.0克，6.7毫摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法分離得到2.8克3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-N-羥基-2-甲基-丙酰胺的無(wú)色固體。熔點(diǎn)92-4℃；得率90％；MS464(M＋H)+。
實(shí)施例32-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-N-羥基-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺按實(shí)施例1(步驟4)的方法制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯。以2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-丙酸乙酯(7.0克，22.5毫摩爾)和鹽酸3-吡啶甲基氯(4.5克，27.4毫摩爾)為起始物。分離得到9.0克黃色油的產(chǎn)物。得率98％；MS402(M＋H)+。
從溶于MeOH(100毫升)和10N NaOH(20毫升)的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯(8.0克，19.9毫摩爾)開(kāi)始制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酸。所得的反應(yīng)混合物用實(shí)施例1(步驟5)列出的步驟加工。得率5.1克(69％)；MS374(M＋H)+。
從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酸(6.0克，16毫摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法分離得到4.8克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-N-羥基-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺的無(wú)色固體。如實(shí)施例1所示制備鹽酸鹽。熔點(diǎn)154-56℃；得率89％；MS389(M＋H)+。
實(shí)施例42-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羥基-丙酰胺從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)丙酸乙酯(5.56克，20毫摩爾)溶于MeOH(100毫升)和10N NaOH中的物質(zhì)中制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-丙酸。所得的反應(yīng)混合物如實(shí)施例1(步驟5)列出的步驟加工。得率4.8克(96％)；MS249(M＋H)+。
從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-丙酸(6.0克，24毫摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法分離得到500毫克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羥基-丙酰胺的無(wú)色固體。熔點(diǎn)102-4℃；得率8％；MS；266(M＋H)+。
實(shí)施例52-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)辛酸羥基酰胺按實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備2-(4-羥基-苯基硫烷基)辛酸乙酯。以4-巰基苯酚(12.6克，100毫摩爾)和辛酸2-溴乙基酯(25.2克，100毫摩爾)作為起始物，分離得到25克無(wú)色液體的產(chǎn)物。得率84％；MS297(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)的一般方法制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯。以2-(4-羥基-苯基硫烷基)辛酸乙酯13.6克，46毫摩爾)和1-溴-2-丁炔(6.23克，47毫摩爾)為起始物。得率13.78克(86％)；琥珀色油；MS349.0(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)列出的一般方法來(lái)制備2-(4-丁-2-炔氧基-苯基硫烷基)-辛酸。從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯4.77克，13.7毫摩爾)開(kāi)始，分離得到4.16克產(chǎn)物。得率96％；MS321.0(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟3)列出的一般方法制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-辛酸乙酯。以2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯(7.26克，21毫摩爾)為起始物，分離得到6.78克產(chǎn)物。得率85％；黃色油；MS 381.2(M＋H)+。
從溶于THF∶甲醇(100∶50毫升)和10N NaOH(10毫升)的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?辛酸乙酯(6.52克，17毫摩爾)開(kāi)始制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)辛酸。所得的反應(yīng)混合物用實(shí)施例1(步驟5)列出的步驟加工。得率2.42克(85％)；MS352.9(M＋H)+。
從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-辛酸(2.21克，6毫摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法分離得到270毫克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?辛酸羥基酰胺的琥珀色膠體。得率42％；MS369.7(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.826(m，3H)，1.33(m，9H)，1.77(s，3H)，1.89(d，J＝2.2，1H)，3.03(d，J＝4Hz，1H)，4.73(m，2H)，5.78(s，1H)，6.56(s，1H)，7.1(d，2H)，7.92(m，2H)。
實(shí)施例62-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸羥基酰胺根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)列出的一般方法制備2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸。起始物是2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯(4.77克，13.7毫摩爾)，分離得到4.16克產(chǎn)物。得率96％；MS321.0(M＋H)+。
從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸(4.12克，12.9毫摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法分離得到2.23克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸羥基酰胺的白色固體。熔點(diǎn)125℃；得率73％；MS335.9(M＋H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.856(m，3H)，1.24(m，6H)，1.57(m，2H)，1.71(m，2H)，1.83(t，3H)，2.55(m，2H)，4.78(d，2H)，6.95(d，2H)，7.36(d，2H)，8.96(s，1H)，10.62(s，1H)。
實(shí)施例7(S)-2-[(R)-[4-(2-丁炔基氧基)苯基亞硫?；?]-N-羥基辛酰胺，和實(shí)施例8(S)-2-[(S)-[4-(2-丁炔基氧基)苯基亞硫?；?]-N-羥基辛酰胺將實(shí)施例6制備的2-(4-丁-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸羥基酰胺(1.78克，5毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)，加入H2O2(30％，10毫升)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時(shí)，用NaHSO3冰冷溶液淬滅。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用氯仿萃取。檢查反應(yīng)混合物顯示由兩種非對(duì)映異構(gòu)體形成，通過(guò)硅膠柱層析分離，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。分離得到411克(S)-2-[(R)-4-(2-丁炔基氧基)苯基亞硫?；?]-辛酸羥基酰胺的白色固體，熔點(diǎn)132.3℃；得率24％；MS352.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.834(m，3H)，1.19(m，9H)，1.76(m，1H)，1.84(t，3H)，3.11-3.17(dd，2H)，3.33(t，3H)，4.81(d，2H)，7.15(d，J＝2.8，2H)，7.36(d，J＝2.3，2H)，9.00(s，1H)，10.56(s，1H)。
從2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸羥基酰胺(1.78克，5.0毫摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例7列出的方法，分離得到0.411克(S)-2-[(S)-[4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)辛酸羥基酰胺的白色固體，熔點(diǎn)112.2℃；得率12％；MS352.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.804(m，3H)，1.01(m，9H)，1.59(m，1H)，1.84(t，3H)，3.33(s，3H)，4.84(d，2H)，7.16(d，J＝2.5，2H)，7.61(d，J＝2.7，2H)，9.21(s，1H)，10.82(s，1H)。
實(shí)施例93-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-丙酰胺步驟14-丁-2-炔基氧基-苯酚向4.13克(0.038毫摩爾)氫醌在80毫升丙酮里的溶液中加入5.19克(0.375摩爾)碳酸鉀和5.0克(0.038摩爾)1-溴-2-丁炔。所得的混合物在55-60℃下加熱8小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰，用乙醚萃取。合并的有機(jī)物用1N氫氧化納溶液洗滌。合并的水層用1N HCl溶液酸化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，通過(guò)Magnesol過(guò)濾，真空濃縮，得到2.0克該苯酚的褐色油。
步驟23-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丙酸向懸浮在10毫升無(wú)水THF中的1.015克(8.60毫摩爾)叔丁醇鉀的0℃溶液里加入溶于30毫升THF/DMF(5∶1)中的1.40克(8.60毫摩爾)4-丁-2-炔基氧基-苯酚。使反應(yīng)物在室溫下攪拌10分鐘，然后再冷卻到0℃，然后加入0.66毫升(9.46毫摩爾)純·-丙內(nèi)酯。所得的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用濃HCl溶液酸化堿性水萃取物到pH2，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀固體，用水洗滌，真空干燥，得到0.089克羧酸的黑色固體；熔點(diǎn)88-92℃。電霧化質(zhì)譜232.9(M＋H)+。
步驟33-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-丙酰酰胺向溶于1毫升二率甲烷和0.059毫升DMF的0.089克(0.379毫摩爾)3-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)丙酸的0℃溶液中加入0.379毫升(0.758毫摩爾)2M草酰氯溶液。讓反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?小時(shí)，然后再冷卻到0℃。然后將0.139毫升(2.27毫摩爾)50％羥基胺溶液、0.73毫升THF和0.21毫升三乙胺加入反應(yīng)物。使反應(yīng)物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)物用水、2N檸檬酸溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷研磨，得到異羥肟酸的白色固體；熔點(diǎn)116-118℃。電霧化質(zhì)譜249.9(M＋H)+。
實(shí)施例104-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-丁酰胺步驟14-(4-芐基氧基-苯氧基)丁酸乙酯向1.2克(0.030毫摩爾)60％氫化鈉在100毫升甲苯里的懸浮液中加入6.12克(0.030摩爾)4-(芐氧基)苯酚，讓反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，然后加入5.85克(0.030摩爾)3-溴丁酸乙酯。所得的混合物回流加熱過(guò)夜，然后過(guò)濾。濾液用0.5N氫氧化納溶液、3％碳酸鈉溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到5.45克白色固體的雙醚。電霧化質(zhì)譜314.8(M＋H)+。
步驟24-(4-羥基-苯氧基)-丁酸乙酯向在200毫升乙醇中的3.58克(0.011摩爾)4-(4-芐氧基-苯氧基)丁酸乙酯的溶液里加入0.81克5％鈀碳，使所得的混合物在35psi氫氣下振搖4小時(shí)。所得的混合物通過(guò)Magnesol過(guò)濾，真空濃縮得到1.97克苯酚的灰色固體。電霧化質(zhì)譜225(M＋H)+。
步驟34-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丁酸乙酯向溶于20毫升苯和50毫升THF的524毫克(2毫摩爾)三苯基膦的溶液里加入0.175毫升(2.3毫摩爾)2-丁炔-1-醇。5分鐘后，將溶于10毫升THF的0.39克(21.28毫摩爾)4-(4-羥基-苯氧基)丁酸乙酯的溶液加入反應(yīng)物，然后加入0.369毫升(2.34毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯。讓所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠上的層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脫，得到0.28克(58％)所需的4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)丁酸乙酯的澄清液體。EI質(zhì)譜276.9M+。
步驟44-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丁酸向0.37克(1.34毫摩爾)4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丁酸乙酯在6毫升THF/甲醇(5∶1)中的溶液里加入1.6毫升1N氫氧化鈉溶液，所得的混合物在70℃下攪拌1.5小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到0.36克羧酸鹽的白色固體。電霧化質(zhì)譜247(M＋H)+。
步驟54-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-丁酰胺根據(jù)實(shí)施例9(步驟3)的過(guò)程，從0.36克(1.33毫摩爾)4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)丁酸中得到0.237克(68％)異羥肟酸的白色固體；熔點(diǎn)123-125℃。電霧化質(zhì)譜263.9(M＋H)+。
實(shí)施例112-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基乙酰胺(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-乙酸乙酯向600毫克(0.015摩爾)60％氫化鈉在100毫升甲苯中的懸浮液里加入3.0克(0.015摩爾)4-(芐氧基)苯酚，讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入1.61毫升(0.015摩爾)氯乙酸乙酯。所得的混合物回流過(guò)夜，然后過(guò)濾。濾液用0.5N氫氧化納溶液、3％碳酸鈉溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到2.62克雙醚的白色固體。熔點(diǎn)65-67℃。
向2.58克(8.74毫摩爾)上述產(chǎn)物在200毫升乙醇中的溶液中加入0.81克5％鈀/碳，所得的混合物在35psi氫氣壓下振搖4小時(shí)。所得的混合物通過(guò)Magnesol過(guò)濾，真空濃縮，得到1.7克苯酚的灰色固體。熔點(diǎn)100-105℃。
根據(jù)實(shí)施例10(步驟3)，從1.65克(8.41毫摩爾)所述苯酚和0.63毫升2-丁炔-1-醇得到黃色油的丁炔基醚。電霧化質(zhì)譜248.8(M＋H)+。
(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-乙酸根據(jù)實(shí)施例10(步驟4)的過(guò)程，1.0克(4.00毫摩爾)(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)乙酸乙酯可給出0.47克羧酸的白色固體；熔點(diǎn)114-116℃。電霧化質(zhì)譜218.9(M＋H)+。
2-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-乙酰胺根據(jù)實(shí)施例9(步驟3)的過(guò)程，0.40克(1.82毫摩爾)(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)乙酸提供了0.20克異羥肟酸的白色固體；熔點(diǎn)130-132℃。電霧化質(zhì)譜235.9(M＋H)+。
實(shí)施例124-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-丁酰胺4-[4-丁-2-炔基氧基-苯基)-丁酸在0℃下，向1.00克(5.15毫摩爾)4-(4-甲氧基苯基)丁酸在100毫升二氯甲烷的溶液中加入15.5毫升(15.5毫摩爾)三溴化硼，讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入200毫升飽和碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)層。水層用濃HCl溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到0.696克不純的4-(4-羥基苯基)丁酸。
向0.69克4-(4-羥基苯基)丁酸在10毫升DMF中的溶液里加入0.956克碳酸氫鈉，然后加入0.36毫升碘甲烷，讓所得的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后用水稀釋反應(yīng)物，用乙醚萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到0.553克4-(4-羥基苯基)丁酸甲酯。
根據(jù)實(shí)施例10(步驟3)的過(guò)程，在硅膠上色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脫后，從0.553克(2.851毫摩爾)4-(4-羥基苯基)丁酸甲酯和0.256毫升2-丁炔-1-醇得到0.294克丁炔基醚-甲酯。
向0.294克(1.195毫摩爾)丁炔基醚-甲基酯在12毫升THF/甲醇(1∶1)的溶液中加入1N氫氧化鈉溶液，所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用5％HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到0.223克羧酸的褐色固體。電霧化質(zhì)譜231(M＋H)+。
4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-N-羥基-丁酰胺向0.189克(0.815毫摩爾)4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-丁酸在4.3毫升DMF中的溶液里加入0.132克(0.978毫摩爾)1-羥基苯并三唑，然后加入0.208克(1.083毫摩爾)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽，所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入0.23毫升50％羥基胺水溶液，讓反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到0.156克異羥肟酸的茶褐色固體；電霧化質(zhì)譜248.0(M＋H)+。
實(shí)施例132-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-己酸羥基酰胺步驟A2-溴-6-鄰苯二甲酰基己酸與羥基胺樹(shù)脂偶合將4-O-甲基羥基胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基-苯)樹(shù)脂1(20克，1.1meq/g)放在肽合成容器里(CHemglass Inc.，編號(hào)CG-1866)，懸浮在DMF(60毫升)中。加入2-溴-N-鄰苯二甲?；核?15克，2.0當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt，18克，6.0當(dāng)量)和1，3-二異丙基-碳化二亞胺(DIC，14毫升，4.0當(dāng)量)。在室溫下，讓反應(yīng)物在軌道振搖器里振搖2-16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，用DMF(3×50毫升)洗滌。取出樹(shù)脂樣品，進(jìn)行Kaiser試驗(yàn)。若試驗(yàn)顯示有游離胺存在(樹(shù)脂變藍(lán)色)，重復(fù)上述偶合。否則用DCM(3×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗滌樹(shù)脂。(洗滌包括加入溶劑，用氮?dú)馀輸噭?dòng)，或在軌道振搖器上振搖1-5分鐘，然后真空下過(guò)濾)。樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟B用4-羥基苯硫醇取代溴步驟A制備的2-溴-6-鄰苯二甲酰基己酸羥基酰胺樹(shù)脂(20克，1.1meq/g)懸浮在THF(50毫升)中。加入4-羥基苯硫醇(12克，5.0當(dāng)量)、碘化鈉(13克，5.0當(dāng)量)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU，8.9毫升，3.0當(dāng)量)。使反應(yīng)物在室溫下?lián)u動(dòng)12-16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用DMF(2×20毫升)、DMF∶水9∶1(2×20毫升)、DMF(20ml)、MeOH(2×20毫升)和DCM(2×20毫升)洗滌。讓樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟C用2-溴丁炔烷基化將步驟B制備的2-(4-羥基-苯基硫烷基)-6-鄰苯二甲?；核崃u基酰胺樹(shù)脂(20克，1.1meq/g)懸浮在THF(50ml)中并冷卻到0℃。加入2-溴丁炔(8.0毫升，2.0當(dāng)量)和氫化鈉(2.4克，3.0當(dāng)量)，使混合物在室溫下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用DMF(2×20毫升)、MeOH(2×20毫升)和DCM(2×20毫升)洗滌。讓樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟D除去鄰苯二甲?；襟EC制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-鄰苯二甲?；核崃u基酰胺樹(shù)脂(3.4克，1.1meq/g)懸浮在THF(150毫升)中，加入乙醇(150毫升)和肼(30毫升)。在室溫下，讓反應(yīng)混合物在球形振搖器中振搖12-24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用DCM(2×50毫升)、DMF(2×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗滌。樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟E?；穼⒉襟ED制備的6-氨基-2-(4-丁-2-炔氧基-苯基硫烷基)己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)懸浮在DMF(60毫升)中。加入N-鄰苯二甲?；拾彼?1.5克，4.0當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt，1.43克，6.0當(dāng)量)和1，3-二異丙基-碳化二亞胺(DIC，0.18毫升，4.0當(dāng)量)。在室溫下使反應(yīng)物在軌道振搖器上振搖2-16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，用DMF(3×5毫升)洗滌。取出樹(shù)脂樣品，進(jìn)行Kaiser試驗(yàn)。若試驗(yàn)顯示有游離胺存在(樹(shù)脂變藍(lán))，重復(fù)上述的偶合過(guò)程，否則的話，用DCM(3×5毫升)、MeOH(2×5毫升)和DCM(2×5毫升)洗滌。樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟F從樹(shù)脂上裂解下2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺將步驟E制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺樹(shù)脂懸浮在DCM(1.0毫升)中，加入TFA(1.0毫升)。讓反應(yīng)物在室溫下振搖1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，樹(shù)脂用DCM(2×1毫升)洗滌。過(guò)濾，合并洗液，在Savant SpeedVac Plus上濃縮至干。加入甲醇(1毫升)，濃縮混合物。
粗制品在下列條件下經(jīng)反相HPLC純化柱ODS-AM，20mm×50mm，5·m粒徑(YMC，Inc.美國(guó)北卡羅來(lái)納)溶劑剃度時(shí)間 水乙腈0.0 95516分鐘5 95流速22.5ml/分鐘。
實(shí)施例132-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺的HPLC保留時(shí)間為24.5分鐘，MS3510(M＋H)+。
按照實(shí)施例13的步驟，用喹哪啶酸、2-聯(lián)芐基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、4-(2-噻吩基)丁酸、呫噸-9-羧酸、二苯基乙酸、1-異喹啉羧酸、N-甲基吡咯-2-羧酸、thianaphthalene-3-乙酸或吲哚-3-乙酸合成下列異羥肟酸化合物。


實(shí)施例23喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺。
步驟A將硫化物氧化成亞砜將實(shí)施例13，步驟C中制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-鄰苯二甲酰基-己酸羥基酰胺樹(shù)脂(6.7克，1.1meq/g)懸浮在DCM(200毫升)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫(45毫升)和苯磺酸(2克)。在室溫下將反應(yīng)混合物在球形振搖器上振搖12-24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，用DCM(2×50毫升)、DMF(2×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗滌。樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟B除去鄰苯二甲?；鶕?jù)實(shí)施例13，步驟D的方法使步驟A制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-6-鄰苯二甲?；核崃u基酰胺樹(shù)脂去保護(hù)，得到6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟C?；犯鶕?jù)實(shí)施例13，步驟E的方法，用喹哪啶酸(1.2克，4.0當(dāng)量)?；襟EB制備的6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺樹(shù)脂。
步驟D從樹(shù)脂上裂解喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟F的方法裂解步驟C制備的喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到實(shí)施例23喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]酰胺的非對(duì)映體混合物，其HPLC的保留時(shí)間2是4.35/4.5分鐘，MS3494(M＋H)。
按照實(shí)施例23的步驟，用N-鄰苯二甲?；拾彼?、2-聯(lián)芐基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、4-(2-噻吩基)丁酸、呫噸-9-羧酸、聯(lián)苯基乙酸、1-異喹啉羧酸、N-甲基吡咯-2-羧酸、thianaphthalene-3-乙酸或吲哚-3-乙酸合成下列異羥肟酸化合物。


實(shí)施例34N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺步驟A將硫化物氧化成砜將實(shí)施例13，步驟C中制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-鄰苯二甲酰基-己酸羥基酰胺樹(shù)脂(6.7克，1.1meq/g)懸浮在DCM(200毫升)，加入mCPBA(8克)。在室溫下將反應(yīng)混合物在球形振搖器上振搖12-24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，用DCM(2×50毫升)、DMF(2×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗滌。樹(shù)脂在室溫下真空干燥。
步驟B除去鄰苯二甲?；鶕?jù)實(shí)施例13，步驟D的方法使步驟A制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-鄰苯二甲?；核崃u基酰胺樹(shù)脂去保護(hù)，得到6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟C?；犯鶕?jù)實(shí)施例13，步驟E的方法，用2-聯(lián)芐基羧酸(1.6克，4.0當(dāng)量)酰化步驟B制備的6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-2-苯乙基苯甲酰胺樹(shù)脂。
步驟D從樹(shù)脂上裂解N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟F的方法，裂解步驟C制備的N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-2-苯乙基苯甲酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到實(shí)施例34N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基苯甲酰胺，其HPLC保留時(shí)間為25.0分鐘，MS3541(M＋H)。
按照實(shí)施例34的步驟，用喹哪啶酸、N-鄰苯二甲?；拾彼帷?，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、呫噸-9-羧酸、聯(lián)苯基乙酸、1-異喹啉羧酸或thianaphthalene-3-乙酸合成下列異羥肟酸化合物。

實(shí)施例432-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基]-乙?；被鶀己酸羥基酰胺步驟A除去鄰苯二甲?；鶕?jù)實(shí)施例13，步驟D的方法使實(shí)施例13，步驟E制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺樹(shù)脂去保護(hù)，得到6-(氨基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟B酰化伯胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟E的方法，用3，4-二氯苯基乙酸(1.5克，4.0當(dāng)量)酰化步驟A制備的6-(氨基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙?；被鵠乙酰基氨基}-己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟C從樹(shù)脂上裂解2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯苯基)乙?；被鵠乙酰基氨基}己酸羥基酰胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟F的方法，裂解步驟B制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6{2-[2-(3，4-二氯苯基)-乙?；被鵠乙?；被鶀己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到實(shí)施例432-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙?；被鵠乙?；被鶀己酸羥基酰胺，其HPLC保留時(shí)間為24.94分鐘，MS3567(M＋H)。
按照實(shí)施例43的步驟，用喹哪啶酸、N-鄰苯二甲?；拾彼?、2-雙芐基羧酸、3-喹啉羧酸、呫噸-9-羧酸、聯(lián)苯基乙酸、1-異喹啉羧酸、N-甲基吡咯-2-羧酸或thianaphthalene-3-乙酸合成下列異羥肟酸化合物。


實(shí)施例53喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺步驟A將硫化物氧化成亞砜根據(jù)實(shí)施例23，步驟A的方法，將實(shí)施例13，步驟E中制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-己酸羥基酰胺樹(shù)脂氧化成2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟B除去鄰苯二甲?；鶕?jù)實(shí)施例13，步驟D的方法使步驟A制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-[2-(1，3-二氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺樹(shù)脂去保護(hù)，得到6-(氨基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟C酰化伯胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟E的方法，用3-喹啉羧酸(1.2克，40當(dāng)量)酰化步驟B制備的6-(氨基-乙?；贝?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺樹(shù)脂。
步驟D從樹(shù)脂上裂解得到喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟F的方法，裂解步驟C制備的喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到實(shí)施例53喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺，為非對(duì)映體的混合物，其HPLC保留時(shí)間2為3.49分鐘，MS3551(M＋H)。
按照實(shí)施例52的步驟，用喹哪啶酸、N-鄰苯二甲酰基甘氨酸、2-聯(lián)芐基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、4-(2-噻吩基)丁酸、呫噸-9-羧酸、聯(lián)苯基乙酸或N-甲基吡咯-2-羧酸合成下列異羥肟酸化合物。


實(shí)施例622-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被?乙?；被?己酸羥基酰胺步驟A將硫化物氧化成砜根據(jù)實(shí)施例34，步驟A的方法，將實(shí)施例13，步驟E制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-己酸羥基酰胺樹(shù)脂氧化成2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺?；?-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟B除去鄰苯二甲?；鶕?jù)實(shí)施例13，步驟D的方法使步驟A制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺樹(shù)脂去保護(hù)，得到6-(氨基乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟C?；犯鶕?jù)實(shí)施例13，步驟E的方法，用聯(lián)苯基乙酸(1.5克，4.0當(dāng)量)?；襟EB制備的6-(氨基乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被阴；被?-己酸羥基酰胺樹(shù)脂。
步驟D從樹(shù)脂上裂解得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被阴；被?-己酸羥基酰胺根據(jù)實(shí)施例13，步驟F的方法，裂解步驟C制備的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-(2-聯(lián)苯基乙酰基氨基乙?；被?己酸羥基酰胺樹(shù)脂(0.33克，1.1meq/g)，得到實(shí)施例622-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被阴；被?-己酸羥基酰胺，其HPLC保留時(shí)間2為4.90分鐘，MS3606(M＋H)。
按照實(shí)施例62的步驟，用N-鄰苯二甲酰基甘氨酸、2-二芐基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、呫噸-9-羧酸、1-異喹啉羧酸、thianaphthalene-3-乙酸或吲哚-3-乙酸合成下列異羥肟酸化合物。


參考1.Rickter，L.S.；Desai，M.C.Tetrahedron Letters，1997，38，321-322.
2.LC條件Hewlett Packard 1100；YMC ODS-A4.6mm×50mm 5u柱，23℃；10微升注射器；溶劑A0.05％TFA/水；溶劑B0.05％TFA/乙腈；梯度時(shí)間098％A；1分鐘98％A；7分鐘10％A，8分鐘10％A18.9分鐘98％A；后時(shí)間(post time)1分鐘。流速2.5ml/分鐘；檢測(cè)220nm和254nmDAD。
3.MS條件API-電霧化。
實(shí)施例712-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基苯基}丁酰胺步驟12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]乙醇向4-羥基苯乙基醇(5.02克，36.3毫摩爾)和氯乙基哌啶(7.36克，39.96毫摩爾)在30毫升DMF中的溶液里加入5g K2CO3。讓反應(yīng)物在80℃下攪拌過(guò)夜。冷卻后，混合物用水淬滅，然后用CHCL3萃取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。分離得到2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]乙醇的褐色油；得率51％；MS250.3(M＋H)+步驟21-{2-[4-(氯乙基)苯氧基]-乙基}哌啶將2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]乙醇(4.23克，16.98毫摩爾)溶于200毫升THF。在0℃下將HCl氣體鼓泡吹入溶液達(dá)5分鐘。在0℃下滴加亞硫酰氯(2.48毫升，33.9毫摩爾)。反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，然后濃縮。分離得到1-{2-[4-(氯乙基)苯氧基]-乙基}哌啶的褐色半固體(4.74克，15.6毫摩爾)；得率92％；MS268.3(M＋H)+。
步驟3根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)列出的一般方法，以1-{2-[4-(氯乙基)苯氧基]-乙基}哌啶(4.74g，15.64毫摩爾)和(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3.56g，12毫摩爾)為起始物制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸乙酯；得到1.21克粗制品。得率19％；褐色油；MS528.1(M＋H)+。
步驟4根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)列出的方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸。以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸乙酯(1.21g，2.29毫摩爾)為起始物，分離得到750毫克米色固體。得率65％；MS500.3(M＋H)+。
步驟5以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸(660毫克，1.32毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟6)的方法，可分離得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酰胺的淡黃色固體。熔點(diǎn)68℃；得率7％；MS515.2(M＋H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.853(m，2H)，1.36(s，2H)，1.67-1.82(m，4H)，1.84(s，3H)，1.95(q，2H)，2.94(m，2H)，3.45(m，4H)，3.73(t，1H)，4.33(t，J＝4.41Hz，2H)，4.88(d，2.25Hz，2H)，6.91(m，2H)，7.05(d，2H)，7.16(m，2H)，7.69(m，2H)，9.28(s，1H)，9.88(s，1H)。
實(shí)施例722-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-7-氰基-N-羥基庚酰胺根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)的-般方法，以(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-乙酸乙酯(10克3，33.8毫摩爾)和6-溴己腈(4.48毫升，33.8毫摩爾)為起始物，制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-7-氰基庚酸乙酯；7.9克白色固體。熔點(diǎn)63℃；得率60％；MS(EI)391.4(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-7-氰基庚酸乙酯(300毫克，0.77毫摩爾)為起始物，制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-7-氰基庚酸；得到230毫克黃色凝膠。得率82％；MS362.4(M＋H)+。
以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基庚酸(3.78克，10.4毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的一般方法，分離得到1.11克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基-N-羥基庚酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)120℃；得率28％；MS379.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1，16-1.31(band，4H)，1.44(m，2H)，1.69(m，2H)，1.85(s，3H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，3.71(t，J＝7.3Hz，1H)，4.89(d，2.19Hz，2H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，9.24(s，1H)，10.88(s，1H)。
實(shí)施例732-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺步驟12-溴環(huán)己基乙酸向環(huán)己基乙酸(10克，70毫摩爾)在100毫升CCl4中的溶液里加入紅磷(6.32克，204毫摩爾)?；旌衔锛訜峄亓?，在3小時(shí)里通過(guò)加料漏斗經(jīng)冷凝管滴加溴(70.7毫升，1.38毫摩爾)。反應(yīng)物加熱回流5小時(shí)，然后用水慢慢淬滅，再用10％Na2SO4洗滌，然后倒入NaHCO3。用1N HCl將碳酸氫鈉溶液酸化到酸性pH。收集固體，用CHCl3萃取濾液，用保護(hù)Na2HSO4溶液和水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，并合并前面收集的固體，得到3.22克2-溴環(huán)己基乙酸的白色固體。得率21％；MS219.1(M＋H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法，以2-溴環(huán)己基乙酸(3.08克，13.9毫摩爾)和4-巰基苯酚(2克，14.2毫摩爾)為起始物，制備環(huán)己基[4-(羥苯基)硫烷基]乙酸；3.10克黃色油。產(chǎn)品足夠純地用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。得率84％；MS265(M＋H)+。
步驟3環(huán)己基[4-(羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯向環(huán)己基[4-(羥基苯基)硫烷基]乙酸在100毫升乙醇中的溶液里加入1毫升硫酸。使混合物回流加熱過(guò)夜，然后濃縮，用二氯甲烷萃取，首先用飽和NaHCO3溶液，然后用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，在magnesol上干燥，濃縮得到1.22克環(huán)己基[4-(羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯的黃色油。得率35％；MS295.4(M＋H)+步驟4根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)的一般方法，從環(huán)己基[4-(羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(1克，3.4毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(0.32毫升，3.7毫摩爾)中制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(環(huán)己基)乙酸乙酯；1.25克黃色油；得率100％；MS(EI)346.1(M＋H)+。
步驟5根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，從{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(環(huán)己基)乙酸乙酯(1.2克，3.47毫摩爾)中制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(環(huán)己基)乙酸；1.19克黃色油。得率100％；MS317.4(M＋H)+。
步驟6以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(環(huán)己基)乙酸為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的一般方法，分離得到672毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)163℃；得率75％；MS334.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86-1.12(band，5H)，1.62(m，5H)，1.83(t，J＝2.25Hz，3H)，2.05(d，J＝11.9Hz，1H)，3.12(d，J＝9.1Hz，1H)，4.73(d，J＝2.34Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，8.92(s，1H)，10.5(s，1H)。
實(shí)施例742-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺(580毫克，1.74毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到230mg 2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)188℃；得率38％；MS350.2(M＋H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.05(m，3H)，1.24(m，2H)，1.41-1.72(band，5H)，1.84(t，J＝2.22Hz，3H)，2.5(m，1H)，3.14(d，J＝7.23Hz，1H)，4.89(m，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，9.0(d，1H)，10.4(d，1H)。
實(shí)施例752-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺在室溫下，向2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺(180克，0.52毫摩爾)在MeOH/THF中的攪拌著的溶液里加入Oxone(5.0克，過(guò)濾)在水中(20毫升)的溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，過(guò)濾。濃縮甲醇-THF層，用氯仿萃取。有機(jī)層用水充分洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，分離得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)191℃；得率45毫克(24％)；MS366.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95-1.12(band，5H)，1.58(m，5H)，1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，2.05(m，1H)，3.63(d，J＝9.1Hz，1H)，4.87(d，J＝2.34Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，9.01(s，1H)，10.7(s，1H)。
實(shí)施例762-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺步驟1[(4-羥基苯基)硫烷基](4-甲氧基苯基)乙酸乙酯將溴(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16.5克，60.4毫摩爾)加到三乙胺(10毫升)和4-巰基苯酚(7.63克，60.4毫摩爾)在氯仿(200毫升)中的攪拌溶液。使混合物回流加熱過(guò)夜，然后濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。用硅膠柱層析分離化合物，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫。分離得到[(4-羥基苯基)硫烷基](4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的黃色油(15.82克)。得率82％；MS317.2(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法，以[(4-羥基苯基)硫烷基](4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(15.82克，49.7毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(4.79毫升，54.7毫摩爾)為起始物，制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯；17.66克黃色油。得率96％；MS(EI)370.1(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸，(水解在室溫下進(jìn)行24小時(shí))，以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯為起始物(10克，27毫摩爾)；得到5.78克黃色油。得率63％；MS341.2(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸(5.59克，16.3毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)156℃；得率8％；MS358.3(M＋H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.25Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.65(s，1H)，4.71(q，J＝2.3Hz，2H)，6.89(m，4H)，7.26(d，2H)，7.53(d，2H)，9.0(s，1H)，10.8(s，1H)。
實(shí)施例77(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺和實(shí)施例78(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(由實(shí)施例76制得)(340毫克，0.95毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7列出的方法。通過(guò)硅膠柱層析分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。分離得到較快移動(dòng)的異構(gòu)體是(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)157℃；得率149.0毫克(14％)；MS374.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，J＝2.25Hz，3H)，3.70(s，3H)，4.32(s，1H)，4.76(d，J＝2.37Hz，2H)，6.8(d，2H)，6.99(m，4H)，7.13(d，2H)，9.2(s，1H)，11(s，1H)。
分離得到較慢移動(dòng)的異構(gòu)體是(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)134℃；得率39毫克(10％)；MS374.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.25Hz，3H)，3.77(s，3H)，4.29(s，1H)，4.81(d，J＝2.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.76Hz，2H)，7.12(d，J＝8.85Hz，2H)，7.32(d，J＝8.76Hz，2H)，7.48(d，J＝8.79Hz，2H)，8.95(s，1H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例792-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(290毫克，0.8毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到120毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)190℃；得率39％；MS390.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.85(d，J＝2.31Hz，2H)，4.94(s，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.24(d，J＝1.5Hz，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例80
2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺從溴(4-氯苯基)乙酸乙酯(16.5克，59.6毫摩爾)和4-巰基苯酚(7.5克，59.6毫摩爾)，根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備(4-氯苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯，18.8克白色固體。熔點(diǎn)63℃；得率97％；MS321.3(M＋H)+。
以(4-氯苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(3.91克，10.5毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(4.26ml，48.7mmol)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟2)的一般方法制備{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸乙酯；12.57克黃色油。得率69％；MS(EI)374(M＋H)+。
以{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸乙酯(3.91克，10.5毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的方法制備{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸；2.63克黃色油。得率72％；MS345.2(M＋H)+。
以{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸(2.43克，7.02毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)152℃；得率3％；MS362.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.31Hz，3H)，4.72(m，3H)，6.89(d，2H)，7.26(d，2H)，7.4(m，4H)，9.1(s，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例812-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺以2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺(實(shí)施例80制得)(1.35克，3.74毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到70毫克2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺的白色粉末。該化合物作為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物進(jìn)行試驗(yàn)。熔點(diǎn)92℃；得率5％；MS378(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，J＝2.25Hz，3H)，4.43(s，1H)，4.77(d，J＝2.37Hz，2H)，6.98(d，2H)，7.09(d，2H)，7.19(d，2H)，7.34(d，2H)，9.32(s，1H)，11(s，1H)。
實(shí)施例822-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺以2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺(來(lái)自實(shí)施例80)和2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫?；鶀-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺(750毫克，1.99毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到228毫克2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)140℃；得率29％；MS394.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.19Hz，3H)，4.86(d，J＝2.28Hz，2H)，5.05(s，1H)，7.1(d，2H)，7.4(m，4H)，7.5(d，2H)，9.33(s，1H)，10.8(s，1H)。
實(shí)施例832-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺步驟1以溴(3-氯苯基)乙酸乙酯(6.16克，16.5毫摩爾)和4-巰基苯酚(2.08克，16.5毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的方法制備(3-氯苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯；4.36克澄清油。得率82％；MS321(M＋H)+。
步驟2{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸乙酯在惰性條件下，于干燥的雙頸燒瓶里用THF(100毫升)攪拌(3-氯苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]硫烷基]乙酸乙酯(4.2克，13毫摩爾)。加入2-丁炔-1-醇(0.97毫升，13毫摩爾)和1，1’(偶氮二羰基)二哌啶(3.94克，15.6毫摩爾)。在0℃下滴加入三丁基膦(3.90毫升，15.6毫摩爾)。讓反應(yīng)混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物用乙醚研磨，濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱層析，用二氯甲烷作為流動(dòng)相洗脫后，得到{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸乙酯的黃色油(4.08克)。得率84％；MS(EI)375(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸乙酯(4.08克，10.9毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸；2.04克米色粉末。熔點(diǎn)64℃，得率54％；MS691.4(2M-H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸(1.86克，5.37毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到130毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)127℃；得率7％；MS362.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.31Hz，3H)，4.72(m，3H)，6.91(d，2H)，7.26(d，2H)，7.34(m，3H)，7.48(s，1H)，9.1(s，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例842-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺(210毫克，0.56毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法分離得到60毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)50℃；得率27％；MS394.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84(t，J＝2.22Hz，3H)，4.86(d，J＝2.31Hz，2H)，5.06(s，1H)，7.12(d，J＝8.97Hz，2H)，7.19-7.39(band，2H)，7.48(m，4H)，9.33(d，J＝1.2Hz，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例852-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備(4-溴苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基}乙酸乙酯，以溴(4-溴苯基)乙酸乙酯(15克，45.6毫摩爾)和4-巰基苯酚(5.75克，45.6毫摩爾)為起始物，得到15.39克白色固體的產(chǎn)物，熔點(diǎn)55.6℃；得率92％；MS；365.1(M＋H)+。
以(4-溴苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(13.57克，36.9毫摩爾)和2-丁炔-1-醇(2.77毫升，36.9毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例83(步驟2)的一般方法制備(4-溴苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]}硫烷基]乙酸乙酯；9.05克澄清的油。得率59％；MS(EI)420.8(M＋H)+。
以(4-溴苯基){[4-(2-丁炔氧基基)苯基]硫烷基}乙酸乙酯(1.2克，2.86毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備(4-溴苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸；860毫克褐色油。得率77％；MS389.2(M＋H)+。
以(4-溴苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸(790毫克，2.02毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的一般方法，分離得到61毫克2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)153℃；得率24％；MS408(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.28Hz，3H)，4.68(s，1H)，4.71(q，2H)，6.89(d，2H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.51(d，2H)，9.07(s，1H)，10.8(s，1H)。
實(shí)施例86(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺和實(shí)施例87(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺以2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺(實(shí)施例85)(1.54克，3.7毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的一般方法，分離得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體。兩種非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)硅膠柱層析分離，用50％乙酸乙酯己烷洗脫。移動(dòng)較快的異構(gòu)體是(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)167℃；得率170毫克(11％)；MS424(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，4.39(s，1H)，4.82(d，J＝2.34Hz，2H)，7.1(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.56(d，2H)，9.07(s，1H)，10.7(s，1H)。
分離得到的慢移動(dòng)的異構(gòu)體是(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺的米色固體。熔點(diǎn)93℃；得率20毫克，(1.3％)；MS423.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，J＝2.13Hz，3H)，4.42(s，1H)，4.77(d，J＝2.28Hz，2H)，7.0(m，4H)，7.2(m，4H)，7.2(d，2H)，7.5(d，2H)，9.33(s，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例882-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺以2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺和2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-N-羥基乙酰胺為起始物，根據(jù)實(shí)施例75的方法，分離得到610毫克2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)187℃；得率41％；MS440(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，4.86(d，J＝2.31Hz，2H)，5.03(s，1H)，7.11(d，2H)，7.31(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H)，9.32(s，1H)，10.9(s，1H)
實(shí)施例892-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺步驟1[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯將氮?dú)獯等?-三丁基甲錫烷基噻吩(15.68毫升，49.4毫摩爾)和(4-溴苯基)乙酸乙酯(6克，24.7毫摩爾)在甲苯(250毫升)中的混合物里，然后加入0.5克四(三苯基膦)鈀(O)。使混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時(shí)，經(jīng)magnesol過(guò)濾，并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫。分離得到[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯的黃色油(4.15克)。得率68％；MS247.5(M＋H)+。
步驟2溴[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯向[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(4.1，16.6毫摩爾)在四氯化碳(150毫升)中的溶液里加入過(guò)氧化苯甲酰(0.5克)和N-溴琥珀酰亞胺(3.26克，18.3毫摩爾)。使混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時(shí)，然后過(guò)濾并濃縮。殘留物用氯仿萃取，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，用15％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫。分離得到溴[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯的低熔點(diǎn)白色固體(2.19克)。得率40％；MS(EI)325.2(M＋H)+。
以溴[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(2克，6.15毫摩爾)和4-巰基苯酚(0.82克，6.5毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備[(4-羥基苯基)硫烷基][4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯；1.68克白色固體。熔點(diǎn)103℃；得率73％；MS369.1(M-H)-。
以[(4-羥基苯基)硫烷基][4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(1.6克，4.3毫摩爾)和2-丁炔-1-醇(0.33毫升，4.32毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例83(步驟2)列出的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯；1.34克黃色油。得率74％；MS(EI)421.71(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(1.34克，3.17毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸；1.07克白色固體。熔點(diǎn)137℃。得率85％；MS439.1(M＋FA-H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到1.052克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)182℃；得率99％；MS410(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.81(t，J＝2.31Hz，3H)，4.71(m，3H)，6.9(d，2H)，7.13(m，1H)，7.28(d，2H)，7.44-7.62(band，6H)，9.07(s，1H)，10.8(s，1H)。
實(shí)施例90(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺(1克，2.13毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的一般方法，分離得到160毫克(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺的米色固體。熔點(diǎn)158℃；得率18％；MS425.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2.1Hz，3H)，4.43(s，1H)，4.75(d，J＝2.31Hz，2H)，6.98(d，J＝8.85Hz，2H)，7.12(m，3H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.54(m，4H)，9.31(d，1H)，11(s，1H)。
實(shí)施例912-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到110毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺的灰色固體。熔點(diǎn)175℃；得率26％；MS442.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，3H)，4.85(d，J＝2.01Hz，2H)，5.04(s，1H)，7.11(m，4H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(band，5H)，9.30(s，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例922-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺以溴(1-萘基)乙酸乙酯(11.0克，38毫摩爾)和4-巰基苯酚(4.8克，38毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟1)的方法，制備、分離得到8.14毫克[(4-羥基苯基)硫烷基](1-萘基)乙酸乙酯。得率64％；琥珀色油；MS337.1(M-H)-；根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸酯。以(4-羥基苯基)硫烷基](1-萘基)乙酸乙酯(7.74克，23毫摩爾)和1-溴-2-丁炔(3.4克，25毫摩爾)為起始物，分離得到7.64克產(chǎn)品。得率(85％)；琥珀色油；MS390.5(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸。以{[4-(2-丁炔氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸乙酯(7.64克，19.6毫摩爾)為起始物，分離得到4.92克產(chǎn)品。得率(69％)；白色固體，熔點(diǎn)98.7℃；MS722.8(2M-H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸(4.69克，12.95毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)139.6℃；MS378.1(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87(t，3H)，4.62(m，2H)，(s，1H)，6.87(d，J＝10Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.46(bm，4H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，(d，J＝4Hz，1H)，(D，J＝4Hz)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，9.2(s，1H)。
實(shí)施例932-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺(1.95克，5.2毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺的白色固體，熔點(diǎn)159.4℃；MS394.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(t，3H)，4.60(m，2H(，5.51(s，1H)，6.72(d，J＝11.7Hz，2H)，7.24(2H)，7.37(m，3H)，7.77(m，3H)，8.19(s，1H)，10.68(s，1H)。
實(shí)施例942-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺(0.6克，15.9毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法分離得到0.162克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺的白色固體，熔點(diǎn)213.3℃；MS410.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84(t，3H)，4.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝11Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.95(m，2H)，8.01(d，J＝17Hz，2H)，9.28(s，1H)，11.0(s，1H)。
實(shí)施例952-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備([(4-氟苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯。以溴(4-氟苯基)乙酸乙酯(7.2克，28毫摩爾)和4-巰基苯酚(3.8克，30毫摩爾)為起始物，分離得到7.08克產(chǎn)物。得率(82.6％)；琥珀色油；MS305.3(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)列出的一般方法，制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氟苯基)乙酸乙酯。以[(4-氟苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(7.05克，23毫摩爾和1-溴-2-丁炔(4.02克，30毫摩爾)為起始物，分離得到6.82克產(chǎn)物。得率(83％)；琥珀色油；MS358.0(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氟苯基)乙酸。以[(4-氟苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(4.73克，13毫摩爾)為起始物，分離得到3.26克產(chǎn)物。得率75％；琥珀色油；MS329.3(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟6)列出的一般方法，以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氟苯基)乙酸為起始物，從反應(yīng)混合物中分離得到0.295克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺的白色固體，熔點(diǎn)105.7℃；MS346.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，3H)，4.70-4.72(m，3H)，6.00(s，1H)，6.19-6.91(d，J＝6.9Hz，2H)，7.15-7.21(d，J＝17Hz，2H)，7.24-7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4(m，2H)，9.08(s，1H)，10.78(s，1H)。
以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺(1.29克，3.3毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例7的方法，分離得到0.086克的白色固體，熔點(diǎn)91.1℃；分離得到主要的非對(duì)映異構(gòu)體。MS362.3(M＋H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，3H)，4.41(s，1H)，4.76-4.77(d，J＝3Hz，2H)，6.97-7.01(d，J＝9.9Hz，2H)，7.07-7.10(dd，J＝8.9Hz，4H)，7.16-7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.98(s，1H)。
實(shí)施例972-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺(1.29克，3.3毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到0.106克白色固體的產(chǎn)品。熔點(diǎn)160.1℃；MS378.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84(t，3H)，4.85-4.86(d，J＝2.4Hz，2H)，5.04(s，1H)，7.08-7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-7.19(t，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.40(d，J＝5.4Hz，2H)，7.45-7.47(d，J＝6.9Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.90(s，1H)。
實(shí)施例982-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺以溴(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(24克，87.5毫摩爾)和4-巰基苯酚(11.0克，87.5毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備2-(2-甲氧基苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯；24.9克琥珀色油。得率89％；MS320(M＋H)+。
以2-(2-甲氧基苯基)[(4-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(3.2克，10毫摩爾)和1-溴-2-丁炔(1.5克，11.2毫摩爾)為起始物，制備(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸乙酯；3.2克澄清油。得率87％；MS(EI)371(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，以(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸乙酯(3.1克，8.3毫摩爾)為起始物，制備(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸；分離得到2.7克。得率93％；MS341.4(M-H)-。
以(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸(2.6克，7.6毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到2.6克2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)172-173℃；得率97％；MS358.4(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(s，3H)，3.80(s，3H)，4.72(s，2H)，5.12(s，1H)，6.62(m，4H)，7.3-7.5(m，4H)，9.3(bs，1H)。
實(shí)施例992-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺以2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基乙酰胺(3.0克，8.37毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到2.75克2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)167.8℃；(只分離得到主要的非對(duì)映異構(gòu)體)。MS374(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(s，3H)，3.32(s，3H)，4.41(s，2H)，5.2(s，1H)，6.31(d，1H)，6.44(m，3H)，7.22-7.40(m，3H)，7.81(d，1H)，8.62(s，1H)，10.41(s，1H)。
實(shí)施例1002-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基2-(4-乙氧基苯基)-乙酰胺[(4-羥基苯基)硫烷基]-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯將溴(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯(7.6克，27.8毫摩爾)加到三乙胺(30毫升)、亞硫酸鈉(3.0克，23.8毫摩爾)和4-巰基苯酚(3.5克，27.8毫摩爾)在甲醇(200毫升)中的攪拌著的溶液。使混合物攪拌過(guò)夜，然后濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。用硅膠柱層析純化化合物，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫。分離得到[(4-羥基苯基)硫烷基]-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯的粗制品(7.76克，24.4毫摩爾)。得率88％。MS317.1(M-H)-。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯。以[(4-羥基苯基)硫烷基]-(4-乙氧基苯基)乙酸乙酯(7.76克，24.4毫摩爾)和1-溴-2-丁炔(3.26克，24.4毫摩爾)為起始物，得到8.65克{(lán)[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯。黃色油。得率95％；MS(EI)369.72(M)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸乙酯(8.55克，23毫摩爾)為起始物，制備{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸；7.86克。得率96％；MS355.1(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸(7.61克，20.6毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到2.904克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺。得率38％MS372.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝2.22Hz，3H)，1.80(s，3H)，4.00(q，J＝2.22Hz，3H)，4.60(s，1H)，4.65(s，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，9.00(s，1H)，10.8(s，1H)。
實(shí)施例1012-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺(808毫克，2.27毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到640毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺的褐色粉末。得率73％；MS388.2(M＋H)+；熔點(diǎn)192-193。
實(shí)施例1022-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺(808毫克，2.27毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到1.1克2-([4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺的白色固體。MS404.2(M＋H)+。熔點(diǎn)138-140。
實(shí)施例1032-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺[(4-羥基苯基)硫烷基](3-溴苯基)乙酸甲酯將溴(3-溴苯基)乙酸甲酯(7.2克，23.3毫摩爾)加到三乙胺(30毫升)、亞硫酸鈉(3.0克，23.8毫摩爾)和4-巰基苯酚(2.94克，23.3毫摩爾)在甲醇(200毫升)中的攪拌著的溶液里。使混合物攪拌過(guò)夜，然后濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮?；衔镉霉枘z柱層析分離，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫。分離得到[(4-羥基苯基)硫烷基](3-溴苯基)乙酸甲酯的粗制品(8.64克)。MS353.0(M-H)-.
以[(4-羥基苯基)硫烷基](3-溴苯基)乙酸乙酯(8.0克粗制品，22.7毫摩爾)和1-溴-2-丁炔(3.04克，22.7毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟2)的方法，分離得到4.91\克{(lán)[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸甲酯的黃色油。得率52％；MS405.6(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸乙酯(4.04克，10毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟5)的方法，分離得到{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸的半固體。得率98％；MS389.0(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸(3.83克，9.8毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到1.675克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺。得率42％；MS408.0(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，3H)，2.26(s，3H)，4.45(s，1H)，4.47(m，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.06-7.38(m，5H)，8.87(s，1H)，10.41(s，1H)。
實(shí)施例104(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺實(shí)施例105(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫酰基}-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺(470毫克，1.2毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例7的方法，將硫化物氧化為亞砜。通過(guò)硅膠柱層析分離兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。分離得到較快移動(dòng)的異構(gòu)體為(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺的褐色粉末。得率230毫克，(47％)；MS423.9(M＋H)+。
分離得到較慢移動(dòng)的異構(gòu)體是(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺的褐色粉末。得率100毫克(20％)；MS423.9(M＋H)+。
實(shí)施例1062-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-(3-溴苯基)-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺(480毫克，1.2毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例75的方法，分離得到270毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-(3-溴苯基)-N-羥基乙酰胺的褐色粉末。得率52％；MS440.1(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，3H)，2.26(s，3H)，4.45(s，1H)，4.47(m，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.06-7.38(m，5H)，8.87(s，1H)，10.41(s，1H)。
實(shí)施例1072-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺以2-溴-異戊酸乙酯(2.09克，10毫摩爾)和4-巰基苯酚(1.26克，10.0毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備異丙基[4-(羥基苯基)硫烷]-乙酸乙酯；2.5克黃色油。產(chǎn)物足夠純，可用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。得率99％；MS255(M＋H)+。
步驟2以異丙基[4-(羥基苯基)硫烷]-乙酸乙酯(2.54克，10毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(1.34，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)列出的一般方法，制備[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(異丙基)乙酸乙酯；3.0克黃色油。得率99％；MS(EI)307(M＋H)+。
步驟3以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(異丙基)乙酸乙酯(3.06克，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，制備{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(異丙基)乙酸；2.7克黃色油。得率99％；MS277(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(異丙基)乙酸(1.39克，5毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟6)的方法，可分離得到800毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)128℃；得率54％；MS294.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.9(d，3H)，1.02(d，3H)，1.89(s，3H)，1.98(m，1H)，3.0(d，1H)，3.2(s，1H)，4.8(s，2H)，6.8(d，J＝9Hz，2H)，7.4(d，J＝9Hz，2H)，9.0(s，1H)，10.81(s，1H)。
實(shí)施例108R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺實(shí)施例109S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺(1.45克，5毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺的白色固體。兩種非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。熔點(diǎn)68℃；得率15％；MS310(M＋H)+。
較慢移動(dòng)的異構(gòu)體是S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)148℃；得率135毫克(17％)；MS310(M＋H)+。
實(shí)施例1102-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺(1.4克，5毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺的白色粉末。得率49％；MS326.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.8(d，3H)，1.0(d，3H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，3.51(d，1H)，3.2(s，1H)，5.01(s，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，756(d，J＝9Hz，2H)，9.5(s，1H)，11.41(s，1H)。
實(shí)施例1112-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羥基乙酰胺步驟1以2-溴苯基乙酸乙酯(2.42克，10毫摩爾)和4-巰基苯酚(1.26克，10.0毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備苯基[4-(羥基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯；2.7克黃色油。產(chǎn)物足夠純，可用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。得率99％；MS255(M＋H)+。
步驟2以苯基[4-(羥基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯(2.88克，10毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(1.34，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)列出的一般方法，制備[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸乙酯；3.2克黃色油。得率94％；MS(EI)341(M＋H)+。
步驟3以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸乙酯(3.4克，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，制備{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸；3.0克黃色油。得率88％；MS311(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸(3.12克，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟6)的方法，可分離得到800毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)151℃；得率91％；MS328(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8(s，3H)，4.8(s，2H)，4.9(s，1H)，6.8-7.6(m，9H)，9.2(bs，1H)，11(bs，1H)。
實(shí)施例112R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺實(shí)施例113S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羥基乙酰胺(1.5克，4.5毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到400毫克R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺的白色固體。兩種非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。熔點(diǎn)153℃；得率51％；MS344(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8*s，3H)，4.5(s，1H)，4.9(s，2H)，6.9-7.6(m，9H)，9.0(bs，1H)，10.8(bs，1H)。
較慢移動(dòng)的異構(gòu)體是S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)55℃；得率300毫克(38％)；MS344(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，4.4(s，1H)，4.7(s，2H)，7.0-7.6(m，9H)，9.3(s，1H)，11.0(s，1H)。
實(shí)施例1142-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺步驟1以α-溴-2-萘基乙酸乙酯(2.93克，10毫摩爾)和4-巰基苯酚(1.26克，10.0毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟1)的一般方法制備(2-萘基)[4-(羥基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯；3.3克黃色油。產(chǎn)物足夠純，可用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。得率99％；MS339(M＋H)+。
步驟2以(2-萘基)[4-(羥基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯(2.54克，10毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(1.34，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)列出的一般方法，制備[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸乙酯；3.7克黃色油。得率99％；MS(EI)377(M＋H)+。
步驟3以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸乙酯(3.6克，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，制備{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸；3.5克黃色油。得率96％；MS361(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸(3.6克，10毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟6)的方法，可分離得到3.2克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)148℃；得率84％；MS378(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8(s，3H)，4.7(s，2H)，4.95(s，1H)，6.8-8，0(s，11H)，9.0(bs，1H)，11(bs，1H)。
實(shí)施例1152-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫酰基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺(1.88克，5毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法，分離得到900毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亞硫?；鶀-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺的白色固體。不分離兩種對(duì)映異構(gòu)體。熔點(diǎn)157℃；得率46％；MS394(M＋H)+。
實(shí)施例1162-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺(1.81克，5毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法分離得到1.2克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺的白色粉末。得率61％；MSL410(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.5(s，3H)，4.9(s，2H)，5.2(s，1H)，7.0-7.9(m，11H)，9.3(bs，1H)，11(s，1H)。
實(shí)施例1174-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-(羥基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯根據(jù)Ashwood，Michael S.；Gibson，Andrew W.；Houghton，Peter G.；Humphrey，Guy R.；Roberts，D.Craig；Wright，Stanley H.B.；J.Chem.Soc.Perkin trans.1；6；1995；641-643的文獻(xiàn)方法，在兩個(gè)步驟中，從N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮制備4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯；4.69克澄清油。得率95％(兩步驟)；MS272.2(M＋H)+。
步驟14-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-乙氧基-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯在氮?dú)庀拢瑢㈦p(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(7.05克，38毫摩爾)加到干燥燒瓶中。慢慢加入THF(100毫升)，將溫度降低到-15℃。在THF(50毫升)中合并4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯(4.6克，16.97毫摩爾)和4-丁-2-炔基氧基苯磺酰氟(4.08克，17.9毫摩爾)，并滴加入混合物，將反應(yīng)溫度維持在-15℃以下。混合物在-10℃下攪拌1.5小時(shí)，然后用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。用硅膠柱層析純化，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫，得到4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-乙氧基-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯；3.74克澄清凝膠。得率46％；MS480.2(M＋H)+。
步驟2根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，以4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-乙氧基-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2.5克，5.2毫摩爾)為起始物，制備[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?；?乙酸；1.85克黃色低熔點(diǎn)固體。得率79％；MS450.3(M-H)-。
步驟3以[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}乙酸(1.75克，3.88毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法，分離得到283毫克4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-(羥基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯的白色固體。熔點(diǎn)80℃；得率16％；MS467.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.25(band，3H)，1.37(s，9H)，1.53(m，1H)，1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，1.99-2.12(band，2H)，2.70(m，1H)，3.67(d，J＝19.8Hz，1H)，3.83(m，2H)，4.88(d，J＝2.31Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，9.1(s，1H)，10.65(s，1H)。
實(shí)施例1182-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(4-哌啶基)乙酰胺步驟1將4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-(羥基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(160毫克，0.34毫摩爾)溶于甲醇HCl(50毫升)中，在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物。干燥過(guò)夜后，分離得到80毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2-(4-哌啶基)乙酰胺的粉紅色粉末。熔點(diǎn)140℃；得率59％；MS367.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.70(band，3H)，1.85(t，3H)，2.16-2.30(band，2H)，2.87(m，2H)，3.21(m，2H)，3.79(d，J＝8.97Hz，1H)，4.88(d，J＝2.28Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，8.52(m，1H)，8.73(m，1H)，9.18(s，1H)，10.9(s，1H)。
實(shí)施例1192-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2-[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酰胺以4-(1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2.5克，5.2毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例113(步驟1)的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(4-哌啶基)乙酸乙酯；1.88克黃色固體。得率87％；MS380.2(M＋H)+。
步驟2{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酸乙酯向{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(4-哌啶基)乙酸乙酯(1.08克，2.86毫摩爾)在氯仿(150毫升)中的溶液星加入三乙胺(2毫升)和對(duì)-甲氧基芐基氯(0.39毫升，2.86毫摩爾)。使混合物回流加熱過(guò)夜。用氯仿萃取混合物，用水洗滌兩次。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫，分離得到{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酸乙酯的黃色油(650毫克)。得率46％；MS500.1(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(650毫克，1.3毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟5)列出的一般方法制備{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酸；540毫克白色固體。得率88％；MS472.1(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酸(430毫克，0.913毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的方法分離得到220毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酰胺的白色固體。熔點(diǎn)138℃；得率50％；MS487.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，3H)，1.85(t，J＝2.04Hz，3H)，2.12-2.26(band，2H)，2.86(m，2H)，3.17(s，1H)，3.27(m，2H)，3.77(s，3H)，4.12(m，2H)，4.88(d，J＝2.22Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，10.32(s，1H)，10.87(s，1H)。
實(shí)施例1202-(1-苯甲?；?4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基乙酰胺步驟1(1-苯甲酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸乙酯在冰浴中，向{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(4-哌啶基)乙酸乙酯(2克，4.8毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液里加入三乙胺(1.34毫升，9.6毫摩爾)。滴加入苯甲酰氯(0.56毫升，4.8毫摩爾)，將溫度保持在0℃。使混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜，然后濃縮。殘留物用氯仿萃取，用水洗滌兩次。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。用硅膠柱層析，用50％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脫分離得到(1-苯甲?；?4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯；黃色固體(1.8克)。熔點(diǎn)120℃；得率72％；MS484.1(M＋H)+。
以(1-苯甲?；?4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(1.39克，2.88毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備(1-苯甲?；?4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸；1.3克白色固體。熔點(diǎn)90℃；得率99％；MS456.1(M＋H)+。
以(1-苯甲?；?4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸(1.22克，2.68毫摩爾)為起始物，按實(shí)施例1(步驟6)列出的方法，分離得到860毫克2-(1-苯甲?；?4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基乙酰胺的白色粉末。熔點(diǎn)224℃；得率68％；MS470/9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.62(band，3H)，1.84(t，J＝2.1Hz，3H)，2.06-2.24(band，2H)，2.73-2.99(band，2H)，3.52(m，1H)，3.71(d，J＝8.61，1H)，4.37(m，1H)，4.88(d，J＝2.28Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.44(m，3H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，9.14(s，1H)，10.7(s，1H)。
實(shí)施例1212-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺根據(jù)實(shí)施例116(步驟1)的方法，以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(4-哌啶基)乙酸乙酯(1.5克，3.61毫摩爾)和乙酰氯(0.26毫升，3.61毫摩爾)為起始物，制備(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸乙酯；黃色油(1.35克)。得率89％；MS422(M＋H)+。
根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法，以(1-乙?；?4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸乙酯(1.23克，2.92毫摩爾)為起始物，制備(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸；400毫克白色膠體。得率35％；MS391.9(M＋H)+。
以(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀乙酸(290毫克，0.74毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例1(步驟6)的一般方法，分離得到60毫克2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺的米色粉末。熔點(diǎn)103℃；得率20％；MS408.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.55(m，3H)，1.85(s，3H)，1.95(m，3H)，2.18(m，2H)，3.02(m，2H)，3.67-3.76(band，1H)，4.29(m，1H)，4.88(d，2H)，7.16(t，2H)，7.78(t，2H)，9.15(d，1H)，10.7(s，1H)。
實(shí)施例1222-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-吡喃-4-基乙酰胺步驟1在80℃下，從四氫吡喃-4-酮(9.0克，90毫摩爾)和二乙基膦?；宜嵋阴?20.16克，90毫摩爾)在DMF/K2CO3中的混合物中制備四氫-4H吡喃-4-亞基乙酸乙酯。無(wú)色油，得率16.3克(96％)，MS171(M＋H)+。
步驟2在80℃下，從四氫-4H-吡喃-4-亞基乙酸乙酯(16.0克，94毫摩爾)和Pd/NH4COOH制備四氫-4H吡喃-4-基乙酸乙酯。無(wú)色油，得率16.3克(定量)，MS173.2(M＋H)+。
步驟3以四氫-4H吡喃-基乙酸乙酯(4.0克，23.3毫摩爾)和4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰氟(7.1克，26.0毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例113(步驟1)的一般方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(四氫-2H-吡喃-4基)-乙酸乙酯，分離得到7.0克產(chǎn)品的黃色油。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。得率89％，MS381(M＋H)+。
步驟4以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(四氫-2H-吡喃-4基)-乙酸乙酯(7.0克，18.4毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氫-2H-吡喃-4基)-乙酸，分離得到6.1克。得率定量；MS351.4(M-H)-。
步驟5根據(jù)實(shí)施例1(步驟6)的一般方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2-四氫-2H-吡喃-4-基乙酰胺。以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(四氫-2H-吡喃-4基)-乙酸(4.0克，11.4毫摩爾)為起始物，分離得到3.4克產(chǎn)品。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，用75％乙酸乙酯∶己烷洗脫。白色固體，熔點(diǎn)208-211，得率84％；MS368.4(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，2H)，1.42-1.66(m，6H)，2.45(m，2H)，4.66(s，2H)，4.68(d，1H)，5.15(m，1H)，6.82(d，2H)，7.41(d，2H)，9.15(bs，1H)。
實(shí)施例1232-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2-四氫-2H-硫代吡喃-4基-乙酰胺步驟1在80℃下，從四氫-硫代吡喃-4-酮(10.0克，86毫摩爾)和二乙基膦?；宜嵋阴?21.2克，95毫摩爾)在DMF/K2CO3中的混合物中制備四氫-4H硫代吡喃-4-亞基乙酸乙酯。無(wú)色油，得率15.4克(96％)，MS187(M＋H)+。
步驟2在0℃下，1小時(shí)里，從四氫-4H-硫代吡喃-4-亞基乙酸乙酯(8.0克，43毫摩爾)、NaBH4(8.2克，5當(dāng)量)和NiCl2(5.0克)制備四氫-4H硫代吡喃-4-基乙酸乙酯。無(wú)色油，得率8.1克(定量)，MS189(M＋H)+。
步驟3以四氫-4H硫代吡喃-基乙酸乙酯(5.0克，26.6毫摩爾)和4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰氟(5.5克，26.0毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例113(步驟1)的一般方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氫-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸乙酯，分離得到9.3克產(chǎn)品的黃色油。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫。得率88％，MS398(M＋H)+。
步驟4以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(四氫-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸乙酯(7.0克，17.7毫摩爾)為起始物，根據(jù)實(shí)施例1(步驟5)的一般方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氫-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸，分離得到6.8克。得率定量；MS370(M-H)-。
步驟5根據(jù)實(shí)施例1(步驟6)的一般方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-硫代吡喃-4-基乙酰胺。以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀(四氫-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸(4.0克，12.2毫摩爾)為起始物，分離得到4.6克產(chǎn)品。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。白色固體，熔點(diǎn)175-177，得率98％；MS385(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52(m，2H)，1.81(s，3H)，2.1(m，1H)，2.22(m，1H)，2.38(m，1H)，2.69(m，4H)，3.73(d，1H)，4.71(s，2H)，7.05(d，2H)，7.79(d，2H)，9.18(bs，1H)，10.62(s，1H)。
實(shí)施例1242-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-硫代吡喃-4-基乙酰胺(0.6克，1.6毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例7的方法制備2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2(1-氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4基)乙酰胺，分離得到7600毫克產(chǎn)品的白色固體。熔點(diǎn)219-220℃；得率定量；MS401(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(s，3H)，1.83-1.85(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.18-2.33(m，1H)，2.61-2.68(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.31(s，2H)，3.72(d，1H)，4.91(s，2H)，7.18(d，2H)，7.75(d，2H)，9，21(bs，1H)，10.78(s，1H)。
實(shí)施例1252-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2-(1，1-二氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羥基-2-四氫-2H-硫代吡喃-4-基乙酰胺(0.5克，1.3毫摩爾)為起始物，按照實(shí)施例75的方法，分離得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1，1-二氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4基)乙酰胺的白色固體。得率93％；MS417(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，2.12(m，1H)，2.15-2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.92-3.15(m，4H)，3.87(d，1H)，4.72(s，2H)，7.02(d，2H)，7.82(d，2H)，9.2(bs，1H)。
藥理學(xué)對(duì)本發(fā)明代表性的化合物進(jìn)行作為酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑的活性評(píng)估。使用標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)試驗(yàn)，顯示該生物特征的結(jié)果如下所示。
用于測(cè)量MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制的試驗(yàn)方法這些標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗(yàn)方法基于通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-13(膠原酶)或MMP-9(明膠酶)使硫代肽底物，如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巰基-4-甲基-戊酰基(pentanoyl))-Leu-Gly-OEt裂解，結(jié)果釋放了與DTNB(5，5’-二硫代雙(2-硝基苯甲酸))進(jìn)行顏色定量反應(yīng)的底物產(chǎn)物。通過(guò)測(cè)量顏色增加的等級(jí)來(lái)測(cè)量酶活性。硫代肽底物按20mM，貯存溶液以100％DMSO新鮮配制和DTNB溶于100％DMSO得到100mM保存溶液并放置在黑暗中、室溫下。使用前，用底物緩沖液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)將底物和DTNB都稀釋到1mM。的貯液用緩沖液(50mM HEPES，pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)稀釋到所需的最終濃度。向96坑平板(總的反應(yīng)體積200微升)中依此次序加入緩沖液、酶、賦形劑或抑制劑和DTNB/底物，在平板讀數(shù)儀上，于405nm下，用分光光度法檢測(cè)顏色的增加達(dá)5分鐘，將顏色對(duì)時(shí)間的增加做出線性圖。
或者使用熒光肽底物。在該試驗(yàn)過(guò)程中，肽底物含有熒光基團(tuán)和淬滅基團(tuán)。用MMP裂解底物時(shí)，產(chǎn)生的熒光在熒光平板瀆數(shù)儀上定量。該試驗(yàn)在HCBC試驗(yàn)緩沖液(50mM HEPES，pH7.0，5mMCa+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中，用人重組MMP-1、MMP-9或MMP-13進(jìn)行。將底物溶于甲醇，以1mM等分物冷藏。用HCBC將底物和酶稀釋到所需的濃度用作試驗(yàn)將化合物加到含酶的96坑中，通過(guò)加入底物來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。對(duì)反應(yīng)物讀數(shù)進(jìn)行10分鐘(340nm激發(fā)，444nm發(fā)射)，將對(duì)熒光的增加作出線性圖。
對(duì)于硫代肽或熒光肽試驗(yàn)方法，計(jì)算直線的斜率，它代表反應(yīng)速率。確認(rèn)反應(yīng)速率的線性(r2＞0.85)。計(jì)算對(duì)照速率的平均值(x±sem)，用Dunnett多個(gè)比較試驗(yàn)的藥物處理速率比較其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用多個(gè)藥物劑量和IC50值產(chǎn)生劑量-反應(yīng)關(guān)系，用線性回歸評(píng)估95％CI。
測(cè)量TACE抑制試驗(yàn)方法用96坑黑色的微滴定板，每個(gè)坑接受這樣的溶液它由10微升TACE(最終濃度1微孔/毫升)、70微升Tris緩沖液(pH7.4，含10％甘油，最終濃度10mM)，和10微升試驗(yàn)化合物在DMSO中的溶液(最終濃度1μM，DMSO濃度＜1％)，在室溫下培養(yǎng)10分鐘。通過(guò)向每個(gè)坑中加入熒光肽基底物(最終濃度100μM)來(lái)引發(fā)反應(yīng)，然后在振搖器上振搖5秒。
對(duì)反應(yīng)物讀10分鐘(激發(fā)340nm，發(fā)射420nm)。將熒光對(duì)時(shí)間作線性圖，計(jì)算直線的斜率，它代表反應(yīng)速率。
確認(rèn)反應(yīng)速率的線性(r2＞0.85)。計(jì)算對(duì)照速率的平均值(x±sem)，用Dunnett多個(gè)比較試驗(yàn)的藥物處理速率比較其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用多個(gè)藥物劑量和IC50值產(chǎn)生劑量-反應(yīng)關(guān)系，用線性回歸評(píng)估95％CI。
對(duì)于可溶蛋白人單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞分化試驗(yàn)(THP可溶蛋白試驗(yàn))有絲分裂刺激使THP-1細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，同時(shí)在其它蛋白中分泌出腫瘤壞死因子(TNF-α)和TNF受體(TNF-R p75/80和TNF-R p55/60)和白介素-8(IL-8)。另外，非刺激的THP-1細(xì)胞在一定時(shí)間里排出p75/80和p55/60受體。由稱為T(mén)NF-α轉(zhuǎn)化酶或TACE介導(dǎo)膜結(jié)合的TNF-a，可能還有TNF-Rp75/80和TNF-R p55/80的釋放，但不解放IL-8。該試驗(yàn)可用來(lái)顯示化合物對(duì)該TACE酶的抑制或刺激作用，和這類化合物的細(xì)胞毒性結(jié)果。
THP-1細(xì)胞(來(lái)自ATCC)是得自患有急性單核細(xì)胞白血病的一歲男性外周血液的人單核細(xì)胞系。它們?cè)谂囵B(yǎng)物里生長(zhǎng)，通過(guò)用促有絲分裂劑刺激分化成巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞。
試驗(yàn)用的THP-1是來(lái)自前面就生長(zhǎng)并冷凍在5×106/ml/小瓶中的ATCC保藏物。一個(gè)小瓶接種入帶有16毫升RPMI-1640，具有g(shù)lutamax(Gibco)培養(yǎng)基(含10％胎牛血清、100單位/毫升青霉素、100微孔/毫升鏈霉素和5×10-5M2-巰基-乙醇(THP-1培養(yǎng)基))的T25-燒瓶。每個(gè)小瓶細(xì)胞培養(yǎng)2周，然后用于分析試驗(yàn)，在用于僅4-6周來(lái)篩選化合物。在星期一和四傳代培養(yǎng)細(xì)胞到1×105/毫升的濃度。
為了進(jìn)行試驗(yàn)，THP-1細(xì)胞以1.091×106細(xì)胞/毫升(1.1毫升/坑)濃度與50毫升/坑的24毫克/毫升脂多糖(LPS)(Calbiochem批號(hào)#B13189)貯液在37℃下在5％CO2下共同培養(yǎng)總共24小時(shí)。同時(shí)，50毫升/坑藥物、賦形劑或THP-1培養(yǎng)基被放在合適的坑中，得到最后體積為1.2ml/坑。將標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)化合物以36mM濃度溶于DMSO，在此濃度以THP-1培養(yǎng)基稀釋到合適的濃度，在開(kāi)始培養(yǎng)時(shí)加入坑里，得到最終濃度為100mM，10mM，3mM，1mM，300nM和100nM。暴露于DMSO的細(xì)胞限制到0.1％最后濃度。在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照(只加入促有絲分裂劑，沒(méi)有藥物)。也包括賦形劑對(duì)照坑，除了將DMSO加到最后濃度為0.083％外，其它與陽(yáng)性對(duì)照坑相同。實(shí)驗(yàn)中的陰性對(duì)照坑有賦形劑，但沒(méi)有將促有絲分裂劑或藥物加入細(xì)胞中。通過(guò)用LPS代替50ml/坑THP-1培養(yǎng)基來(lái)評(píng)價(jià)化合物對(duì)基底(沒(méi)有刺激)排出受體的作用。將板放在5％CO2和37℃下的培養(yǎng)箱里。培養(yǎng)4小時(shí)后，取出300毫升/坑組織培養(yǎng)上清液(TCS)用于TNF-αELISA。培養(yǎng)24小時(shí)后，拿出700毫升/坑TCS用于TNF-R p75/80、TNF-RP55/60和IL-8 ELISA分析。
另外，在24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)處，通過(guò)重新懸浮于500微升/坑THP-1培養(yǎng)基來(lái)收集每個(gè)處理組的細(xì)胞并轉(zhuǎn)移到FACS管中。加入2毫升/管的0.5mg/ml的碘丙錠(PI)(Boerhinger Mannheim cat.#1348639)。樣品在Becton DickinsonFaxCaliber FLOW細(xì)胞器進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)量在高的紅波長(zhǎng)(FL3)里的每個(gè)細(xì)胞攝入的染料量。只有帶有受損的膜(已死或?yàn)l死)的細(xì)胞能攝入PI。通過(guò)將沒(méi)有被PI染色的細(xì)胞數(shù)除以樣品中總的細(xì)胞數(shù)來(lái)計(jì)算活細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。用于藥物處理組的存活量與賦形劑處理的促有絲分裂刺激組的存活量(“賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”)比較來(lái)測(cè)定“來(lái)自對(duì)照的改變百分?jǐn)?shù)”。該“來(lái)自對(duì)照的改變百分?jǐn)?shù)”是藥物毒性的指征。
在THP-1細(xì)胞培養(yǎng)物的TCS中溶解的TNF-α、TNF-R p75/80和TNF-Rp55/60和IL-8的量可用ELISA(來(lái)自R&D系統(tǒng))通過(guò)用試劑盒標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線外推得到。攝入或排斥PI的細(xì)胞數(shù)由FLOW細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測(cè)量，用市售的Cytologic軟件，對(duì)每個(gè)處理組，包括所有對(duì)照組由柱狀圖顯示。
THP-1細(xì)胞培養(yǎng)物反應(yīng)的幅度上的生物學(xué)可變性要求對(duì)每個(gè)藥物濃度在來(lái)自“賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”的改變百分?jǐn)?shù)基礎(chǔ)上對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較。來(lái)自“賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”評(píng)價(jià)的每個(gè)可溶解蛋白里的改變百分?jǐn)?shù)，對(duì)于每個(gè)化合物濃度，用下式計(jì)算 對(duì)于在刺激條件下研究的可溶解的蛋白(TNF-a、p75/80、p55/60、IL-8)，測(cè)定一式二份兩個(gè)坑的平均pg/ml，將結(jié)果表示為來(lái)自“賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”的改變百分?jǐn)?shù)。對(duì)于在非刺激條件下研究的可溶解的蛋白(p75/80和p55/60受體)，測(cè)定一式二份兩個(gè)坑的平均pg/ml，如下計(jì)算，將結(jié)果表示為來(lái)自“賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”的改變百分?jǐn)?shù) 通過(guò)非線性回歸分析，用市售的軟件如JUMP統(tǒng)計(jì)包計(jì)算每個(gè)化合物的IC50。
對(duì)于細(xì)胞存活性試驗(yàn)，測(cè)定匯集的一式二份坑中的存活性(PI排斥)，結(jié)果表達(dá)為來(lái)自“賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”的改變％。將化合物處理組計(jì)算的存活值與”賦形劑陽(yáng)性對(duì)照”計(jì)算的存活值進(jìn)行比較，如下測(cè)定“來(lái)自對(duì)照的改變百分?jǐn)?shù)”。該來(lái)自對(duì)照的改變百分?jǐn)?shù)是藥物毒性的一個(gè)指標(biāo)。 參考資料Bjornberg，F(xiàn).，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gulberg，U.p55和p75腫瘤壞死因子受體加工成可溶受體形式的機(jī)理(Mechanisms involved in theprocessing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor(TNF)receptorsto soluble receptor forms.)LYmphokine Cytokine Res.13203-211，1994.
Gatanaga，T.，Hwang，C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F(xiàn).，Yamamoto，R.，和Granger，G.體外TNF mRNA合成、膜表達(dá)和由PMA-和LPS-刺激的人單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞的釋放(The regulation of TNF mRNA synthesis，membraneexpression，and release by PMA-and LPS-stimulated human monocytic THP-1cells in vitro)Cellular Immum.1381-10，1991Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系統(tǒng)(THP-1)的建立和表征(Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemiacell line(THP-1).)Int.J.Cancer.261711-176，1980。
上述體外基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用、TACE抑制作用和THP標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)程序的結(jié)果如下表1所示。
表1





除非特別指出，a是在10μM或IC50(nM)下的％。
b是THP(改變百分?jǐn)?shù))。
基于上述標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)得到的結(jié)果，本發(fā)明的化合物顯示是酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-a轉(zhuǎn)化酶(TACE)的抑制劑，并因此用于治療諸如關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、反常的傷口愈合、牙周病、移植排斥、耐胰島素、骨病和HIV感染等疾病。
本發(fā)明化合物也可用于治療或抑制由基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的病理改變，如動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化空斑形成、減少由動(dòng)脈硬化空斑破裂產(chǎn)生的冠動(dòng)脈栓塞、再狹窄、MMP介導(dǎo)的骨質(zhì)稀少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥、皮膚衰老、腫瘤生長(zhǎng)、骨關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥、皮膚衰老、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸潰瘍、蛋白尿、動(dòng)脈瘤大動(dòng)脈疾病、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷后的變性軟骨丟失、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病、肝硬化、腎小球疾病、胎膜早熟破裂、腸炎、老年斑變性、糖尿病性的視網(wǎng)膜病、增殖的玻璃體視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、眼睛發(fā)炎、圓錐形角膜、斯耶格倫綜合征、近視、眼部腫瘤、眼部血管生成/新-血管化和角膜移植排斥。
本發(fā)明化合物可純化合物給藥或與藥物載體一起給予需要的病人。藥物載體可為固體或液體。
可使用的固體包括一種或多種物質(zhì)，它們可用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、懸浮劑、填料、滑移劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑或封入膠囊的物質(zhì)。在散劑中，載體是細(xì)分散活性組分。在片劑中，活性組分與適當(dāng)比例的有必需壓制性質(zhì)的載體混合，壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選地含有高達(dá)99％的活性組分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、右旋糖、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹(shù)脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑和酏劑。本發(fā)明的活性組分可溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體，如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，如助溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用作口服和非胃腸道給藥的液體載體的合適例子包括水(特別含上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選的是羧甲基鈉纖維素溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，如多元醇)和它們的衍生物，和油(如分級(jí)的椰子油和花生油)。對(duì)于非胃腸道給藥，載體也可為油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌的液體載體用作非胃腸道給藥的無(wú)菌液體形式組合物。
無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可用于肌內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射或皮下注射。無(wú)菌溶液也可靜脈內(nèi)給藥。口服給藥可為液體組合物形式或固體組合物形式。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)的栓劑形式直腸內(nèi)給藥。對(duì)于鼻內(nèi)或支氣管吸入或吹入給藥，本發(fā)明的化合物可配制成水性溶液或部分水性溶液，它可以氣霧劑的形式使用。本發(fā)明的化合物也可通過(guò)使用含活性化合物和對(duì)活性化合物惰性、對(duì)皮膚無(wú)毒并讓藥劑通過(guò)皮膚全身吸收進(jìn)入血液的載體的透皮貼劑來(lái)透皮給藥。載體可為任何形式，如霜?jiǎng)┖透嗨巹?、糊劑、凝膠劑和閉合裝置。霜?jiǎng)┖透嗨巹┛蔀檎吵硪后w或半固體的油包水或水包油型乳劑。由分散在石油或親水石油中、含有活性組分的吸附粉末構(gòu)成的糊劑也是合適的?？捎酶鞣N閉合裝置將活性組分釋放到血液里，如覆蓋了含有帶載體或不帶載體的活性組分的貯庫(kù)的半透膜，或是含有活性組分的基質(zhì)。其它閉合裝置是文獻(xiàn)中已知的。
用于治療患有與MMP或TACE相關(guān)疾病的特定病人的劑量必須由醫(yī)生來(lái)決定。所涉及的可變因素包括疾病的嚴(yán)重程度和病人的體重、年齡和反應(yīng)類型。一般以低于最優(yōu)劑量的劑量開(kāi)始治療。此后，增加劑量直到達(dá)到最優(yōu)作用?？诜⒎俏改c道給藥、鼻給藥或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量由醫(yī)生根據(jù)被治療的個(gè)體對(duì)象和標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)原則來(lái)決定。
優(yōu)選的藥物組合物為單位劑型，如片劑或膠囊劑。在這類形式中，組合物被劃分成含合適量的活性組分；單位劑型可為包裝的組合物，如包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射劑或含液體的香袋。單位劑型可為，例如，膠囊劑或片劑本身，或可為任何數(shù)量的包裝形式的這類組合物。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、芳基、雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O的雜原子的C5-8環(huán)雜烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8環(huán)雜烷基；R7是氫、芳基、芳烷基、C1-6烷基、或C3-8環(huán)烷基、氧基、C1-8烷?；OOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-CO-NHR1；R8、R9、R10和R11各自代表氫、芳基、芳烷基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的5-10元雜芳基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的雜芳烷基、C3-6環(huán)烷基、有1-3個(gè)選N、NR7、O和S雜原子的C4-8雜環(huán)烷基、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氫、芳基或有1-3個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的5-10元雜芳基、C3-6環(huán)烷基、有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的C5-C8環(huán)雜烷基、或C1-8烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或雜芳基，條件是A和X不與Y的相鄰原子連接；和n是0-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基或噻二唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3各自是氫或C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，其中R2和R3各自是氫或C1-6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的化合物，其中R12是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它選自2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羥基-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羥基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-N-羥基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺；3-聯(lián)苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-N-羥基-2-甲基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸羥基酰胺(hydroxamide)；2-(丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-辛酸羥基酰胺；2[(R)-(4-丁-2-炔基氧基)-亞硫?；?N-羥基辛酰胺；2-[(S)-(4-丁-2-炔基氧基)-亞硫?；?N-羥基-辛酰胺；3-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基丙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基丁酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羥基-乙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-N-羥基-丁酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基-氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基-氨基甲?；?戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-己酸羥基酰胺；9H-呫噸-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-聯(lián)苯基乙酰基氨基-己酸羥基酰胺；異喹啉基-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；旎鵠-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)-5-羥基-氨基甲?；旎０?；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亞硫酰基)-6-[2-(3，4-二氯苯基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-(4-噻吩-2-基-丁?；被?-己酸羥基酰胺；9H-呫噸-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-聯(lián)苯基乙酰基氨基-己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-己酸羥基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基氨基)-己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羥基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲酰基戊基-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-5-羥基氨基甲酰基-戊基]酰胺；9H-呫噸-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-聯(lián)苯基乙酰基氨基-己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羥基氨基甲?；?戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-[1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙?；被鵠乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；旎?氨基甲?；鵠-甲基}-2-苯乙基-苯酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；9H-呫噸-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲?；鵠-甲基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被?乙酰基氨基)-己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；被?-乙?；被鵠-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-己酸羥基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲酰基]甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-6-{2-[2-[1，3-二氧任-1，3-二氫異吲哚-2-基)-乙酰基氨基]乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲酰基戊基-氨基甲?；鵠-甲基}-2-苯乙基-苯酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-[2-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)乙?；被鵠己酸羥基酰胺；9H-呫噸-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫酰基)-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-6-(2-聯(lián)苯基乙酰基氨基-乙?；被?-己酸羥基酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亞硫?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基-2-基)乙?；被鵠-乙?；被鶀-己酸羥基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基]-2-苯乙基-苯酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙?；被鵠-乙?；被鶀己酸羥基酰胺；喹啉-3-羧酸-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}酰胺；9H-呫噸-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲酰基-戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-(2-聯(lián)苯基乙?；被?乙?；被?-己酸羥基酰胺；異喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-5-羥基氨基甲?；?戊基氨基甲?；鵠-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-乙?；被鵠-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羥基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺?；?-6-[2-(2-1H-吲哚-3-基-乙?；被?-乙?；被鵠己酸羥基酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-4-{4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基苯基}丁酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-7-氰基-N-羥基庚酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-環(huán)己基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-環(huán)己基-N-羥基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(3-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基乙酰胺；(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基乙酰胺；(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；?N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-[4-(2-噻吩基)-苯基]-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羥基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基-2-(4-氯苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；?N-羥基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(3-溴苯基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫酰基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-異丙基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羥基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-苯基-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亞硫?；鶀-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(2-萘基)-N-羥基乙酰胺；叔丁基-4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-2-(2-羥氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(4-哌啶基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羥基-2-[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶基]乙酰胺；2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺；2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-四氫-2H-硫代吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1-氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺；和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺?；鶀-N-羥基-2-(1，1-二氧橋四氫-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺。
7.一種抑制哺乳動(dòng)物中由TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)介導(dǎo)的病理改變的方法，包括對(duì)這類哺乳動(dòng)物給予治療有效量的下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、芳基、雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O的雜原子的C5-8環(huán)雜烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8環(huán)雜烷基；R7是氫、芳基、芳烷基、C1-6烷基、或C3-8環(huán)烷基、氧基、C1-8烷酰基、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-CO-NHR1；R8、R9、R10和R11各自代表氫、芳基、芳烷基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的5-10元雜芳基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的雜芳烷基、C3-6環(huán)烷基、有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的-C4-8雜環(huán)烷基、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氫、芳基或有1-3個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的5-10元雜芳基、C3-6環(huán)烷基、有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的C5-C8環(huán)雜烷基、或C1-6烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或雜芳基，條件是A和X不與Y的相鄰原子連接；和n是0-2。
8.根據(jù)權(quán)利要求權(quán)利要求7所述的方法，其中所治療的疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、移植排斥、惡病質(zhì)、發(fā)炎、發(fā)燒、耐胰島素、膿毒性休克、充血性心力衰竭、種屬神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、發(fā)炎性腸炎或HIV感染。
9.一種藥物組合物，包括下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、芳基、雜芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O的雜原子C5-8環(huán)雜烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8環(huán)雜烷基；R7是氫、芳基、芳烷基、C1-6烷基、或C3-8環(huán)烷基、氧基、C1-8烷?；?、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-CO-NHR1；R8、R9、R10和R11各自代表氫、芳基、芳烷基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的5-10元雜芳基、環(huán)中有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S雜原子的雜芳烷基、C3-6環(huán)烷基、有1-3個(gè)選自N、NR7、O和S的C4-8雜環(huán)烷基、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氫、芳基或有1-3個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的5-10元雜芳基、C3-6環(huán)烷基、有1-2個(gè)選自N、NR7、S和O雜原子的C5-C8環(huán)雜烷基、或C1-6烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或雜芳基，條件是A和X不與Y的相鄰原子連接；和n是0-2；和藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，該方法包括下列步驟之一a)使下式化合物或其反應(yīng)性衍生物 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11的定義與權(quán)利要求1中的相同，與式R12NHOH化合物反應(yīng)，其中R12的定義與權(quán)利要求1中的相同，得到式I化合物；或b)使下式化合物去保護(hù) 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11和R12的定義與權(quán)利要求1中的相同，R30是合適的保護(hù)基團(tuán)，如叔丁基、芐基和三烷基甲硅烷基，得到相應(yīng)的式I化合物，或c)使含有下式基團(tuán)的樹(shù)脂支承的異羥肟酸衍生物裂解 其中，n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11的定義與權(quán)利要求1中的相同，得到R12是氫的式I化合物；或d)拆分式I化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體的混合物(如外消旋體)，分離得到基本上沒(méi)有其它對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的一種對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體；或e)用藥學(xué)上可接受的酸酸化式I的堿性化合物得到其藥學(xué)上可接受的鹽；或f)將有反應(yīng)性取代基或位點(diǎn)的式I化合物轉(zhuǎn)化為有不同取代基或位點(diǎn)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,它可用作治療由TNF－α介導(dǎo)的疾病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、AIDS、潰瘍性大腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性結(jié)腸炎和變性的軟骨丟失。
文檔編號(hào)A61K31/4465GK1337945SQ00803161
公開(kāi)日2002年2月27日 申請(qǐng)日期2000年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月27日
發(fā)明者J·I·萊文, A·M·文卡塔森, D·C·科萊, J·M·陳, J·M·戴維斯, G·T·格羅蘇 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司