含有炔基的異羥肟酸衍生物、其制備及其作為基質金屬蛋白酶抑制劑/TNF－α轉變酶抑制...的制作方法

專利名稱：含有炔基的異羥肟酸衍生物、其制備及其作為基質金屬蛋白酶抑制劑/TNF－α轉變酶抑制 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為TNF-α轉變酶(TACE)抑制劑的炔屬異羥肟酸。本發明的化合物可用于TNF-α介導的疾病狀況，如類風濕性關節炎、骨關節炎、敗血病、艾滋病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、Crohn氏疾病和退行性軟骨損失。
背景技術：
基質金屬蛋白酶(MMP)是一類涉及結締組織和基膜病理性破壞的酶。這些含鋅的內肽酶由幾個酶小類組成，它們包括膠原酶、溶基質素和明膠酶。在這些類別中，已表明明膠酶是與腫瘤生長和傳播最密切相關的MMP。已知在惡性病中明膠酶的表達水平升高，且明膠酶會分解基膜導致腫瘤轉移。最近已經表明，實體腫瘤生長所需的血管生成其病理學具有明膠酶組分。另外，有證據表明，明膠酶參與與動脈粥樣硬化有關的空斑破裂。MMP介導的其它病況是心瓣手術后再狹窄、MMP介導的骨質減少，中樞神經系統的炎性疾病、皮膚老化、腫瘤生長、骨關節炎、類風濕性關節炎、膿毒性關節炎、角膜潰瘍、傷口異常愈合、骨疾病、蛋白尿、動脈瘤主動脈疾病、創傷性關節損傷后的退行性軟骨損失、神經系統的脫髓鞘病、腎的腎小球病、胎膜早破、炎性腸病、牙周病、與年齡有關的黃斑部變性、糖尿病型視網膜病、增生型透明牙質病、早熟視網膜病、眼部發炎、圓錐形角膜、Sjogren′s綜合征、近視、眼腫瘤、眼血管生成/新血管化和角膜移植排斥。關于最近的綜述，參見(1)基質金屬蛋白酶抑制劑研究的最新進展，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley和M.Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196(6)Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(3)281-259。
TNF-α轉變酶(TACE)催化膜結合的TNF-α前體蛋白形成TNF-α。TNF-α是一種促炎性細胞因子，被認為在下列疾病中起作用類風濕性關節炎[Shire，M.G.；Mulller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，Women′s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613]、膿毒性休克[Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91.]移植物排斥[Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280]、惡病質[Beutler，B.；Cerami，A.Amm.Rev.Biochem.1988，57，505.]、厭食、炎癥[Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.]、充血性心力衰竭[Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.；等人，Circulation，1995，92(6)，1479.]、局部缺血后在灌輸損傷、中樞神經系統炎性疾病、炎性腸病、胰島素抗性[Hotamisligi，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人，Science，1993，259，87.]和HIV感染[Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人.J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，533]，還有詳細記載的抗腫瘤性質[Old，L.Science，1985，230，630.]。例如，抗TNF-α抗體和轉基因動物的研究已經證實TNF-α形成的封閉抑制了關節炎的進展[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates17(10月)au197-M2Z]。這些研究最近已經延伸到了人，并且在“人疾病中的TNF-α”Current Pharmaceutical Design，1996，2，662中有所描述。
預計TACE的小分子抑制劑將具有治療各種疾病狀況的潛力。盡管已知有各種TACE抑制劑，但是這些分子中有許多是肽和類似肽的物質，因此存在生物利用性和藥物動力學方面的問題。另外，這些分子中有許多是非選擇性的，是基質金屬蛋白酶、尤其是MMP-1的強效抑制劑。在MMP抑制劑的臨床試驗中，已經證實MMP-1(膠原酶1)的抑制會引起關節疼痛[Scrip，1998，2349，20]。因此，非常希望有一種作用時間長、有選擇性的、能通過口服被生物利用的非肽類TACE抑制劑，用于治療上述疾病狀況。
通式I的MMP的砜異羥肟酸抑制劑已被公開[Burgess，L.E.；Rizzi，J.P.；Rawson，D.J.歐洲專利申請818442.Groneberg，R.D.；Neuenschwander，K.W.；Djuric，S.W.；McGeehan，G.M.；Burns，C.J.；Condon，S.M.；Morrissette，M.M.；Salvino，J.M.；Scotese，A.C.；Ullrich，J.W..PCT國際申請WO97/24117.Bender，S.L.；Broka，C.A；Campbell，J.A.；Castelhano，A.L.；Fisher，L.E.；Hendricks，R.T.；Sarma，K.歐洲專利申請780386.Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Hu，B.；O′Dell，M.J.PCT國際申請WO98/381631。該類MMP抑制劑的例子是下面的RS-130830。 在該砜異羥肟酸類MMP抑制劑中，砜和異羥肟酸部分之間的連接基伸長至三個碳(I，n＝2)也不會明顯喪失效力[Barta，T.E.；Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.；Mullins，P.B.；Heintz，R.M.；Getman，D.P.；McDonald，J.J.PCT國際申請WO98/39316.McDonald，J.J.；Barta，T.E.；Becker，D.P.；Bedell，L.J.；Rao，S.N.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.PCT國際申請WO98/38859]。
哌啶砜異羥肟酸，II(n＝1)已有報道[Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Boehm，T.L.；Getman，D.P.；McDonald，J.J.；DeCrescenzo，G.A.PCT國際申請WO98/39315]。類似的哌啶衍生物也已有報道，該衍生物中沒有連接哌啶環和砜的亞甲基(II，n＝0)[Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Baker，J.L.PCT國際申請WO98/37877]。 砜-異羥肟酸III已有公開，其中安放了一個羥基在異羥肟酸的α位[Freskos，J.N.；Boehm，T.L.；Mischke，B.V.；Heintz，R.M.；McDonald，J.J.；DeCrescenzo，G.A.；Howard，S.C.PCT國際申請WO98/39326.Robinson，R.P.PCT國際申請WO 98/34915]。 利用巰基作為鋅螯合劑的通式IV的砜基MMP抑制劑已有報道[Freskos，J.N.；Abbas，Z.S.；DeCrescenzo，G.A.；Getman，D.P.；Heintz，R.M.；Mischke，B.V.；McDonald，J.J.PCT國際申請WO98/03164]。 通式V的溶基質素抑制劑已被公開[Shuker，S.B.；Hajduk，P.J.；MeadoWs，R.P.；Fesik，S.W.Science，1996，274，1531-1534.Hajduk，P.J.；Sheppard，G.；Nettesheim，D.G.；Olejniczak，E.T.；Shukker，S.B.；Meadows，R.P.；Steinman，D.H.；Carrera，Jr.，G.M.；Marcotte，P.A.；Severin，J.；Walter，K.；Smith，H；Gubbins，E.；Simmer，R.；Holzman，T.F.；Morgan，D.W.；Davidsen，S.K.；Summers，J.B.；Fesik，S.W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，5818-5827.Olejniczak，E.T.；Hajduk，P.J.；Marcotte，P.A.；Nettesheim，D.G.；Meadows，R.P.；Edalji，R.；Holzman，T.F.；Fesik，S.W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，5828-5832.Fesik，S.W.；Summers，J.B.；Dayidsen，S.K.；Sheppard，G.S.；Steinman，D.H.；Carrera，G.M.；Florjancic，A.；Homs，J.H.PCT國際申請WO97/18188]。 Salah，等人在Liegis Ann.Chem.195(1973)公開了通式1的一些芳基取代的硫醇和芳基取代的磺酰基乙酰異羥肟酸衍生物。制備這些化合物來研究曼尼希反應。隨后，測試它們的殺真菌活性。 美國專利4,933,367中公開了一些砜羧酸。這些化合物表現出降低血糖的活性。
發明詳述本發明涉及用于治療關節炎、腫瘤轉移、組織潰瘍、異常傷口愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(抗胰島素型)和HIV感染的基質金屬蛋白酶(MMP)和TNF-α轉變酶的新的低分子量、非肽類抑制劑。
本發明提供一類通式I化合物 其中R1是氫、芳基、雜芳基、1-8個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、3-6個碳原子的環烷基或-C4-C8-環雜烷基；R2和R3各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、-CN或-CCH；R7是氫、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、1-6個碳原子的炔基、3-6個碳原子的環烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)NR5R6、-C(O)R1NR5R6、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-R5和R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-C4-C8-環雜烷基；R8，R9，R10和R11各自獨立為氫、芳基或雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、-C4-C8-環雜烷基、1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基、2-18個碳原子的炔基；條件是R8和R9、R9和R10或R10和R11中的一對與它們所連接的一個或數個碳原子一起形成3-6個碳原子的環烷基環、或-C4-C8-環雜烷基環；R12是氫、芳基或雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、-C4-C8-環雜烷基、或1-6個碳原子的烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；Y是芳基或雜芳基，條件是A和X不與Y的相鄰原子相連；和n是0-2；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明一些較佳方案中，Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基或噻二唑基，條件是A和X不與Y的相鄰原子相連。
在本發明的其它較佳實施方案中，Y是苯基、噻吩基或呋喃基。
根據本發明的某些較佳實施方案，R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成了-C4-C8-環雜烷基環，K是NR7。
本發明的最佳的基質金屬蛋白酶和TACE抑制化合物是
1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羥基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-異丙基-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺；3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羥基-3-哌啶-甲酰胺；3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-N-羥基-3-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫代}甲基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；鹽酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-基]磺酰基}-甲基)-N-4-羥基-1，4-哌啶二甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸甲酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸芐酯；1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-丁炔基氧)苯基)磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺；1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥-4-基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羥基哌啶4-甲酰胺三氟乙酸鹽；2-氯-5-(氯甲基)噻吩4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[5-氯噻吩-2-基]甲基]-N-羥基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；1-苯甲酰基-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-哌啶-4-甲酰胺；
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-乙基-N-4-羥基-哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-N-1-苯基-哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-，N-1-二乙基-N-4-羥基哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-N-1-甲基-N-1-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸辛酯；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺；1-[2-(芐基氨基)乙酰基]-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-甲酰胺；1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(carboxalate)；鹽酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯；鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸；鹽酸1-[4-(氨基羰基)芐基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亞磺酰基}-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；鹽酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；和鹽酸1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；及其藥學的鹽。
全文所用的雜芳基是具有選自N、NR7、S和O的1-3個雜原子的5-10元單環或雙環芳環。雜芳基宜為 其中K定義為O、S或-NR7，R7是氫、1-6個碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、1-6個碳原子的炔基、3-6個碳原子的環烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)NR5R6、-C(O)R1、NR5R6、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-。
較佳的雜芳基環包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、異噁唑、噁唑、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噁唑和苯并噁唑。本發明的雜芳基可以是單取代或雙取代。
-C4-C8-雜環烷基定義為 其中K是O、S或NR7，R7如上定義。較佳的雜環烷基環包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、四氫呋喃或吡咯烷。本發明的雜環烷基可任選的是單取代或雙取代。
本文所用的術語芳基指苯基、萘基芳環，它可以任選的單取代或雙取代。
烷基、鏈烯基、炔基和全氟烷基包括直鏈和支鏈部分。烷基、鏈烯基、炔基和環烷基可未取代(碳與氫或鏈或環中的其它碳相連)或可以是單取代或多取代的。
本文所用的術語芳烷基指取代的烷基、-烷基-芳基，其中烷基是低級烷基，較佳的為1-3個碳原子，芳基如上定義。
本文所用的術語雜芳烷基指取代的烷基、烷基-雜芳基，其中烷基是低級烷基，較佳的為1-3個碳原子，雜芳基如上定義。
鹵素指溴、氯、氟和碘。
芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基、鏈烯基、炔基和環烷基的合適取代基包括，但不局限于，鹵素、1-6個碳原子的烷基；2-6個碳原子的鏈烯基；2-6個碳原子的炔基；3-6個碳原子的環烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4個碳原子的全氟烷基、1-4個碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)nR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、雜芳基、或-C4-C8-雜環烷基；
其中-NR5R6可能形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮雜環丁烷環；R5和R6各自獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-C4-C8-雜環烷基；R7是氫、芳基、雜芳基、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-；n是0-2。
當一部分含有多個具有相同命名的取代基時，那些取代基中的每一個可以相同或不同。
當本發明的化合物還有堿性部分時，藥學上可接受的鹽可從有機和無機酸制得，它們例如是乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，以及類似已知可接受的酸。當本發明的化合物還有酸性部分時，也可從有機和無機堿制鹽，較佳的是堿金屬鹽、例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。
本發明的化合物可含有一個不對稱的碳原子，本發明的一些化合物可含有一個或多個不對稱的中心，因此可能產生光學異構體和非對映體。盡管沒有顯示立體化學結構，本發明也包括這些光學異構體和非對映體；以及消旋的和拆分的、對映體純的R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其它混合物及其藥學上可接受的鹽。應認識到一個光學異構體(包括非對映體和對映體或立體異構體)可能具有比其它異構體好的性質。因此，在公開并要求本發明的保護范圍時，當公開了一種消旋混合物時，應清楚地認為是也公開并要求保護光學異構體(包括非對映體和對映體)或基本上不含另一種異構體的立體異構體。
本發明的混合物顯示能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α轉化酶(TACE)，因此可用于治療關節炎、腫瘤轉移、異常傷口愈合、牙周病、移植物排斥、抗胰島素、骨疾病和HIV感染。具體地說，本發明的化合物在體外和細胞試驗中具有增強的抑制TACE活性的水平和/或增強的針對MMP-1的選擇性，因此特別適用于治療TNF介導的疾病。
另外，本發明提供了制備本發明化合物的方法，該方法包括下列之一a)使下式化合物或其反應性衍生物 其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如上定義，與下式化合物反應，R12NHOH其中R12如上定義，得到式I化合物；或b)使下式化合物去保護 其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10，R11和R12如上定義，R30是合適的保護基團如叔丁基、芐基和三烷基甲硅烷基，得到式I的相應化合物或c)使含有以下基團的載于樹脂的異羥肟酸鹽衍生物斷裂 其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如上定義，得到式I化合物；或d)拆分式I化合物的光學活性異構體混合物(例如外消旋物)，分離出基本上不含另一種對映體或非對映體的一種對映體或非對映體；或e)用藥學上可接受的酸使式I堿性化合物酸化，得到藥學上可接受的鹽；或f)將具有反應性取代基或反應部位的式I化合物轉變成具有不同取代基或部位的式I化合物。
對于方法a)，可用本領域已知的方法進行反應，例如使酰基氯或混合酸酐反應性衍生物與式R12NHOH的化合物反應。
方法b)所述的保護基團的脫去可用本領域得到異羥肟酸的已知方法來進行，例如參見下文方案16。
方法c)可用諸如TFA的強酸將異羥肟酸從樹脂上斷裂下來。
至于方法d)，可采用標準分離技術來分離特定的對映體或非對映體形式。例如，可通過和拆分劑的單個對映體反應(例如通過形成非對映體鹽或形成共價鍵)將外消旋混合物轉變成具有光學活性的非對映體的混合物。所得光學活性非對映體的混合物可用標準技術(例如結晶或色譜)來分離，然后處理各個光學活性非對映體，除去“拆分劑”，從而釋放出本發明化合物的單個對映體。還可用手性色譜(利用手性載體、洗脫劑或離子配對劑)來直接分離對映體混合物。
通過如上所述的酸處理，式I化合物可以諸如有機或無機酸的藥學上可接受的酸的鹽形式分離。
對于方法e)，可用已知的方法將具有反應性取代基(如羥基或氨基)或部位(如-S-)的式I化合物轉變成其它的式I化合物(如醇到酯或醚)。諸如硫原子的反應部位可以氧化成SO或SO2(如下文方案4所述)。如果需要，在合成式I化合物期間可以保護反應性取代基，并在最后一步除去，例如參見下文方案4和17。
本發明的方法本發明的化合物宜根據下文描述的通用方法之一來制得。
本發明的化合物可根據下文描述的通用方法之一來制得，其中n＝0、X＝O、S或NR7，R8和R9與它們連接的碳原子一起形成了含有N-R7、S或O的6元雜環，且A＝S、SO或SO2。
如方案1所示，在回流的氯仿中，用N，N-二異丙基乙胺作為堿，用α-溴乙酸使適當取代的硫醇衍生物烷基化。在回流的丙酮中用碳酸鉀作為堿，使獲得的硫醚衍生物與適當取代的溴丙炔衍生物反應。在X是-N-R7的情況下，N-烷基化可在室溫下DMF/NaH中進行。利用二氯甲烷中的間氯過苯甲酸或甲醇/水中的過硫酸氫鉀制劑使獲得的硫醚衍生物氧化。使獲得的砜與雙(2-氯乙基)N-取代的胺衍生物反應，將它轉變成對應的哌啶衍生物。方案1 a.二異丙基乙胺/氯仿/室溫/3小時；b.碳酸鉀/丙酮/溴丙炔衍生物；c.過硫酸氫鉀制劑/甲醇THF/THF/室溫；d碳酸鉀/18-冠-6(18-Crown-6)/(C4H9)4NBr/丙酮/雙-2-氯乙基N-取代的胺衍生物/回流；e氫氧化鈉/THF甲醇/室溫和(COCl)2/NH2OH·HCl/三乙基胺/THF/DMF。
雙-2-氯乙基N-取代的胺可從取代的二乙醇胺和亞硫酰氯制得。(方案2)。上述操作獲得的環狀產物可水解成羧酸，隨后如方案1所述轉變成異羥肟酸。
方案2 a二異丙基乙胺/R7Br/CHCl3/回流；bSOCl2/CH2Cl2/回流對應的硫醚和亞砜可從對應的飽和雜環羧酸衍生物開始制得。(方案3)。N-Boc保護的3-異哌啶甲酸可用叔丁基鋰來鋰化，使所得陰離子與合適取代的二硫化物反應。硫醚衍生物可用上述步驟轉變成異羥肟酸。方案3 a叔丁基鋰/-78℃/THF/雙(4-丁-2-炔基氧苯基)二硫化物；b(COCl)2/NH2OH·HCl/三乙基胺/DMF/CH2Cl2；c1.HCl/二噁烷；c2R7Br/三乙基胺；d甲醇/30％過氧化氫隨后可在室溫下用30％過氧化氫將這些硫醚轉變成亞砜。所需二硫化物可從合適取代的硫醇和DMSO/HCl氧化制得。該步驟可應用于任何飽和的、稠合的或非稠合的雜環羧酸衍生物。(方案4)方案4 a叔丁基鋰/-78℃/THF/雙(4-丁-2-炔基氧苯基)二硫化物；b(COCl)2/NH2OH·HCl/三乙基胺/DMF/CH2Cl2；c二氯甲烷/HCl/甲醇/R7Br/三乙基胺；d甲醇/30％過氧化氫；e過硫酸氫鉀制劑/甲醇/THF/室溫。
或者，砜衍生物也可被鋰化并用干冰或二氧化碳氣體羰基化(方案5)。砜衍生物可以是單雜環、雙環、苯并稠合的或雜芳基如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基稠合的環系統。
方案5 a正丁基鋰并用二氧化碳淬滅；b(COCl)2/DMF/NH2OH·HCl/三乙基胺；氧類似物可從適當取代的炔基氧-苯磺酰基乙酸乙酯和2-氯乙醚制得(方案6)。對應的吡喃衍生物可以水解成羧酸，再轉變成異羥肟酸衍生物。方案6 a2-氯乙醚/碳酸鉀/18-冠-6/n-(C4H9)4Br/丙酮/回流；b10N.NaOH/THF/甲醇/室溫；c(COCl)2/DMF/NH2OH·HCl/三乙基胺。
用于合成本發明化合物的作為中間產物的硫醇可根據方案7制得。因此，磺酸鹽1(XR50是羥基、硫醇或取代的氨基部分)可以用乙炔2(其中J是合適的離去基團，如鹵代甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯(triflate))來烷基化。乙炔2是市售的或已知的化合物，或可用本領域技術人員已知的方法來合成。磺酸鹽3可用已知的方法(如與草酰氯、磷酰氯或與取代基R1、R2和R3以及乙炔相容的其它試劑反應)轉變成相應的磺酰氯或其它磺化劑4。然后，磺酰氯可以在-20-30℃的溫度下利用在諸如二氯甲烷/DMF的合適溶劑混合物中的三苯膦來還原成相應的硫醇5。方案7 或者，可將二硫化物6轉變成二炔基7，方法是與化合物2反應，然后使二硫鍵還原，得到所需的硫醇5。二炔7也可通過磺酰氯4轉變成硫醇5。苯酚、硫代苯酚、苯胺或有保護的苯胺8與2烷基化，得到9，然后，與氯磺酸反應，得到磺酸10，該磺酸容易用草酰氯或類似的試劑來轉變成4，隨后還原成硫醇5。硫代苯酚11也是通過用三苯甲基或其它合適保護基團，使XH(其中X是O、N或S)烷基化，然后使硫去保護形成5的前體。
方案8 X是N，O，S，SO或SO2的本發明化合物可根據方案8和方案9來合成。對位二取代的芳基14或其有保護的等價物與乙炔2在堿(如碳酸鉀)存在下、在20℃-120℃的溫度下極性非質子溶劑中(如丙酮或DMF)烷基化，得到單炔丙基醚15。本領域技術人員將會認識到，可能需要保護基團來避免不希望的副反應和提高反應得率。對于特定反應的保護基團的需要和選擇是本領域技術人員已知的。在極性溶劑或溶劑混合物(如THF或DMF)中，在堿(如叔丁醇鉀)存在下，該化合物與丙醇酸內酯或取代的丙醇酸內酯衍生物(其中取代基如上定義)反應，得到羧酸16。通過形成活化的酯衍生物如酰基氯或酸酐，然后與羥胺反應，將羧酸16轉變成相應的異羥肟酸。本領域技術人員知道，在方案8和以后所有有關的方案中，當A是硫時，可在形成硫醚后的任何階段用合適的氧化劑(如過硫酸氫鉀制劑、間氯過苯甲酸或過氧化氫)將硫氧化成相應的亞砜或砜。
化合物18也可這樣獲得使化合物15與環狀丙烯酸酯或取代的丙烯酸酯(取代基如上定義)進行邁克爾加成，得到18，其中R30是氫或合適的羧酸保護基團。然后，酯部分去保護，得到羧酸，該羧酸可轉變成相似的異羥肟酸。類似地，單保護的1，4-二取代芳基19(其中XR25是羥基或有保護的羥基、巰基或胺)進行邁克爾加成，得到化合物20。除去保護基團，得到硫醇、苯胺或苯酚21，該產物可與炔丙基衍生物2烷基化得到18。單保護的化合物19還可與β-丙醇酸內酯反應得到22。或者，22可以去保護，然后烷基化得到16和17。
根據方案9可以合成本發明的化合物，其中X是N，O，S，SO或SO2，最接近的雜原子和異羥肟酸之間的連接基是C1-C3的鏈。化合物19(其中XR25是羥基或保護的羥基、硫醇或胺)可以和酯24或內酯24a(其中R30是氫或合適的羧酸保護基團，并具有合適取代的離去基團如鹵素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反應，得到25。然后，除去化合物25的雜原子X的保護，得到26，然后26用炔丙基衍生物烷基化，得到乙炔-酯27。酯27可以這樣來轉變成相應的異羥肟酸28酯經酸或堿水解轉變成羧酸，然后再如方案1所述轉變成異羥肟酸。或者，可以使如方案8所示制得的化合物15與酯24或內酯24a直接烷基化，得到27，然后得到28。異羥肟酸α位碳上的取代基如上定義。
方案9 根據方案10可以獲得本發明化合物，其中A是亞甲基或取代的亞甲基，X是氧。市售的或文獻中已知的酯或羧酸29可轉變成相應的苯酚30。苯酚用乙炔2烷基化，得到炔丙基醚31，后者可轉變成相應的羧酸，然后如方案1所述轉變成異羥肟酸。異羥肟酸α位碳上的取代基如上定義。
方案10 如方案11所示，從4-氟苯硫醇34得到本發明的化合物，其中A是-SO2-，R8和R9不是氫。硫醇脫質子，然后與丙醇酸內酯或丙烯酸酯或酯衍生物24反應，隨后所得硫醚氧化，得到砜-酸35。用炔丙基衍生物36(其中X是N，O或S)取代35的4-氟取代基或其對應的酯，得到砜16。化合物16可根據方案1轉變成本發明的化合物。氟芳基35還可在極性非質子溶劑(如DMF)中堿(如氫化鈉)的存在下與掩蔽的羥基、巰基或氨基(HXR40，其中R40是合適的保護基團)反應，得到36。36去保護后用乙炔衍生物2烷基化，得到16。
方案11
本發明的化合物(其中X是NH)還可從合適的市售的硝基芳基化合物38獲得(方案12)。因此，化合物38的陰離子可用來使β-丙醇酸內酯或取代的衍生物或環狀丙烯酸酯烷基化，分別得到40和39。還原硝基，然后使所得苯胺烷基化，得到16。化合物38還可用酯衍生物24烷基化，得到硝基酯40，然后還原，得到對應的苯胺，這與方案9的化合物26相似。
方案12 如方案13所示，本發明的化合物(其中異羥肟酸α位的R11是羥基)可通過環氧化物41獲得。這些環氧化物可通過對應的丙烯酸酯氧化或通過α-鹵代酯與酮發生達村斯反應來得到。在堿或路易斯酸催化環氧化物開環下，環氧化物與硫醇、苯酚或苯胺19反應，得到α-羥基酯42。使42去保護，然后用炔丙基衍生物2烷基化，得到44。然后，如方案1所述，將44的酯轉變成類似的異羥肟酸，得到45。化合物45(其中A是硫)可通過用過氧化氫、空氣、過硫酸氫鉀制劑或其它合適的試劑在此時進行氧化來轉變成類似的亞砜或砜。類似地，硫醇、苯酚或苯胺15可以和41反應，得到44。化合物43的羥基還可這樣來操作將其轉變成合適的離去基團(如鹵化物或磺酸酯)，然后用各種親核試劑(包括胺)取代，得到44。
方案13 方案14顯示了獲得本發明的α-羥基異羥肟酸的另一種途徑。化合物15可以用醇46烷基化，得到47。醇氧化，伴隨或不伴隨硫醚的氧化(A＝S)，得到醛48。然后，醛48與氰化三甲基甲硅烷基或其它合適的試劑反應，得到羥腈49。腈49水解成相應的羧酸，然后如方案1所述轉變成異羥肟酸，得到50。
方案14 根據方案15和16制得本發明所述的化合物(從實施例30到63)。在方案15中，用二碘甲烷使叔丁氧羰基保護的3-異哌啶甲酸乙酯51小心地烷基化，得到單碘代化合物52。隨后，如方案15所示，將它轉變成不同的異羥肟酸衍生物。在方案16中，用TMSOTf/2，6-二甲基吡啶選擇性地除去N-Boc。在對氮進行衍生處理后，用二氯甲烷中的TFA除去O-tBu。
方案15 方案16 或者，如方案17所述，制得實施例64-74和80的化合物(其中A＝SO2，和n＝0)。
方案17 實施例11-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺步驟1在含4-巰基苯酚(12.6克，100毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(13.0克，100毫摩爾)的氯仿(200毫升)攪拌溶液中，在室溫下緩慢加入含溴乙酸乙酯(17.0克，100毫摩爾)的氯仿(30毫升)溶液。全部加完后，使反應混合物回流1小時，冷卻至室溫。用水充分洗滌該反應混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得油狀產物不作純化用于下一步。
步驟2使碳酸鉀(15克，過量)、(4-羥基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(5克，23.6毫摩爾)和1-溴-2-丁炔(9.34克，35.4毫摩爾)回流攪拌8小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并過濾。濃縮濾液并用氯仿抽提。用水洗滌氯仿層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得產物不作純化用于下一步。得率為6.0克(96％)；黃色油；MS264.EI(M+H)。
步驟3在含(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(101克，380毫摩爾)的甲醇∶THF(3∶1)(1000毫升)攪拌溶液中，在室溫下加入含過硫酸氫鉀制劑(670.0克，過量)的水(1000毫升)。室溫下攪拌該反應混合物8小時。然后用氯仿(600毫升)稀釋該反應混合物，并過濾。分離有機層，用亞硫酸氫鈉飽和溶液(400毫升)洗滌一次。用水充分洗滌氯仿層，干燥并濃縮。將油狀產物溶解在甲醇(100毫升)中，加入己烷(600毫升)。過濾分離的無色固體，用己烷洗滌。得率108克(96％)；熔點91-93℃；MS297(M+H)+。
步驟4使二乙醇胺(22.5克，150毫摩爾)、4-溴芐基溴(25克，100毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(19.0克，150毫摩爾)的混合物在氯仿(500毫升)溶液中回流24小時。然后濃縮反應混合物，用氯仿萃取殘余物。用水充分洗滌該殘余物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗品不作純化用于下一步。得率33.6克(99％)；黃色油，MS273..8(M＋H)+。
步驟5在0℃下，將2-[(4-溴芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇(33.28克，122毫摩爾)溶解在甲醇氯化氫(100毫升)中。真空除去甲醇，將鹽酸鹽懸浮在二氯甲烷(300毫升)中。在上述懸浮液的攪拌溶液中，在室溫下緩慢加入亞硫酰氯(30克，過量)。使反應混合物稍稍回流3小時。然后濃縮該反應混合物，(4-溴-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺不作純化用于下一步。得率47克(99％)；棕色固體；熔點125℃；MS309.8(M＋H)+。
步驟5使無水碳酸鉀(10克，過量)、18-Crown-6(1克)、四丁基溴化銨(1.0克)、(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.8克，9.46毫摩爾)和(4-溴-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(4.9克，14.2毫摩爾)在無水丙酮(200毫升)中的攪拌混合物回流24小時。然后，冷卻反應混合物，過濾并濃縮濾液。用氯仿萃取粗品，用水充分洗滌，干燥并濃縮。用硅膠柱色譜通過50％乙酸乙酯己烷洗脫純化棕色物體。得率為1.36克(27％)；棕色油，MS534(M＋H)+。
步驟7從溶于THF∶甲醇(100∶50毫升)和10N氫氧化鈉(15毫升)的1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.36克，2.54毫摩爾)制備1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。在室溫下攪拌反應混合物24小時。然后將反應混合物濃縮，冷卻殘余物并用濃鹽酸中和。用氯仿∶甲醇(3∶1)(300毫升)萃取分離的固體，并用水洗。干燥氯仿層并濃縮。從甲醇中重結晶產物。得率為800毫克(62％)；灰白色固體；熔點為197℃；MS507.9(M＋H)+。
步驟8在含1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(750毫克，1.5毫摩爾)和DMF(1毫升)的二氯甲烷(100毫升)攪拌溶液中，在0℃下滴加入含草酰氯(508毫克，4.0毫摩爾)的二氯甲烷(2毫升)。加入后，將反應混合物溫至室溫并攪拌1小時。濃縮如此形成的酰基氯，除去過量的草酰氯，并重新溶解在二氯甲烷(30毫升)中。在另一個燒瓶中，將鹽酸羥胺(690毫克，10毫摩爾)溶解在DMF(10毫升)中，加入三乙胺(10克，10毫摩爾)。用乙腈(25毫升)進一步稀釋反應混合物，在0℃下攪拌。在羥胺中緩慢加入酰基氯，全部加入后，使反應混合物回至室溫并攪拌24小時。濃縮反應混合物，用氯仿萃取殘余物，用水充分洗滌，用無水硫酸鎂干燥。用硅膠柱色譜通過10％甲醇乙酸乙酯洗脫純化產物。分離出鹽酸鹽形式的1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺白色粉末。其得率為52％；熔點為153℃；MS522.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.04Hz，3H)，2.23(m，2H)，2.49(m，2H)，2.83(m，2H)，3.36(m，2H)，4.28(s，2H)4.89(d，J＝2.2Hz，2H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(m，4H)，9.37(s，1H)，10.25(s，1H)實施例24-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟4)，從二乙醇胺(10.5克，100毫摩爾)和4-甲氧基芐基氯(15.6克，100毫摩爾)制得2-[(2-羥基-乙基)-4-(甲氧基-芐基)-氨基]乙醇。得率為21克，(98％)；黃色油；MS226(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，從2-[(2-羥基-乙基)-4-(甲氧基-芐基)-氨基]乙醇(11.2克，50毫摩爾)制得二-(2-氯-乙基)-(4-甲氧基-芐基)-胺。得率為14克(99％)；深棕色低熔點固體；MS263(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2克，6.73毫摩爾)和二-(2-氯-乙基)-(4-甲氧基-芐基)-胺(2.61克，8.75毫摩爾)開始，按照實施例1所述的步驟(步驟6)，分離出2.5克產物。得率為2.5克(77％)；黃色油；MS486(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(3∶1，200毫升)和10N NaOH(15毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.5克，5.15毫摩爾)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為1.26克(54％)；灰白色固體；熔點為223℃；MS458(M＋H)+根據實施例1所述的程序，從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸(1克，2.19毫摩爾)開始，分離出350毫克鹽酸鹽形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺灰白色固體。得率為31％；熔點為162℃；MS473(M＋H)+；1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.86(t，J＝2.13Hz，3H)，2.23(m，2H)，2.49(m，2H)，2.73(m，2H)，3.39(m，2H)，3.77(s，3H)，421(d，J＝4.26Hz，2H)，4.89(d，J＝2.28Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，9.37(s，1H)，10.21(s，1H)，11.17(s，1H).
實施例34-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟4)，制得2-[(4-氯芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]乙醇。從二乙醇胺(14.3克，95毫摩爾)和4-氯芐基氯(10.2克，63毫摩爾)開始。得率為12.1克，(84％)；黃色油；MS230(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，制得(4-氯-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺。從2-[(4-氯芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]乙醇(12克，52.4毫摩爾)開始。得率為41.27克(90％)；黃色粉末；熔點為115℃；MS303(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，13.5毫摩爾)和(4-氯-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(4.9克，16.2毫摩爾)開始。得率為3.5克(53％)；白色晶體；MS490(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(3∶1，100毫升)和10N NaOH(10毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.14克，6.42毫摩爾)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為2.37克(80％)；白色固體；熔點為205℃；MS461.9(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸(2.31克，5.01毫摩爾)開始，分離出790毫克鹽酸鹽形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色固體。得率為31％；熔點為130℃；MS476.9(M＋H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.856(s，3H)，2.23(m，2H)，2.73-2.89(m，4H)，3.37(d，2H)，4.28(m，2H)，4.89(d，2H)，7.18(d，J＝8.94Hz，2H)，7.54(s，4H)，(d，J＝8.88Hz，2H)，9.40(s，1H)，10.3(s，1H).
實施例4
1-芐基4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，制得雙-(2-氯-乙基)-芐基胺。從N-芐基二乙醇胺(164.6克，844毫摩爾)開始。得率為178.5克(79％)；棕色固體；MS231.9(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2克，6.73毫摩爾)和二-(2-氯-乙基)-芐基胺(2.3克，8.8毫摩爾)開始。得率為3.33克(99％)；黃色油；MS455.9(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(3∶1，150毫升)和10N NaOH(15毫升)的1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3克，6.6毫摩爾)制得1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為1.65克(59％)；灰白色粉末；熔點為191℃；MS428(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.55克，3.63毫摩爾)開始，分離出1.08克鹽酸鹽形式的1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺灰白色粉末。得率為62％；熔點為175℃；MS443(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.16Hz，3H)，2.25(m，2H)，2.49(m，4H)，2.77(m，2H)，4.28(d，J＝4.3Hz，2H)，4.89(d，J＝2.28，2H)，7.18(m，2H)，7.46(m，5H)，7.73(m，2H)，9.36(s，1H)，10.27(s，1H)，11.08(s，1H).
實施例51-(4-溴-芐基)4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟2)，制得(4-戊-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。從(4-羥基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(5克，30毫摩爾)和2-戊炔基氯(3.7克，36.6毫摩爾)開始，分離出7.15克產物。得率為7.15克，(86％)；棕色油；MS287EI(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟3)，制得(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。從(4-戊-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(7.04克，25.3毫摩爾)和過硫酸氫鉀制劑(25克)開始，分離出(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。得率為8克，(99％)；黃色油；MS310.9(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，12.9毫摩爾)和(4-溴-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(5.83克，16.8毫摩爾)開始，分離出2.85克產物。得率為2.85克(31％)；低熔點白色固體；MS549.9(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(100∶50毫升)和10N NaOH(10毫升)的1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.64克，4.8毫摩爾)制得1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為1.6克(65％)；灰白色固體；熔點為217℃；MS521.9(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.55克，2.98毫摩爾)開始，分離出290毫克鹽酸鹽形式的1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色固體。得率為12％；熔點mp 62℃；MS536.9(M＋H)+；1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ1.069(t，J＝7.47Hz，3H)，2.26(m，2H)，2.49(m，2H)，2.73(m，2H)，2.89(s，2H)，3.40(d，2H)，4.26(d，2H)，4.9(m，2H)7.18(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，4H)，10.39(s，1H)，11.19(s，1H).
實施例61-(4-溴-芐基)4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟2)，制得(4-辛-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。從(4-羥基-苯基-硫烷基)-乙酸乙酯(5克，30毫摩爾)和1-溴-2-辛炔(6.9克，36.6毫摩爾)開始，分離出8.9克(4-辛-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。得率為8.9克(92％)；黃色油；MS320EI(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟3)，制得(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。從(4-辛-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(8.8克，27.5毫摩爾)開始，分離出8.45克(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。得率為8.45克，(87％)；黃色油；MS352EI(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得1-(4-溴-芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，11.4毫摩爾)和(4-溴-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(5.13克，14.8毫摩爾)開始，分離出1.74克1-(4-溴-芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。得率為1.74克(22％)；黃色固體；MS591.9(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(50∶50毫升)和10N NaOH(10毫升)的1-(4-溴芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.36克，2.3毫摩爾)制得1-(4-溴芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為660毫克(51％)；灰白色固體；熔點為199℃；MS562(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從1-(4-溴-芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(570毫克，1.01毫摩爾)開始，分離出100毫克鹽酸鹽形式的1-(4-溴-芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺白色粉末。得率為17％；熔點140℃；MS579(M＋H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.828(t，J＝7.14Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.38(m，2H)，2.27(m，2H)，2.49(m，4H)，2.73(m，2H)，4.03(m，2H)，4.91(s，2H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(m，4H)，9.43(s，1H)，10.25(s，1H)，11.19(s，1H).
實施例74-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟4)，制得2-[(4-氟-芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]乙醇。從二乙醇胺(15.7克，150毫摩爾)和4-氟芐基氯(14.4克，100毫摩爾)開始，分離出20克產物。得率為20克，(93％)；黃色油；MS215(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，制得(4-氟-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺。從2-[(4-氟-芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]乙醇(23.6克，110毫摩爾)開始，分離出28克產物。得率為28克(96％)；棕色固體；熔點為98-99℃；MS251(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5克，16.9毫摩爾)和(4-氟-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(5.8克，20.1毫摩爾)開始，分離出5.3克產物。得率為5.3克(67％)；棕色油；MS474(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(3∶1，100毫升)和10N NaOH(20毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯(9.5克，20毫摩爾)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為5.7克(63％)；白色固體；熔點為106-106℃；MS447(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸(5.7克，13毫摩爾)開始，分離出4.1克鹽酸鹽形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色固體。得率為64％；熔點為162-4℃；MS461(M＋H)+；1H NMR(300MHz，-CDCl3)δ1.92(s，3H)，2.02-2.32(m，6H)，2.86(m，2H)，3.41(d，2H)，4.84(d，2H)，7.01(d，J＝8.94Hz，2H)，7.15(d，J＝8.88Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz.2H)，9.4-9.7(bs，1H).
實施例84-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺從二乙醇胺(10.2克，97毫摩爾)和α-溴-p-甲苯基氰(15.8克，81毫摩爾)開始，根據實施例1所述的通用方法(步驟4)，制得4-{[二-(2-羥乙基)-氨基]甲基}芐腈。得率為(68％)；白色固體；MS221.2(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，從4-{[二-(2-羥乙基)-氨基]-甲基}芐腈(33.28克，122毫摩爾)開始，制得4-{[二-(2-氯乙基)-氨基]-甲基}芐腈。得率為克(％)；棕色固體；熔點為℃；MS(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.86克，19.8毫摩爾)和4-氰基-芐基-二-(2-氯-乙基)-胺(5.4克，18毫摩爾)開始，分離出4.7克產物。得率為(52％)；琥珀色油；MS481.0(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(60∶30毫升)和10N NaOH(10毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4克，8.3毫摩爾)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為1.8克(48％)；灰白色固體；MS441.9(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸(1.8克，4毫摩爾)開始，分離出0.20克鹽酸鹽形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺白色固體。得率為20％；熔點為109.6℃；MS468.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(m，3H)，2.25(m，4H)，2.5(m，2H)，2，85(d，2H)，4.39(s，2H)，4.88(s，2H)，7.15-7.19(d，J＝13.2，2H)，7.67-7.70(d，J＝13.5，2H)，7.78(m，2H)，7.96-7.99(d，J＝9.6，2H)，9.42(s，1H)，10.14(s，1H)，11.20(s，1H)實施例94-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟4)，制得2-[(2-羥基-乙基)-(4-甲基-芐基)-氨基]-乙醇。從二乙醇胺(4.84克，46毫摩爾)和4-甲基芐基溴(8.5克，46毫摩爾)開始，分離出8.2克產物。得率為，(85％)；白色固體；MS210.1(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，制得4-甲基-芐基-二-(2-氯-乙基)-胺。從2-[(2-羥基-乙基)-(4-甲基-芐基)-氨基]-乙醇(6.0克，20毫摩爾)開始，分離出5.2克產物。得率為(84％)；黃色固體；熔點為145-147℃；MS245.9(M＋H)+
根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.75克，19.0毫摩爾)和4-甲基-芐基-二-(2-氯-乙基)-胺(6.04克，208毫摩爾)開始，分離出6.47克產物。得率為(72％)；琥珀色油；MS470(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(30∶20毫升)和10N NaOH(15毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.4克，13.6毫摩爾)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為2.3克(48％)；灰白色固體；熔點為213℃；MS441.9(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸(2.0克，5.0毫摩爾)開始，分離出3.6克鹽酸鹽形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺灰白色固體。得率為1.2克(28％)；熔點為188℃；MS457.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，3H)，2.27(m，2H)，2.50(m，4H)，2.64(m，2H)，4.23-4.24(d，J＝4.5，2H)，4.89(d，J＝1.8，2H)，7.16-7.19(d，J＝9 2H)，7.24-7.26(d，J＝7.5，2H)，7.37-7.40(d，J＝8.1，2H)，9.36(s，1H)，10.11(s，H)，11.20(s，1H)實施例104-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟4)，制得2-[(2-羥基-乙基)-(3，4-二氯-芐基)-氨基]-乙醇。從二乙醇胺(4.84克，46毫摩爾)和3，4-二氯芐基氯(8.97克，46毫摩爾)開始，分離出9.4克產物。得率為，(78％)；白色固體；MS264.3(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟5)，制得3，4-二氯-芐基-二-(2-氯-乙基)-胺。從2-[(2-羥基-乙基)-(3，4-二氯-芐基)-氨基]-乙醇(10.7克，41毫摩爾)開始，分離出10.7克產物。得率為(84％)；黃色固體；熔點為218-220℃；MS301.8(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.1克，23毫摩爾)和3，4-二氯-芐基-二-(2-氯-乙基)-胺(8.6克，25毫摩爾)開始，分離出4.9克產物。得率為(41％)；琥珀色油；MS523.8(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(40∶30毫升)和10N NaOH(15毫升)的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8.6克，16.4毫摩爾)制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為2.1克(38％)；灰白色固體；熔點為232℃；MS495.9(M＋H)+
根據實施例1所述的程序(步驟8)，從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸(2.06克，4.0毫摩爾)開始，分離出1.2克鹽酸鹽形式的4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺灰白色固體。得率為1.2克(56％)；熔點為213℃；MS510.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，3H)，2.30(m，2H)，2.50(m，4H)，2.80(m，2H)，4.40(s，2H)，4.90(s，2H)，7.16-7.19(d，J＝92H)，7.51-7.54(d，J＝8.4，2H)，7.66-7.69(d，J＝9.0，2H)，7.75-7.86(d，J＝11.7，2H)，7.88(s，1H)，9.38(s，1H)，10.44(s，1H)，11.19(s，1H).
實施例111-(4-溴-芐基)4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺步驟1根據實施例1所述的通用方法(步驟2)，制得(4-丙-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。從(4-羥基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(實施例1，第一段)(2.12克，10毫摩爾)和溴丙炔(1.8克，15毫摩爾)開始，分離出2.4克產物。得率為(96％)；琥珀色油；MS251(M＋H)+步驟2根據實施例1所述的通用方法(步驟3)，制得(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯。從(4-丙-2-炔基氧-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2.5克，10毫摩爾)開始，分離出2.8克(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯產物。得率為(99％)；棕色油；MS283(M＋H)+步驟3根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，制得1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。從(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-甲酸乙酯(21.62克，76.7毫摩爾)和(4-溴-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(31.9克，92毫摩爾)開始，分離出23克酯衍生物。得率為(58％)；黃色油；MS521.9(M＋H)+步驟4從溶解在THF∶甲醇(150∶50毫升)和10N NaOH(15毫升)的1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5克，9.59毫摩爾)制得1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為3.4克(72％)；棕色低熔點固體；MS491.9(M＋H)+步驟5根據實施例1所述的程序(步驟8)，從1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3克，6.1毫摩爾)開始，分離出580毫克鹽酸鹽形式的1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺灰白色固體。得率為18％；熔點為155℃；MS508.8(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，2.79(m，2H)，3.45(m，2H)，4.27(m，2H)，4.96(d，J＝2.3Hz，2H)，7.2(d，J＝9Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.68(m，4H)，9.37(s，1H)，10.36(s，1H)，11.19(s，1H).
實施例121-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺在稀釋于二噁烷(100毫升)的哌啶(1.63克，19.2毫摩爾)的攪拌溶液中加入乙酸(5毫升)。反應發煙并攪拌5分鐘。在哌啶溶液中加入1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0克，9.6毫摩爾)、多聚甲醛(0.29克，9.6毫摩爾)和氯化亞銅(I)(0.35克)。反應變綠色，回流加熱1小時后變棕色。然后濃縮反應物并稀釋于冰水中，用NH4OH將pH調至8，并用氯仿萃取。用水洗滌有機層4次，用硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱色譜通過5％甲醇∶氯仿溶液洗脫來純化產物。得率為5.15克(87％)；棕色油；MS309.0(M＋2H)2+，618.8(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(50∶150毫升)和10N NaOH(20毫升)的1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4.64克，7.5毫摩爾)制得1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為3.35克(76％)；灰白色固體；熔點為180℃；MS295.9(M＋2H)2+590.9(M＋H)+根據實施例1所述的程序(步驟8)，從1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(1.9克，3.2毫摩爾)開始，分離出810毫克鹽酸鹽形式的1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺淺黃色固體。得率為(40％)；熔點為209℃；MS303.4(M＋2H)2+605.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.29(m，2H)，2.76(m，4H)，3.40(m，10H)，4.14(s，2H)，4.26(2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(m，4H)，9.39(s，1H)，10.45(s，1H).
實施例131-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺在稀釋于二噁烷(100毫升)的嗎啉(1.68克，19.2毫摩爾)的攪拌溶液中加入乙酸(5毫升)。反應發煙并攪拌5分鐘。在哌啶溶液中加入1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0克，9.6毫摩爾)、多聚甲醛(0.29克，9.6毫摩爾)和氯化亞銅(I)(0.35克)中加入哌啶溶液。反應變綠色，回流加熱1小時后變棕色。然后濃縮反應物并稀釋于冰水中，用NH4OH將pH調至8，并用氯仿萃取。用水洗滌有機層4次，用硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱色譜通過5％甲醇∶氯仿溶液洗脫來純化產物，即1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。得率為3.0克(50％)；無色油；熔點為110℃；MS311(M＋2H)2+，621(M＋H)+從溶解在THF∶甲醇(3∶1，150毫升)和10N NaOH(10毫升)的1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(2.87克，4.6毫摩爾)制得1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為2.26克(83％)；白色粉末；熔點為198℃；MS593.1(M＋H)+根據實施例1所述的程序，從1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2.1克，3.55毫摩爾)開始，分離出1.8克鹽酸鹽形式的1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺白色固體。得率為(80％)；熔點為94℃；MS304.4(M＋2H)2+607.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(m，2H)，2.46(m，2H)，2.75(m，2H)，3.35(m，2H)，3.87，(m，8H)，4.21(s，2H)，4.26(s，2H)，5.10(s，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(m，4H)，9.42(s，1H)，10.69(s，1H)，11.13(s，1H)化合物例子中A＝S或S＝O。
實施例144-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羥基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在含三苯膦(24.7克，94.2毫摩爾)和二甲基甲酰胺(0.6毫升)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，在30分鐘內滴加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯(7.69克，31.4毫摩爾)的二氯甲烷溶液。再過2小時后，加入1N鹽酸溶液(20毫升)和水。分離有機層并真空濃縮。加入氫氧化鈉水溶液(1N，50毫升)，過濾除去固體。水相用乙醚(3x)洗滌，用1N鹽酸水溶液(50毫升)處理，并用乙醚(3x)萃取。合并有機萃取物，用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到油狀硫醇(3.77克)。將該物質溶解于二甲基亞砜(40毫升)中，加入濃鹽酸(2毫升)。18小時后，加入乙醚，用水(5x)洗滌有機相，并用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮，得到黃色固體，通過己烷乙酸乙酯硅膠過濾，得到二(4-丁-2-炔基氧苯基)二硫化物黃色固體(3.0克，80％)。1HNMR(CDCl3300MHz)1.86(s，-CH3，3H)，4.63(s，-CH2，2H)，6.90(d，ArH，2H，J＝9Hz)，7.40(d，ArH，2H，J＝9Hz).
在-78℃的含N-BOC-3-異哌啶甲酸(0.62克，2.7毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)中加入叔丁基鋰(3.4毫升，1.7M，在己烷中，5.7毫摩爾)。在-78℃下放置10分鐘后，在冰浴中將黃色溶液溫至0℃。30分鐘后，使無色溶液冷卻至-78℃，此時以溶液形式加入在四氫呋喃(6毫升)中的二(4-丁-2-炔基氧-苯基)二硫化物(1.0克，2.8毫摩爾)。將反應混合物溫至25℃。1.5小時后，加入乙酸乙酯，然后加入在20毫升水中的6毫升1N鹽酸水溶液。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。硅膠色譜(甲醇/二氯甲烷)得到產物(0.55克)。1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，OtBu，9H)，1.5-1.6(m，CHH，2H)，1.84(s，CH3，3H)，1.89-1.99(m，CHH，2H)，2.95-3.05(m，CHH，2H)，3.6-3.7(m，CHH，2H)，4.8(s，CH2，2H)，6.95(d，ArH，2H，J＝9Hz)，7.38(d，ArH，2H，J＝9Hz).
在0℃含草酰氯(1.06毫升的2.0M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(2毫升)中加入二甲基甲酰胺(0.163毫升)。15分鐘后，加入含酸的二甲基甲酰胺(5毫升)，使反應混合物溫至室溫。1小時后，將反應混合物加入鹽酸羥胺(0.737克)、三乙胺(2.22毫升)、水(5.7毫升)和四氫呋喃(22.8毫升)的已經在0℃下攪拌15分鐘的混合物中。使反應于0℃保溫18小時，然后用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液(3x)洗滌，然后用碳酸鉀干燥，真空濃縮，得到480毫克4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羥基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(DMSO-d6)1.37(s，OtBu，9H)，1.5-1.6(m，CHH，2H)，1.84(s，CH3，3H)，1.9-2.0(m，CHH)，2H)，3.05-3.15(m，CHH，2H)，3.5-3.6(m，CHH，2H)，4.8(s，CH2，2H)，6.9(d，ArH，2H)，7.4(d，ArH，2H)，8.8(s，NHOH，1H)，10.7(d，NHOH，1H).
實施例154-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺用含4N鹽酸的二噁烷(5毫升)在25℃下處理按實施例14(步驟3)制得的4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羥基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.175克，0.4毫摩爾)1小時15分鐘。真空濃縮反應混合物，加入乙醚，過濾分離所得沉淀，得到4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺白色固體(0.12克)。電噴霧質譜((M＋H)+＝321)
實施例161-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺用三乙胺(0.15毫升，1.1毫摩爾)處理含4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺(如實施例15步驟所述制得)(0.15克，0.5毫摩爾)的甲醇(5毫升)和二甲基甲酰胺(2.5毫升)溶液，然后用4-溴芐基溴(0.13克，0.53毫摩爾)處理。6小時后，用乙酸乙酯稀釋溶液，用1N鹽酸水溶液酸化至pH為6，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，得到1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺。1HNMR(DMSO-d6)1.5-1.6(m，CHH，2H)，1.8(s，CH3，3H)，1.9-2.2(m，CHH，4H)，2.5-2.6(m，CHH，2H)，3.4(s，CH2Ar，2H)，4.75(s，CH2，2H)，6.9(d，ArH，2H)，7.2(d，ArH，2H)，7.3(d，ArH，2H)，7.5(d，ArH，2H)，8.8(s，NHOH，1H)，10.6(d，NHOH，1H).電噴霧質譜((M＋H)+＝489/491)化合物例子中n＝1，A＝S，S＝O或SO2實施例174-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺4-丁-2-炔基氧-苯磺酸鈉鹽在含52.35克(0.225摩爾)4-羥基苯磺酸鈉鹽的1升異丙醇和225毫升0.1N氫氧化鈉溶液中加入59.96克(O.45毫摩爾)1-溴-2-丁炔。使所得混合物于70℃加熱15小時，然后真空蒸發除去異丙醇。過濾收集所得白色沉淀，用異丙醇和乙醚洗滌，真空干燥，得到56.0克(100％)丁炔基醚白色固體。
4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯在0℃、含43.8毫升(0.087摩爾)草酰氯的29毫升二氯甲烷中滴加入6.77毫升(0.087摩爾)DMF，然后加入7.24克(0.029摩爾)4-丁-2-炔基氧-苯磺酸鈉鹽。使所得混合物在0℃攪拌10分鐘，然后溫至室溫并攪拌2天。然后將反應物倒入冰中，用150毫升己烷萃取。用水和鹽水洗滌有機物，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到6.23克磺酰氯黃色固體；熔點為63-65℃。EI質譜243.9(M+)。
丁-2-炔基氧-苯在6.14克(23.40毫摩爾)三苯膦溶解在100毫升苯和50毫升THF的溶液中加入1.75毫升(23.40毫摩爾)2-丁炔-1-醇。5分鐘后，將溶解于10毫升THF的2.00克(21.28毫摩爾)苯酚加入反應物，然后加入3.69毫升(23.40毫摩爾)偶氮二甲酸二乙酯。在室溫下攪拌所得反應混合物18小時，然后真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脫，得到2.18克(70％)所需炔丙酸醚澄清液體。EI質譜146.0M+4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯在氮氣下丙酮/冰浴中，在含0.146克(1.0毫摩爾)丁-2-炔基氧-苯的0.3毫升二氯甲烷溶液中，滴加入含0.073毫升(1.1毫摩爾)氯磺酸的0.3毫升二氯甲烷溶液。滴加完全后，移去冰浴，在室溫下攪拌反應物2小時。然后在該反應物中滴加入0.113毫升(1.3毫摩爾)草酰氯，然后加入0.015毫升DMF。使反應物加熱回流2小時，然后用己烷稀釋，并倒入冰水中。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到0.130克淺棕色固體狀所需產物。
4-丁-2-炔基氧-苯硫醇在11.8(0.045摩爾)三苯膦溶解在10毫升二氯甲烷和0.3毫升DMF中的溶液中，加入溶解于15毫升二氯甲烷中的3.67克(0.015摩爾)4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯，室溫下攪拌該反應混合物2小時。加入5毫升1N HCl溶液后，攪拌該反應物0.5小時，然后加入15毫升鹽水。分離有機層并真空濃縮，用乙醚和2.5N氫氧化鈉溶液稀釋殘余物。濾出所得沉淀，將水層酸化至pH2，用乙醚萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，Magnesol過濾，真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用己烷/乙醚(4∶1)洗脫，得到1.13克(42％)黃色油狀硫醇。CI質譜179(M＋H)。
4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸在冷卻至0℃的含0.112克(2.81毫摩爾)60％氫化鈉的2毫升THF溶液中，加入溶解于3毫升THF的0.500克(2.81毫摩爾)4-丁-2-炔基氧-苯硫醇溶液。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時，然后冷卻至5℃，然后加入0.518克(3.65毫摩爾)純2，7-二噁螺[3，5]壬-1-酮，同時使反應溫度保持低于10℃。使反應溫至室溫，再攪拌0.5小時，然后用3毫升3N HCl溶液和3毫升水淬滅。用二氯甲烷萃取所得混合物，合并有機物，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾通過硅膠墊，真空濃縮。用己烷和乙腈研制殘余物，得到0.72克半固體形式的甲酸。電噴霧質譜319(M＋H)+4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺在0.74克(2.31毫摩爾)產物4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸溶解于7毫升二氯甲烷和0.175毫升DMF的0℃溶液中，加入1.27毫升(2.54毫摩爾)2M草酰氯溶液。將反應溫至室溫，攪拌2小時，然后重新冷卻至0℃。然后將0.875毫升(14.2毫摩爾)50％羥胺溶液、5.0毫升THF和2.0毫升叔丁醇加入反應。在室溫下攪拌反應物1小時，然后真空濃縮。用二氯甲烷萃取殘余物，合并有機物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(92∶8)洗脫，得到0.212克硫醚-異羥肟酸白色固體；熔點為135-137℃。電噴霧質譜336(M＋H)+實施例184-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺在0.186克(0.56毫摩爾)產物4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺溶解于1.2毫升THF和4.8毫升甲醇的0℃溶液中，滴加入含0.619克(1.008毫摩爾)Oxone的3毫升水，同時維持溫度低于20℃。加完后，在室溫下攪拌反應物3小時。然后將反應混合物倒入2.5毫升甲苯和5毫升乙酸乙酯的冷卻溶液中，濾去沉淀。用乙酸乙酯/甲苯萃取濾液，合并有機層并水洗，硫酸鈉干燥、真空濃縮。用乙酸乙酯/甲苯(5∶2)研制殘余物，過濾并真空干燥，得到0.12克(55％)砜-異羥肟酸白色固體；熔點為184-185℃。電噴霧質譜368(M＋H)+實施例194-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺在0.288克(0.80毫摩爾)產物4-(4-丁-2-炔基氧-苯硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺溶解于20毫升甲醇的0℃溶液中，加入7.0毫升30％過氧化氫溶液。將反應溫至室溫，攪拌24小時。然后將反應混合物重新冷卻至0℃，用飽和亞硫酸鈉淬滅，真空濃縮。用水和二氯甲烷稀釋殘余物。用水和鹽水洗滌有機物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。對殘余物進行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到0.050克亞砜白色固體。電噴霧質譜351.9(M＋H)+實施例204-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺步驟14-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯將(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)乙酸乙酯(10克，33.8毫摩爾)加入含碳酸鉀(12克)、18-冠-6(0.5克)、2-氯乙醚(4.75毫升，40.5毫摩爾)和四丁基溴化銨(0.5克)的丁酮(200毫升)攪拌溶液中。使混合物加熱回流過夜，然后過濾除鹽，濃縮濾液。將殘余物溶解在氯仿中，用水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用硅膠柱色譜分離化合物，用20％乙酸乙酯/己烷溶液洗脫。分離出黃色油狀4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10.06克)。得率為80％；MS367.2(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟7)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10克，27.3毫摩爾)開始，制得2.7克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸白色固體；熔點為197℃；得率為30％；MS337.2(M＋H)+根據實施例1所述的步驟(步驟8)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸(2.59克，7.66毫摩爾)開始，分離出1.5 1克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺灰白色晶體。熔點為210℃；得率為58％；MS354.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.28Hz，3H)，1.92(m，2H)，2.20(d，J＝13.1Hz，2H)，3.15(t，J＝11.52，2H)，3.86(d of d，2H)，4.88(d，J＝2.34Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.91Hz，2H)，9.16(s，1H)，11(s，1H).
實施例211-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟1)，從溴乙酸乙酯(7.95克，47.6毫摩爾)和3-羥基硫代苯酚(7.95克，47.6毫摩爾)開始，制得4.21克[(3-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯黃色油。得率為41％；MS211.2(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟2)，從[(3-羥基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(3.87克，18.3毫摩爾)和4-溴-2-丁炔(2.66克，20毫摩爾)開始，制得5.16克{[3-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}乙酸乙酯黃色油。得率為100％；MS(EI)264.1(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟3)，從{[3-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}乙酸乙酯(5克，18.9毫摩爾)和過硫酸氫鉀制劑(23.3克，37.9毫摩爾)開始，制得6.19克{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}乙酸乙酯黃色油。得率為100％；MS(EI)296.1(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}乙酸乙酯(3克，10.1毫摩爾)和鹽酸芐基-二-(2-氯-乙基)胺(2.88克，10.7毫摩爾)開始，制得2.91克1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶-甲酸乙酯黃色油。得率為63％；MS456.3(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟7)，從1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸乙酯(2.9克，6.37毫摩爾)開始，制得1.10克1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸灰白色粉末。熔點為171℃；得率為40％；MS428..4(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸(1克，2.34毫摩爾)制得460毫克1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺灰白色固體。其熔點為91.4℃；得率為41％；MS443.4(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，3H)，2.23-2.27(m，2H)，2.73-2.89(m，2H)，3.29(m，2H)，3.68(q，2H)，4.31(m，1H)，4.39(d，J＝5Hz，1H)，4.85(d，J＝2.25，2H)，7.25-7.61(m，9H)，9.1(s，1H)，11.2(s，1H).
實施例224-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-異丙基-4-哌啶甲酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6克，20.3毫摩爾)和鹽酸異丙基[二(2-氯乙基)]胺(4.88克，22.3毫摩爾)制得5.28克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-異丙基-4-哌啶甲酸棕色油。得率為64％；MS408.2(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟7)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-異丙基-4-哌啶甲酸乙酯(5.25克，13毫摩爾)開始，制得2.06克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-異丙基-4-哌啶甲酸黃色固體。熔點為233℃；得率為41％；MS380.1(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-異丙基-4-哌啶甲酸(1.9克，5毫摩爾)制得107毫克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-異丙基-4-哌啶甲酰胺棕色固體。其熔點為105(℃；得率為41％；MS395.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.2(m，6H)，1.85(t，3H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，3.06(m，2H)，3.52(m，2H)，3.57(m，1H)，4.89(m，2H)，7.19(m，2H)，7.71(m，2H)，9.3(s，1H)，1.4(s，1H).
實施例234-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4克，16.9毫摩爾)和鹽酸3-吡啶基甲基[二(2-氯乙基)]胺(4.18克，18.6毫摩爾)制得370毫克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸乙酯棕色油。得率為5％；MS457.4(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸乙酯(320毫克，0.7毫摩爾)開始，制得150毫克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸黃色固體。得率為50％；MS429.2(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酸(860毫克，2毫摩爾)制得800毫克4-[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺白色固體。其熔點為115℃；得率為84％；MS444.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(t，J＝1.98Hz，3H)，2.32(m，2H)，2.46(s，2H)，2.84(m，2H)，3.46(d，J＝12Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.89(d，2.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.85Hz，2H)，7.9(t，J＝5.6Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.51(d，J＝7.9Hz，1H)，8.87(d，J＝4.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，11.4(s，1H).
實施例243-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羥基-3-哌啶甲酰胺步驟1哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯在含3-哌啶甲酸乙酯(5.1克，33毫摩爾)的二氯甲烷(75毫升)和三乙胺(3.7克，36毫摩爾)的攪拌溶液中，分批加入焦碳酸二叔丁酯(7.1克，33毫摩爾)。室溫下攪拌反應混合物18小時，用冰水淬滅，并用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，在硅膠柱上用20∶80乙酸乙酯∶己烷進行色譜純化。分離出蠟狀固體哌啶1，3-二甲酸1-叔丁酯-3-乙酯。得率為6.86克(82％)。ME(ES)m/z 258.2(M＋H)+步驟23-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1，3-哌啶二甲酸1-(叔丁)酯3-乙酯在-78℃含二異丙基胺(7.2克，28毫摩爾)的THF(25毫升)攪拌溶液中加入正丁基鋰(1.6M溶液，在己烷中，19.0毫升，30.8毫摩爾)。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。然后將該混合物冷卻至-78℃，緩慢加入含哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(5.3克，28毫摩爾)的THF(20毫升)。攪拌該反應混合物30分鐘，然后緩慢加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氟(6.4克，28毫摩爾)的THF(15毫升)。將反應物溫至室溫，4小時后，用冰水淬滅，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾、濃縮并在硅膠柱上進行色譜，用20％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1，3-哌啶二甲酸1-(叔丁)酯3-乙酯白色固體。得率為9.8克(76％)；熔點103.4℃；MS(ES)m/z 466.4(M＋H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.34(s，9H)，3.31(s，3H)，3.84(m，2H)，4.00(m，4H)，4.53(d，2H)，4.91(m，4H)，7.22(d，2H)，7.71(d，2H).
步驟3在含3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1，3-哌啶二甲酸1-(叔丁)酯3-乙酯(5.45克，11.7毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)的0℃攪拌溶液中，加入飽和的氯化氫二氯甲烷溶液(25毫升)。5小時后，濃縮溶液，得到鹽酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-3-哌啶甲酸乙酯，在氮氣下貯藏。吸濕性白色固體；得率為3.47克；MS(ES)m/z366.2(M＋H)+步驟43-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸乙酯使在干丙酮(60毫升)中的鹽酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-3-哌啶甲酸(2.97克，8.0毫摩爾)、乙基碘(1.28克，8毫摩爾)和碳酸鉀干粉(3.8克)加熱回流18小時。使混合物冷卻，過濾鉀鹽并濃縮。用氯仿萃取殘余物，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸乙酯。不作進一步純化，使用該產物。琥珀色膠，得率為3.47克(99％)；MS(ES)m/z 394(M＋H)+步驟53-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸從溶解在THF∶甲醇(15∶25毫升)和NaOH(15毫升)中的3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸乙酯(3.2克，8.0毫摩爾)開始，制得3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸。反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為2.11克(71％)，白色固體；熔點為159.2℃；MS(ES)m/z366.3(M＋H)+步驟63-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羥基-3-哌啶-甲酰胺從3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶-甲酸(2.0克，5.5毫摩爾)開始，根據實施例1(步驟8)所述的步驟，分離出0.193克鹽酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羥基-3-哌啶-甲酰胺白色固體。得率10％；熔點190.3℃；MS(ES)m/z405.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(m，3H)，1.97(m，2H)，2.55(m，2H)，3.21(m，5H)，3.52 9S，3H)，3.82(d，H)，4.91(m，2H)，7.19(d，2H)，7.51(s，5H)，8.67(s，1H)，9.48(s，1H).
實施例253-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-N-羥基-3-哌啶甲酰胺步驟13-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-3-哌啶-甲酸乙酯從在干丙酮(50毫升)中的鹽酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-3-哌啶甲酸乙酯(1.1克，2.7毫摩爾)和4-氯芐基氯(0.485克，3.0毫摩爾)開始，根據實施例24(步驟4)所述的步驟，分離出3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-3-哌啶-甲酸乙酯棕色油。將該產物用于下一步而不作進一步純化。得率為1.66克(99％)；MS(ES)m/z491.3(M＋H)+步驟23-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-3-哌啶-甲酸從溶解在THF∶甲醇(15∶50毫升)和NaOH(15毫升)中的3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.64克，3.3毫摩爾)開始，制得3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-1-3-哌啶甲酸。所得反應混合物如實施例1(步驟7)所述進行處理。得率為1.11克(75％)，白色固體；熔點為115.2℃；MS(ES)m/z462.1(M＋H)+步驟33-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-N-羥基-3-哌啶甲酰胺從3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-3-哌啶甲酸(1.1克，2.4毫摩爾)開始，根據實施例1(步驟8)所述的步驟，分離出0.48克鹽酸3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-3-N-羥基-3-哌啶甲酰胺白色固體。得率43％；熔點124.4℃；MS(ES)m/z477.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.0(m，2H)，3.39(m，5H)，4.27(d，2H)，4.89(m，2H)，7.14(d，2H)，7.15(m，4H)，7.61(d，2H)，8.95(s，1H)，9.46(s，1H).
實施例264-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺使二乙醇胺(2.1克，20毫摩爾)、4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基氯(5.9克，20毫摩爾)和碳酸鉀(10克，過量)的混合物在丙酮(100毫升)中回流24小時。最后，將反應混合物冷卻至室溫并過濾。將其濃縮至干，重新溶解于甲苯(200毫升)和亞硫酰氯(6.75克，50毫摩爾)中。將其加熱至80℃并加熱1小時，過濾出分離的棕色固體二-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-胺并干燥。將粗品用于下一步而不作純化。得率為7.0克(89％)根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從{[4-(2-丁炔基氧)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(2.9克，10.0毫摩爾)和二鹽酸二-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-胺(4.3克，10毫摩爾)開始，制得4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸乙酯，分離獲得2.8克產物(棕色油)。得率為48％；MS583(M＋H)+根據實施例1(步驟7)所述的通用方法，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0克，5.15毫摩爾)開始，制得2.2克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸白色粉末。熔點為172℃；得率為77％；MS555(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸(5.0毫克，9.0毫摩爾)開始，分離出1.8克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色海綿狀固體。將游離的胺溶解在甲醇鹽酸中，制得二鹽酸鹽。熔點為124℃；得率為1.8克(32％)；MS570(M＋H)+。
實施例274-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從{[4-(2-丁炔基氧)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(8.8克，30.0毫摩爾)和二鹽酸二-(2-氯-乙基)-(3-戊基)-胺(7.4克，30毫摩爾)開始，制得4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸乙酯，分離獲得3.5克產物(棕色油)。得率為26％；MS436(M＋H)+根據實施例1(步驟7)所述的通用方法，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0克，6.8毫摩爾)開始，制得2.5克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸海綿狀黃色固體。熔點為98℃；得率為90％；MS408(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸(2.5克，6.1毫摩爾)開始，分離出1.8克4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色海綿狀固體。將游離的胺溶解在甲醇鹽酸中，制得鹽酸鹽。熔點為101-103℃；得率為1.1g(42％)；MS460(M＋H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8(t，6H)，1.5-1.7(m，6H)，1.9(s，3H)，2.3-2.7(m，8H)，3.0(m，2H)，3.4(s，3H)，3.6(d，2H)，4.9(s，2H)，7.21(d，2H)，7.8(d，2H)，9.3(s，1H)，9.8(s，1H)，11.2(s，1H).
實施例281-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(如實施例11步驟1和步驟2所述制得)(10.0克，35.0毫摩爾)和鹽酸4-甲氧基-芐基-二(2-氯-乙基)-胺(10.5克，35毫摩爾)開始，制得1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯，分離獲得6.0克產物(棕色油)。得率為36％；MS472(M＋H)+根據實施例1(步驟7)所述的通用方法，從1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.0克，12.73毫摩爾)開始，制得5.0克1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸海綿狀黃色固體。熔點為208℃；得率為92％；MS444(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(6.0克，13.5毫摩爾)開始，分離出2.0克1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色海綿狀固體。將游離的胺溶解在甲醇鹽酸中，制得鹽酸鹽。熔點為150℃；得率為2.0克(29％)；MS459(M＋H)+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.3-2.8(m，6H)，3.3(d，2H)，3.5(s，3H)，4.2(s，2H)，5.0(s，2H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)}，10.9(s，1H)，11.2(s，1H).
實施例291-(4-氯-芐基)4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺根據實施例1所述的通用方法(步驟6)，從(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-乙酸乙酯(如實施例1 1步驟1和步驟2所述制得)(10.0克，35.0毫摩爾)和鹽酸4-氯-芐基)-二-(2-氯-乙基)-胺(10.5克，35毫摩爾)開始，制得1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯，分離獲得8.0克產物(棕色油)。得率為48％；MS475(M＋H)+根據實施例1(步驟7)所述的通用方法，從1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.0克，12.63毫摩爾)開始，制得5.0克1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸海綿狀黃色固體。熔點為205℃；得率為92％；MS448(M＋H)+根據實施例1所述的通用方法(步驟8)，從1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(6.0克，13.4毫摩爾)開始，分離出2.0克1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色海綿狀固體。將游離的胺溶解在甲醇鹽酸中，制得鹽酸鹽。熔點為146℃；得率為4.0克(29％)；MS499(M＋H)+.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.0-2.5(m，6H)，3.2(d，2H)，4.18(s，2H)，4.9(s，2H)，7.42(d，2H)，7.61(d，2H)，7.71(d，2H)，7.85(d，2H)，11.0(s，1H)，11.2(s，1H)實施例304-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯步驟1哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯乙酯在含3-異哌啶甲酸乙酯(4.72克，0.03毫摩爾)的30毫升THF溶液中，在室溫下緩慢加入焦碳酸二叔丁酯(7.2克，0.03毫摩爾)。攪拌所得混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋。有機物用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上對殘余物進行色譜，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫，得到7.52克(97％)無色油狀所需產物。電噴霧質譜258.3(M＋H)+步驟24-(碘甲基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯在氮氣氣氛、-42℃下，在含哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯乙酯(12.8克，49.74毫摩爾)的73毫升干THF中滴加入24.87毫升(49.74毫摩爾)含2M二異丙基胺鋰的庚烷/THF/乙苯至不超過-40℃。1小時后，加入4.0毫升(49.74毫摩爾)二碘甲烷，將溶液溫至環境溫度過夜。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到18.84克(95％)棕色油狀所需產物。電噴霧質譜398.2(M＋H)+步驟34-丁-2-炔基氧-苯磺酸鈉鹽在含4-羥基苯磺酸鈉鹽(52.35克，0.225)的1升異丙醇和225毫升1.0N氫氧化鈉溶液中加入59.96克(0.45摩爾)1-溴-2-丁炔。在70℃下加熱所得混合物15小時，然后真空蒸發除去異丙醇。過濾收集所得白色沉淀，用異丙醇和乙醚洗滌，真空干燥，得到45.08克(81％)所需產物(白色固體)。
步驟44-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯在含草酰氯(47.8毫升，0.545摩爾)的240毫升二氯甲烷的0℃攪拌溶液中滴加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酸鈉鹽的DMF(43.0毫升)溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，然后使其溫至室溫并攪拌18小時。然后將反應物倒入冰中，用己烷萃取。用水和鹽水洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到42.0克(95％)所需產物(黃色固體)。
步驟54-丁-2-炔基氧-苯硫醇在含11.8克(0.045摩爾)三苯膦的10毫升二氯甲烷和0.3毫升DMF溶液中滴加入含4-丁-2-炔基氧-苯磺酰氯的15毫升二氯甲烷溶液。室溫下攪拌2小時，加入5毫升1N HCl，攪拌30分鐘，然后加入15毫升鹽水。分離有機物，真空濃縮。用乙醚稀釋殘余物，濾出不溶物。濾液用2.5N NaOH洗滌，分離水溶液，酸化并用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機物，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到1.54克(58％)所需產物(淺黃色油)。
步驟64-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯在室溫下攪拌在2.0毫升DMF中的0.294克(0.74摩爾)4-(碘甲基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯、0.145(0.814毫摩爾)4-丁-2-炔基氧-苯硫醇和0.204克(1.48毫摩爾)碳酸鉀的混合物18小時。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯∶己烷(1∶19)洗脫，得到0.328克(99％)所需產物(無色油)。電噴霧質譜448.3(M＋H)+步驟74-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單叔丁酯將0.288克(0.0643毫摩爾)4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯、3.25毫升1N NaOH 3.25毫升THF和3.25毫升甲醇，加熱回流3小時。取出有機物，用水稀釋殘余物，酸化并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到0.241克(89％)所需產物(灰白色膠)。電噴霧質譜464.3(M＋FA－H)-步驟8WAY 173665 4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在含0.204克(0.49毫摩爾)4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單叔丁酯、0.079克(0.58毫摩爾)1-羥基苯并三唑的2.5毫升DMF溶液中加入0.112克(0.84毫摩爾)鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，在室溫下攪拌1小時。然后加入0.3毫升50％羥胺水溶液，攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用1.5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.077克(36)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜435.2(M＋H)+實施例314-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫代}甲基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺在含0.143克(0.033毫摩爾)4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯的5毫升二氯甲烷和1毫升甲醇溶液中加入5毫升含4M HCl的二噁烷，攪拌1小時。真空濃縮反應物，用乙醚研制殘余物，過濾得到0.093克(76％)所需產物(淺橙色固體)。電噴霧質譜335.3(M＋H)+實施例324-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在含4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.24克，0.55毫摩爾)的7毫升甲醇的0℃淤漿中滴加入3.5毫升30％過氧化氫。使反應物溫至室溫，攪拌18小時。將反應物冷卻至0℃，用3.5毫升亞硫酸鈉飽和溶液淬滅。取出有機物，用二氯甲烷萃取水溶液。用水、鹽水洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用乙醚研制殘余物，得到0.166克(67％)所需產物(灰白色固體)。電噴霧質譜451.3(M＋H)+
實施例334-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶-甲酰胺根據實施例31的方法制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺。從4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.082克，0.18毫摩爾)開始，分離出0.066克(95％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜351.2(M＋H)+實施例344-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在含4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.422克，0.97毫摩爾)的8毫升甲醇、4毫升二氯甲烷和2毫升THF溶液中加入1.79克(2.91毫摩爾)OXONE(過硫酸氫鉀制劑)的8毫升水，在室溫下攪拌18小時。濾去固體，真空濃縮濾液。用乙酸乙酯稀釋殘余物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0.351克(77％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜467.3(M＋H)+實施例354-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯根據實施例31的方法制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯。從4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.10克，0.214毫摩爾)開始，分離出0.074克(86％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜367.3(M＋H)+實施例361-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶甲酰胺步驟14-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯在含4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.66克，3.7毫摩爾)(實施例30步驟6制得)的20毫升二氯甲烷溶液中加入四丁基銨過硫酸氫鉀制劑(oxone)(17.38克，14.7毫摩爾)，室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應物殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水、5％硫酸氫鉀、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到1.69克(95％)所需產物(淺黃色膠)。電噴霧質譜480.3(M＋H)+步驟24-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶二甲酸乙酯根據實施例31所述的通用方法制備4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶二甲酸乙酯。從4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-1，4-哌啶二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.62克，3.4毫摩爾)開始，分離出1.335克(95％)所需產物(棕褐色固體)。電噴霧質譜380.2(M＋H)+步驟31-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯在含4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.24克，0.576毫摩爾)、三乙胺(0.32毫升)和催化量的4-二甲基氨基吡啶的6.0毫升二氯甲烷溶液中，加入含乙酰氯(0.068毫升，0.864毫摩爾)的1.0毫升二氯甲烷。室溫下攪拌反應物4小時，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，用硅膠墊過濾，濃縮，得到0.242克(100％)所需產物(無色膠)。電噴霧質譜422.2(M＋H)+步驟41-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸根據實施例30(步驟7)的通用方法，制得1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸。從1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.22克，0.524毫摩爾)開始，分離出0.141克所需產物(淺黃色固體)。電噴霧質譜438.2(M＋FA－H)-步驟51-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶甲酰胺根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶甲酰胺。從1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸(0.122克，0.31毫摩爾)開始，分離出0.048克(38％)所需產物(淺黃色固體)。電噴霧質譜409.2(M＋H)+實施例37鹽酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺步驟11-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯在室溫下攪拌在5.0毫升DMF中的4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.208克，0.5毫摩爾)、1-溴-2-丁炔(0.044毫升，0.53毫摩爾)和碳酸鉀(0.138克，1.0毫摩爾)的混合物6小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到0.1 83克(85％)所需產物(淺黃色膠)。電噴霧質譜432.2(M＋H)+步驟21-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-哌啶-4-甲酸根據實施例30(步驟7)所述的通用方法制得1-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-哌啶-4-甲酸。從1-(2-丁炔基)-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.153克，0.354毫摩爾)開始，分離出0.12克(84％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜404.2(M＋H)+步驟3鹽酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得鹽酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺。從1-(2-丁炔基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯磺酰基甲基]-哌啶-4-甲酸(0.15克，0.34毫摩爾)開始，制得0.05克所需產物，將其溶解在1.0毫升二氯甲烷中，用含0.225毫升1M HCl的二氯甲烷處理。攪拌該溶液1小時，真空濃縮。用乙醚研制殘余物，得到0.044克(28％)所選產物的鹽酸鹽(米色固體)。電噴霧質譜419.2(M＋H)+實施例38N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-哌啶二甲酰胺步驟11-叔丁基氨基甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯在含異氰酸叔丁酯(0.097毫升，0.85毫摩爾)的8.0毫升二氯甲烷溶液中，加入4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶-甲酸乙酯(從實施例36步驟2制得)(0.337克，0.81毫摩爾)和三乙胺(0.135毫升，0.97毫摩爾)，在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應物，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用乙醚∶己烷(1∶1)研制殘余物，得到0.284克(73％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜479.2(M＋H)+步驟21-[(叔丁基氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-羰基(only)]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸如實施例30(步驟7)所述的通用方法，制得1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-羰基(only)]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸。從1-叔丁基氨基甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.259克，0.54毫摩爾)，分離出0.169克(69％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜451.4(M＋H)+步驟3N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-哌啶二甲酰胺根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-哌啶二甲酰胺。從1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-羰基(only)]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸(0.149克，0.33毫摩爾)開始，分離出0.077克所需產物(淺黃色固體)。電噴霧質譜466.3(M＋H)+實施例394-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸甲酯步驟14-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸甲乙酯在氮氣氛下，在含4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.354克，0.85毫摩爾)的1.0毫升二氯甲烷溶液中，滴加入含N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.462毫升，1.87毫摩爾)的0.5毫升二氯甲烷，攪拌1小時。將反應物冷卻至0℃，滴加入含0.079毫升(1.02毫摩爾)氯甲酸甲酯的0.5毫升二氯甲烷溶液。使反應物在室溫下攪拌1小時，并冷卻至0℃，用pH7緩沖液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯己烷(1∶2)洗脫，得到0.315克(85％)所需產物(無色油)。電噴霧質譜438.3(M＋H)+步驟24-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單甲酯用實施例30(步驟7)所述的通用方法，制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單甲酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸甲乙酯(0.277克，0.633毫摩爾)開始，得到0.175克(67％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜410.2(M＋H)+步驟34-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸甲酯根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸甲酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單甲酯(0.15克，0.366毫摩爾)開始，分離出0.053克(34％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜425.3(M＋H)+實施例404-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸芐酯步驟14-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸芐酯乙酯用實施例39(步驟1)所述的通用方法制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸芐酯乙酯。從4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.312克，0.75)開始，分離出0.337克(87％)所需產物(無色油)。電噴霧質譜514.2(M＋H)+步驟24-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單芐酯用實施例30(步驟7)所述的通用方法，制得4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單芐酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸芐酯乙酯(0.32克，0.623毫摩爾)開始，得到0.2克所需產物(白色固體)。電噴霧質譜484.2(M＋H)+步驟34-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐酯根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸芐酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單芐酯(0.18克，0.37毫摩爾)開始，分離出0.106克(57％)所需產物(灰白色固體)。電噴霧質譜501.3(M＋H)+實施例411-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-丁炔基氧)苯基)磺酰基}甲基)-N-羰基-4-哌啶甲酰胺步驟11-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯用實施例37(步驟1)所述的通用方法制得1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯。從4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(實施例36步驟2制得)(0.312克，0.75毫摩爾)開始，分離出0.265克所需產物(白色固體)。電噴霧質譜470.2(M＋H)+步驟21-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶-甲酸-芐基-4({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸用實施例30(步驟7)所述的通用方法，制得1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶-甲酸-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸。從1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯(0.25克，0.53毫摩爾)開始，得到0.227克(90％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜442.2(M＋H)+步驟31-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-丁炔基氧)苯基)磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-丁炔基氧)苯基)磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺。從1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶-甲酸-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酸(0.211克，0.44毫摩爾)開始，分離出0.108克所需產物(白色固體)。電噴霧質譜457.2(M＋H)+實施例424-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺步驟14-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯根據實施例30(步驟8)所述的通用方法制備4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯。從4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.333克，0.8毫摩爾)和2，2，5-三甲基-(1，3)二噁烷-5-甲酸(0.168克，0.96毫摩爾)開始，分離出0.339克(79％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜536.1(M＋H)+步驟24-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸用實施例30(步驟7)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸。從4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.299克，0.558毫摩爾)開始，分離出0.235克(83％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜506.2(M－H)-步驟34-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺用實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺。從4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸(0.22克，0.433毫摩爾)開始，分離出0.16克所需產物(白色固體)。電噴霧質譜523.2(M＋H)+實施例434-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺使4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁2烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺(0.106克，0.2毫摩爾)和2毫升1N HCl在2毫升THF中的混合物在室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。殘余物用乙醚研制，得到0.67克(71％)所需產物(灰白色固體)。電噴霧質譜483.2(M＋H)+實施例441-[氨基(亞氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥-4-基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺步驟1N，N′-叔丁氧羰基保護的硫脲在0℃、氮氣下，在含硫脲(0.57克，7.5毫摩爾)的150毫升THF攪拌溶液中，加入在礦物油中的60％NaH(1.35克，33.8毫摩爾)。5分鐘后，移去冰浴，使反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，加入3.6克(16.5毫摩爾)焦碳酸二叔丁酯。30分鐘后，移去冰浴，攪拌反應物2小時。然后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，倒入水中，用3x乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用己烷研制殘余物，得到1.72克(83％)所需產物(白色固體)。
步驟24-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。從4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-哌啶-1，4-二甲酸單叔丁酯(2.53克，5.6毫摩爾)和鹽酸O-叔丁基羥胺(1.4克，11.2毫摩爾)，分離出2.31克(79％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜523.2(M＋H)+步驟3N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺在含4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(3.0克，5.5毫摩爾)的6毫升二氯甲烷溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(1.1毫升，6.05毫摩爾)，然后加入0.7毫升2，6-二甲基吡啶。攪拌反應物1小時，用二氯甲烷稀釋。有機物用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到2.01克(86％)所需產物(灰白色固體)。電噴霧質譜423.2(M＋H)+步驟4[[4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-[[[4-(2-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺丁氧羰基)氨基]亞甲基]氨基甲酸叔丁酯在N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺(0.127克，0.3毫摩爾)、二叔丁氧羰基保護的硫脲(從步驟1獲得)(0.091克，0.33毫摩爾)和三乙胺(0.092毫升)在3毫升DMF中的混合物中加入氯化汞(II)(0.09克，0.33毫摩爾)，在0℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，并過濾通過硅藻土墊。有機物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用己烷研制殘余物，得到所需產物(白色固體)。電噴霧質譜665.5(M＋H)+步驟51-[氨基(亞氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥-4-基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺使[[4-[(叔丁氧氨基)羰基]-4-[[[4-(2-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-哌啶甲酰胺丁氧羰基)氨基]亞甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.135克，0.2毫摩爾)和3毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中的混合物在60℃下加熱24小時。真空濃縮反應物，進行制備性HPLC，得到0.032克(31％)所需產物(米色固體)。電噴霧質譜409.3(M＋H)+實施例454-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-苯基]磺酰基}甲基)-N-羰基-1-(4-羰基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺步驟14-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-{[(3-氯苯胺基)-羰基]氧}-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯根據實施例37(步驟1)所述的通用方法制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-{[(3-氯苯胺基)-羰基]氧}-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯。從4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.291克，0.7毫摩爾)和4-氯-2-丁炔基-(3-氯苯基)氨基甲酸酯(0.19克，0.735)，分離出0.27克(64％)所需產物(淺黃色油)。電噴霧質譜601.3(M＋H)+步驟24-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯使含4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-{[(3-氯苯胺基)羰基]氧}-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯(來自步驟1)(0.22克，0.366毫摩爾)和氫氧化鋰水合物(0.019克，0.44毫摩爾)的4毫升甲醇溶液加熱回流3小時。濃縮反應物，用水稀釋，酸化至pH3，用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。對殘余物進行硅膠色譜，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.12克(73％)所需產物(黃色油)。電噴霧質譜448.3(M＋H)+步驟34-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-炔基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸根據實施例30(步驟7)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-炔基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸。從4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸乙酯(0.115克，0.257毫摩爾)開始，分離出0.08克(74％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜402.4(M＋H)+步驟44-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺根據實施例30(步驟8)所述的通用方法，制得4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺。從4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-炔基]磺酰基}甲基)-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酸(0.073克，0.174毫摩爾)開始，分離出0.026克(34％)所需產物(白色固體)。電噴霧質譜435.3(M＋H)+下列流程顯示了本發明化合物溶液相合成的方法。 實施例464-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羥基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩爾)、碘化乙烷(0.019毫升，0.24毫摩爾)和三乙胺(0.96毫升，0.69毫摩爾)的2毫升二氯甲烷在室溫下振搖18小時，然后真空濃縮。
步驟B使含步驟A殘余物的1毫升二氯甲烷和1毫升三氟乙酸的溶液在50℃下加熱2小時，然后真空濃縮，得到所需產物。
根據4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羥基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽的程序，采用合適的試劑，合成下列異羥肟酸。
實施例47試劑-0.029毫升(0.24毫摩爾)2-氯-5-(氯甲基)噻吩-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-N-羥基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽實施例48試劑-0.0496克(0.24毫摩爾)4-吡啶甲基鹽酸4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽
4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩爾)、三乙胺(0.064毫升，0.64毫摩爾)和鹽酸煙酰氯(0.061克，0.34毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.002克)的2毫升二氯甲烷在室溫下振搖18小時，然后真空濃縮。
步驟B與實施例46的步驟B相同根據4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-3-基羰基)-哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽的程序，采用合適的試劑，合成下列異羥肟酸。
實施例50試劑-0.04毫升(0.276毫摩爾)苯甲酰氯1-苯甲酰基-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-哌啶-4-甲酰胺實施例51試劑-0.037毫升(0.276毫摩爾)2-噻吩羰酰氯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-甲酰胺實施例524-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-乙基-N-4-羥基-哌啶-1，4-二甲酰胺步驟A使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩爾)、三乙胺(0.064毫升，0.64毫摩爾)和異氰酸乙酯(0.02毫升，0.253毫摩爾)的2毫升二氯甲烷在室溫下振搖18小時，然后真空濃縮。
步驟B與實施例46的步驟B相同根據實施例52的步驟，采用合適的試劑，合成下列異羥肟酸。
實施例53試劑-0.275毫升(0.253毫摩爾)異氰酸苯酯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羰基-N-1-苯基-哌啶-1，4-二甲酰胺實施例54
試劑-0.32毫升(0.253毫摩爾)二乙基氨基甲酰氯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-，N-1-二乙基-N-4-羥基哌啶-1，4-二甲酰胺實施例55試劑-0.0295毫升(0.253毫摩爾)嗎啉羧酰氯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-甲酰胺實施例56試劑-0.043克(0.253毫摩爾)甲基苯基氨基甲酰氯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-N-1-甲基-N-1-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺實施例574-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸辛酯步驟A使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩爾)、氯甲酸辛酯(0.0495毫升，0.253毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.08毫升，0.46毫摩爾)的2毫升二氯甲烷在室溫下振搖18小時，然后真空濃縮。
步驟B與實施例46的步驟B相同根據實施例57的步驟，采用合適的試劑，合成下列異羥肟酸。
實施例58試劑-0.038毫升(0.253毫摩爾)氯甲酸4-甲氧基苯酯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯實施例59試劑-0.0323毫升(0.253毫摩爾)苯磺酰氯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺試劑-0.0457克(0.253毫摩爾)1-甲基咪唑-4-磺酰氯4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺實施例611-[2-(芐基氨基)乙酰基]-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺步驟A使含N-(叔丁氧基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基-4-哌啶甲酰胺(0.097克，0.23毫摩爾)、三乙胺(0.064毫升，0.64毫摩爾)、氯乙酰氯(0.064毫升，0.64毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.002克)的2毫升二氯甲烷在室溫下振搖18小時。然后用芐胺(0.075毫升，0.69毫摩爾)處理該溶液，振搖18小時，然后真空濃縮。
步驟B與實施例46的步驟B相同根據實施例61的步驟，采用合適的試劑，合成下列異羥肟酸。
實施例62試劑-0.060毫升(0.69毫摩爾)嗎啉4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺實施例63試劑-0.076毫升(0.069毫摩爾)N-甲基哌嗪4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-甲酰胺
1液相色譜條件Hewlett Packard 1100；YMC ODS-A 4.6mmx50 mm5u柱，23℃；10微升注射；溶劑A0.05％TFA/水；溶劑B0.05％TFA/乙腈；梯度時間098％A；1分鐘98％A；7分鐘10％A，8分鐘98％A；過去時間1分鐘。流速2.5毫升/分鐘；檢測220和254納米DAD2質譜條件API-電噴霧實施例641-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺步驟14-丁-2-炔基氧苯磺酰氟在含4-丁-2-炔基氧苯磺酰氯(從實施例30步驟4制得)(2.0克，8.18毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液中加入KF-CaF2(2.85克，16.3毫摩爾)，在室溫下攪拌所得化合物4小時。過濾反應混合物并濃縮濾液。將粗品溶解在乙酸乙酯中用水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，獲得1.5克(80％)固體產物。
步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯甲酯在0℃含二異丙胺(1.58毫升，11.3毫摩爾)的THF(25毫升)溶液中，加入2.5M正丁基鋰(4.68毫升，11.7毫摩爾)，在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，加入含1，4-哌啶甲酸1-(叔丁基)-4-甲酯(從實施例30步驟1制得)(2.67克，11.0毫摩爾)的THF(40毫升)溶液中。攪拌所得混合物1小時，在其中加入含4-丁-2-炔基氧苯磺酰氟(2.5克，11.0毫摩爾)的THF(25毫升)。在室溫下攪拌4小時后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。用硅膠色譜純化粗品，獲得2.6克(53％)固體產物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.87(m，3H)，1.98(m，2H)，2.32(m，2H)，2.62(m，2H)，3.74(s，3H)，4.17(m，2H)，4.74(m，2H)，7.09(d，2H，J＝7.2Hz)，7.71(d，2H，J=7.2Hz).
步驟34-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯在含步驟2產物(500毫克，1.11毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入4MHCl(2毫升)，在室溫下攪拌所得混合物2小時。過濾該固體，用乙醚洗滌，獲得410毫克(95％)固體產物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86(m，3H)，2.52(m，4H)，2.89(m，2H)，3.52(m，2H)，3.74(s，3H)，4.74(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz).
步驟41-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯在含步驟3產物(105毫克，0.23毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，加入三乙胺(93毫克，0.92毫摩爾)、乙酰氯(18毫克，0.23毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物8小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到75毫克(80％)固體產物。
步驟51-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸使在四氫呋喃/甲醇/水(3∶3∶2)混合物中的步驟4的酯(240毫克，0.61毫摩爾)和氫氧化鋰(18毫克，0.75毫摩爾)的溶液在室溫下攪拌15小時。濃縮該混合物，用1N鹽酸水溶液酸化至pH為3-5，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑，得到酸。得率為200毫克，(87％)。1HNMR(300MHz acctone-d6)δ1.84(t，3H，J＝2.8Hz)，1.90-2.05(m，2H)，2.06(s，3H)，2.25-2.51(m，丙酮06(m，1H)，4.04(m，1H)，4.63(m，1H)，4.86(q，1H，J＝2.0).
步驟61-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺在含1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸(180毫克，0.48毫摩爾)的二甲基甲酰胺溶液中加入羥基苯并三唑(77毫克，0.57毫摩爾)，然后加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(127毫克，0.66)和N-甲基嗎啉(0.078毫升，0.71毫摩爾)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，此時加入50％羥胺水溶液(0.145毫升，2.37毫摩爾)，在該溫度下攪拌該混合物15小時。真空除去溶劑，在粗品中加入乙酸乙酯/水。分離有機層，依次用1N鹽酸水溶液、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，真空除溶劑，獲得100毫克(53％)固體產物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64(m，1H)，1.85(m，3H)，1.99(s，3H)，2.31(m，4H)，2.83(m，1H)，3.88(m，1H)，4.41(m，1H)，4.88(m，2H)，7.16(d，2H，J＝9.0Hz)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz)，9.20(m，1H)，11.00(m，1H)；MS-ESm/z395.2(M＋H)+.
實施例651-苯甲酰基4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺步驟11-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(400毫克，1.03毫摩爾)的氯仿(10毫升)溶液中加入三乙胺(416毫克，4.12毫摩爾)、苯甲酰氯(144微升，1.24毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，然后用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到375毫克(80％)固體產物。MS-ESm/z 456.1(M＋H)+步驟21-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸從1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(300毫克，0.66毫摩爾)和氫氧化鋰(18毫克，0.75毫摩爾)開始，制得1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸。如實施例64(步驟5)所述處理所得反應混合物。得率為250毫克(86％)酸。HR-MSm/z C23H23NO6S計算值為442.1319；實測值為442.1317。
步驟31-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺按照實施例64步驟6的通用程序，用含1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸(100毫克，0.23毫摩爾)的二甲基甲酰胺(2毫升)、1-羥基苯并三唑(36毫克，0.27毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(62毫克，0.32毫摩爾)、N-甲基嗎啉(0.038毫升，0.35毫摩爾)和羥胺(0.083毫升，1.15毫摩爾)，獲得40毫克(38％)固體產物。MS-ESm/z 457.2(M＋H)+實施例661-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺步驟11-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(260毫克，0.77毫摩爾)的氯仿(7毫升)溶液中加入三乙胺(311毫克，3.08毫摩爾)、4-甲氧基苯甲酰氯(158毫克，0.92毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，然后用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到280毫克(75％)固體產物。HR-MSm/z C25H27NO7S的計算值為486.1581；實測值為486.1576。
步驟21-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸按照實施例64(步驟5)的程序，制得1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸。從在4毫升四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.03毫升，1.03毫摩爾)中的1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(250毫克，0.52毫摩爾)開始，分離出150毫克(62％)酸。HR-MSm/z C24H25NO7S計算值為472.1425；實測值為472.1426。
步驟31-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺按照實施例64步驟6的通用程序，制得1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺。從含1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸(90毫克，0.19毫摩爾)的二甲基甲酰胺(2毫升)、1-羥基苯并三唑(31毫克，0.23毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(51毫克，0.27毫摩爾)、N-甲基嗎啉(0.031毫升，0.28毫摩爾)和羥胺(0.068毫升，0.95毫摩爾)，分離出70毫克(76％)固體產物。HR-MSm/z C24H26N2O7S計算值為487.1534；實測值為487.1531。
實施例674-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(吡咯烷-1-羰基)4-哌啶甲酰胺步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-哌啶甲酸甲酯(400毫克，1.03毫摩爾)的氯仿(10毫升)溶液中加入三乙胺(208毫克，2.06毫摩爾)、吡咯烷羰酰氯(206毫克，1.54毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到400毫克(87％)固體產物；MS-ESm/z 449.3(M＋H)+步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸根據實施例64(步驟5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸。從4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(250毫克，0.52毫摩爾)的4毫升四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.03毫升，1.03毫摩爾)開始，分離出150毫克(62％)酸。HR-MSm/z C24H25NO7S計算值為472.1425；實測值為472.1426。
步驟3根據實施例64(步驟6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酰胺。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-甲酸(255毫克，0.23毫摩爾)的二甲基甲酰胺(6毫升)、1-羥基苯并三唑(96毫克，0.71毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(157毫克，0.82毫摩爾)，甲基嗎啉(0.099毫升，0.84毫摩爾)和羥胺(0.181毫升，2.8毫摩爾)開始，分離出150毫克(60％)固體產物。HR-MSm/z C21H27N3O6S計算值為450.1693；實測值為450.1692。
實施例684-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1，4-哌啶-二甲酸1-乙酯4-甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(400毫克，1.03毫摩爾)的氯仿(10毫升)溶液中，加入碳酸氫鈉(865毫克，10.3毫摩爾)，氯甲酸乙醇(0.147毫升，1.54毫摩爾)。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮，得到425毫克(98％)固體產物。MS-ESm/z 424.4(M＋H)+步驟21-(乙基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-哌啶甲酸按照實施例64(步驟5)的程序，制得1-(乙基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-哌啶甲酸。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1，4-哌啶-二甲酸1-乙酯4-甲酯(400毫克，0.95毫摩爾)的8毫升四氫呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氫氧化鋰(50毫克，2.04毫摩爾)開始，分離出340毫克(88％)酸。HR-MSm/z C19H23NO7S計算值為408.1122；實測值為408.1126。
步驟34-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯根據實施例64(步驟6)所述的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯。從含1-(乙基羰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-哌啶甲酸(225毫克，0.55毫摩爾)的二甲基甲酰胺(6毫升)、1-羥基苯并三唑(89毫克，0.66毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(148毫克，0.77毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.091毫升，0.86毫摩爾)和羥胺(0.168毫升，2.75毫摩爾)開始，分離出150毫克(64％)固體產物。HR-MSm/z C19H24N2O7S計算值為425.1377；實測值為425.1375。
實施例694-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)N-羥基-1-[(三氟甲基)磺酰基]4-哌啶甲酰胺步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(350毫克，0.90毫摩爾)的氯仿(10毫升)溶液中加入三乙胺(182毫克，1.81毫摩爾)、三氟甲烷磺酰氯(0.125毫升，1.17毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到245毫克(56％)固體產物；HR-MSm/z C18H20F3NO7S2計算值為484.0706；實測值為484.0700。
步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸根據實施例64(步驟5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸。從4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(225毫克，0.47毫摩爾)的8毫升四氫呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氫氧化鋰(24毫克，0.98毫摩爾)開始，分離出175毫克(80％)酸。MS-ESm/z 468.1(M-H)-步驟34-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺根據實施例64(步驟6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(145毫克，0.31毫摩爾)的二甲基甲酰胺(3毫升)、1-羥基苯并三唑(50毫克，0.37毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(87毫克，0.47毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.05 1毫升，0.47毫摩爾)和羥胺(0.095毫升，1.55毫摩爾)開始，分離出90毫克(60％)固體產物。HR-MSm/z C17H19F3N2O7S2計算值為485.0659；實測值為485.0666。
實施例704-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(443毫克，4.39毫摩爾)、煙酰氯(276毫升，1.55毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到460毫克(78％)固體產物；HR-MSm/z C23H24N2O6S計算值為457.1428；實測值為457.1428。
步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸根據實施例64(步驟5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸。從4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯(430毫克，0.94毫摩爾)的8毫升四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.89毫升，1.89毫摩爾)開始，獲得235毫克(57％)酸。HR-MSm/z C22H22N2O6S計算值443.1271；實測值443.1270。
步驟3根據實施例64(步驟6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酸(195毫克，0.44毫摩爾)的二甲基甲酰胺(4毫升)、1-羥基苯并三唑(72毫克，0.53毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(119毫克，0.62毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.072毫升，0.66毫摩爾)和羥胺(0.135毫升，2.2毫摩爾)開始，分離出65毫克(32％)固體產物。HR-MSm/z C22H23N3O6S計算值為458.1380；實測值為458.1373。
實施例714-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(261毫克，2.58毫摩爾)、噻吩基羰酰氯(227毫升，1.55毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到480毫克(81％)固體產物；HR-MSm/z C22H23NO6S2計算值為462.1040；實測值為462.1039。
步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸根據實施例64(步驟5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)4-哌啶甲酸。從4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸甲酯(435毫克，0.94毫摩爾)的8毫升四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.89毫升，1.89毫摩爾)開始，獲得360毫克(86％)酸。HR-MSm/z C21H21NO6S2計算值448.0883；實測值448.0882。
步驟34-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺根據實施例64(步驟6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酸(335毫克，0.75毫摩爾)的二甲基甲酰胺(7毫升)、1-羥基苯并三唑(121毫克，0.90毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(201毫克，1.05毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.124毫升，1.13毫摩爾)和羥胺(0.229毫升，3.75毫摩爾)開始，分離出216毫克(62％)固體產物。HR-MSm/z C21H22N2O6S2計算值為463.0992；實測值為463.0988。
實施例724-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯在含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(261毫克，2.58毫摩爾)、4-甲氧基苯磺酰氯(320毫升，1.55毫摩爾)，然后加入催化量的二甲氨基吡啶。在室溫下攪拌所得混合物15小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮得到490毫克(88％)固體產物；HR-MSm/z C24H72NO8S2計算值為522.1251；實測值為522.1252。
步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸根據實施例64(步驟5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸。從4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(545毫克，1.04毫摩爾)的8毫升四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(2.09毫升，2.09毫摩爾)開始，獲得446毫克(85％)酸。HR-MSm/z C23H25NO8S2計算值508.1094；實測值508.1073。
步驟34-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺根據實施例64(步驟6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(402毫克，0.79毫摩爾)的二甲基甲酰胺(8毫升)、1-羥基苯并三唑(128毫克，0.95毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(212毫克，1.11毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.130毫升，1.19毫摩爾)和羥胺(0.242毫升，3.95毫摩爾)開始，分離出396毫克(96％)固體產物。HR-MSm/z C23H26N2O8S2計算值為523.1203；實測值為523.1198。
實施例734-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基] 4-哌啶甲酰胺步驟14-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸甲酯根據實施例64(步驟6)的步驟，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸甲酯。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲酯(500毫克，1.29毫摩爾)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液、(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲酸(224毫克，1.29毫摩爾)、1-羥基-苯并三唑(209毫克，1.56毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(346毫克，1.81毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.212毫升，1.94毫摩爾)開始，獲得385毫克(59％)固體產物。HR-MSm/z C25H33NO8S計算值為508.2000；實測值為508.1998。
步驟24-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸根據實施例40(步驟5)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸甲酯(335毫克，0.66毫摩爾)的4毫升四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氫氧化鈉(1.3毫升，1.3毫摩爾)開始，獲得315毫克(97％)酸。HR-MSm/z C24H31NO8S計算值494.1843；實測值494.1835。
步驟34-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺根據實施例64(步驟6)的程序，制得4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺。從含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸(280毫克，0.57毫摩爾)的二甲基甲酰胺(6毫升)、1-羥基苯并三唑(92毫克，0.57毫摩爾)、鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(153毫克，0.80毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.094毫升，0.85毫摩爾)和羥胺(0.174毫升，2.85毫摩爾)開始，分離出180毫克(62％)固體產物。HR-MSm/zC24H32N2O8S計算值為531.1771；實測值為531.1768。
實施例744-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酰基] 4-哌啶甲酰胺在含實施例73產物(150毫克，0.29毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液中加入1N鹽酸水溶液(2毫升)，攪拌所得混合物4小時。用碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，獲得40毫克(29％)產物。HR-MSm/z C21H28N2O8S計算值為469.1639；實測值為469.1637。
實施例754-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯步驟11-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸用氫氧化鋰水合物(2.73克，66.4毫摩爾)處理含4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯甲酯(來自實施例64，步驟2)(15克，33.2毫摩爾)的水(100毫升)、甲醇(50毫升)和四氫呋喃(50毫升)，加熱回流8小時。真空濃縮反應混合物，經硅藻土過濾。在濾液中加入1N鹽酸水溶液。獲得稠的膠，將其溶解在二氯甲烷中，用水洗滌。濃縮有機相，得到泡沫(14.9克)。用乙醚研制，得到1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸白色粉末。電噴霧MS m/z482(M－H)-步驟24-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在0℃的含草酰氯(22.9毫升的2.0M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入二甲基甲酰胺(3.53毫升，46毫摩爾)。15分鐘后，加入含1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酸(10克，22.9毫摩爾)的二甲基甲酰胺，使反應混合物溫至室溫。1小時后，將反應混合物加入已在0℃下攪拌15分鐘的鹽酸羥胺(16克，229毫摩爾)、三乙胺(48毫升，344毫摩爾)、水(123毫升)和四氫呋喃(500毫升)的反應混合物。使反應物溫至室溫。18小時后，用乙酸乙酯稀釋反應物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3X)洗滌，然后用碳酸鉀干燥，真空濃縮。用乙醚研制，得到4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯白色粉末(6.3克)。1HNMR(dmso d6，300MHz)δ1.38(s，9H，叔丁基)，1.6-1.7(m，2H，CHH)，1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.2-2.3(m，2H，CHH)，2.5-2.7(m，2H，NCHH)，3.9-4.0(m，2H，NCHH)，4.87(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.7(m，4H，ArH).電噴霧MS m/z 453(M＋H)+實施例76鹽酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺在4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(實施例75制得)(6.3克，13.9毫摩爾)中加入含4N鹽酸的二噁烷。6小時后，真空濃縮反應混合物。加入甲醇，真空濃縮所得混合物。加入二氯甲烷，真空除去(2X)。用乙醚研制，得到鹽酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺白色粉末(5.14克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.86(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.0-2.7(m，8H，CH2)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.8(m，4H，ArH)，8.8-11.0(m，4H，NH2，NHOH).電噴霧MS m/z353(M＋H)+實施例77鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯在50℃的含鹽酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺(實施例76制得)(2.5克，6.43毫摩爾)和(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.62克，7.07毫摩爾)的甲醇(100毫升)中，加入三乙胺(2.25毫升，16.1毫摩爾)。30分鐘后，再加入甲醇(50毫升)。18小時后，真空濃縮反應混合物，加入1N鹽酸水溶液(10毫升)和水。分離所得固體，在其中加入甲醇(20毫升)和含1N鹽酸的乙醚(15毫升)。在所得溶液中加入乙醚。研制沉淀物，得到鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯白色粉末(2.4克)。1H NMR(dmsod6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.1-3.5(m，8H，CH2)，3.87(S，3H，OCH3)，4.40(bd s，2H，NCH2Ar)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-8.1(m，8H，ArH)，9.3-11.2(m，3H，NH，NHOH).電噴霧MS m/z 501.5(M＋H)+實施例78鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸在含鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯(實施例77制得)(0.072克，0.134毫摩爾)的甲醇(1毫升)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.5毫升)。18小時后，加入1N鹽酸水溶液(0.5毫升)，真空濃縮反應混合物。加入水，研制沉淀物，得到鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸灰白色固體(0.040克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.1-3.5(m，8H，CH2)，4.37(bd s，2H，NCH2Ar)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.0-8.1(m，8H，ArH)，9.3-11.2(m，3H，NH，NHOH)，13.1(bd s，1H，COOH).電噴霧MS m/z487.1(M＋H)+實施例79鹽酸1-[4-(氨基羰基)芐基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺在含鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯(來自實施例77)(0.20克)的甲醇(10毫升)中加入濃的氫氧化鋁水溶液(4毫升)。幾周后，真空濃縮反應混合物，進行硅膠色譜(甲醇/二氯甲烷)，得到白色粉末，將其溶解在二氯甲烷和甲醇中。加入含1N鹽酸的乙醚，然后再加入乙醚。研制得到鹽酸1-[4-(氨基羰基)芐基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺白色粉末(0.106克)。1N NMR(Dmsod6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.2-3.5(m，8H，CH2)，4.33(bd s，2H，HCH2Ar)，4.89(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-8.0(m，8H，ArH)，7.47(s，1H)CONH)，8.04(s，1H，CONH)，9.35(bd s，1H，NHOH)，10.44(bd s，1H，NHOH)，11.1(s，1H，NH).電噴霧MS m/z 486.3(M＋H)+
實施例804-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亞磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在含4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]硫烷基}-4-[(羥基氨基)甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30克)(從實施例14獲得)的甲醇(10毫升)中加入30％過氧化氫水溶液(3毫升)。3天后，加入水和二氯甲烷，用亞硫酸鈉水溶液洗滌有機相。濃縮有機相，將所得物質溶于甲醇(8毫升)，用30％過氧化物水溶液處理。幾天后，如上所述進行處理，得到4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亞磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯無色泡沫(0.26克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.38(s，9H，t-butyl)，1.5-1.7(m，2H，CHH)，1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，2.1-2.2(m，2H，CHH)，2.5-2.7(m，2H，NCHH)，3.8-4.0(m，2H，NCHH)，4.81(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.4(m，4H，ArH)，9.1(s，1H，NHOH)，10.8(s，1H，NHOH).電噴霧MS m/z 437.2(M＋H)+實施例81鹽酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺在4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亞磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例80制得)(0.26克)中加入含4N鹽酸的二噁烷(4毫升)。1小時后，真空濃縮反應混合物。加入甲醇，真空除去。加入二氯甲烷，真空除去3X，得到鹽酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺黃色固體(0.19克)。1H NMR(dmsod6，300MHz)δ1.86(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，1.7-2.8(m，8H，CH2)，4.82(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.1-7.5(m，4H，ArH)，8.4-11.0(m，4H，NH2，NHOH).電噴霧MS m/z337.2(M＋H)+實施例82鹽酸1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺在含鹽酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺(實施例81制得(0.162克，0.434毫摩爾)和4-溴芐基溴(0.120克，0.478毫摩爾)的甲醇溶液中加入三乙胺(0.13毫升，0.91毫摩爾)。4小時后，真空濃縮反應混合物，進行硅膠色譜(甲醇/二氯甲烷)，將得到的油狀固體溶解在二氯甲烷中。在該溶液中加入1N鹽酸的乙醚(1毫升)。真空濃縮得到鹽酸1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺褐色固體(0.102克)。1H NMR(dmso d6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2Hz)，1.9-3.5(m，8H，CH2)，3.87(S，3H，OCH3)，4.3(bd s，2H，NCH2Ar)，4.82(q，2H，OCH2，J＝2.2Hz)，7.0-7.8(n，8H，ArH)，9.2-11.1(m，3H，NH，NHOH).電噴霧MS m/z 505.1/507.2(M＋H)+藥理學評價作為酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α轉化酶(TACE)的抑制劑的本發明典型化合物。下面描述了采用的標準藥物學試驗程序以及建立該生物學圖象的結果。
測定MMp-1、MMP-9和MMP-13抑制的試驗程序這些標準藥理試驗程序的根據是，基質金屬蛋白酶MMP-1、MMP-13(膠原酶)或MMP-9(明膠酶)能切割硫肽底物(如乙酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰(2-巰基-4-甲基-戊酰)-亮氨酰-甘氨酸乙酯)，導致底物產物能被釋放并與DTNB(5，5′-二硫代二(2-硝基-苯甲酸))發生比色反應。通過顏色增加的速率測定酶活性。硫肽底物以在100％DMSO中20mM貯液形式新鮮配制，DTNB以100mM貯液的形式溶于100％DMSO并儲藏于室溫下暗處。在使用前，底物和DTNB均用底物緩沖液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2)稀釋至1mM。酶貯液用緩沖液(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brjj)稀釋至所需最終濃度。在96孔板(總反應體積為200微升)中依次加入緩沖液、酶、載體或抑制劑和DTNB/底物，在405納米下，在面板讀數儀上用比色法監測顏色增加5分鐘，將顏色隨時間的增加繪成線性圖。
另外，采用熒光肽底物。在該試驗程序中，肽底物含有熒光基團和淬滅基團。當底物被MMP切割斷裂后，在熒光面板讀數儀上對所產生的熒光定量。試驗在HCBC試驗緩沖液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM Ca2+，0.02％Brjj，0.5％半胱氨酸)，使用人重組MMP-1、MMP-9或MMP-13。將底物溶解在甲醇中并以1mM等份冷凍保藏。對于試驗，將底物和酶稀釋在HCBC緩沖液中至所需濃度。將化合物加入含有酶的96孔板，加入底物開始反應。對反應物讀數10分鐘(340納米下激發，444納米下發射)，將熒光隨時間的增加繪成直線。
對于硫肽或熒光肽試驗程序，均計算直線的斜率，該斜率代表反應速度。確定反應速度的線性(r2＞0.85)。計算出對照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比較測試與經藥物處理的速度比較來確定統計學意義(p＜0.05)。用多劑藥物可產生計量響應關系，用線性回歸估計95％CI的IC50。
測定TACE抑制的測試程序用96孔黑色微量滴定板，每個孔內加入由10微升TACE(最終濃度為1微克/毫升)、含有10％甘油(最終濃度為1OmM)的70微升Tris緩沖液(pH7.4)和10微升測試化合物在DMSO中的溶液(最終濃度為1μM，DMSO濃度＜1％)組成的溶液，在室溫下培育10分鐘。在每個孔中加入熒光肽底物(最終濃度為100μM)，使反應開始，然后在混合器上振搖5秒。
對反應讀數(340納米激發，420納米發射)10分鐘，將熒光隨時間的增加繪成直線。計算該直線的斜率，該斜率代表反應速度。
確定反應速度的線性(r2＞0.85)。計算出對照速度的平均值(x±sem)，用Dunnett′s多比較測試與經藥物處理的速度比較來確定統計學意義(p＜0.05)。用多劑藥物可產生計量響應關系，用線性回歸估計95％CI的IC50。
對可溶性蛋白的人單核細胞THP-1細胞分化試驗(THP-1可溶性蛋白試驗)THP-1細胞的促有絲分裂刺激導致分化成巨噬細胞樣細胞并伴隨分泌出腫瘤壞死因子(TNF-α)和TNF受體(TNF-R p75/80和TNF-R p55/60)和白介素-8(IL-8)和其它蛋白。另外，未受刺激的THP-1細胞隨著時間排出p75/80和p55/60受體。膜結合的TNF-α以及可能的TNF-R p75/80和TNF-R p55/60(但不是IL-8)的釋放由稱為TNF-α轉化酶或TACE的酶來介導。該試驗可用來表明化合物對該TACE酶是具有抑制性或是刺激性效果，以及該化合物的細胞毒性結果。
THP-1細胞(來自ATCC)是人單核細胞系，它是從患有急性單核細胞性白血病的一歲男性的外周血液獲得的。它們可在培養物中生長，并可通過促有絲分裂素刺激分化成巨噬細胞樣細胞。
對于該試驗，從預先生長并以5×106/毫升/管冷凍的ATCC原種接種THP-1細胞。將一管接種到有16毫升RPMI-1640和glutamax(Gibco)培養基(含有10％胎牛血清，100單位/毫升青霉素，100微克/毫升鏈霉素和5×10-5M2-巰基乙醇)(THP-1培養基)的T25-燒瓶中。在用于試驗前，每管細胞培養大約兩周，然后僅用4-6周來篩選化合物。在星期一和星期四將細胞繼代培養至濃度為1×105/毫升。
為進行試驗，在37℃、5％CO2下，在1.091×106細胞/毫升(1.1毫升/孔)的濃度下，THP-1細胞在24孔板中與50毫升/孔的24毫克/毫升脂多糖(LPS)(CalbiochemLot#B13189)貯液共同培育24小時。同時，在適當的孔中接種入50毫升/孔的藥物、載體或THP-1培養基，使最終體積為1.2毫升/孔。將標準和測試化合物溶解在DMSO中至濃度35mM，從該濃度稀釋到THP-1培養基中至合適濃度，并在培養開始時加入，至最終濃度為100mM，30mM，10mM，3mM，1mM，300nM和100nM。接觸DMSO的細胞限制在0.1％最終濃度。實驗中有正對照孔，其中加入促分裂素但不加入藥物。另外還有載體對照孔，它與正對照孔一樣，只是加入DMSO至最終濃度為0.083％。試驗中的負對照孔中有載體，但沒有加入促分裂素和藥物。通過用50毫升/孔的THP-1培養基代替LPS，可以評價化合物對于受體基礎的(未刺激的)釋放的效果。將平板置于設定為5％CO2和37℃的培養箱內。培養4小時后，每孔取出30毫升組織培養上清液(TCS)用于TNF-αELISA。培育24小時后，每孔取出700毫升/孔TCS，用于TNF-Rp75/80，TNF-R p55/60和IL-8 ELISA的分析。
另外，在24小時時，收集每一處理組的細胞，將其重懸于500微升/孔的THP-1培養基中，并轉移到FACS管內。每管內加入2毫升的0.5毫克/毫升碘化丙錠(PI)(Boerhinger Mannheim目錄號1348639)貯液。在Becton Dickinson FaxCaliberFLOW細胞計上對樣品作試驗，在高紅光波長(FL3)下測定每個細胞吸收的染料量。只有膜受損的細胞(死的或將死的)才會吸收PI。將未被PI染色的細胞數除以樣品中的細胞總數，計算出活細胞百分數。將藥物處理組計算出的存活率數值與載體處理的促分裂素刺激組(“載體正對照”)計算出的存活率數值相比教，確定“對照變化百分數”。該“對照變化百分數”是藥物毒性的指標。
用R&D Systems的ELISA，通過標準試劑盒產生的標準曲線外推，獲得THP-1細胞培養物中TCS的可溶性TNF-a，TNF-R p75/80和TNF-R p55/60以及IL-8的量。用流式細胞計數儀測定吸收或排斥PI的細胞數，用市售的Cytologic軟件對每一處理組(包括所有對照)用柱狀圖表示。
THP-1細胞培養物響應程度的生物差異性需要實驗來根據每一藥物濃度的“載體正對照”的變化百分數來作比較。用下式計算每一化合物濃度的從“載體正對照”評價得到的每一可溶性蛋白的變化百分數 對于在刺激條件下的可溶性蛋白(TNF-a，p75/80，p55/60，IL-8)研究，測定一式兩份孔的pg/ml平均值，結果用從“載體正對照”的變化百分數表示。對于在未刺激條件下的可溶性蛋白(p75/80和p55/60受體)研究，測定一式兩份孔的pg/ml平均值，結果用下式的從“載體正對照”的變化百分數表示。 用JUMP統計學軟件包的定制軟件通過非線性回歸分析計算出每一化合物的IC50。
對于細胞存活率的研究，測定合并的一式兩份孔的存活率(PI排斥)，結果表示成從“載體正對照”的變化％。將化合物處理組計算出的存活率數值與“載體正對照”計算出的存活率相比教，以確定下面的“對照變化百分數”。該“對照變化百分數”是藥物毒性的指標。 參考文獻Bjomberg，F.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gullberg，U.“p55和p75腫瘤壞死因子(TNF)受體加工成可溶性受體形式所涉及的機理”Lymphokine Cytokine Res.13203-211，1994Gatanaga，T.，Hwang，C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.“TNF mRNA合成、膜表達以及PMA和LPS刺激的人單核細胞THP-1細胞的體外調節”CellularImmun.1381-10，1991Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.“人急性單核細胞白血病細胞系(THP-1)的建立和特性分析”Int.J.Cancer.261711-176，1980。
上述體外基質金屬蛋白酶抑制、TACE抑制和THP標準藥理學試驗步驟的結果示于下表1。
表1
a＝抑制nm或％b＝抑制％c＝抑制μM或％，除非另有所述根據上述標準藥理試驗程序獲得的結果，表明本發明的化合物是酶MMP-1，MMp-9，MMP-13和TNF-a轉化酶(TACE)的抑制劑，因此可用于治療如關節炎、腫瘤轉移、組織潰瘍、異常傷口愈合、牙周病、移植物排斥、抗胰島素、骨疾病和HIV感染。
本發明的化合物還可用于治療或抑制基質金屬蛋白酶介導的病理學變化，如動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化空斑形成、動脈粥樣硬化空斑破裂產生冠狀動脈血栓生成的減少、心瓣手術后再狹窄、MMP介導的骨質減少，中樞神經系統的炎性疾病、皮膚老化、血管生成、腫瘤轉移、腫瘤生長、骨關節炎、類風濕性關節炎、膿毒性關節炎、角膜潰瘍、蛋白尿、動脈瘤主動脈疾病、創傷性關節損傷后的退行性軟骨損失、神經系統的脫髓鞘病、肝硬化、腎小球病、胎膜早破、炎性腸病、與年齡有關的黃斑部變性、糖尿病型視網膜病、增生型透明牙質病、早熟視網膜病、眼部發炎、圓錐形角膜、Sjogren′s綜合征、近視、眼腫瘤、眼血管生成/新血管化和角膜移植排斥。
本發明化合物可單獨或與藥物載體一起給予需要該化合物的患者。藥物載體可以是固體或液體。
適用的固體載體可包括一種或多種物質，它們也可作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包膠物。若是粉末，載體是細分的固體，是與細分的活性組分的摻混物。若是片劑，活性組分與具有所需壓制性質的載體以適當比例混合，并壓成所需的形狀和大小。粉末和片劑宜含有高達99％的活性組分。合適的固體載體例如包括，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿和酏劑。本發明活性組分可以溶解或懸浮在藥學上可接受的液體載體(如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪)中。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色料、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。適用于口服和腸胃外給藥的液體載體例如包括水(尤其是含有上述添加劑，如纖維素衍生物，較佳的是羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如乙二醇)及其衍生物，和油(例如分級的椰子油和花生油)。對于腸胃外給藥，載體還可以是油狀酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體以無菌液體形式組合物用于腸胃外給藥。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物例如可用于肌內、腹膜內或皮下注射。無菌溶液還可靜脈內給予。口服給藥可以是液體或組分組合物形式。
本發明化合物可以常規栓劑形式直腸給藥。對于鼻內給藥或支氣管內吸入或吹入，本發明化合物可配制成水性或部分水性的溶液，然后以氣溶膠形式使用。本發明化合物也可通過使用透皮貼劑來透皮給藥，該透皮貼劑含有活性化合物以及對活性化合物惰性、對皮膚無毒性并能使制劑被系統吸收經皮膚輸送入血流的載體。該載體可以采用任何形式，諸如軟膏和油膏、糊漿、凝膠和閉塞裝置。軟膏和油膏可以是粘稠的液體或半固體乳劑，可以是水包油或油包水型。由分散在含活性組分的石油或親水性石油中的吸收性粉末組成的糊漿也是適用的。可采用各種閉塞裝置來將活性組分釋放到血流中，例如半滲透膜，該膜覆蓋了含有活性組分和/或載體的貯藥器，或含有活性組分的基質。其它閉塞裝置是文獻中已知的。
用于治療患MMP或TACE依賴性狀況的具體患者的劑量必須由主治醫師來主觀確定。涉及的參變量包括功能異常的嚴重程度以及患者的體格、年齡和反應方式。治療通常是從小于化合物最優劑量的小劑量開始。然后，增加劑量，直至達到該情況下的最優效果。口服、腸胃外、鼻、或支氣管內給藥的確切劑量可由醫師根據經驗以及治療個人的標準醫學理論來確定。
藥物組合物宜是單位劑型，例如片劑或膠囊劑。具有這樣形式的組合物可以再分為含有適量活性組分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如粉末包、管、安瓿、預先裝填的注射器或含有液體的小袋。單位劑型例如可以是膠囊或片劑本身，或可以是適當數量的包裝形式的組合物。
權利要求
1.一種具有下式的化合物 其中R1是氫、芳基、雜芳基、1-8個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、3-6個碳原子的環烷基或-C4-C8-環雜烷基；R2和R3各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、-CN或-CCH；R7是氫、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、1-6個碳原子的炔基、3-6個碳原子的環烷基、-C(O)-R1、-SO2-R1、-C(O)-NHR1、-C(O)NR5R6、-C(O)R1NR5R6、-C(O)-OR1、-C(NH)-NH2-R5和R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-C4-C8-環雜烷基；R8，R9，R10和R11各自獨立為氫、芳基或雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、-C4-C8-環雜烷基、1-18個碳原子的烷基、2-18個碳原子的鏈烯基、2-18個碳原子的炔基；條件是R8和R9、R9和R10或R10和R11中的一對與它們所連接的一個或數個碳原子一起形成3-6個碳原子的環烷基環、或-C4-C8-環雜烷基環；R12是氫、芳基或雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、-C4-C8-環雜烷基、或1-6個碳原子的烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7、或CH2；Y是芳基或雜芳基，條件是A和X不與Y的相鄰原子相連；和n是0-2；或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或三唑基或噻二唑基。
3.根據權利要求1所述的化合物，它選自1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-芐基-4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-戊-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-辛-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-氰基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-哌啶-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-[4-(4-嗎啉-4-基-丁-2-炔基氧)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-4-羥基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯基硫烷基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯磺酰基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基甲基)-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-芐基-4-{[3-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-異丙基-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺；3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羥基-3-哌啶-甲酰胺；3-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(4-氯芐基)-N-羥基-3-哌啶甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-1-(3-戊基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-甲氧基-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-氯-芐基)-4-(4-丙-2-炔基氧-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫烷基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]硫代}甲基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]亞磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；1-乙酰基-4-[[[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基]甲基]-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；鹽酸1-(2-丁炔基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；N-1-(叔丁基)-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-1，4-基]磺酰基}-甲基)-N-4-羥基-1，4-哌啶二甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸甲酯；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸芐酯；1-芐基-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-丁炔基氧)苯基)磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基基]-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶甲酰胺；1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥-4-基]-4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(4-羥基-2-丁炔基)-4-哌啶甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-乙基-N-羥基哌啶4-甲酰胺三氟乙酸鹽；2-氯-5-(氯甲基)噻吩4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-N-羥基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽；1-苯甲酰基-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-乙基-N-4-羥基-哌啶-1，4二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-N-1-苯基-哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-1-，N-1-二乙基-N-4-羥基哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-4-羥基-N-1-甲基-N-1-苯基哌啶-1，4-二甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸辛酯；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-4-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(苯磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺；1-[2-(芐基氨基)乙酰基]-4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；4-({[4-(丁-2-炔基氧)苯基]磺酰基}甲基)-N-羥基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-甲酰胺；1-乙酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-苯甲酰基-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺；1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羥基酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸乙酯；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧苯磺酰基)-N-羥基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶甲酰胺4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯；鹽酸4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸甲酯；鹽酸({4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-4-[(羥基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸；鹽酸1-[4-(氨基羰基)芐基]-4-{[4-(2-丁炔基氧)苯基]磺酰基}-N-羥基-4-哌啶甲酰胺；4-{[4-(丁-2-炔基氧)苯基]亞磺酰基}-4-[(羥基氨基)-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；鹽酸4-(4-(丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；和鹽酸1-(4-溴-芐基)-4-(4-丁-2-炔基氧-苯亞磺酰基)-哌啶-4-甲酸羥基酰胺；及其藥學的鹽。
4.一種在需要該治療的哺乳動物中抑制TNF-α轉化酶介導的病理學變化的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1定義的式I化合物；或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求4所述的方法，其中治療的狀況是關節炎、移植物排斥、惡病質、發炎、發燒、抗胰島素、膿毒性休克、充血性心力衰竭、中樞神經系統炎性疾病、炎性腸疾病或HIV感染。
6.一種藥物組合物，它包含如權利要求1定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的載體。
7.一種制備權利要求1所述的式I化合物的方法，該方法包括下列之一a)使下式化合物或其反應性衍生物 其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如權利要求1定義，與下式化合物反應，R12NHOH其中R12如權利要求1定義，得到式I化合物；或b)使下式化合物去保護 其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10，R11和R12如權利要求1定義，R30是合適的保護基團如叔丁基、芐基和三烷基甲硅烷基，得到式I的相應化合物或c)使含有以下基團的載于樹脂的異羥肟酸鹽衍生物斷裂 其中n，X，Y，A，R1，R2，R3，R8，R9，R10和R11如權利要求1定義，得到式I化合物，其中R12是氫；或d)拆分式I化合物的光學活性異構體混合物，如外消旋物，分離出基本上不含另一種對映體或非對映體的一種對映體或非對映體；或e)用藥學上可接受的酸使式I的堿性化合物酸化，得到藥學上可接受的鹽；或f)將具有反應性取代基或反應部位的式I化合物轉變成具有不同取代基或部位的式I化合物。
全文摘要
式(I)化合物,其中R
文檔編號A61K31/445GK1337948SQ00803017
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月27日 優先權日1999年1月27日
發明者J·I·萊文, A·M·文卡特桑, J·M·陳, A·扎斯克, V·P·桑達納亞卡, M·T·杜, J·L·貝克 申請人:美國氰胺公司