專利名稱：美拉加林的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及小分子量凝血酶抑制劑美拉加林(melagatran)的新用途。
介紹炎癥是由組織損傷或破壞引起的局限性保護反應，它對引起損傷的物質和損傷組織都具有破壞、稀釋或隔離作用。
炎癥可能是由身體創傷、感染、某些慢性疾病(例如牛皮癬和自體免疫疾病，如類風濕性關節炎)和/或對外部刺激的化學和/或生理學反應(例如變態反應的一部分)所導致的。可能涉及一系列復雜的事件，其中炎性介質增加血流，擴張局部血管，導致發紅和發熱、分泌液滲出，經常導致局限性腫脹、白細胞移行到炎癥部位、和疼痛。
目前對炎癥的局部和全身治療通常是在炎癥是不適當的反應(例如在自體免疫疾病的治療中)或者是不適的和/或不便的情況下采用的，尤其包括非甾體抗炎劑(NSAID)、鴉片止痛劑和皮質甾類的給藥。
現有技術國際專利申請WO 94/29336公開了一組可用作諸如凝血酶等絲氨酸蛋白酶和/或諸如血管舒緩素等激肽原酶抑制劑的化合物。因此凝血酶抑制性化合物被稱為抗凝劑，激肽原酶抑制性化合物稱為抗炎劑。
具體公開在WO 94/29336中的一種凝血酶抑制性化合物是HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H，已知也稱為美拉加林(melagatran，參見WO94/29336的實施例1和該篇文獻中的縮寫列表)。既沒有提到也沒有提示美拉加林在激肽原酶的抑制、因此在炎癥的治療中的用途。
發明公開我們現已驚人地發現，美拉加林引起顯著的抗炎作用，例如下述，因此可用于治療優選為哺乳動物、尤其是人類患者的炎癥。
按照發明的第一方面，提供了美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體在用于治療炎癥的藥物制備中的用途。
術語“炎癥”將被本領域技術人員理解為包括任何以由任何上述原因的組織損傷或破壞所引起的局限性保護反應為特征的狀態，其表現為發熱、腫脹、疼痛、發紅、血管擴張和/或血流增加、感染部位被白細胞侵襲、功能喪失和/或任何其它已知與炎性狀態有關的癥狀。該術語因此將被理解為尤其包括急性、慢性、潰瘍性、特異性、變應性和壞死性炎癥，以及本領域技術人員已知的所有其它炎癥形式。
美拉加林及其衍生物和藥物前體因此可用于由損傷、病毒或細菌感染、或以炎癥作為其癥狀之一的疾病所導致的炎癥的直接治療。這樣的疾病包括自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、牛皮癬、變態反應、哮喘、鼻炎、胰腺炎、uticaria和炎性腸綜合征。
不過，美拉加林及其衍生物和藥物前體優選用于患有疾病或者面臨疾病危險的患者炎癥的治療，其中凝血酶的抑制是所要求或需要的(例如參見國際專利申請WO 97/23499所列舉的那些)，例如血栓形成性疾病。盡管治療可以針對炎性與血栓形成性疾病無關的患者，我們優選的是治療針對其中炎癥參與引發血液凝固的血栓形成性疾病患者。例如，由于微生物和/或所釋放的物質的存在和/或作用，炎癥可以在血管壁引起物理性傷害、動脈粥樣硬化性損害和其它炎癥誘導性物質的產生。優選的是，美拉加林及其衍生物和藥物前體用于患有血栓或者面臨患有血栓危險的患者炎癥的治療。
為了避免產生疑問，本文所用的術語“治療”包括炎癥的治療和/或預防性處理。
“藥學上可接受的衍生物”包括鹽(例如藥學上可接受的無毒性有機或無機酸加成鹽)和溶劑化物。美拉加林的“藥物前體”包括任何在口服或腸胃外給藥之后經過體內代謝生成美拉加林的化合物(例如參見國際專利申請WO 97/23499)。優選的藥物前體是式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的那些(參見WO 97/23499中的縮寫列表)，其中R1代表直鏈或支鏈C1-6烷基(例如C1-4烷基，尤其是甲基、丙基，特別是乙基)，OH基團取代Pab中的一個脒基氫。
利用技術人員已知的適當給藥方法，美拉加林及其衍生物和藥物前體經過給藥可以全身釋放至炎癥部位，或者經過給藥可以直接(局部)釋放至該部位。
因此，按照本發明，美拉加林及其衍生物和藥物前體可以以在藥學上可接受的劑型中包含活性成分的藥物制劑形式，口服、靜脈內、皮下、向頰、直腸、皮膚、經鼻、氣管、支氣管、局部、通過任何其它腸胃外途徑或者通過吸入給藥。根據所治療的病癥和患者以及給藥途徑，組合物可以按不同劑量給藥。
優選的釋放方式是全身性的。對美拉加林及其衍生物來說，優選的給藥方式是腸胃外，更優選為靜脈內，尤其是皮下。對美拉加林的藥物前體來說，優選的給藥方式是口服。
在哺乳動物、尤其是人的治療中，美拉加林及其衍生物和藥物前體可以單獨給藥，但是一般作為藥物制劑的形式，與藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體混合給藥，它們可以根據預期給藥途徑和標準藥學實踐加以選擇。適用于美拉加林、其衍生物和藥物前體給藥的制劑的制備描述在文獻中，尤其例如國際專利申請WO 94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO98/16252、WO 99/27912和WO 99/27913，這些文獻的公開內容結合在此作為參考。或者，技術人員利用常規工藝可以非創造性地制備適合的制劑。
制劑中美拉加林或其衍生物或藥物前體的量將取決于所治療狀態的嚴重性和所治療的患者以及所采用的化合物，但是技術人員可以非創造性地確定之。
按照發明的進一步方面，提供了用于炎癥治療的藥物制劑，包含有效量的美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體，它是與藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體混合的。
美拉加林及其衍生物和藥物前體還可以與其它可用于炎癥治療的治療劑(例如NSAID、皮質甾類和止痛劑)和/或其它可用于以炎癥作為其癥狀之一的疾病治療的治療劑結合。美拉加林及其衍生物和藥物前體還可以與其它已知在給藥時引起炎癥副作用的治療劑結合。當美拉加林及其衍生物和藥物前體以這種方式與其它治療劑“結合”時，活性成分可以在相同的制劑中一起給藥，或者在不同的制劑中獨立(同時或循序)給藥。
美拉加林、其藥物前體和衍生物適合于哺乳動物、尤其是人類患者的治療和/或預防性處理的劑量是產生平均血漿濃度在0.01至5μmol/L范圍內的那些。無論如何，醫師或技術人員將能夠確定最適合于患者個人的實際劑量，它可能因特定患者的年齡、體重和反應而異。上述劑量是一般情況的例證；當然在個別情況下可以存在更高或更低的劑量，這些都在本發明的范圍內。
技術人員還將領會到，美拉加林或其衍生物或藥物前體可以在“根據需要”的基礎上(即根據需求或要求)以適當劑量給藥。
按照發明的進一步方面，提供了治療炎癥的方法，該方法包括將治療有效量的美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體對需要接受治療的患者給藥。
本文所述的用途和方法可以具有這樣的優點，在炎癥的治療中，美拉加林及其衍生物和藥物前體可以不具有已知抗炎劑的缺點。本文所述的用途和方法還可以具有這樣的優點，美拉加林及其衍生物和藥物前體可以比現有技術已知用于炎癥治療的化合物更有效、更低毒性、具有更廣泛的活性、更有力、產生更少副作用、更易于吸收，或者它們可以具有優于已知化合物的其他有用的藥理學性質。
下列實施例闡述、但決不限制發明。
實施例1使用體重180至240g的雄性Charles River CD大鼠，每組五只。到達實驗室后，大鼠住在控制環境的房間里，使用前喂以標準飲食達至少一周。
試驗前大鼠禁食過夜，不過可以隨意飲水。在試驗前一天，在每只大鼠的踝關節上作記號，以指示所要測量爪子體積之處。
將化合物溶于適當載體，通過皮下(s.c.)、靜脈內(i.v.)或口服(p.o.)途徑給藥。美拉加林在p.o.給藥(20μmol/kg)時溶于水，在s.c.給藥(0.7-2μmol/kg)時溶于鹽水和環糊精(40％)。對p.o.給藥來說，藥物的給藥體積為5ml/kg體重，對s.c.給藥來說為1至2ml/kg體重。對照大鼠接受等體積的載體。
在試驗前一天制備1％角叉菜膠的鹽水溶液。將角叉菜膠懸浮在鹽水中，在磁攪拌器上劇烈攪拌一小時。然后在4℃下貯藏備用。給藥后三十分鐘，向每只大鼠左后爪跖部s.c.注射0.1ml 1％角叉菜膠。
為了減少對大鼠造成的不適和試驗的變異性，在硬底籠子里鋪上木屑。大鼠在整個試驗期間可以取用5％葡萄糖溶液。
利用水體積描記器測量爪子體積，利用數字伏特計顯示輸出值，利用Mac-Lab程序記錄。在每個時間點的第一次測量之前和最后一次測量之后，用2ml和4ml標準塊校準體積描記器。
在給藥前和跖下注射角叉菜膠后長達6小時測量爪子體積。利用零時間與不同時間點之間的各爪體積差異計算每只大鼠爪子體積的增加。由治療所給予的抑制作用以治療動物相對于對照動物的爪子體積平均絕對增加的抑制百分率表示。總是包括10mg/kg p.o.消炎痛作為內標。如果消炎痛在4小時時的抑制作用小于30％，那么認為試驗無效。
試驗了大量標準化合物，結果顯示在表1中。
表1
當在跖下注射角叉菜膠前30分鐘將美拉加林(20μmol/kg)的水溶液口服給藥時，給藥后長達6小時對抑制爪子水腫無效。當s.c.給以環糊精溶液(2μmol/kg)時，在1小時觀察到對水腫的29％抑制作用(表2)。
表2
當將美拉加林的鹽水溶液按24μmol/kg劑量s.c.給藥時，1小時后觀察到對水腫的39％抑制作用(表3)。
表3
在跖下注射角叉菜膠前30分鐘將美拉加林的鹽水溶液按0.7、1.4和2μmol/kg劑量s.c.給藥，在1、1.5、2和3小時的時間點測量爪子水腫，進一步研究這項發現。結果顯示在表4中。
表4
由于本實驗持續時間短，沒有包括消炎痛對照。
顯然可以看到，美拉加林抑制爪子水腫，其作用方式既是劑量依賴性的，也是時間依賴性的。
權利要求
1.美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體在用于治療炎癥的藥物制備中的用途。
2.美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體在抗炎藥制備中的用途。
3.炎癥的治療方法，該方法包括將治療有效量的美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體對需要接受治療的患者給藥。
4.用于炎癥治療的藥物制劑，包含有效量的美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體。
5.美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體用于炎癥治療的用途，將美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體對患者給藥。
6.美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體在炎癥治療中的用途。
7.權利要求1至6任一項的用途、方法或制劑(視情況而定)，其中該治療針對患有疾病或者面臨患病危險的患者的炎癥，該疾病中需要或必須對凝血酶進行抑制。
8.權利要求7的用途、方法或制劑，其中該疾病是其中炎癥參與引發血液凝固的一種。
9.權利要求7或8的用途、方法或制劑，其中該患者患有血栓或者面臨患血栓危險。
10.如在先權利要求任一項的用途、方法或制劑，其中該藥物前體通式是R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R1代表直鏈或支鏈C1-6烷基，OH基團取代Pab中的一個脒基氫。
11.權利要求10的用途、方法或制劑，其中R1代表甲基、乙基或丙基。
全文摘要
按照本發明,提供了美拉加林或其藥學上可接受的衍生物或藥物前體在用于治療炎癥的藥物制備中的用途。
文檔編號A61P7/02GK1341028SQ0080279
公開日2002年3月20日 申請日期2000年1月13日 優先權日1999年1月13日
發明者I·基爾克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司