新型多羥基吡嗪衍生物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法

專利名稱：新型多羥基吡嗪衍生物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及下述通式(I)的新化合物、及其與無機酸或有機酸的鹽、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為抗糖尿病藥劑的應用。
技術背景在申請WO97/28813中描述過具有降血糖性質的下述通式化合物 式中R1代表氫原子和R2代表下式鏈-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A)-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH(B)或者R1代表式(A)鏈和R2代表氫原子。
但是，從現有技術無法預料，本發明的通式(I)化合物相對于上述化合物的結構變化可以在抗-血糖活性與生物利用率和/或毒性方面呈現明顯得到改進的性質。

發明內容
本發明涉及通式(I)的化合物， 式中
R1代表下述鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)和或者R2代表氫原子和R3代表下述鏈的立體異構體形態-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)或者R2代表下述鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2-O-COR(II)或-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)和R3代表氫原子以及R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構體，它們與無機酸或有機酸的鹽。
應當理解-烷基含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，-環烷基含有5或6個碳原子的飽和環烴基，例如環戊基、環己基。
因此，本發明涉及下述通式的化合物 式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構體，它們與無機酸或有機酸的鹽。根據本發明，優選具有下述通式的化合物 式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中
Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；以及這些化合物與有機酸或無機酸的鹽。
更優選地，本發明涉及下述通式(IX)的化合物 式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；以及這些化合物與有機酸或無機酸的鹽。
根據更有利的方面，本發明涉及通式(IX)的化合物，式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表甲基，Cycloalk代表環己基，i等于0或1；以及它們與有機酸或無機酸的鹽。
非常有利地，本發明的化合物可以單獨地選自4，4′-O，O-二環己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，4，4′-O，O-二(環己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，以及它們與有機酸或無機酸的鹽。
特別地是4，4′-O，O-二環己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，以及它與有機酸或無機酸的鹽。
根據本發明，其中R如前面所定義的通式(I)化合物可以通過相應的式R-COX所示酰基鹵的作用使用下述通式(X)的化合物為原料制備 式中Ri1代表下式鏈的立體異構體形態-(GHOH)3-CH2OH (XI)和或者Ri2代表氫原子和Ri3代表下述鏈的立體異構體形態-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)或者Ri2代表下述鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2OH (XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)和Ri3代表氫原子，式R-COX中的R如前面所定義，X代表鹵素原子，例如氯原子。
這種反應可在有機堿或無機堿、優選地吡啶存在下在溫度0-40℃下進行。
其中R如前面所定義、X代表鹵素原子如氯原子的式R-COX所示酰基鹵可以從市場上購買或者任選地用相應的酸R-COOH根據常規方法制備；特別地，在如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或這兩種溶劑混合物的溶劑中使用相應的酸通過草酰氯的作用，可以制備酰基氯。
有利地，酰基鹵可以就地制備。
可以按照下述方式制備通式(X)化合物
采用本發明的制備方法，使用下面使用的反應劑的立體異構體形態，可以得到通式(X)化合物的立體異構體形態。
通過甲酸銨與具有下述通式(XIII)的右旋或左旋系列的醛糖或2種醛糖混合物作用可以得到式(X)化合物的立體異構體CHO-CHOH-Ri1(XIII)式中Ri1具有與式(X)相同的意義，式(X)中Ri1代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立體異構體形態，Ri2代表氫原子，而Ri3代表鏈-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立體異構體形態。
這種反應優選地在溫度15-100℃、優選在含水介質中進行。
這些醛糖可以購買或使用下述反應劑制備a)市場上購買的醛糖-通過應用或改進在《高等糖化學》(Adv.Carbohydr.Chem.)，13，63(1958)中描述的方法、具體地在堿性介質中在溫度20-40℃使用稀氫氧化鈉水溶液(0.03-0.05％)進行差向異構化反應，-通過應用或改進在《碳水化合物》(The Carbohydrates)，出版者W.Pigman和D.Horton，學院出版社，紐約，第IA卷，133(1972)中描述的方法進行鏈增長反應，具體地生成起始醛糖氰醇(例如在水溶液中在溫度10-30℃和在氫氧化鈉存在下在pH約9通過氰化鈉的作用)，然后通過應用或改進在《有機合成》(Organic Synthese)，第I卷，第436頁和第III卷，第85頁中描述的方法，將如此生成的腈官能團水解成相應的酸(例如，使用鹽酸或濃硫酸在水溶液中在20℃至反應介質回流溫度下)，接著通過應用或改進在《美國化學學會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)71，122(1949)中描述的方法，具體地在含水溶液中在20℃至反應介質沸點下，使用堿金屬硼氫化物(例如硼氫化鈉)將羧酸官能團還原成相應的醛。
-通過應用或改進在《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，學院出版社，紐約，第IB卷，1980，第929頁或《Chem.Ber.》83，559(1950)中描述的方法進行鏈縮短反應，具體地通過應用或改進在《有機合成》，第II卷，第314頁中描述的方法，將醛糖的醛官能團轉化成相應的羥基胺(例如在含水溶液中在如碳酸鈉之類的堿存在下在溫度20-50℃使用羥基胺鹽酸鹽)，然后在溫度50-80℃下，在二氧化碳和如碳酸氫鈉水溶液的堿和脂族醇(例如異丙醇)存在下與3，4-二硝基氟代苯反應，b)通過應用或改進在《科學》(science)，220，949(1983)中描述的方法由相應的烯丙醇制備，具體地在鈦(IV)配合物如異丙醇鈦(IV)配合物與旋光純的酒石酸二烷基酯(例如酒石酸二乙酯)存在下使用過氧化氫叔丁基，接著苯硫代酚鈉、在乙酸酐中的對氯過苯甲酸和二異丙基氫化鋁相繼作用。
式(XIII)所示的糖的立體異構體可以是具有6個碳原子的醛糖立體異構體；優選使用的是D-葡萄糖、D-古洛糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-艾杜糖、D-塔羅糖、L-葡萄糖、L-甘露糖、L-半乳糖、L-阿洛糖、L-阿卓糖、L-艾杜糖、L-塔羅糖、L-古洛糖。
其中Ri1代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)立體異構體形態、Ri2代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)立體異構體形態而Ri3代表氫原子的式(X)化合物的立體異構體可以通過在堿性介質中處理具有下述通式的任選地呈加合鹽如鹽酸鹽形式的氨基-醛糖或2種氨基-醛糖混合物得到(CHO-CH(NH2)-Ri1(XIV)式中Ri1具有通式(X)中同樣的意義。
優選地，在溫度接近20℃下操作，優選地使用氨溶液，更特別地使用28％溶液。
式(XIV)氨基-醛糖是市售的，或可以通過應用或改進例如在下述文獻中描述的方法制備(a)《碳水化合物化學方法》(Methods Carbohydr.Chem.)，7，29(1976)，在堿性介質(例如乙醇鈉)中使用硝基甲烷使相應醛糖的醛官能團轉化成硝基乙烯基團，然后相繼地在溫度20-30℃下用飽和氨溶液、在溫度20-30℃下用Ba(OH)2水溶液，最后在溫度20-30℃下用稀硫酸(10-15％)處理所得到的產物，(b)《氨基糖》(The Amino Sugar)，出版者R.W.Jeanloz，學院出版社，紐約，1969，第1頁或《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，學院出版祛，紐約，第IB卷，1980，第664頁，使用芳族伯胺(例如苯胺)將相應醛糖的醛官能團轉化成亞胺基團，然后相繼地在溫度0-20℃下讓氫氰酸反應、在溫度20-50℃下在如醚(例如四氫呋喃)或脂族醇(例如乙醇或甲醇)的溶劑中在鈀存在下與氫反應。
式(XIV)氨基-醛糖立體異構體可以是具有6個碳原子的氨基-醛糖立體異構體，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、L-葡糖胺與L-半乳糖胺；優選使用的是D-葡糖胺與D-半乳糖胺，特別是D-葡糖胺，任選地呈加合鹽如鹽酸鹽形式。
可以采用下述方法得到其中Ri1代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立體異構體形態、Ri2代表鏈-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立體異構體的形態而Ri3代表氫原子的式(X)化合物的立體異構體，或者在酸性介質中、更特別地在乙酸個質中在優選地溫度為15-100℃下使用具有下述通式的氨基-醛糖或2種氨基-醛糖混合物CHO-CH(NH2)-Ri1(XIV)式中Ri1具有與通式(I)相同的意義；或者優選地在含水介質中，在溫度優選為15-100℃下通過甲酸銨的作用，使用具有下述通式的酮糖或2種酮糖的混合物HOCH2-CO-Ri1(XV)式中Ri1具有與通式(X)相同的意義。
式(XV)酮糖是市售的，或可以通過應用或改進例如在下述文獻中描述的方法制備a)《高等糖化學》，13，63(1958)，在水溶液或在純相中，在溫度20-50℃下，相應的醛糖或者與諸如氫氧化鈣、氫氧化鈉、吡啶、喹啉之類的堿或者與硫酸之類的酸進行反應，b)《四面體非對稱》(Tetrahedron Asymmetry)，7(8)，2185(1996)，《美國化學學會雜志》，118(33)，7653(1996)，《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，60(13)，4294(1995)，《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，33(36)，5157(1992)，《美國化學學會雜志》，113(17)，6678(1991)，Angew.Chem.，100(5)，737(1988)，《有機化學雜志》，57，5899(1992)，例如任選地在例如轉羥乙醛酶之類的酶存在下，羥基丙酮醛、1，3-二羥基丙酮、1，3-二羥基丙酮單磷酸酯或羥基丙酮酸，與任選地旋光純的在2位取代的2-羥基-乙醛縮合。這個反應一般地在水溶液中，在溫度20-50℃，任選地在堿(例如氫氧化鈉)、氯化鋇、氯化鎂或氯化鋅存在下進行。具有2-羥基-乙醛基團的衍生物是市售的，或可以通過應用或改進在P.Collins，R.Ferrier，《單糖及其化學與它們在天然化合物中的作用》(Monosaccharides，Their Chemistry and their roles inNatural Products)，出版者J.Wiley(1995)，與M.Bols，《碳水化合物結構單元》(Carbohydrate Building Blocks)，出版者J.Wiley(1996)中描述的方法由醛糖制備得到。
式(XIV)氨基-醛糖可以是具有6個碳原子的氨基-醛糖，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、L-葡糖胺與L-半乳糖胺；優選使用的是D-葡糖胺與D-半乳糖胺，特別是D-葡糖胺，任選地呈加合鹽如鹽酸鹽形式。
式(XV)化合物立體異構體可以是具有6個碳原子的酮糖立體異構體，優選使用的是D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖、L-阿洛酮煻、L-果糖、L-山梨糖、L-塔格糖。
采用前述不同方法得到的反應混合物可采用常規物理方法(例如蒸發、萃取、蒸餾、色譜、結晶)或化學方法(例如生成鹽)進行處理。
式(I)化合物可任選地通過在如醇、酮、醚或含氯溶劑的溶劑中無機酸或有機酸的作用，轉化成與這樣一種酸的加合鹽。這些鹽也屬于本發明。
作為藥學可接受鹽的實例，可以列舉與無機酸或有機酸的加合鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶堿乙酸鹽、水楊酸鹽、亞甲基-雙-b-萘酚酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
式(I)化合物具有令人感興趣的藥理學性質，這便是降血糖性。
根據實施例3描述的方案，通過給正常血糖的小鼠口服給藥葡萄糖，測量式(I)化合物對于高血糖響應產生的降血糖活性。
本發明的通式(I)化合物具有低毒性。鼠口服該化合物時，它們的DL50高于2000毫克/千克。
在人體治療方面，這些化合物能夠有效地預防和治療糖尿病，特別是II型糖尿病(NID糖尿病)、肥胖性糖尿病、五十歲糖尿病、轉多血糖尿病、老年性糖尿病和青少年糖尿病。在能夠逐漸地降低胰島素劑量的胰島素依賴性糖尿病、不穩定糖尿病、抗胰島素糖尿病的胰島素治療中以及當降血糖磺胺不能導致血糖充分降低時在補充治療中可以使用這些化合物。這些化合物還可以用于糖尿病并發癥例如血脂過多、脂類代謝障礙、脂血機能障礙、肥胖。它們也適用于預防和治療動脈粥樣硬化損害及其并發癥(冠狀疾病，心肌梗塞、心肌病，這三種并發癥向左心室機能不全發展，各種動脈病，伴有跛行并向潰瘍和壞疽發展的下肢動脈炎，腦血管機能不全及其并發癥，血管源性無能)，糖尿病的視網膜病及其任何癥狀(毛細管滲透性增加，毛細管擴張和血栓，微動脈瘤，動靜脈短路、靜脈擴張、點狀與斑狀出血，滲出液，斑狀水腫，增生性視網膜病的癥狀新血管、增生性視網膜炎疤痕、玻璃狀出血，視網膜脫落)、糖尿病的白內障、各種不同形態的糖尿病神經病(多發性末梢神經病及其癥狀如感覺異常、感覺過敏和疼痛、單神經病、神經根病、植物神經病、糖尿病肌萎縮)，糖尿病腳癥狀(下肢和腳潰瘍)、兩種彌散和結節狀糖尿病腎病、動脈粥樣化癥(有利于從動脈粥樣化斑中除去膽固醇的脂蛋白HDL升高、脂蛋白LDL降低、LDL/HDL比降低、抑制LDL氧化，降低血小板附著性)、血脂過多和脂血機能障礙(高膽固醇血癥、血甘油三酯過多、脂肪酸比率正常化、尿酸血癥正常化、脫輔基蛋白A和B正常化)、白內障、動脈高血壓及其后果。
本發明的藥物由本發明的化合物或這些化合物的組合組成，可為純的或組合物形式，在組合物中它可以與任何其他藥學相容的，可為惰性或生理活性的化合物配合。本發明的藥物可以通過口服、腸胃道外、直腸或局部方式用藥。
作為口服固體紐合物，可以使用片劑、丸藥、粉劑(明膠膠囊，片劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發明的活性組分在氬氣氛下與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、糖、乳糖或二氧化硅混合。這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的其它物質，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、染料、包裹劑(糖衣丸)或漆。
作為口服液體組合物，可以使用藥學可接受的溶液、懸混液、乳液、糖漿和酏劑，其中含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質，例如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、芳香劑或穩定劑。
腸胃道外用的無菌組合物優選地可以是水溶液或非水溶液，懸混液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、注射用有機酯，例如油酸乙酯或其他合適的有機溶劑。這些組合物還可以含有助劑，特別是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑與穩定劑。滅菌過程可以多種方式例如無菌過濾、在組合物中加入滅菌劑、輻照或加熱完成。這些組合物還可以制備成可以在使用時溶于無菌水或任何其他可注射無菌介質中的無菌固體組合物形式。
直腸用組合物是除了活性化合物外還含有賦形劑如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓劑或直腸膠囊。
局部用組合物例如可以是乳油、洗劑、眼藥、漱口劑、滴鼻藥或氣霧劑。
其劑量取決于所需效果、治療時間和用藥方式，一般地是成人每天口服150-600毫克，單位劑量為50-200毫克活性物質。
一般地，醫生應根據年齡、體重和任何待治療患者的其它自身因素確定適當的劑量。
下述實施例4說明本發明的組合物。
本發明還涉及通式(I)化合物在制備用于治療和/或預防糖尿病和糖尿病并發癥的藥物組合物方面的用途。
下述實施例更具體地并且非限制性地說明本發明使用的制備方法。該方法構以實施本發明為目的應用或改進該方法屬于本領域技術人員的常識。
實施例14，4′-O，O-二環己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪 往300毫克2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪在7.5毫升用4分子篩干燥的吡啶中的懸浮液中在溫度約20℃與氬氣氛下滴加0.328毫升環己酰氯。白色的反應懸浮液在溫度約20℃攪拌15小時。該反應介質用30毫升乙酸乙酯和30毫升蒸餾水稀釋。在傾析后，有機相用20毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，用燒結玻璃過濾，然后在減壓(0.2千帕)與溫度約40℃下濃縮至干。得到一種黃色油狀物，用4板60F254Merck硅膠(厚度＝0.5毫米，20×20厘米)制備色譜分離，通過用二氯甲烷-甲醇混合物(90-10，以體積計)洗脫進行純化。只含有所需產物的餾分用二氯甲烷-甲醇混合物(80-20，以體積計)提取，用燒結玻璃過濾，然后在減壓(0.5千帕)與溫度約40℃下濃縮至干。這樣得到23.3毫克4，4′-O，O-二環己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，呈白色固體狀。得到的產物具有下述特征1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.10-1.95(mt，全部20H環己基CH2)；2.34(mt，2HOCOOH)；2.76和3.12(2dd，分別地J＝14和10Hz和J＝14和3Hz，每個1HCH25α)；3.50-3.65(mt，1HCH5γ)；3.60(寬t，J＝8.5Hz，1HCH2β)；3.78(mt，1HCH5β)；3.86(mt，1HCH2γ)；3.95-4.05(mt，2HCH2O5δ的1H和CH2O2δ的1H)；4.24(dd，J＝11和3Hz，1HCH2O5δ的其他H)；4.30(dd，J＝12和2.5Hz，1HCH2O2δ的其他H)；4.63(d，J＝8.5Hz，1H在2β位的OH)；4.86(d，J＝7Hz，1H在5β位OH)；4.97(寬d，J＝6.5Hz，1HCH2α)；5.05(d，J＝6Hz，1H在2γ位OH)；5.11(d，J＝6Hz，1H在5γ位OH)；5.40(d，J＝6.5Hz，1H在2α位OH)；8.43(寬s，1H在6位＝CH)；8.67(寬s，1H在3位＝CH)。
在乙酸存在下由D-葡糖胺或通過應用或改進在《碳水化合物化學和生物化學進展》(Advance in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry)，學院出版社，紐約，第25卷，1970，311-349中描述的方法制備2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
實施例24，4′-O，O-二(環己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪， 往350毫克環己烷乙酸在用4分子篩干燥的2毫升二氯甲烷中的溶液在溫度約20℃與氬氣氛下滴加0.26毫升草酰氯。反應混合物在溫度約20℃下攪拌1小時，此后，初始的脫氣現象消失。
往300毫克2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪在7.5毫升用4分子篩干燥的吡啶中的懸浮液中在溫度約20℃與氬氣氛下滴加前面制備的酰基氯溶液。白色的反應懸浮液在溫度約20℃下被攪拌17小時。該反應介質在溫度約20℃下在空氣流下進行部分濃縮，然后通過4板60F254Merck硅膠(厚度＝0.5毫米，20×20厘米)進行制備色譜分離，用二氯甲烷-甲醇混合物(90-10，以體積計)洗脫純化。只含有所需產物的餾分用二氯甲烷-甲醇混合物(80-20，以體積計)提取，用燒結玻璃過濾，然后在減壓(0.5千帕)與溫度約40℃下濃縮至干。這樣得到31.5毫克呈白色固體狀的4，4′-O，O-二(環己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
得到的產物具有下述特征1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.85-1.80(mt，全部22HCH和環己基CH2)；2.20(mt，4HOCOOH2)；2.76和3.13(2 dd，分別地J＝14和10Hz和J＝14和3Hz，每個1HCH25α)；3.50-3.65(mt，1HCH5γ)；3.60(寬t，J＝8.5Hz，1HCH2β)；3.78(mt，1HCH5β)；3.84(mt，1HCH2γ)；3.95-4.10(mt，2HCH2O5δ的1H和CH2O2δ的1H)；4.25(dd，J＝11和3Hz，1HCH2O5δ的其他H)；4.30(dd，J＝12和2.5Hz，1HCH2O2δ的其他H)；4.62(d，J＝8.5Hz，1H在2β位OH)；4.86(d，J＝7Hz，1H在5β位OH)；4.96(寬d，J＝6.5Hz，1HCH2α)；5.05(d，J＝6Hz，1H在2γ位OH)；5.11(d，J＝6Hz，1H在5γ位OH)；5.41(d，J＝6.5Hz，1H在2α位OH)；8.43(d，J＝1Hz，1H在6位＝CH)；8.67(寬s，1H在3位＝CH)。
在乙酸存在下由D-葡糖胺或通過應用或改進在《碳水化合物化學和生物化學進展》，學院出版社，紐約，第25卷，1970，311-349中描述的方法制備2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
實施例3體重22-26克患白化病的Swiss小鼠空腹2小時。此后，測量血糖，其后立刻口服給藥一定劑量(2克/千克)葡萄糖。30分鐘后再次測量血糖。選擇高血糖響應高于170毫克/dl的小鼠并且用來檢測本發明化合物的降血糖活性。
如此選擇的小鼠分成多組，每組至少10支。各組小鼠每天一次由食道接受劑量為3-50毫克/千克處在載體如水或甲基纖維素/吐溫和水的混合物中的化合物，治療時間為4天。在第4天，在最后一次治療之后，這些動物接受一定劑量(2克/千克)葡萄糖，在20-40分鐘后測量血糖。以在采用載體治療組中測量的響應為基準計算出給藥葡萄糖出現的高血糖響應的抑制百分數。
在這個試驗中，本發明化合物的血糖抑制百分數高于或等于10％。
使用本發明實施例1的化合物與在申請WO97/28813中描述的具有抗糖尿病活性的2-(1，2，3，-四羥基丁基)-5-(2′，3′，4′-三羥基丁基))吡嗪參比化合物按照上述方案進行對比試驗。
在給藥3毫克/千克后得到的結果表明，與參比化合物相比，實施例1的化合物的相對活性為149％。
實施例4實施例4A按照常規技術，制備具有下述組成的膠囊，其劑量為50毫克活性化合物-活性化合物 50毫克-纖維素 18毫克-乳糖 55毫克-膠體二氧化硅 1毫克-羧甲基淀粉鈉 10毫克-滑石 10毫克-硬脂酸鎂 1毫克實施例4B按照常規技術，制備具有下述組成的片劑，其劑量為50毫克活性化合物-活性化合物 50毫克-乳糖104毫克-纖維素 40毫克-聚乙烯吡咯酮10毫克-羧甲基淀粉鈉22毫克-滑石10毫克-硬脂酸鎂2毫克
-膠體二氧化硅2毫克-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦混合物(72-3.5-24.5)，適量至包膜片單位總量為 245毫克實施例4C制備具有下述組成的含有50毫克活性化合物的注射液-活性化合物 50毫克-苯甲酸 80毫克-苯甲醇 0.06毫升-苯甲酸鈉80毫克-95％乙醇0.4毫升-氫氧化納24毫克-丙二醇 1.6毫升-水 適量至 4毫升
權利要求
1.一種通式(I)的化合物， 式中R1代表下述鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)和或者R2代表氫原子和R3代表下述鏈的立體異構體形態-CH3-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)或者R2代表下述鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)或-CH2(CHOH)2-CH2-O-COR(III)和R3代表氫原子以及R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構體、它們與無機酸或有機酸的鹽。
2.根據權利要求1的具有下述通式的化合物， 式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構體，或它們與無機酸或有機酸的鹽。
3.根據權利要求1或2的具有下述通式的化合物， 式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；及其與有機酸或的無機酸的鹽。
4.根據權利要求1～3中任一項的具有下述通式的化合物， 式中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環烷基，i等于0或1；及其與有機酸或無機酸的鹽。
5.根據權利要求1～4中任一項的化合物，其中R代表基團-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表甲基，Cycloalk代表環己基，i等于0或1；及其與有機酸或無機酸的鹽。
6.根據權利要求1～5中任一項的化合物，其中它獨立地選自4，4′-O，O-二環己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，4，4′-O，O-二(環己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，及其與有機酸或無機酸的鹽。
7.4，4′-O，O-二環己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，及其與有機酸或無機酸的鹽。
8.權利要求1～7中任一項的化合物的制備方法，其特征在于通過相應的式R-COX所示酰基鹵的作用使用通式(X)的化合物為原料制備 式中Ri1代表下式鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2OH (XI)和或者Ri2代表氫原子和Ri3代表下述鏈的立體異構體形態-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)或者Ri2代表下述鏈的立體異構體形態-(CHOH)3-CH2OH (XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)和Ri3代表氫原子，式R-COX中的R如權利要求1-7中任一項所定義，X代表鹵素原子。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于在吡啶存在下在溫度0-40℃下進行該反應。
10.藥物，其特征在于含有一種或多種權利要求1-7中任一項的化合物作為活性組分和一種或多種賦形劑。
11.權利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療和/或預防糖尿病和糖尿病并發癥的藥物方面的用途。
全文摘要
通式(I)的新型衍生物,式中R
文檔編號A61P27/12GK1352638SQ0080270
公開日2002年6月5日 申請日期2000年1月7日 優先權日1999年1月11日
發明者H·布查德, A·考默肯 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司