專利名稱：白芍總甙注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及中藥白芍的注射用藥物制劑，特別是靜脈注射用凍干粉針劑及其制備。
中藥白芍中主要含有五種皂甙，它們是芍藥甙、白芍甙，乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙，五種皂甙合稱為白芍總甙，經過多年的藥理研究發現，白芍總甙有較強的抗炎和免疫調節作用，(中國藥理學與毒理學雜志1990年第4卷2冊153頁和1990年第4卷第1冊第1頁)。
傳統上的中藥主要經口服用，由于中藥的口服制劑和傳統上中藥經口服用一樣具有療效慢，有效成分吸收率低的缺陷，因此將中藥制成注射劑可以解決上述缺陷。多年來，白芍入藥只能夠口服，目前市場上以白芍總甙為活性成分的藥物制劑也是口服的，口服膠囊制劑已經應用于臨床，但白芍總甙的注射劑型、它的制備及其應用沒有公開報道過。
將中藥制成注射劑對工藝的要求復雜，本發明采用先進的工藝將白芍總甙制成注射劑，使其療效明顯提高。本發明是通過以下方法實現的白芍總甙的制備以白芍為原料，將白芍放到醇-水溶液中，醇的濃度為40～95％，重量比(W/V)為白芍∶醇＝1∶1-10，加熱回流0.5-5小時，過濾，濃縮，濾液用稀堿調至PH3-9，再用醇和酯的混合液萃取三次，醇酯的比例(V/V為5-80％，合并萃取液，減壓濃縮，干燥，得白芍總甙粉末。
上述方法中醇-水液中的醇可以是甲醇，乙醇，異丙醇，丙醇，所用的堿可以是NaHCO3，NaOH，KHCO3，KOH，醇和酯的混合液可以是甲醇-乙酸乙酯，乙醇-乙酸乙酯，丙醇-乙酸乙酯，丁醇-乙酸乙酯，萃取溫度為0-75℃。
白芍總甙注射劑的制備取白芍總甙粉末10g溶于30-80％乙醇中，用5-120g中性A12O3(100-200目)拌樣，置水浴蒸干，研磨，加入到預先用70～100％EtOH裝好的Al2O3(100-200目，100g)柱上，用70-100％乙醇洗脫，共收集5個保留容積(800-1000ml乙醇洗脫液)，回收乙醇，殘余物加水100ml溶解，濾去飄沉的不溶物，濾液減壓蒸去水溶液至干。該固狀物繼用水溶解得淺黃色溶液，過濾，減壓蒸干。(收率約為20-60％)。再用20倍水加熱溶解，放冷，過濾，在濾液中加入波洛沙姆至濃度為0.01-5％，加入其它賦形劑，冷凍干燥，得淺黃至白色粉末或結晶，該產品溶解后可用于靜脈注射。
白芍總甙注射劑中主藥成分含有芍藥甙、白芍藥、乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙，其中芍藥甙的含量為40-80％。
上述方法制備的白芍總甙結晶或粉末，易溶于水，乙醇和甲醇，溶解后為澄明的水溶液。
白芍總甙注射劑符合中國藥典(2000版)所有的規定。
以下為白芍總甙注射劑和口服制劑的比較實驗，這些實驗的內容包括大鼠足腫脹試驗(反映抗炎作用)、小鼠溶血素生成量實驗(反映體液免疫功能)、小鼠腹腔巨噬細胞TNF-α、PGE2含量實驗(反映炎癥介質含量)、小鼠遲發型超敏反應實驗(反映細胞免疫功能)以下為各項實驗的結果(表中的TGP代表白芍總甙)表1 TGP粉針劑對大鼠足腫脹度的影響(玻璃容器法，單位ml)(x±s)組別 n 劑量 足腫脹試驗2h4h 6h正常對照組 6等體積生理鹽水 1.11±0.321.09±0.06 0.89±0.13消炎痛對照組 810mg/kg/d 1.06±0.130.82±0.18*0.68±0.19*TGP膠囊低劑組790mg/kg/d 1.10±0.080.78±0.15***0.75±0.13TGP膠囊高劑組6180mg/kg/d 1.04±0.250.69±0.19***0.68±0.24TGP粉針低劑組730mg/kg/d 0.90±0.09△△△0.78±0.06***0.74±0.08*TGP粉針高劑組760mg/kg/d 0.93±0.12△△△0.71±0.07***0.59±0.12**△與正常對照組相比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與TGP膠囊低劑量組比較△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001表2 TGP粉針劑對小鼠溶血素生成量(540nmOD值)的影響(x±s)組別 n 劑量 0D值正常對照組11等體積生理鹽水0.905±0.142環磷酰胺組1110mg/kg/d 0.077±0.016*TGP膠囊低劑組 1190mg/kg/d 0.960±0.176TGP膠囊高劑組 10180mg/kg/d0.908±0.174TGP粉針低劑組 9 30mg/kg/d 1.043±0.223TGP粉針高劑組 1260mg/kg/d 1.046±0.214與正常對照組相比較**P＜0.01表3 TGP粉針劑對溶血素生成實驗小鼠胸腺、脾臟指數(每10g體重)的影響(x±s)組別 n 劑量胸腺指數 脾臟指數正常對照組 9 等體積生理鹽水0.0383±0.0066 0.0695±0.0112環磷酰胺組 1110mg/kg/d 0.0127±0.0020***0.0246±0.0051***TGP膠囊低劑組9 90mg/kg/d 0.0361±0.0060 0.0687±0.0107TGP膠囊高劑組8 180mg/kg/d0.0322±0.0043*0.0639±0.0115TGP粉針低劑組9 30mg/kg/d 0.0362±0.0061 0.0665±0.0086TGP粉針高劑組1060mg/kg/d 0.0380±0.0075 0.0671±0.0093與正常對照組相比較*P＜0.05，***P＜0.01
表4 TGP粉針劑對小鼠腹腔巨噬細胞TNF-α含量的影響(x±s)組別 n 劑量 濃度正常對照組 9 等體積生理鹽水 15.923±2.720消痛對照組 8 10mg/kg/d26.902±3.973***TGP膠囊低劑組1190mg/kg/d12.096±2.950**TGP膠囊高劑組10180mg/kg/d 11.974±2.712***TGP粉針低劑組9 30mg/kg/d9.716±2.044***TGP粉針高劑組9 60mg/kg/d19.317±2.860**△△△注**P＜0.01.***P＜0.001；與TGP膠囊高、低劑量組比較△△△P＜0.001表5 TGP粉針劑對小鼠腹腔巨噬細胞PGE2含量的影響(x±s)組別 n劑量 濃度正常對照組 8等體積生理鹽水8.72±3.38消痛對照組 810mg/kg/d 4.06±2.94TGP膠囊低劑組790mg/kg/d 6.29±1.71TGP膠囊高劑組7180mg/kg/d8.58±3.46TGP粉針低劑組730mg/kg/d 8.51±6.28TGP粉針高劑組860mg/kg/d 7.30±3.50表6 TGP粉針劑對小鼠遲發型超敏反應的影響(x±s)組別 n劑量 右耳腫脹度正常對照組 8等體積生便鹽水0.0141±0.0020環磷酰胺(Cy)造型組 810mg/kg/d 0.0140±0.0029Cy＋TGP地塞米松組780 mg/kg/d0.0089＋0.0039**Cy＋TGP膠囊低劑組790mg/kg/d 0.0123±0.0029Cy＋TGP膠囊高劑組7180mg/kg/d0.01 04±0.0025*Cy＋TGP粉針低劑組730mg/kg/d 0.0095±0.0036*Cy＋TGP粉針高劑組960mg/kg/d 0.0175±0.0038△△△△△注與造型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與TGP膠囊高劑量組比較△△△P＜0.001
表7白芍總甙粉針劑對DHT實驗小鼠胸腺、脾臟指數(每10g體重)的影響(x±s)組別 n 劑量 胸腺指數 脾臟指數正常對照組 12等體積生理鹽水 0.0320±0.0035 0.0621±0.0120環磷酰胺(Cy)造型組 1210mg/kg/d 0.0190±0043***0.0387±0.00111***Cy＋TGP地塞米松組7 80mg/kg/d 0.0090±0042△△△0.0202±0.0065△△Cy＋TGP膠囊低劑組1190mg/kg/d 0.0260±0045△△0.0406±0.0135Cy＋TGP膠囊高劑組12180mg/kg/d 0.0208±0.0069 0.0419±0.0129Cy＋TGP粉針低劑組1330mg/kg/d 0.0209±0.0041 0.0370±0.0048Cy＋TGP粉針高劑組1160mg/kg/d 0.0234±0.0069 0.0334±0.0095注與正常組比較***P＜0.01；與造型組比較△△P＜0.01，△△△P＜0.001以下通過實施例說明本發明
權利要求
1.以從中藥白芍中提取的白芍總甙為活性成分的注射劑。
2.權利要求1的注射劑為靜脈注射劑。
3.權利要求2的注射劑為靜脈注射用凍干粉針劑。
4.權利要求3的注射劑，其中白芍總甙的含量為5％-95％，藥物可接受的輔料的含量為95％-5％。
5.權利要求3的注射劑，其中白芍總甙中的芍藥甙的含量為20％-80％。
6.權利要求3的注射劑，其中白芍總甙的含量為10％-20％，藥物可接受的載體為50％-60％，其余為注射用水。
7.權利要求3的注射劑，其中白芍總甙的含量為18％-20％，藥物可接受的載體為80％-82％。
8.權利要求3的注射劑，其中白芍總甙中的芍藥甙的含量為9.6％-12％。
9.權利要求3的靜脈注射用凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟a白芍總甙溶解于乙醇b加入三氧化二鋁混勻c在三氧化二鋁層析柱上用乙醇為洗脫劑洗脫d洗脫液過濾、減壓蒸干e用水溶解，加入輔料，再加水至所需量，冷凍干燥。
全文摘要
本發明公開了白芍總甙注射劑特別是靜脈注射用凍干粉針劑,它的制備及其應用,該注射劑比傳統的口服制劑有更好的生物利用度。
文檔編號A61K31/7028GK1338259SQ0012153
公開日2002年3月6日 申請日期2000年8月10日 優先權日2000年8月10日
發明者高崇凱, 吳燕, 王勇 申請人:深圳南方制藥廠