含有苯甲醛肟類化合物的局部用化妝品組合物的制作方法

專利名稱：：含有苯甲醛肟類化合物的局部用化妝品組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于美容或皮膚涂敷用的含有具有至少一種芳羥基或烷氧基的苯甲醛肟化合物的局部用化妝品組合物，特別是亮膚劑組合物。由于某些原因，若生成黑色素的黑素細(xì)胞無(wú)法均衡地分布在人體皮膚內(nèi)，則會(huì)形成色斑，這些色斑比周圍的皮膚更淺或更深。為了解決該問(wèn)題，市場(chǎng)上提供了有助于至少部分平復(fù)色斑的亮膚組合物。此外，許多人希望增亮其自然的黑色膚色。因此迫切需要極其安全和有效的亮膚組合物。多種亮膚組合物中含有強(qiáng)度或大或小的酪氨酸酶抑制劑。市售的亮膚組合物具體含有氫醌，氫醌衍生物，例如熊果苷；維生素C，抗壞血酸的衍生物，例如棕櫚酸抗壞血酸酯；曲酸和曲酸衍生物，例如曲酸二棕櫚酸酯。一種最常用的亮膚劑是氫醌。然而，該物質(zhì)對(duì)于黑素細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用并且可以損害皮膚。鑒于此原因，此類制劑在例如日本和南非已經(jīng)不再被批準(zhǔn)用于美容用途。此外，氫醌對(duì)氧化作用極其敏感，只有在化妝品制劑中花費(fèi)很大的努力才能保持其穩(wěn)定。維生素C和抗壞血酸衍生物對(duì)于皮膚只是具有不充分的作用。此外，它們無(wú)法直接作為酪氨酸酶抑制劑起作用，但可以減少黑素生物合成的著色中間體。曲酸(5—羥基—2—羥甲基—4—吡喃酮)是酪氨酸酶抑制劑，它通過(guò)螯合酪氨酸酶的銅原子，抑制該酶的催化活性；市售的亮膚組合物中采用了該化合物。該物質(zhì)大多在曲霉屬培養(yǎng)物中生成，但只能從其中分離出少量。本發(fā)明涉及一種含有以下通式所示苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的局部用化妝品組合物其中R1、R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基或任意取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)或多個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子。本發(fā)明詳述優(yōu)選具有下列通式所示苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的局部用化妝品組合物其中R1和R5是氫，和R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基。更優(yōu)選含有選自例如下列的苯甲醛肟的局部用化妝品組合物4—羥基苯甲醛肟；3，4，5—三羥基苯甲醛肟；3—羥基—4—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；3—乙氧基—4—羥基苯甲醛O—乙基肟；3，4—二羥基苯甲醛肟；3—羥基—4—甲氧基苯甲醛肟；4—羥基—3—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；3，4—二羥基苯甲醛O—(4—甲基芐基)—肟；3—乙氧基—4—羥基苯甲醛肟；4—羥基—3—甲氧基苯甲醛肟；3，4—二羥基苯甲醛O—乙基肟；但不僅限于此。如今令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明局部用組合物中存在的苯甲醛肟類化合物是特別有效的酪氨酸酶抑制劑。尤其是，多種本發(fā)明所述的苯甲醛肟化合物明顯比曲酸更有效。因此，它們可以在美容或皮膚用的亮膚組合物中用作活性組分。本發(fā)明所述的含有苯甲醛肟類化合物的局部用組合物，特別是亮膚組合物，是通過(guò)已知的常規(guī)方法來(lái)制備，所述方法通過(guò)將本發(fā)明所述的一種或多種苯甲醛肟化合物混合在含有常規(guī)組成的美容或皮膚用制劑中來(lái)制備，并且該組合物除了亮膚作用以外還具有處理、護(hù)理和清潔皮膚或頭發(fā)的作用，而且可以在美容品中作為化妝品。因此，本發(fā)明涉及含有有效量的本發(fā)明所述苯甲醛肟類化合物和其他常規(guī)組分的局部用化妝品組合物，尤其涉及美容或皮膚用亮膚組合物?；谥苿┑目傊亓坑?jì)，所述組合物含有0．01％(重量)—30％(重量)，優(yōu)選0．01％(重量)—20％(重量)，更優(yōu)選0．01％(重量)—5％(重量)的本發(fā)明所述苯甲醛肟類化合物，并且采用“油包水”、“水包油”、“水包油包水”或“油包水包油”形式的乳化體、微乳化體、凝膠、溶液(例如存在于油、醇或硅油中)、棒劑、皂劑、氣溶膠、噴霧劑和泡沫劑。其他常規(guī)的化妝品輔料和添加劑的含量是該制劑總重量的5—99％(重量)，優(yōu)選10—80％(重量)。此外，所述制劑可以含有至多99．99％(重量)，優(yōu)選5—80％(重量)的水，基于制劑的總重量計(jì)。一些存在于本發(fā)明所述亮膚組合物中的苯甲醛肟化合物是已知的。已知的本發(fā)明苯甲醛肟化合物公開在《化學(xué)報(bào)告》(Chem．Ber．)1883，16，1780—1787；《化學(xué)報(bào)告》1941，74、79和89《化學(xué)報(bào)告》1922，55，920—929，《化學(xué)報(bào)告》1922，55，2357—2372中和LiebigsAnn．1936，526，277—294中。參考文獻(xiàn)未提及酪氨酸酶抑制劑的作用及其在美容和／或皮膚用制劑中應(yīng)用。存在于亮膚組合物中的本發(fā)明所述苯甲醛肟化合物如果是未知的，可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過(guò)將相應(yīng)的苯甲醛肟與相應(yīng)的羥胺化合物或其鹽在溶劑中反應(yīng)來(lái)制備，所述溶劑優(yōu)選是水、具有1—4個(gè)碳原子的脂肪醇或這些溶劑的混合物，該反應(yīng)采用輔助堿，優(yōu)選氫氧化鈉或乙酸鈉，該反應(yīng)是在0℃—120℃下，優(yōu)選在20℃—100℃下進(jìn)行，如果適當(dāng)?shù)脑?，用無(wú)機(jī)酸中和且通過(guò)常規(guī)方法純化，優(yōu)選用結(jié)晶法純化。所用苯甲醛化合物優(yōu)選是4—羥基苯甲醛、3，4，5—三羥基苯甲醛(沒(méi)食子醛(gallaldehyde))、4—甲氧基—3—羥基—苯甲醛(異香草醛)、3—乙氧基—4—羥基苯甲醛(乙基香蘭素)、3，4—二羥基苯甲醛(原兒茶醛)或4—羥基—3—甲氧基苯甲醛(香草醛)。優(yōu)選的羥胺類化合物是羥基胺、O—乙基羥基—胺或O—4—甲基芐基羥胺或其鹽。本發(fā)明所述的局部用組合物，特別是亮膚組合物，可以含有此類制劑中常常采用的化妝品輔劑和添加劑，例如防曬劑(如有機(jī)或無(wú)機(jī)濾光物質(zhì)，優(yōu)選微(粒)顏料)、防腐劑、殺菌劑、殺真菌劑，殺病毒劑、具有冷卻作用的組分、植物提取物、抗炎活性組分、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的物質(zhì)(例如殼多糖或殼聚糖或其衍生物)、成膜劑(例如聚乙烯吡咯烷酮或殼聚糖或其衍生物)、常規(guī)抗氧劑、維生素類物質(zhì)(例如維生素C及衍生物、生育酚及衍生物、維生素A及衍生物)、2—羥基羧酸(例如檸檬酸，蘋果酸，L—、D—或d1—乳酸)、亮膚劑(例如曲酸、氫醌或熊果苷)、膚用著色劑(例如胡桃提取物或二羥基丙酮)、香料、消泡劑、染料、具有著色作用的染料、增稠劑、表面活性劑、乳化劑、潤(rùn)膚劑、保濕劑和／或濕潤(rùn)劑(例如甘油或脲)、脂肪類化合物、油、不飽和脂肪酸或其衍生物(例如亞油酸、α—亞麻酸或γ—亞麻酸或花生酸以及它們?cè)诟鞣N情況中的天然或合成酯)、蠟或其它化妝品或皮膚用制劑中的常規(guī)組分，例如醇、多元醇、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、有機(jī)溶劑、聚硅氧烷衍生物或螯合劑(例如乙二胺四乙酸及衍生物)。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員可以很容易根據(jù)預(yù)定產(chǎn)品的性質(zhì)來(lái)確定美容或皮膚用輔劑和添加劑以及香料在各種情況中的用量。優(yōu)選的含有本發(fā)明所述苯甲醛肟類化合物的本發(fā)明亮膚組合物還可以含有其它亮膚活性組分。尤其是，本發(fā)明的亮膚組合物也可以含有曲酸、曲酸衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸衍生物、氫醌、氫醌衍生物、含硫分子(如谷胱甘肽或半胱氨酸)或其它合成或天然的亮膚活性組分，可以使用的活性組分也可以是植物提取物的形式，例如熊果提取物和稻米提取物。不同于本發(fā)明所述亮膚組合物中所含的苯甲醛肟類化合物，上面所例舉的其它亮膚活性組分一種或多種化合物在本發(fā)明亮膚組合物中的用量可以是0．01—30％(重量)，優(yōu)選0．01％—20％(重量)，更優(yōu)選0．01％—5％(重量)，以該制劑的總重量計(jì)。而且，本發(fā)明所述的含有本發(fā)明苯甲醛肟類化合物的亮膚組合物也可以另外含有UVA和／或UVB濾光物質(zhì)，例如對(duì)于皮膚和頭發(fā)的防曬劑，濾光物質(zhì)的總量是該制劑總重量的0．1—30％(重量)，優(yōu)選0．5—10％(重量)?？刹捎玫腢V濾光物質(zhì)的實(shí)例是3—亞芐基樟腦衍生物(例如3—(4—甲基亞芐基)—d1—樟腦)、氨基苯甲酸衍生物(例如4—(N，N—二甲基氨基)苯甲酸2—乙基己酯或氨茴酸甲酯，4—甲氧基肉桂酸酯(例如對(duì)—甲氧基肉桂酸乙基己酯或?qū)Α籽趸夤鹚岙愇祯?、二苯酮(例如2—羥基—4—甲氧基—二苯酮)，單—或多磺酸鹽UV濾光物質(zhì)(例如2—苯基苯并咪唑—5—磺酸、舒利苯酮或1，4—雙(苯并咪唑基)—苯—4，4’，6，6’—四磺酸和3，3’—(1，4—亞苯基二亞甲基)—雙—(7，7—二甲基—2—氧代—雙環(huán)—[2，2，1]庚—1—甲磺酸)及其鹽)、水楊酸酯(例如水楊酸2—乙基己酯或高甲基水楊酸酯)、三嗪(例如2，4—雙—[4—(2—乙基己氧基)—2—羥苯基]—6—(4—甲氧基苯基)—1，3，5—三嗪、4，4’—([6—([(1，1—二甲基乙基)—氨基羰基]苯基氨基)—1，3，5—三嗪—2，4—二基]二亞氨基)雙苯甲酸雙—(2—乙基己基)酯)、2—氰基丙酸衍生物(例如2—氰基—3，3—二苯基—2—丙酸2—乙基己酯)、聯(lián)苯甲?；苌?例如4—叔丁基—4’—甲氧基聯(lián)苯甲酰基甲烷)、聚合物鍵合的UV濾光劑(例如N—[2—(or4)—(2—氧代—3—亞冰片基)甲基]—芐基丙烯酰胺)或顏料(例如二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鐵、二氧化硅、氧化錳、氧化鋁、氧化鈰或氧化鋅)。本發(fā)明局部用化妝品組合物中存在的類脂相可以優(yōu)選自下列物質(zhì)；礦物油(優(yōu)選液體石蠟)、礦物蠟、烴(優(yōu)選角鯊?fù)榛蚪酋徬?、合成或半合成甘油三酯油(例如癸酸或辛酸的甘油三酯)、天然油(例如蓖麻油、橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚核油、琉璃苣油、種子油等)、天然酯油(例如西蒙得木油)、合成酯油(優(yōu)選飽和和／或不飽和、直鏈和／或支鏈的具有3—30個(gè)碳原子的烷羧酸與飽和和／或不飽和、直鏈和／或支鏈的具有3—30個(gè)碳原子的醇形成的酯以及芳香族羧酸與飽和和／或不飽和、直鏈和／或支鏈的具有3—30個(gè)碳原子的醇形成的酯，特別選自肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2—乙基己酯、月桂酸2—乙基己酯、硬脂酸2—己基癸酯、棕櫚酸2—辛基癸酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、芥酸瓢兒菜基酯，和這些酯的合成或天然混合物)，脂肪、蠟和其它天然和合成脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪醇與低碳數(shù)的醇(例如和異丙醇、丙二醇或甘油)生成的酯或脂肪醇與低碳數(shù)的鏈烷酸或與脂肪酸生成的酯、苯甲酸烷基酯(例如苯甲酸的正十二烷酯、正十三烷酯、正十四烷酯和正十五烷酯)，和環(huán)狀或直鏈硅油(例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷，和它們的混合物)。本發(fā)明所述局部用化妝品組合物中存在的水相任意地優(yōu)選含有醇、二元醇或低碳數(shù)的多元醇，和它們的醚，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇一乙基醚、乙二醇一丁基醚、丙二醇一甲基醚、丙二醇一乙基醚、丙二醇一丁基醚、二甘醇一甲基醚或二甘醇一乙基醚和類似產(chǎn)物；低碳數(shù)的醇，例如乙醇、異丙醇、1，2—丙二醇、甘油；和α—或β—羥基酸，優(yōu)選乳酸、檸檬酸或水楊酸；和乳化劑，它優(yōu)選自離子、非離子、聚合、含磷酸鹽和兩性離子的乳化劑；和一種或多種增稠劑，它優(yōu)選自二氧化硅、硅酸鋁，如膨潤(rùn)土；多糖及其衍生物，例如透明質(zhì)酸、瓜爾膠粉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素或阿洛酮糖衍生物，更優(yōu)選聚丙烯酸酯，尤其優(yōu)選稱作Carbopol類的聚丙烯酸酯，在各種情況中它們可以單獨(dú)使用或合用；或聚氨酯。在使用時(shí)，可以以常規(guī)方式將足夠量的本發(fā)明所述的含有本發(fā)明苯甲醛肟化合物的局部用化妝品組合物，特別是亮膚組合物，涂敷在皮膚和／或頭發(fā)上。本發(fā)明將以下列非限定實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明，實(shí)施例中所有的份數(shù)和百分比均為重量份數(shù)和重量百分比，除非另有說(shuō)明。實(shí)施例實(shí)施例1“水包油”乳化體<tablesid="table1"num="001"><table>部分原料名稱(制造商)化學(xué)名稱含量％重量AArlatone983(ICI)聚乙二醇和甘油單硬脂酸酯的醚1．2Brij76(ICI)3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36—十氧雜四十八烷(decaoxaoctatetracontan)—1—醇1．2CutinaMD(Henkel)甘油單硬脂酸酯3．5BaysloneoilM10(GBBayer)聚二甲基硅氧烷0．8EutanolG(Henkel)辛基十二烷醇3．0Paraffinoil65cp(HenryLamotte)礦物油8．0B蒸餾水49．6Phenopip(NipaLaboratories)2—苯氧基乙醇和4—羥基—苯甲酸甲酯和4—羥基苯甲酸乙酯和4—羥基苯甲酸丙酯和4—羥基苯甲酸丁酯0．5TrilonBD(BASF)EDTA的二鈉鹽0．11，2—丙二醇2．0甘油99％3．04—羥基—3—甲氧基—苯甲醛肟0．2C蒸餾水25．0Carbopol2050(B．F．Goodrich)交聯(lián)丙烯酸／丙烯酸C10—C30烷基酯聚合物0．4氫氧化鈉水溶液，10％1．2D芳香油0．3</table></tables>將部分A混合并加熱至80℃?；旌喜糠諦且加熱至90℃并在攪拌下加入部分A。對(duì)于部分C，仔細(xì)地將Carbopol分散在水中且用氫氧化鈉溶液中和(pH6．9)。隨后將60℃的部分C加入到部分A和B的混合物中。將部分D在室溫下加入到部分A、B和C的混合物中。實(shí)施例2具有UVA／B寬帶保護(hù)作用的“油包水”乳化體<tablesid="table2"num="002"><table>部分原料名稱(制造商)化學(xué)名稱含量％重量ADehymulsPGPH(Henkel)聚甘油—2—二聚羥基硬脂酸酯3．0Monomuls90—018(Henkel)油酸甘油酯1．0Permulgin2550(KosterKeunenHolland)蜂蠟1．0Myritol318(Henkel)辛酸／癸酸甘油三酯6．0WitconolTN(Witco)苯甲酸C12—C15烷基酯6．0CetiolSN(Henkel)異壬酸的鯨蠟基酯和硬脂酸酯5．0Copherol1250(Henkel)醋酸生育酚酯1．0SolbrolP(Bayer)4—羥基苯甲酸丙酯0．1NeoHeliopanAV(Haarmann&amp;Reimer)對(duì)—甲氧基肉桂酸2—乙基己酯4．0NeoHeliopanE1000(Haarmann&amp;Reimer)對(duì)—甲氧基肉桂酸異戊酯4．0NeoHeliopanMBC(Haarmann&amp;Reimer)3—(4—甲基亞芐基)—d1—樟腦2．0NeoHeliopanOS(Haarmann&amp;Reimer)水楊酸2—乙基己酯3．0辛基三嗪酮1．0中性氧化鋅(haarmann&amp;Reimer)7．0B蒸餾水39．8TrilonBD(BASF)EDTA的二鈉鹽0．1苯氧基乙醇0．7SolbrolM(Bayer)4—羥基苯甲酸甲酯0．2甘油99％4．0</table></tables>(表續(xù))<tablesid="table3"num="003"><table>NeoHeliopanHydro(Haarmann&amp;Reimer)，15％的鈉鹽2—苯基苯并咪唑—5—磺酸10．04—二苯酮0．54—羥基—3—甲氧基—苯甲醛肟0．2C芳香油0．3沒(méi)藥醇0．1</table></tables>將部分A中除了氧化鋅以外的所有物質(zhì)加熱至85℃，并且再將氧化鋅仔細(xì)地分散在該混合物中。將部分B的組分混合，加熱至85℃并且在攪拌下加入到部分A中。將部分C加入到部分A和B的混合物中，并且用分散裝置將該混合物均質(zhì)化。實(shí)施例3具有UVA／B寬帶保護(hù)作用的“水包油”乳化體<tablesid="table4"num="004"><table>部分原料名稱(制造商)化學(xué)名稱含量％重量AArlacel165(ICI)硬脂酸甘油酯和聚乙二醇100硬脂酸酯3．0EmulginB2(Henkel)十六烷基硬脂基醚—20(ceteareth—20)1．0LanetteO(Henkel)鯨蠟醇和硬脂基醇1．15Myritol318(Henkel)辛酸／癸酸甘油三酯5．0CetiolSN(Henkel)異壬酸鯨蠟基和硬脂基酯4．0Abil100(Goldschmidt)聚二甲基硅氧烷1．0BentoneGelMIO(Rheox)礦物油和季銨—18—水輝石和碳酸丙烯酯3．0CutinaCBS(Henkel)硬脂酸甘油酯和鯨蠟醇和硬脂基醇和棕櫚酸鯨蠟基酯和椰油甘油酯2．0NeoHeliopan303(Haarmann&amp;Reimer)2—氰基—3，3—二苯基—2—丙烯酸2—乙基己酯7．0NeoHeliopanBB(Haarmann&amp;Reimer)2—羥基—4—甲氧基二苯酮1．0NeoHeliopanMA(Haarmann&amp;Reimer)鄰氨基苯甲酸薄荷酯3．0N，N—二甲基—4—氨基苯甲酸2—乙基己酯3．0二氧化鈦微粉5．0B蒸餾水55．65TrilonBD(BASF)EDTA的二鈉鹽0．1Veegumultra(Vanderbilt)硫酸鎂鋁1．0Natrosol250HHR(Aqualon)羥甲基纖維素0．3甘油3．0</table></tables>(表續(xù))<tablesid="table5"num="005"><table>Phenopip(NipaLaboratories)2—苯氧基乙醇和4—羥基苯甲酸甲酯和4—羥基苯甲酸乙酯和4—羥基苯甲酸丙酯和4—羥基苯甲酸丁酯0．34—羥基—3—甲氧基—苯甲醛肟0．2C芳香油0．3</table></tables>將部分A除了二氧化鈦以外的所有物質(zhì)混合并加熱至85℃；將二氧化鈦?zhàn)屑?xì)地分散在混合物中。將部分B的除了Veegum和Natrosol以外的所有物質(zhì)混合并加熱至90℃，將Natrosol和Veegum分散在該混合物中，在攪拌下加至部分A中。將部分C加入到部分A和B的混合物中并用分散裝置將該混合物均質(zhì)化。實(shí)施例4具有UVA／B寬帶保護(hù)作用的“水包油”乳化體<tablesid="table6"num="006"><table>部分原料名稱(制造商)化學(xué)名稱含量％重量ACrodaphosMCA(Croda)磷酸十六烷酯1．50CutinaMD(Henkel)硬脂酸甘油酯2．0Lanette15(Henkel)鯨蠟醇1．2Myritol318(Henkel)辛酸／癸酸甘油三酯5．0CetiolSN(Henkel)異壬酸鯨蠟基酯和硬脂基酯5．0Copherol1250(Henkel)醋酸生育酚酯0．5SolbrolP(Bayer)4—羥基苯甲酸丙酯0．1Abil100(Goldschmidt)聚二甲基硅氧烷0．3TrilonBD(BASF)EDTA的二鈉鹽0．1NeoHeliopanHMS(Haarmann&amp;Reimer)水楊酸3，3，5—三甲基環(huán)己基酯5．0丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷2．0B蒸餾水47．61，3—丁二醇3．0SorbrolM(Bayer)4—羥基苯甲酸甲酯0．2苯氧基乙醇0．7CarbopolETD2050(B．F．Goodrich)丙烯酸／丙烯酸C10—C30烷基酯共聚物0．2KeltrolT(Calgon)黃原膠0．2NeoHeliopanAP(Haarmann&amp;Reimer)2，2—(1，4—亞苯基)—雙—(1H—苯并咪唑—4，6—二磺酸)和二鈉鹽224—羥基—3—甲氧基—苯甲醛肟0．2C氫氧化鈉水溶液，10％2．8D芳香油0．3沒(méi)藥醇0．1</table></tables>將部分A加熱至85℃。將Carbopol和Keltrol分散在冷卻的其余組分中，將該混合物加熱至85℃并加入到部分A中。立刻將部分C加入到80℃的部分A和B的混合物中并用分散裝置均質(zhì)化5分鐘。最后在室溫下加入部分D并用分散裝置均質(zhì)化該混合物。苯甲醛肟化合物的合成方法將苯甲醛(87mmol)溶解在40℃的45ml水中。加入相應(yīng)的鹽酸羥胺(90mmol)和乙酸鈉(87mmol)在25ml水中的溶液，并且在氮?dú)夂图s80℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。冷卻該混合物且用200ml叔丁基甲基醚提取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并過(guò)濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)至干。如果需要，將結(jié)晶殘余物重結(jié)晶。表1<tablesid="table7"num="007"><table>試驗(yàn)化合物名稱CASNo．m．p．／℃MS14—羥基苯甲醛肟699—06—986．3EIm／e=137(100％)，120(14％)，119(16％)，94(71％)，93(21％)，65(39％)，64(12％)，63(15％)，53(10％)，39(21％)23，4，5—三羥基苯甲醛肟53148—14—4177(分解)APCI—(+)m／e=170．0(100％)，154．(11％)33—羥基—4—甲氧基—苯甲醛O—乙基肟61．4EIm／e=195(199％)140(20％)，124(36％)，123(27％)，106(21％)，79(22％)，65(22％)，52(25％)51(22％)，29(27％)43—乙氧基—4—羥基苯甲醛O—乙基肟43EIm／e=209(100％)，153(39％)152(25％)，136(26％)，126(28％)，110(36％)，52(23％)，51(20％)，29(40％)，27(26％)53，4—二羥苯甲醛肟3343—59—7143(分解)ESI—(—)m／e=305．0(100％)，152．2(80％)63—羥基—4—甲氧基—苯甲醛肟51673—94—0142．4EIm／e=167(100％)，152(31％)，134(14％)，125(14％)，124(52％)，109(15％)，106(16％)，79(20％)，52(19％)，51(21％)74—羥基—3—甲氧基苯甲醛O—乙基肟31．7EIm／e=195(100％)，167(21％)150(19％)，134(16％)，125(20％)124(25％)，123(28％)，106(16％)，52(18％)，29(17％)83，4—二羥基苯甲醛O—(4—甲基芐基)—肟85—86APCI—(—)m／e=256．3(100％)93—乙氧基—4—羥基苯甲醛肟52005—82—0189(分解)EIm／e=181(90％)，153(28％)，152(17％)，136(26％)，135(38％)，126(21％)，110(100％)，52(19％)，51(18％)，29(16％)104—羥基—3—甲氧基—苯甲醛肟2874—33—1118．2EIm／e=167(100％)，152(13％)，134(22％)，125(21％)，124(61％)，109(18％)，106(19％)，79(15％)，52(15％)，51(16％)113，4—二羥基—苯甲醛O—乙基肟23℃下為液體EIm／e=181(100％)，153(20％)，152(19％)，136(28％)，126(26％)110(47％)，109(30％)，81(18％)，53(14％)，29(16％)</table></tables>實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)化合物1—11和曲酸的酪氨酸酶抑制活性對(duì)比如下由真菌提取出的酪氨酸酶由Sigma-Aldrich得到．將酪氨酸酶(2000單位／mg)溶解在磷酸鹽緩沖液(pH6．8，0．067mol／l)中達(dá)到濃度為120單位／ml，并且在各種情況中將100μl的此酪氨酸酶溶液加入到聚苯乙烯制成的微量滴定板模槽內(nèi)．加入25μl磷酸鹽緩沖液(pH6．8，0．067mol／l)和75μl逐級(jí)稀釋的試驗(yàn)化合物1—11或曲酸。所得混合物在37℃下溫育10分鐘。用磷酸鹽緩沖液(pH6．8，0．067mol／l)稀釋該試驗(yàn)化合物。用磷酸鹽緩沖液(pH6．8，0．067mol／l)作為對(duì)照物。加入100μl濃度為0．03％的底物L(fēng)—DOPA在磷酸鹽緩沖液(pH6．8，0．067mol／l)中的溶液，在37℃下溫育3分鐘，用光度計(jì)在475nm下測(cè)定吸光度(A)。按照以下公式來(lái)計(jì)算出實(shí)施例1至11或曲酸存在下的殘余酪氨酸酶活性殘余酪氨酸酶活性(％)=(A試驗(yàn)化合物／A對(duì)照物)×100根據(jù)一系列試驗(yàn)化合物的稀釋溶液所得的殘余酪氨酸酶活性(％)，計(jì)算出該化合物的IC50。它是試驗(yàn)化合物抑制50％酪氨酸酶時(shí)的濃度。表2IC50(μM)雖然本發(fā)明已在上述舉例說(shuō)明的實(shí)施例中作了詳細(xì)的描述，但應(yīng)理解，上述具體內(nèi)容僅僅是說(shuō)明的目的，所述
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員可以在不違背本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下進(jìn)行改變，除了權(quán)利要求書所限定了的以外。權(quán)利要求1．含有以下通式所示苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的局部用化妝品組合物其中R1和R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—19個(gè)碳原子的芳烷基或任意取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)以上的選自硫、氮和氧的雜原子。2．如權(quán)利要求1所述的局部用化妝品組合物，該組合物含有以下通式所示的苯甲醛肟類化合物其中R1和R5是氫，和R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基。3．權(quán)利要求1所述的局部用化妝品組合物，其中所述苯甲醛肟類化合物選自4—羥基苯甲醛肟；3，4，5—三羥基苯甲醛肟；3—羥基—4—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；3—乙氧基—4—羥基苯甲醛O—乙基肟；3，4—二羥基苯甲醛肟；3—羥基—4—甲氧基苯甲醛肟；4—羥基—3—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；3，4—二羥基苯甲醛O—(4—甲基芐基)—肟；3—乙氧基—4—羥基苯甲醛肟；4—羥基—3—甲氧基苯甲醛肟；3，4—二羥基苯甲醛O—乙基肟；4．如權(quán)利要求1所述的局部用化妝品組合物，該組合物含有0．01％(重量)—30％(重量)的所述苯甲醛肟類化合物，基于該制劑的總重量計(jì)。5．如權(quán)利要求4所述的局部用化妝品組合物，該組合物含有0．01％(重量)—20％(重量)的所述苯甲醛肟類化合物，基于該制劑的總重量計(jì)。6．如權(quán)利要求4所述的局部用化妝品組合物，該組合物含有0．01％(重量)—5％(重量)的所述苯甲醛肟類化合物，基于該制劑的總重量計(jì)。7．如權(quán)利要求1所述的局部用化妝品組合物，其中所述局部用化妝品組合物是亮膚組合物。8．一種含有以下通式所示的苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的化妝品制劑其中R1和R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基或任意取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)以上的選自硫、氮和氧的雜原子。9．一種含有以下通式所示的苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的皮膚用制劑其中R1和R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基或任意取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)以上的選自硫、氮和氧的雜原子。10．一種含有以下通式所示的苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的防曬劑其中R1和R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基或任選取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)以上的選自硫、氮和氧的雜原子。11．一種含有以下通式所示的苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的護(hù)膚產(chǎn)品其中R1和R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7基，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基或任選取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)以上的選自硫、氮和氧的雜原子。12．一種含有以下通式所示的苯甲醛肟類化合物、其幾何異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物的皮膚老化產(chǎn)品其中R1和R5相互獨(dú)立地是氫原子或具有1—4個(gè)碳原子的烷基；R2、R3和R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基、具有1—4個(gè)碳原子的烷基或—O—R7基團(tuán)，其中R7可以是具有1—4個(gè)碳原子的烷基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基；條件是基團(tuán)R2—R4中至少一個(gè)是羥基或—O—R7，其中R7定義如上；和R6是氫原子、烷基或具有1—12個(gè)碳原子的鏈烯基或任意取代的芳基或具有7—10個(gè)碳原子的芳烷基或任意取代的雜芳基或具有2—10個(gè)碳原子的雜芳基烷基，所述雜芳基烷基含有一個(gè)以上的選自硫、氮和氧的雜原子。全文摘要本發(fā)明公開了具有至少一種芳羥基或烷氧基的苯甲醛肟類化合物是局部用化妝品組合物,尤其是亮膚組合物中的有效組分。文檔編號(hào)A61K8/00GK1279939SQ0012044公開日2001年1月17日申請(qǐng)日期2000年7月7日優(yōu)先權(quán)日1999年7月8日發(fā)明者J·P·利,W·約翰科克申請(qǐng)人:哈爾曼及賴默股份有限公司