專利名稱：用于治療或預防與免疫缺損病毒和逆轉錄病毒有關之疾病的藥物組合物及組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含式I之化合物的新型藥物組合物。所述組合物可用于治療與HIV和逆轉錄病毒有關的疾病，以及抑制HIV和逆轉錄病毒的復制。另外，所述組合物可任選地與其他抗病毒劑組合。
眾所周知，人獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的疾病是由人免疫缺損病毒(HIV)導致的。
與其他病毒一樣，HIV如果不占據其感染之宿主的生物合成器，就不能進行自身復制。所述合成器被強制產生病毒提供的結構蛋白。此等蛋白是由已感染的病毒顆粒中的遺傳物質編碼的。但是，作為一種逆轉錄病毒，HIV的遺傳物質是RNA，而不象宿主細胞的基因組中那樣是DNA。因此，病毒RNA應被轉化為DNA，然后整合入宿主細胞的基因組中，以使宿主細胞可產生所希望的病毒蛋白。RNA向DNA的轉化是通過使用逆轉錄酶(RT)來完成的，該酶包含在已被感染并一起帶有RNA的病毒顆粒中。逆轉錄酶具有三種已知的酶促功能，即、RNA依賴性的DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA依賴性的DNA聚合酶。RT首先扮演RNA依賴性的DNA聚合酶的作用，以產生病毒RNA的單鏈DNA復制物。然后，作為核糖核酸酶，RT釋放由原始病毒RNA產生的DNA，并摧毀原始RNA。最后，作為DNA依賴性的DNA聚合酶，RT使用第一個DNA鏈作為模板，以產生第二個補償性DNA鏈。接著通過稱為整合酶的其他酶將雙鏈DNA的兩個鏈整合入宿主細胞的基因組中。
已知大多數化合物可抑制HIV逆轉錄酶的酶促功能。已知的一類HIV-1 RT抑制劑是核苷類似物。該類化合物包括齊多夫定(ZDV)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)。其他類別是非核苷類似物。此類化合物包括奈韋拉平(nevirapine)，該藥物是11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-聯吡啶[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜草-6-酮。非核苷的奈韋拉平和其他特別合適的化合物描述在第5,336,972號美國專利中。
但是，因為HIV對已知的抗病毒劑(如蛋白酶抑制劑和逆轉錄酶抑制劑)很容易產生耐受性，所以這些藥劑的治療效果通常要比預期的低。另外，此等藥劑所必須的劑量對于大多數的患者都會產生副作用。最常見的缺陷是對正常細胞的毒性。因此，本領域技術人員仍在繼續研制新型的抗病毒劑，其有效劑量可對HIV導致的疾病產生更有效的治療作用。
近來，已有人發現病毒復制所必須的整合酶可作為研制其他類別之抗病毒劑的目標。這對于在研制抗HIV抑制劑中使用具有特別的潛力。在HIV和其他逆轉錄病毒中，將由RNA基因組得到的DNA復制物整合入宿主細胞染色體中對于有效的病毒復制以及病毒增殖是必須的。更具體而言，酶順序地如下受到作用由病毒DNA的3′-端除去二核苷單元(稱為“3′-處理”)。經3′-處理的鏈由胞質轉移至細胞核中。經3′-處理的鏈通過5-堿基對的補償斷裂摻入到細胞核中的相應宿主DNA內(稱為“鏈置換”)。另外，整合酶尚沒有發現與人細胞類似的功能。因此，整合酶抑制劑對于治療逆轉錄感染是有用的。
盡管整合酶在逆轉錄病毒的生命周期中扮演著重要的作用，但有關對HIV整合酶具有選擇性抑制作用的化合物的信息還很少有報道。目前，整合酶抑制劑的主要類別包括DNA結合劑、拓撲異構酶抑制劑、金精三羧酸、咖啡酸苯乙酯(CAPE)和雙兒茶酚，等等。
已有報道稱在生化實驗中有許多化合物可抑制HIV整合酶。但是，大多數的這些化合物在組織培養物中幾乎沒有活性或者根本沒有活性，而且在其作用機制方面沒有選擇性。這些結果表明，所述化合物在消除HIV整合酶的活化方面不具有選擇性，或者所述抑制HIV整合酶的化合物不能進入細胞內。具體而言，雖然大多數化合物在體外酶實驗中表現出抑制整合酶的活性，但仍不能證明該化合物具有體內抗HIV活性。例如，放線菌素D和CAPE都具有體外抑制整合酶的活性。但是，還沒有報道稱它們具有抗HIV活性。
CAPE是蜂膠的產物。已知CAPE具有抗有絲分裂、抗癌、抗炎和免疫調節作用。另外，CAPE可選擇性地抑制病毒轉化的以及癌基因轉化的嚙齒類動物細胞和人腫瘤細胞，包括克隆腺癌(HT-29)、黑素瘤(HU-1、SK-MEL-28和SK-MEL-MO)、人乳腺癌(MCF-7)、和Fischer鼠胚成纖維細胞(CREF)，等等。CAPE還可使人白血病HL-60細胞停止發育，并抑制HL-60細胞的DNA、RNA和蛋白的合成。CAPE可劑量和時間依賴性地阻斷腫瘤壞死因子對NF-Kappa B的活化。CAPE還可用作脂肪氧化酶抑制劑，發揮抗氧化活性。
本發明的目的是提供一種用于治療或預防與HIV和逆轉錄病毒有關的疾病的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供一種用于抑制HIV和逆轉錄病毒復制的藥物組合物。
本發明的再一個目的是提供本發明的組合物與已知抗病毒劑的組合。
以下將參考實施例和附圖對本發明進行更詳細的描述。在附圖中
圖1是在微量培養四氮唑實驗中24小時的細胞活性。
圖2是在微量培養四氮唑實驗中48小時的細胞活性。
圖3是用不同濃度的咖啡酸苯乙酯治療周圍血單核細胞的結果，這些細胞分別被如下病毒感染(A)巨噬細胞向性的病毒(NL-43)、(B)T細胞向性的病毒(JRCSF)、以及(C)雙向性的病毒(89.6)。
圖4是用不同濃度的咖啡酸甲酯治療周圍血單核細胞的結果，這些細胞分別被如下病毒感染(A)巨噬細胞向性的病毒(NL-43)、(B)T細胞向性的病毒(JRCSF)、以及(C)雙向性的病毒(89.6)。
圖5是用不同濃度的咖啡酸苯乙基二甲基酯治療周圍血單核細胞的結果，這些細胞分別被如下病毒感染(A)巨噬細胞向性的病毒(NL-43)、(B)T細胞向性的病毒(JRCSF)、以及(C)雙向性的病毒(89.6)。
圖中的符合具有以下含意圖3-5中，(+)代表在感染結束時洗滌后維持所添加化合物的原始濃度。
圖3-5中，(-)代表在洗滌后除去化合物。
圖1-5中，橫軸代表測試化合物的濃度(μM)。
圖3-5中，縱軸代表病毒P24抗原的濃度(單位)。
圖1-2中，縱軸代表相對百分數。
本發明涉及可用于治療或預防與HIV和逆轉錄病毒有關的疾病的式I化合物及其藥物學上可接受的鹽。更具體而言，式I的化合物可用于治療或預防諸如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、與AIDS有關的綜合癥(ARC)以及成人T細胞白血病等的疾病。因此，本發明提供一種用于治療或預防與HIV和逆轉錄病毒有關的疾病的藥物組合物，其包括有效量的式I化合物及其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體， 其中Ar代表芳基，其未經取代或者被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基，m是0-6的整數，而B代表氫、C1-6烷基或芳基，所述芳基可未經取代或者被鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
優選的式I化合物是如下的化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中，Ar代表苯基或萘基，其未經取代或被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-4亞烷基或C2-4亞烯基，m代表0-3的整數，而B代表C1-3烷基或苯基，所述苯基未經取代或被鹵素、羥基或C1-6烷基取代。
更優選的式I化合物是如下的化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中，Ar代表苯基，其被鹵素、羥基或甲氧基取代，A代表C2-3亞烷基，m代表0-2的整數，而B代表甲基或苯基。
最優選的式I化合物選自以下組中咖啡酸苯乙酯(CAPE)，咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)，咖啡酸甲基酯(MC)，和4-溴肉桂酸苯乙基酯，或它們藥物學上可接受的鹽。
現已發現，式I的化合物及其藥物學上可接受的鹽對HIV復制具有強的抑制活性。另外，逆轉錄病毒和HIV的整合酶是高度同源性的。因此，本發明還提供一種用于抑制HIV和逆轉錄病毒復制的藥物組合物，其包括如上所述的式I化合物以及藥物學上可接受的載體。
式I的化合物可具有一個或更多個手性中心。因此，其具有各種的立體異構體形式。也就是說，式I的化合物包括所有此等異構體。
式I的化合物以及用于其制備的起始物可根據已知方法來制備，例如以下參考文獻中描述的方法(He Zhao等人，J.Med.Chem.1997，40，1186-1194；Chinthalapally B.Rao等人，Chem.Biol.Interactions，84(1992)277-290；等等)。也就是說，式I的化合物可按照已知及合適的反應順序根據上述文獻中的反應來制備。該制備也可通過對已知方法進行小的改進來完成。但是，在此不詳細描述該制備方法。
現在，AIDS患者是用雞未酒療法來治療。但是，有些患者中的HIV已對已知的抗病毒劑產生了耐受性，因此不能實現有效的治療或預防。為實現有效地治療或預防AIDS或相關疾病以及抑制病毒復制，必須與其他抗病毒劑復合使用。因此，本發明提供式I化合物與一種或多種抗病毒劑的組合。所述抗病毒劑選自于以下組中蛋白酶抑制劑，如indinavir、ritonavir或nelfinavir；核苷逆轉錄酶抑制劑，如齊多夫定(ZDV)、拉米夫定(3TC)、stavudine(d4T)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)或2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，如奈韋拉平；以及整合酶抑制劑。
可以理解的是，該組合中的化合物可以相同或不同的藥物制劑同時或順序給藥。如果是順序給藥，延遲給藥其他活性成分時不應喪失組合給藥活性成分的協同治療效果。還應理解的是，本發明組合中使用的各種活性成分或其任何生理學上官能化的衍生物，無論同時還是順序給藥，都可單獨或多個或者以任何組合的形式給藥。所述組合中的活性成分優選同時給藥或者以單獨的藥物制劑的形式順序給藥，最優選的是同時給藥。
雖然組合中的活性成分可以用原料給藥，但優選以藥物制劑的形式給藥。根據本發明的藥物制劑包括根據本發明的組合以及一種或多種藥物學上可接受的載體或賦形劑和任選的其他治療劑。所述載體在與制劑的其他成分在相容性方面必須是可以令人接受的，而且對其受體沒有損害作用。如果單獨給藥組合中的單獨成分，它們通常以藥物制劑的形式使用。
應理解的是，本發明令人希望的另一個特征是通過單個的患者藥物包裝給藥本發明的藥物組合，或者各制劑的患者包裝，包裝內包括指示患者正確使用本發明組合的說明。
用于本發明中的式I化合物和/或其藥物學上可接受的鹽可與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔劑形成合適的劑型。
有用的賦形劑是適用于經腸(口服)、非經腸或局部給藥而且與上述化合物沒有相互作用的無機或有機物，如水、油、芐醇、乙二醇、聚乙二醇、明膠、糖如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和石油凍。具體而言，片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉末、顆粒、糖漿或滴劑可用于口服給藥；栓劑用于直腸給藥；溶液劑以及混懸劑、乳劑和注射液用于非經腸給藥；以及膏、霜和粉末劑用于局部給藥。本發明的化合物也可凍干，然后用于制備例如注射液。這些制劑可被滅菌，和/或包含輔劑，如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或濕潤劑、乳化劑、緩沖劑、著色劑、調味劑和/或甜味劑。
因為向患者給藥高劑量的抗病毒劑會容易導致毒性，本發明提供的藥物組合物或組合包括安全且有效量的式I化合物，其中該安全且有效的量是0.1-1000μM，優選為100-400μM。
向單個患者給藥的具體劑量水平應由所有可能的因素來確定，例如所用具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時間、排泄速率、藥物組合、以及待治療的疾病的嚴重程度，等等。口服給藥是優選的給藥途徑。
實施例1合成4-溴肉桂酸苯乙基酯徹底混合500mg(1eq.)4-溴苯甲醛和562mg(2eq.)丙二酸于4ml吡啶中的溶液，然后添加266ml的哌啶。將混合物加熱至80℃共2小時，并再加熱至115℃共8小時。冷卻后，將反應混合物傾倒至250ml冷水中。緩慢添加10ml的鹽酸，由此使溶液酸化。過濾分離晶體，然后用冷水洗滌4次。將粗酸溶解在氫氧化鈉水溶液(1∶20)中。過濾溶液，用10ml冷水稀釋，然后用1∶1鹽酸酸化。過濾混合物，用20ml冷水洗滌晶體，并用氯仿萃取(產率77％)。
將4-溴肉桂酸(1eq.)與8ml氯仿和SO2Cl2(3eq.)一起放置。將混合物加熱至70℃共7小時，然后濃縮形成酰氯。將酰氯溶解在氯仿(10ml)中，然后在5分鐘的時間內將該溶液滴加至苯乙醇(2eq.)和吡啶(2eq.)于10ml氯仿內的溶液中。攪拌混合物30分鐘，然后用柱色譜純制，得到4-溴肉桂酸苯乙基酯(產率88.6％)。實施例2咖啡酸苯乙基酯(CAPE)、咖啡酸甲酯(MC)和咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)對周圍血單核細胞(PBMC)的細胞毒性在24孔板中，使PBMC細胞與各種濃度(0.1、0.5、1、5、10、25、50、100、200和400μM)的CAPE、MC和PEDMC接觸48小時。用錐蟲蘭染料排除法分析細胞存活性。更具體而言，為測定MC、CAPE和PEDMC的生長抑制作用，將細胞放入6孔板中共48小時，其中上述藥劑為幾個亞細胞毒性濃度。將DMSO的濃度調節為低于0.5％。將從4次重復實驗的板中得到的細胞用Hank平衡鹽溶液(HBSS)洗滌一次。根據該方法，由活的單層細胞中分離出漂浮的死細胞。然后對細胞用錐蟲蘭染色并計數。將對照組中的存活細胞總數定為100％存活率，而用經藥劑處理的細胞與對照組進行比較，以確定％存活率。由對照組和藥劑處理組中的存活細胞的總數計算經藥劑處理的細胞的％存活率。
結果見下表1所示。即使在高至400μM的劑量時，經高劑量CAPE、MC或PEDMC處理的PBMC的存活率與低劑量處理(如0.1-10μM)時的沒有顯著的差異。該結果表明，測試化合物在此等高劑量下對細胞沒有細胞毒性。
CAPE、MC和PEDMC對PBMC的細胞毒性(在400個細胞計數中的死細胞數量如下，而對照組中死細胞的數量為9個細胞)
實施例3微量培養四氮唑實驗中的細胞活性根據Alley M.C.等人(Cancer Res.1988；48(3)589-601)的方法測試細胞活性。該方法的原理是，活細胞通過線粒體中的脫氫酶代謝還原MTT，即、3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴(四氮唑鹽)，使其成為formazan晶體。將該晶體溶解在丙醇中，然后在570nm處測量OD值。該OD值可指示活細胞的數量。首先觀察細胞的發育條件。將細胞稀釋至2×104個細胞/ml。用微量移液管取100μl的樣品，并放入96孔板中。該板在37℃下培養24小時，然后在各孔中添加100μl在培養基中制備的待測試化合物。培養48小時后，吸收上清液，然后添加90μl/孔的培養基和10μl/孔的MTT溶液。培養4小時后，吸收上清液，然后添加100μl/孔的DMSO和10μl/孔的MTT溶液。將各孔攪拌均勻。在570nm處測定吸收值。
如圖1和2所示，在PEDMC、CAPE和EC之間沒有顯著的作用。這些結果表明細胞實際上是活的。實施例4HIV和逆轉錄病毒-1的P24鑒定用實施例2中制得的各種濃度的CAPE、MC和PEDMC處理PBMC，并同時用巨噬細胞向性的(NL-43)、T細胞向性的(JRCSF)、以及巨噬細胞和T細胞雙向性的(89.6)HIV-1分離物感染。第二天，通過洗滌除去所添加的化合物或者保持在相同的濃度下。將樣品分為兩個組，并分別在感染后的第3和7天時收集培養基的上清液。使用Abbott Laboratory的P24EIA試劑盒比較在有或沒有測試化合物存在時的病毒P24抗原濃度。
如圖3-5所示，CAPE、MC和PEDMC顯著抑制病毒復制。特別是在100μM或更低濃度下的CAPE和MC可100％地抑制各種HIV分離物的病毒復制。當測試化合物的濃度逐漸降低時，病毒復制的抑制作用也逐漸降低。另外，對于各種HIV分離物(NL-43、JRCSF或89.6)而言，活性沒有差異。抑制作用的發生看上去不是在連接階段實現的，而僅是在隨后的病毒侵入之后實現的。如果的確如此，該結果表明CAPE、MC和PEDMC可抑制各種向性的HIV分離物的復制。
圖1-5中的詳細數據如下MTT 24hCAPE EC PEDMC0.197.49 98.38 92.380.5104.67105.82 98.721 109.25110.22 98.255 102.41101.18 94.3310 93.07 102.41 98.7225 98.65 109.46 107.2750 95.49 92.15 102.0310096.15 98.07 106.06200106.8 99.69 97.93400108.6289.69 94.8圖1MTT 48hCAPE EC PEDMC0.187.49 103.81 97.310.597.54 98.92 98.721 104.18103.37 105.285 99.74 94.44 104.0710 94.76 98.35 98.0825 96.92 97.94 98.7850 96.42 98.19 97.1510094.02 98.77 97.7420098.6 98.83 96.3240098.9 102.07 93.76圖2CAPENL43(+) NL43(-) CAPE JRCSF(+) JRCSF(-)CAPE89.6(+)89.6(-)400 00 4000 0 400 0 0200 00 2000 0 200 0 0100 062.26 1000 0 100 0 113.250 166.12 865.4450 0 0 50 0 243.5325 975.64 988.2825 0 0 25 0 182.4410 990.64 1000 10 642.7234.42 10 230.32 255.215 1000 1000 5 965.6210005 243.87 280.511 1000 1000 1 1000 10001 643.71 10000.5 1000 1000 0.51000 10000.5 899.22 949.750.1 1000 1000 0.11000 10000.1 1000 1000圖3MC NL43(+) NL43(-)MC JRCSF(+) JRCSF(-)MC 89.6(+)89.6(-)40002.53 4000 0 400 0 02000518.45 2000 0 200 0 124.971000687.24 1000 0 100 8.91 278.4350 273.07 922.63 50 0 42.64 50 18.4 286.4625 220.63 1000 25 2.33 786.67 25 5.2504.4210 1000 1000 10 2.53 828.46 10 14.36 624.395 1000 1000 5 58.13 1000566.78 10001 1000 1000 1 1000 10001149.67 966.670.51000 1000 0.51000 10000.5 954.88 10000.11000 1000 0.11000 10000.1 1000 1000圖4PEDMC NL43(+) NL43(-)PEDMC JRCSF(+) JRCSF(-)PEDMC89.6(+)89.6(-)400640.7898.4 400348.96869.4 400 84.85 494.91200890.43 981.43 200452.461000200 187.69 539.821001000 1000 100892.451000100 238.49 64750 1000 1000 50 1000 100050 747.3 681.4225 1000 1000 25 1000 100025 886.42 927.410 1000 1000 10 1000 100010 965.48 932.675 1000 1000 5 1000 100051000 10001 1000 1000 1 1000 100011000 10000.51000 1000 0.51000 10000.5 1000 10000.11000 1000 0.11000 10000.1 1000 1000圖權利要求
1.一種用于治療或預防與HIV和逆轉錄病毒有關的疾病的藥物組合物，其包括有效量的式I化合物及其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體， 其中Ar代表芳基，其未經取代或者被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基，m是0-6的整數，而B代表氫、C1-6烷基或芳基，所述芳基可未經取代或者被鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，Ar代表苯基或萘基，其未經取代或被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-4亞烷基或C2-4亞烯基，m代表0-3的整數，而B代表C1-3烷基或苯基，所述苯基未經取代或被鹵素、羥基或C1-6烷基取代。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其中，Ar代表苯基，其被鹵素、羥基或甲氧基取代，A代表C2-3亞烷基，m代表0-2的整數，而B代表甲基或苯基。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，式I化合物選自以下組中咖啡酸苯乙酯(CAPE)，咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)，咖啡酸甲基酯(MC)，和4-溴肉桂酸苯乙基酯。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述疾病是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、與AIDS有關的綜合癥(ARC)以及成人T細胞白血病。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，式I化合物的有效量為0.1-1000μM。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，式I化合物的有效量為100-400μM。
8.一種組合，其包括一種或多種抗病毒劑以及有效量的式I化合物及其藥物學上可接受的鹽， 其中Ar代表芳基，其未經取代或者被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基，m是0-6的整數，而B代表氫、C1-6烷基或芳基，所述芳基可未經取代或者被鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代。
9.如權利要求8所述的組合，其中，Ar代表苯基或萘基，其未經取代或被鹵素、羥基或C1-6烷氧基取代，A代表C1-4亞烷基或C2-4亞烯基，m代表0-3的整數，而B代表C1-3烷基或苯基，所述苯基未經取代或被鹵素、羥基或C1-6烷基取代。
10.如權利要求9所述的組合，其中，Ar代表苯基，其被鹵素、羥基或甲氧基取代，A代表C2-3亞烷基，m代表0-2的整數，而B代表甲基或苯基。
11.如權利要求8所述的組合，其中，式I化合物選自以下組中咖啡酸苯乙酯(CAPE)，咖啡酸苯乙基二甲基酯(PEDMC)，咖啡酸甲基酯(MC)，和4-溴肉桂酸苯乙基酯。
12.如權利要求8所述的組合，其中，所述抗病毒劑選自于以下組中蛋白酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、以及整合酶抑制劑
13.如權利要求8所述的組合，其中，所述蛋白酶抑制劑選自于以下組中indinavir、ritonavir和nelfinavir。
14.如權利要求8所述的組合，其中，所述核苷逆轉錄酶抑制劑選自于以下組中齊多夫定(ZDV)、拉米夫定(3TC)、stavudine(d4T)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)。
15.如權利要求8所述的組合，其中，所述非核苷逆轉錄酶抑制劑是奈韋拉平。
16.如權利要求8所述的組合，其中，式I化合物的有效量為0.1-1000μM。
17.如權利要求8所述的組合，其中，式I化合物的有效量為100-400μM。
18.如權利要求8所述的組合，其中，活性成分同時給藥。
19.如權利要求8所述的組合，其中，活性成分順序給藥。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療或預防與HIV和逆轉錄病毒有關的疾病以及用于抑制所述病毒復制的藥物組合物,其包括有效量的式Ⅰ化合物及其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體,其中:Ar代表未經取代或者被鹵素、羥基或C
文檔編號A61P31/12GK1330922SQ0010970
公開日2002年1月16日 申請日期2000年6月29日 優先權日2000年6月29日
發明者楊繼江 申請人:楊繼江, 蔡修賢, 蔡修仁