專利名稱：一種穩定的α－干擾素制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種穩定的α-干擾素制劑。
干擾素是一種有活性的生物大分子，具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤和免疫調節的作用在國內外已廣泛應用治療多種病毒性疾病、腫瘤性疾病，如慢性毛細胞白血病、慢性粒細胞白血病，慢性病毒性乙型肝炎、丙性肝炎。穩定的干擾素制劑在國內外已有相應的產品上市，其中多含有人血清白蛋白作為穩定劑，使用人血清白蛋白作為穩定劑使生產工藝復雜化，作為一種血液提取物，人血清白蛋白會帶來血液病毒污染的問題，有污染和傳播疾病的潛在危險，蛋白質藥品的特殊性質使其對穩定劑有更高的要求。目前，除了采用人血清白蛋白之外，蔗糖、葡聚糖、多乙氧基醚、甘露醇、山梨醇以及一些氨基酸等也被應用于不同的生物制品中，如α-干擾素、r-干擾素、EPO、IL-2、人生長激素等。中國專利CN1160355A、CN1141808A、CN85101930等文獻資料都有不同程度的報道。但是，用羥乙基淀粉和葡聚糖來穩定α-干擾素制劑的方法目前尚無相關報道。
本發明描述的是用羥乙基淀粉和葡聚糖作為穩定劑的α-干擾素制劑，通過實驗與含有其他穩定劑的α-干擾素制劑做了比較，證明了它的優點。本發明的穩定的α-干擾素制劑具有如下組成a.10萬-10000萬IU/毫升的α干擾素；b.保持pH4.5-9.0范圍的緩沖體系；c.用羥乙基淀粉和葡聚糖作為穩定劑；d.適量的輔料，其中包括適當的防腐劑、助溶劑、以及一些小分子的糖類、氨基酸等；本發明采用的穩定劑是非血液提取成分的代血漿物質，對干擾素有很好的穩定效果，α-干擾素制劑的水溶液中穩定劑的濃度應在1mg/ml以上，最宜為5-60mg/ml。通過不同穩定劑的對比實驗，也可以看出使用葡聚糖或羥乙基淀粉對干擾素具有很好的穩定效果，比人血清白蛋白的穩定性還略好，且沒有血液污染和傳播病毒致病的問題。本發明的α-干擾素制劑還可進一步添加表面活性劑，緩沖劑、等滲劑等。緩沖體系選擇pH4.5-9緩沖對，可以是磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、Tris、甘氨酸等物質及其組合，優選的是枸櫞酸和磷酸氫二鈉緩沖體系，這兩種成分組合后的pH范圍與人體內環境pH值一致，可減少對人體的刺激性，注射后不會引起不適反應，同時該體系成分具有絡合金屬離子和防止自氧化作用。通過穩定性考察，可看出該緩沖體系具有穩定α-干擾素制劑的作用。根據不同的需要可在該干擾素制品中加入相應的賦形劑制成各種不同的劑型，如制備成膏劑時加入一定的乳化劑，制備成片劑時加入適當的填充劑。本發明的制劑可以制成的劑型包括注射劑、凍干制劑、片劑、涂劑、軟膏劑、栓劑、口服噴劑、脂質體、PEG干擾素、滴眼劑等。其中注射劑、凍干劑中根據需要可以加入適量的防腐劑，如苯酚、間-甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、尼泊金或者它們的混合物。本發明的α-干擾素制品穩定、低毒，可以像已有的α-干擾素制品那樣使用。經過長時間穩定性實驗觀察，本發明的α-干擾素制品表現出卓越的穩定性。
以下通過實施例詳細說明本發明的內容，但這些實施例并非對本發明的限制。舉例1將20mg/ml的葡聚糖加到由pH值為7.2左右的枸緣酸和磷酸氫二鈉緩沖體系，配制的重組α-干擾素(300萬IU/ml)溶液中，溶液中還包括等滲劑氯化鈉4.0mg/ml。經過無菌過濾，每1ml分裝于安瓿瓶中，冷凍干燥。于4℃保存，測定冷凍干燥產物干擾素的活力。以凍干前的干擾素活力為基準。舉例2依據例1用20mg/ml羥乙基淀粉代替葡聚糖制成凍干制劑，測定其活力。舉例3依據例1用20mg/ml的人血清白蛋白代替葡聚糖制成凍干制劑，測定其活力。舉例4依據例1將葡聚糖的含量減半，即10mg/ml，再加入羥乙基淀粉10mg/ml，制成凍干制劑，測定其活力。舉例5依據例1將枸櫞酸和磷酸氫二鈉緩沖體系改為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉緩沖體系，其它不變，測定其活性。舉例6將20mg/ml的葡聚糖加由pH值為7.2左右的緩沖溶液配制的重組α-干擾素(300萬IU/mL)溶液中，溶液中還包括等滲劑氯化鈉4.0mg/ml，防腐劑1.4mg/ml，其中常使用的防腐劑有甲酚、苯酚、羥苯甲醇甲酯或是它們的混合物。經過除菌過濾后，每1ml分裝在一個安瓿瓶中。置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例7依據例5用20mg/ml的羥乙基淀粉代替葡聚糖制成水針制劑，置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例8依據例5用20mg/ml的人血清白蛋白代替葡聚糖制成水針制劑，置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例9依據例5將葡聚糖的含量減半，即10mg/ml，再加入羥乙基淀粉10mg/ml，制成水針制劑，置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例10將例1中的冷凍干燥的α-干擾素1000mg，淀粉5000mg，蔗糖5000mg混合均勻，制粒，加入硬脂酸鎂100mg，混勻，壓片，制成1000片10mg規格的α-干擾素片劑。通過穩定性實驗的數據可以看出，采用葡聚糖或羥乙基淀粉等代血漿物質對干擾素制劑有很好的穩定作用。穩定性實驗數據表1.干擾素穩定性的考察，實施例1-9；(單位3MIU/ml考察溫試驗25℃)
2.干擾素穩定性的考察，實施例1-9(單位3MIU/ml考察溫試驗4℃)
權利要求
1.具有如下組成的穩定的α-干擾素制劑a.10萬-10000萬IU/毫升的α-干擾素；b.保持pH4.5-9.0)范圍的緩沖體系；c.用羥乙基淀粉和/或葡聚糖作為穩定劑；d.適量的防腐劑，助溶劑、小分子的糖、氨基酸、以及其他適量的輔料。
2.權利要求1的制劑，可以制成的劑型包括注射劑、凍干制劑、片劑、涂劑、軟膏劑、栓劑、口服噴劑、脂質體、PEG干擾素、滴眼劑。
3.權利要求1的制劑，其中的穩定劑是羥乙基淀粉和葡聚糖的混合物。
4.權利要求1的制劑，其中的緩沖體系為枸櫞酸緩沖體系。
5.權利要求1的制劑，其中的防腐劑為苯酚、間-甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、尼泊金或者它們的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種穩定的α－干擾素制劑,其中的穩定劑是羥乙基淀粉和/或葡聚糖。
文檔編號A61P35/00GK1327853SQ00108018
公開日2001年12月26日 申請日期2000年6月9日 優先權日2000年6月9日
發明者張磊 申請人:天津華立達生物工程有限公司