專利名稱：含有含量高達90(重量)%的藥物活性成分的小丸的制備方法
技術領域：
本發明涉及含量高達90(重量)％的水溶解性極高的藥物活性成分的小丸的制備方法，特征在于用水潤濕擠出并隨后球化。
擠出并隨后球化是長期已知的用于制備有一定形狀和粒度的顆粒的方法，該方法在藥物小丸的制備方面也具有重要意義(J.W.Conine等人，Drug & Cosmetic Ind.106，38-41(1970))。同時，對于多種藥物活性成分的處理也有描述，就多顆粒形式的給藥而言，由于改進的生物利用率、藥物安全性和作用可靠性的原故，經常愿意選擇整體形式的劑形。此外，還有內容廣泛的文獻論及制備條件的最佳化、論及配方組分的效果和各種類型擠出機之間的差異以及擠出/球化作用的原理(L.Hellen等人，Int.J.Pharm.，95，197-204和205-216(1993)；L.Baert等人，Int.J.Pharm.，96，225-229(1993)和Int.J.Pharm.，81，225-223(1992)和Int.J.Pharm.，97，79-92(1993)；k.Thoma等人，Drug Dev.Int.Pharm，24(5)，401-411(1998))。
用于小丸制備的擠出/球化法勝過造粒制丸的優點是，除了其它因素之外，小丸的壓縮更大。由于這個原故，具有高含量活性成分的均質小丸，即活性成分含量最高達90(重量)％，能夠通過上述的方法獲得。此外，通過擠出/球化制備的小丸不僅更致密，而且小丸表面的孔隙率也更低，因而功能膜的涂敷量能夠顯著地減少而得到更均勻的釋放分布(G.Zhang等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，16(7)，1171-1184(1990)。由于這個原因，小丸的優選制備方法，特別是有控釋作用的包衣的高劑量小丸的制備方法，是采用擠出/球化法。
除了所謂熔融擠出，用水濕潤顆粒擠出是最常用的擠出方法。這里，擠出物在制球機中制成圓球和干燥之前，活性成分與輔料隨著水的加入制成顆粒然后擠出。這個方法比熔融擠出的優越之處在于避免了含有活性成分混合物承受不希望的熱負荷。
然而活性成分含量最高達90(重量)％的小丸，甚至對于水溶解性好乃至很好的活性成分，都能夠用熔融擠出法制備(WO 96/14059)，采用用水濕潤擠出法制備的小丸的活性成分含量限制相當關鍵地取決于活性成分的水溶解性的程度。因此，例如，對于具有低乃至差水溶性的活性成分，描述過活性成分含量大于80(重量)％的顆粒，盡管輔料的含量低，顆粒仍然足夠圓并且具有窄的粒度分布(G.A.Hileman等人，Drug Dev.Ind Pharm.，19(4)，483-491(1993)。不過，公認的技術知識是，活性成分的水溶解性越好，能夠加入到小丸中的活性成分的量越低(J.M.Newton等人，Pharm.Research，509-514(1998)；P H.Harrison，J.Pharm.Pharmacol.，37，686-691(1985)。因此，就水溶解度為0.3g/ml的易溶于水的活性成分而論，通常只有活性成分含量最高60(重量)％的顆粒能夠較好地采用含水濕潤擠出法制備。
因此，本發明的目的是提供含有水溶性度非常高的(即水溶解度≥0.5g/ml，優選≥1g/ml)藥物成分的小丸，這種小丸是通過用水濕潤擠出法制備的，而有利的是，這種小丸不但具有一定的粒度和非常良好的圓度，而且具有比較窄的粒度范圍。
這個目的通過本發明含有水溶解度≥0.5g/ml的藥物活性成分≥50(重量)％的小丸的制作方法達到了，通過將含有活性成分的混合物與水一起造粒、擠出、制成圓形并干燥濕潤的小丸，其特征在于，含有活性成分的混合物的組成為A)至少50(重量)％，優選至少65(重量)％的至少一種水溶解度＞0.5g/ml，優選＞1g/ml的活性成分，和B)最多50(重量)％，優選最多35(重量)％的以下混合物a)平均粒度15-25μm的微晶纖維素(用激光衍射法測定(Malvern MasterSizer))，和b)平均粒度在10-25μm范圍內的低取代羥丙基纖維素(用激光衍射法測定)，a)∶b)的重量比在4∶6至6∶4的范圍內，加入混合物的水量僅到使后者對擠出和球化具有適當塑性的程度。
采用本發明得方法可以制備含有最高達90(重量)％的水溶解度極高的活性成分的顆粒，即水溶解度至少為0.5g/ml，例如鹽酸曲馬朵(tramadolhydrochloride)(＞3.0g/ml)、鹽酸氯丙嗪(2.5g/ml)、安乃近-Na(＞1g/ml)、鹽酸苯海拉明(860mg/ml)。
對于本發明的方法最重要的是所使用的輔助材料，即微晶纖維素和低取代的羥丙基纖維素有一定的平均粒度并且相互以一定的重量比使用。因此，必須使用平均粒度15-20μm的微晶纖維素，如AvicelTMPH 105，或Emcocel SP 15TM，或者平均粒度在10-25μm范圍內的低取代的羥丙基纖維素，如1-HPCLH31TM、1-HPCLH30TM或1-HPCLH41TM，優選粒度≤20μm(例如1-HPCLH32TM、1-HPCLH30TM或1-HPCLH41TM)，并且羥丙基的含量為10-13(重量)％(1-HPCLH31TM)。
對比試驗表明，迄今為止，當優選使用的粒度大約50μm的微晶纖維素通過濕潤擠出法制備含有非常容易溶于水的活性成分(例如鹽酸曲馬朵)的顆粒時，只能以有效產率制備活性成分含量最高40-45(重量)％的顆粒。當活性成分含量更高時，得到的是結塊或高粉塵含量(取決于水含量)的幾乎不呈圓棒形的擠出物(啞鈴)。令人驚異的是，這個缺點通過本發明使用的輔料而成功地克服了。
在含有活性成分的混合物中的這些輔料的比例應該是10-50(重量)％，優選20-30(重量)％，并且微晶纖維素與低取代羥丙基纖維素的比應該保持為4∶6至6∶4，優選1∶1，特別優選5.1∶4.9。
本領域的技術人員對于這個工藝的其余的條件是熟悉的，例如取決于擠出物水分含量的球化進程中其持續時間、速度和負荷的調整，擠出機類型和球化條件的選擇。
采用本發明的方法制備的小丸原先不具備對所加入的高水溶性活性物質的控釋作用。但是，盡管低取代羥丙基纖維素的高含量導致崩解，但這些顆粒即便在活性物質釋放后和在生理學釋放介質中停留幾個小時，也不出現分崩解。因此它們是用功能性包衣(例如具有控釋作用的包衣和/或抗胃液的包衣)包覆的理想的基質。也可以將包衣小丸模壓制成快速崩解的片劑，多半與未包衣小丸一起作為初始劑量。這種配方的優點在于盡管活性成分的水溶性高也可以加入高含量的活性物質。由于這個原因，高劑量加入的活性成分可以以小膠囊或片劑的形式給藥，它們通常是病人更喜歡采用的形式。
因此本發明也提供具有控釋作用的包衣和/或抗胃液包衣的小丸的制備方法，通過給根據本發明制備的小丸在制成后提供合適的包衣，可任選地模壓制成片劑或封裝在膠囊里。
本領域的技術人員知道的所有藥物學安全的包衣材料都適合作為包衣材料使用。優選使用天然的、任選改性的或合成的聚合物作為包衣材料。這些聚合物是，例如，纖維素醚或丙烯酸樹脂。最優選不溶于水或在水中溶脹的纖維素衍生物，例如烷基纖維素，優選乙基纖維素，或水不溶性丙烯酸樹脂，如聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，例如其鹽、酰胺或酯。不溶于水的蠟也能夠作為包衣材料使用。
這些材料從現有技術中已經知道，例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“Uberzogene Arzneiformen”，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998，page 69ff，這里引證作為參考。
除了水不溶性聚合物和蠟之外，為了調節活性成分的釋放速度，伴隨物也可以由優選最高達30(重量)％最好是沒有控釋作用的水溶性的聚合物與可選擇的公知的增塑劑一起構成，其中聚合物例如，聚乙烯吡咯烷酮或水溶性纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
含有活性成分的配方除了有控釋作用的包衣外還可以包覆另外的包衣。
在這種結構中，例如，由不同于有控釋作用的包衣材料組成的這樣一種包衣能夠作為沒有控釋作用的隔離層包覆到基質的表面上。
對于這種隔離層，適用的包衣材料優選纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或甚至是天然聚合物材料。
也可以使這個另外的包衣—優選在有控釋作用的包衣外—在基質的活性成分之外，或在與其它活性成分不同的一種活性成分外，這種活性成分通過這層包衣在口服給藥后可以不受控地釋放。借助于這種多層的包衣，在投給這種制劑后，能夠非常迅速地獲得初始劑量以用于初始治療，通過隨后活性成分的控釋給藥可以保持活性成分的水平。與此相適的包衣材料是與初始活性成分結合時藥物學安全的材料，如纖維素醚、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯。但是除了提供基礎活性成分或與之不同的藥物學活性成分之外，還可以提供沒有控釋作用的包衣。
此外，除了有控釋作用的包衣，小丸也可以有其溶解度由pH決定的其它包衣。這樣，例如可以保證一種制劑的小丸的至少一部分在通過胃道時不釋放并且保證活性成分首先在腸道釋放。
實施例實施例1活性成分含量55(重量)％的鹽酸曲馬朵小丸的制備
活性成分和輔料首先在DiosnaP25制粒機中混合10分鐘然后與2100g純化水一起制粒10分鐘。濕潤的顆粒材料用擠出機(型號NICAE140，模具1×2mm)擠出，然后在制球機(型號NICA S450)中以900min-1的速度滾轉10分鐘，每次加料3kg。濕潤的小丸在45℃在烘干爐中干燥一整夜然后包裝。
用100 g小丸在振動篩塔(Fritsch公司)進行10分鐘的篩析，篩析網的網眼尺寸是630至2000μm。每個篩網上的剩余物通過稱量確定，各種篩篩過的重量以全部試樣的重量％記錄。每一次記錄的份額是n＝3篩析的結果。<
粒度800至1250μm的圓形小丸的產率是94％。實施例2活性成分含量70(重量)％鹽酸曲馬朵小丸的制備
小丸以與實施例1相同的方式制備，只是粉料的混合與制粒是用108g純化水在kenwood Chef混合器中進行。試樣用1.2×2.4mm模具擠出并球化，球化機的裝料是大約600。小丸的篩析如實施例1一樣進行
>粒度1000至1600μm的圓形小丸的產率是98％。實施例3活性成分含量90(重量)％鹽酸曲馬朵小丸的制備
制粒用70g純化水進行，此外小丸如實施例2一樣制備和試驗。
粒度1000至1600μm的圓形小丸的產率是90％。實施例4活性成分含量80(重量)％安乃近—鈉小丸的制備
制粒用200g純化水進行；擠出用1×2mm模具，球化機的裝料是1200g。此外小丸如實施例2一樣制備和試驗。
粒度800至1250μm的圓形小丸的產率是95％。
權利要求
1.含有水溶解度≥0.5g/ml的藥物活性成分≥50(重量％)的小丸的制作方法，通過將含有活性成分的混合物制作成含水顆粒、擠出、球化并干燥濕潤的顆粒，其特征在于，含有活性成分的混合物的組成為A)至少50(重量)％的至少一種水溶解度＞0.5g/ml的活性成分B)最多50(重量)％的以下混合物a)平均粒度15-20μm的微晶纖維素，和b)平均粒度在10-25μm范圍內的低取代羥丙基纖維素，c)a)∶b)的重量比在4∶6至6∶4的范圍內，加入混合物的水量僅到使后者具有對擠出和球化適當塑性的程度。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于，a)∶b)的重量比是1∶1。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于，所使用的活性成分是水溶解度＞3.0g/ml的鹽酸曲馬朵、水溶解度是1g/ml的安乃近—鈉或鹽酸苯海拉明。
4.根據權利要求1～3中一個或多個權利要求的方法，其特征在于，制備活性成分的的含量高達90(重量)％的小丸。
5.根據權利要求1～4中一個或多個權利要求的方法，其特征在于，小丸包覆了具有控釋作用的包衣和/或抗胃液的包衣。
6.根據權利要求1～5中一個或多個權利要求的方法，其特征在于，小丸被封裝在膠囊中或模壓制成片劑。
7.根據權利要求1的方法，其特征在于，混合物含有至少65(重量)％的組分A)和最多35(重量)％的混合物B)。
全文摘要
本發明涉及含有水溶解度≥0.5g/ml的藥物活性成分≥50(重量)%的小丸制備方法,其特征在于將含有活性成分的混合物制作成含水顆粒、擠出、球化并干燥濕潤的顆粒,使用含有活性成分并具有下列組成的混合物:A)至少50(重量)%的至少一種水溶解度≥0.5g/ml的活性成分,B)最多50(重量)%的以下混合物:a)平均粒度15—20μm的微晶纖維素,和b)平均粒度在10—25μm范圍內的低取代羥丙基纖維素,a)∶b)的重量比在4∶6至6∶4的范圍內。
文檔編號A61K31/138GK1270025SQ0010452
公開日2000年10月18日 申請日期2000年1月17日 優先權日1999年1月18日
發明者J·H·巴托洛邁烏斯, I·茲格勒 申請人:格呂倫塔爾有限公司