治療腎衰的藥物組合物的制作方法

專利名稱：治療腎衰的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及對磷酸鹽潴留的控制，特別是涉及一種用于治療腎衰并伴有高磷酸鹽血癥的藥物。
磷酸鹽主要從腎臟排泄。故在腎衰時不可避免地要發生磷酸鹽潴留。限制磷酸鹽對于緩解腎功能退化及腎衰病人的軟組織鈣化具有重要作用。飲食中磷的高攝入在實驗性腎衰中使腎功能惡化(據文獻Haut,L.L.,Kidney Int17:722-731(1980)；Karlinsky,D.et al.,Kidney Int 17:293-302(1980))，而低磷攝入可阻止慢性腎衰進一步惡化(據文獻Lumlertgul,D.et al.,Kidney Int29:658-666(1986))。最近的研究證明，限制磷酸鹽可升高血漿維生素D(最強有力的維生素D的代謝產物)并抑制繼發性甲狀旁腺功能亢進(據文獻Portale,A.A.et al.,J.Clin.Invest 73:1580-1589(1989)；Kilav,R.et al.,J Clin.Invest 96:327-333(1995)；Lopez,H.et al.,Am.J Physiol 259:F432-437(1990))，或者直接抑制甲狀旁腺細胞增生(據文獻Naveh-Many,T.et al.,Am.Soc.Nephrol 6:968(1995))。概括起來，維持正常血漿濃度和磷酸鹽的組織含量是防止繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨萎縮以及腎衰中的軟組織鈣化的重要手段。
限制飲食中的磷酸鹽不容易做到，而每周三次的透析，亦不足以除去每天的磷酸鹽攝取。所以，磷酸鹽結合劑被廣泛用于控制腎衰病人的磷酸鹽代謝。在過去的三十年中，腎科醫生曾用碳酸鋁或氫氧化鋁作為磷酸鹽的結合劑。考慮到腎衰中的鋁中毒，停止了鋁復合物的使用，替代的是碳酸鈣和醋酸鈣。然而，碳酸鈣或其它的鈣制劑不僅不足以移除每日攝入的磷酸鹽，而且給終末期腎病病人提供了太多的鈣。
在1943年，曾有人對兩例慢性腎衰患者應用枸掾酸鐵氨長達數月以降低血漿磷酸鹽，所報導的副作用是腹瀉(Liu,S.H.,et al.,Medicine,Baltimore 22:1031-1061(1943))。然而枸掾酸鐵氨在用到治療劑量時(4-12克/日)，因含有大量的氨，所以可能不是一個理想的復合物。這種復合物釋放出來的氨可導致胃腸刺激等的并發癥，再者，這種復合物在當腎衰病人患有肝病時是不安全的，因為它可導致肝昏迷。
再者，動物試驗證明，鋁和鐵鹽在降低血漿磷酸鹽和尿磷排泄時，它們也使骨灰質和骨磷急劇降低(文獻Cox,G.et al.,J.Biol.Chem 92:Xi-Xii(1931))。例如，給生長中的大白鼠喂以鐵鹽會導致生長停滯、低血磷癥以及在相當的程度上丟失骨灰質和鈣、磷的體內總含量。嚴格限制磷酸鹽后一個月內，大白鼠發生了佝僂病(文獻Brock,J.et al.,J.Pediat 4:442-453(1934)；Rehm,P.et al.,J.Nutrition 19:213-222(1940))。對剛孵化出一天的小雞，鐵鹽也導致了嚴重的佝僂病和低磷血癥(文獻Deobald,H.et al.,Am.J.Physiol111:118-123(1935))。
于是在醫學界中存在一個共識，這就是需要很快地開發出一種有效的磷酸鹽結合劑以治療腎衰。
因此，本發明的一個目的就是提供一種利用能結合磷酸鹽的復合物來控制高磷酸鹽血癥和磷酸鹽潴留方法。本發明的另一目的是提供一種糾正腎衰中代謝性酸中毒的方法。本發明還有一個目的，就是提供一種口服劑型的組合物，用以抑制食物中磷酸鹽的吸收和/或糾正代謝性酸中毒。
根據本發明，包括枸櫞酸鐵和醋酸鐵的含鐵的化合物，被作為藥劑用來限制消化道中對攝入磷的吸收。該化合物也可用作糾正代謝性酸中毒的藥劑。根據此發明，該化合物還可以口服劑型結合在腸中攝入的磷酸鹽并進而防止其吸收。據認為每一克劑量的枸掾酸鐵和/或醋酸鐵可結合大約40毫克磷。
因此，本發明的方法可用于降低磷酸鹽潴留并糾正腎衰的代謝性酸中毒。再者，從含鐵化合物中吸收鐵也有利于治療腎衰病人，因為腎衰常伴發有貧血和缺鐵，特別是在病人接受紅細胞生成素治療時。
不受理論上的約束，據信枸櫞酸鐵和醋酸鐵與磷酸鹽反應，生成的沉淀物為磷酸鐵或磷酸亞鐵，都是不溶性的，也不能在腸中吸收。還有人認為被吸收的枸櫞酸，不論來自枸櫞酸鐵或來自醋酸鐵(其轉化為枸櫞酸)，都轉化為重碳酸鹽，它可糾正代謝性酸中毒。
本發明的其它特點和優勢在以下的說明及權利要求中將變得更為明顯。
本發明提供了對患腎衰合并高磷血癥或有發生高磷血癥傾向的病人控制血清磷酸鹽水平及代謝性酸中毒的方法。按本發明的方法，包括給病人施用一種選自包括枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物的含鐵復合物。給病人口服施用該復合物以結合病人腸道攝入的磷酸鹽從而防止腸道的吸收，此方法可以獲得治療效果。
按本發明的優選實施方案，該含鐵復合物被配成一種治療劑型供口服施藥，以治療患高磷血癥或有發展此情況傾向的病人。故而該含鐵復合物可配制成液狀或懸膠狀，或者制成單一的固體劑型，例如壓縮片或膠囊。制備膠體及固體劑型的方法和賦形劑是本領域眾所周知的。本發明的組合物也可以一些藥物學可接受的形式應用，例如酯、鹽、或者藥物前體。
該口服劑的配制須含有足夠量含鐵復合物，一旦被病人攝入后，可在腸道中結合足量的所攝入的磷酸鹽來抑制所攝入的磷酸鹽被吸收，從而降低發生高磷血癥情況或并發癥的可能性。如此，含鐵復合物的每一種口服劑可含有約500-1000毫克含鐵復合物。含鐵復合物的治療有效量的應用要根據病人情況嚴重的程度，病人食物的性質及在配方中含鐵復合物的結合能力來決定。所謂“治療-有效量”是指根據本發明可達到選定的理想結果，而不會發生相反的生理學作用或副作用時的劑量；該理想結果通常指臨床上可觀察到的攝入磷酸鹽吸收的減少和/或代謝性酸中毒的糾正。根據本發明，復合物的使用劑量是可以改變的，如果有必要，可參考病人消化道中所需要結合的磷酸鹽水平。日劑量在約5-10克之間是會有效的。
正如在下節中將要詳細討論的，在用大白鼠作活體研究中，大致1克鐵(Fe+++)可分別結合正常鼠中130毫克及腎衰鼠中180毫克的磷，或者1克枸櫞酸鐵在正常鼠內可結合30毫克磷，在腎衰大白鼠可結合40毫克。每一動物大致每天消耗24克食物，其中含鐵220毫克。據認為枸櫞酸鐵和醋酸鐵在人體內有相同的結合潛力。再者，大白鼠攝入含鐵復合物為按每公斤4克，不會發生副作用。
應該明白，盡管本發明優選考慮該化合物的口服給藥，但這并不意味著要限制投藥的模式，口服和系統性途徑投藥都是可取的。再者，本發明也慎重考慮了聯合治療方案，也要理解本發明中所使用的復合物在投放時可應用任何藥物學可接受的載體，優選是既無毒性又適合具體投放的模式。
這種化合物為了應用可采用藥物工藝成熟的程序配方。本發明的前述及其它方面可聯系下述實例以有助理解，這些實例提出來是為了作說明而不是做限制。
實例11、原料與方法枸櫞酸鐵在正常大白鼠中與磷酸鹽的結合作用雄性正常Spraque-Dawley大鼠(N=6)飼以常規含1.02％磷和0.95％鈣的大白鼠飼料粉兩周(ICN生物醫學有限公司，Cleveland,Ohio)。磷在飼料中的含量已經核實。應用粉劑飼料是為了防止被尿糞所污染。另外6只大白鼠被喂以同樣食物但含4％枸櫞酸鐵兩周。所有動物都被單獨關在代謝籠中。每一大白鼠的體重、尿、糞排出及食物消耗均進行每周四次，共兩周的監測。每周的尿糞合在一起，并用一周內每天的平均數表達。每周抽血一次查血漿磷、肌氨酸苷。并在實驗結束時查血甲旁腺素、活性維生素D及鐵濃度。
大白鼠有腎衰時鐵復合物對磷酸鹽的結合效力研究大白鼠有腎衰時鐵復合物對磷酸鹽的結合效力，用腎次全切除造成腎衰。一個腎切除三分之二，另一腎三天后經脅腹路作全切除。這些動物的腎功能降至正常的50％。在四組動物的整個觀察過程中，其腎功能都相似。將動物分成四組，每組7只。對照組喂以正常大白鼠粉劑飼料四周，其中和前述相同，含1.02％磷，0.95％鈣。其它三組動物的喂養用分別含5％枸掾酸鐵氨、含16.5-18.5％的Fe,4.4％FeCl3·6H2O，分子量270.2，或4％枸櫞酸鐵FeC6H5O7，且分子量(M.W.)245的食物四周。后三種食物中每一百克含鐵0.95克。對每個動物的體重，尿糞排出，及食物消耗每周監測四天，共四周。每周的日尿糞排出合在一起以每周的日平均量表達。每周抽血查血漿磷、肌苷并在實驗末查血中甲旁腺素，活性維生素D及鐵的濃度。
2、分析方法糞在馬福爐中以800℃的溫度經30分鐘灰化，過夜后用10％高氯酸提取糞磷，然后測磷。磷和肌苷的測定按在先描述的方法(文獻Hsu.C.,et al.,Kidney Int 25:789-795(1984))。血漿活性維生素D按Reinhardt等的方法重復測定(文獻Reinhardt,T.A.et al.,J.Clin.Endocrinol Metab 58:91-98(1984)；Hollis.Hollis,B.W.et al.,Clin.Chem.32:2060-2063(1986))。試驗間變異系數在低對照組時為7.0％(20pg/ml,N=12)，在高對照組時為4.1％(100pg/ml,N=12)。試驗內變異系數在低對照組時為5.4％(N=6)在高對照組時為4.7％。活性維生素D的恢復平均值為65％。使用大白鼠甲狀旁腺檢測藥盒用免疫放射檢測法測量甲狀旁腺素。
全部數據用均數±SEM表達。統計學分析用ANOVA并重復測量完成，并采用FISHER’S PLSD試驗。P＜0.05時認為有顯著性意義。
3、結果正常大白鼠中枸櫞酸鐵結合磷酸鹽的效果。
兩組動物以同一速度生長。在處理前后兩周內它們的體重近似。處理前對照組264±2.9克；治療組269±3.7克。處理后對照組313±4.7克；治療組319±3.5克。全部大白鼠(N=12)消耗等量食物，平均每日為24克。每日消耗的磷，對照組為240.8±6.1毫克/日，治療組為240.2±7.2毫克/日。從實驗的第一天起每日測尿磷排出量，試驗組食品中含枸櫞酸鐵，在第一周末減至超過50％，對照組為71.4±2.5毫克/日，而治療組為30.4±2.6毫克/日，P＜0.01。在第二周末對照組為75.7±4.0毫克/日，治療組為30.7±1.5毫克/日，P＜0.01。第一周內兩組動物間肌苷的日排出量沒有區別對照組為8.72±0.38毫克/日，治療組為8.95±0.80毫克/日；第二周，對照組為9.99±0.43毫克/日，治療組為9.44±0.64毫克/日。尿磷酸鹽排出量的減少反映腸道吸收磷酸鹽的減少，因為大白鼠吃含枸櫞酸鐵的食物時糞磷酸鹽排出量大致增加為30毫克/日。平均每日糞磷排出對照組為第一周135±4.1毫克/日，治療組為164±10.7毫克/日，P＜0.03。第二周對照組136±5.2毫克/日，治療組為163±1.7毫克/日，P＜0.007。從這些資料可以估計，每克三價鐵大致可結合130毫克磷，或每克枸櫞酸鐵可結合30毫克磷。血甲狀旁腺素(PTH)在對照組為16.2±3.8pg/ml，治療組為16.0±3.5pg/ml，活性維生素D在對照組為83.5±1.5pg/ml，在治療組為82.2±2.0pg/ml，鐵在對照組為1.76±0.17ug/ml，而治療組為1.73±12ug/ml，血細胞壓積在對照組為48.8±0.5％，治療組為47.8±0.7％。磷的值在兩組動物間沒有區別，血漿鐵濃度在所有動物間都近似。提示在兩個星期的試驗期中，對正常大白鼠，鐵不被吸收。
在患腎衰有大白鼠中，鐵復合物結合磷酸鹽的效用這些鐵化合物結合磷酸鹽的效用與過去對正常大白鼠的研究相類似。然而，在第22日(第4周)，兩只動物，一個屬于枸櫞酸鐵氨組，另一個屬于枸櫞酸鐵組，因呼吸道感染而被處死。飼以枸櫞酸鐵氨和枸櫞酸鐵的動物其生長率都和對照組動物相同，見表1。然而飼養含氯化鐵飼料的動物，傾向于比對照組生長較慢，即使消耗同等量的食物及磷，見表2，表3。
表1
*與對照組相比體重顯著下降，P≤0.05FeNH4枸櫞鹽組枸櫞酸鐵銨；#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。
表2
#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。
表3
#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。
尿排出的磷酸鹽在消耗含鐵復合物的食物后立即下降。尿平均日排出肌氨酸苷除了氯化鐵組在第三和第四周與對照組相比其排出較低以外，在四組動物中無差異。貫穿整個四周的試驗期數值與對照者相比顯著降低，見表5。相反，在整個試驗過程中，飼以含鐵飼料的大白鼠，其糞磷酸鹽日排出量都增加，見表6。從糞磷酸鹽排出結果，可以估計在腎衰大白鼠中1克3價鐵大致可結合180毫克磷，或者1克枸櫞酸鐵結合40毫克磷。這表明鐵復合物在患腎衰的動物腸道中有效地結合腸中磷酸鹽以減少其吸收。因此，本試驗的含鐵復合物可用于患腎衰的人群以減少對腸內磷酸鹽的吸收。
表4
#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。*與對照組相比，P≤0.05表5
*與對照組相比，P≤0.05。#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。
表6
*與對照組相比，所有P≤0.05。#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。
血磷酸鹽濃度在這些動物中屬正常范圍，如前所述，這種程度的腎衰不會提高血漿磷酸鹽濃度，見表7(文獻Hsu,C.H.et al.,Kidney Int 37:44-50(1990))。這四組腎衰動物的血甲旁腺素濃度顯著高于那些正常動物。再者，在這四組腎衰動物中，腎衰的對照動物甲旁腺素水平比其它組都高，雖然由于對照組中有巨大的變異致使其數值沒有達到統計學顯著性，見表8。在這四組動物中血漿肌氨酸苷濃度沒有差異。然而，在攝入氯化鐵的動物中血漿的活性維生素D濃度有所下降。
表7
#表示在第4周對枸櫞鐵氨組和枸櫞酸鐵組，N=6。
表8
*這些數值是在4周平衡研究后測定的。#表示在第4周對FeNH4枸櫞鹽組和枸櫞酸鐵組，N=6。
表9總結了四組動物在試驗的第四周的周末所測得的血漿鐵濃度和血球壓積。腎衰大白鼠飼以含枸掾酸鐵的飼料時，其血漿鐵濃度顯著高于喂常規飼料的對照動物。其余各組用含鐵復合物飼養的動物，其血漿鐵濃度有不同程度的提高，雖然沒有達到統計學的顯著性。然而，在飼以含鐵復合物的動物中其血球壓積值顯著高于用常規飼料喂養的動物。明顯地，小量的這些鐵復合物，特別是枸掾酸鐵能在腸中被吸收。
表9
與對照組相比，*P＜0.04，**P＜0.02，***P＜0.01。#表示在第4周對FeNH4枸櫞鹽組和枸櫞酸鐵組，N=6。
4、討論腎臟是磷酸鹽排出的主要途徑，所以腎衰病人的磷酸鹽潴留是一個普遍問題。在食譜中限制磷酸鹽是難以奏效的。單靠每周三次透析也不能移除每日吸收的磷酸鹽(文獻Hou,S.H.et al.,Am.,J.Kidney Dis 18:217-224(1991))。所以，磷酸鹽結合劑(例如碳酸鈣或其它鈣制劑)一直曾被用來控制腎衰患者的磷酸鹽代謝。然而，使用這些制劑要為終末期腎病患者增加過量的鈣(文獻Ramirez,J.A.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。必須注意，這些終末期腎病患者由于沒有途徑排出鈣，大多數都有正鈣平衡狀態。例如表10，終末期腎病患者，除了食物中鈣的吸收外在每周三次作血透析時，使用3.5mEq/L及2.5mEq/l的含鈣透析液可預期鈣的正性波動平均將分別達到+896mg/4hrs(+384mg/日)及+150mg/4hrs(+64mg/日)(文獻Hou,S.H.et al.,Am.J.Kidney Dis 18:217-224(1991))。類似地，腹腔透析液用3.5mEq/l及1.5％右旋糖酐，在鈣正常的病人造成鈣的正波動到平均14mg/交換或大致56mg/日，見表11(文獻Martis,L.et al.,Perita Dial Int 9:325-328(1989)；Piraino,B.et al.,Clin.Nephrol 37:48-51(1992))。假定終末期腎病病人消耗的飲食鈣為800毫克/日，估計鈣吸收的百分率為19％(文獻Ramirez,J.A.etal.,Kidney Int 30:753-759(1986))，則為終末期腎病患者計算出的鈣平衡將超過18-30歲的正常人鈣平衡域值的114毫克/日(文獻Matkovic and Heaney.Matkovic,V et al.,Am.J.Clin.Nutr.55:992-996(1992))。添加碳酸鈣或其它的鈣制劑作為磷酸鹽的結合劑以治療繼發性甲旁亢將進一步增加鈣的吸收和潴留，特別是在超過30歲的病人。(文獻Ramirez,J.A.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。
表10
*參考Hou,S.Heal.,am.j.Kiidney Dis 18:217-224(1991)中每周三次分析流動鈣的估計值**估計每日食物攝入鈣***參考Cobum,J.W.et al.kidney int 3:264-272(1973)得出的部分鈣的吸收估計值表11
*參考Piraino,B.eal.,clin.nephrol 37:48-51(1992)中每日四次交換流動鈣的估算**估計每日食物攝入鈣量***參考Coburn,J.W.et al.,Kidney int 3:264-272(1973)得出的部分鈣的吸收估計值在20-53歲的普通成人，其每日磷酸鹽的平衡稍呈負值或達到平衡(文獻Lakshmanas,F.L.et al.,Am.J.Clin.Nutr.1368-1379(1984))。與鈣的排出相似，腎臟是磷酸鹽排出的主要通道。血漿磷酸鹽的濃度通常保持在正常范圍以內直至腎小球過濾率大致低于20毫升/分鐘。在腎衰情況下，血漿磷酸鹽的正常是因為血漿甲狀旁腺素提高導致磷酸鹽排出增加的結果。然而，血漿磷酸鹽水平可能不足以正確反映全身磷酸鹽的含量。(文獻Lau,K.et al.,Philadelphia:Saunders 505-571(1990))。
雖然磷的凈吸收在慢性透析病人與正常人之間沒有區別，但如透析病人接受活性維生素D治療(自食物中磷酸鹽的吸收要增加60％到86％)其磷的腸吸收將增加(文獻Ramirez,JA.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。在血液透析時，磷酸鹽的流出大致上為1057毫克/每透析一次，或3171毫克/每周(文獻Hou,S.H.et al.,Am.J.Kidney Dis 18:217-224(1991))。因此，血液透析是不足以清除每日食物中被吸收的磷酸鹽的(4200毫克/每周，假設食物中的吸收為1000毫克/日及磷酸鹽吸收的百分率為60％，見表12)(文獻Ramirez,J.A.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。據估計，每一個透析病人每天須要大約4至5克的枸櫞酸鐵、醋酸鐵或其結合以達到正常的磷酸鹽代謝。
表12
*參考Hou,S.H et al.,Am.j.Kidney Dis 18:217-224(1991)得出3次透析/周和流動磷估算**每日飲食攝入量估算***參考Ramirez,J.A.et.al.,Kidney int 30:753-759(1986),P的部分吸收量估算業內人士在從以上的說明中可以體會到，本發明所展示的內容可經不同的方式予以實施。因此，在經過結合本發明具體實例并加以說明后，在實際應用中，不必局限于本發明所涉及的范圍，因為有經驗的臨床醫生在學習了說明書并遵循要求后會容易地理解其它的一些更改。文中引用的所有專利和出版物均作為參考文獻。
權利要求
1.選自枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物的化合物在制備用于控制患有高磷酸鹽血癥或有發展為高磷酸鹽血癥傾向的病人體內磷酸鹽潴留的藥物中的用途。
2.權利要求1所述的用途，其中該藥物是含有治療有效量的選自枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物的化合物的口服藥劑。
3.權利要求1所述的用途，其中所述化合物是枸櫞酸鐵。
4.權利要求1所述的用途，其中所述化合物是醋酸鐵。
5.權利要求2所述的用途，其中所述化合物的治療有效量為單劑量約500-1000毫克。
6.一種治療用組合物，用于控制需要降低飲食中磷酸鹽攝取的病人體內磷酸鹽潴留，該組合物為口服劑型，每劑量包括約500-1000毫克選自枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物的化合物和藥物學可接受的賦形劑。
7.權利要求6所述的組合物，其中所述化合物是枸櫞酸鐵。
8.權利要求6所述的組合物，其中所述化合物是醋酸鐵。
9.選自枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物的化合物在制備用于控制患腎衰病人血清磷酸鹽代謝及代謝性酸中毒的藥物中的用途。
10.權利要求9所述的用途，其中該藥物是含有治療有效量的選自枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物的化合物的口服藥劑。
11.權利要求10所述的用途，其中所述化合物的治療有效量為單劑量約500-1000毫克。
12.權利要求9所述的用途，其中所述化合物是枸櫞酸鐵。
13.權利要求9所述的用途，其中所述化合物是醋酸鐵。
全文摘要
本發明提供了有關控制患腎衰或相關的高磷酸血癥的病人及有高磷酸血癥傾向的病人的磷酸鹽代謝和代謝的酸中毒的藥物組合物及其應用方法。按照本發明的方法,包括給病人施用一種含鐵的化合物,其選自由枸櫞酸鐵、醋酸鐵及其結合物,通過給予病人口服該化合物,使其與攝入的磷酸鹽在病人的消化道中結合,以阻止其在腸道吸收,具有有益的治療效果。
文檔編號A61K31/185GK1315174SQ0010359
公開日2001年10月3日 申請日期2000年3月31日 優先權日2000年3月31日
發明者許振興 申請人:蘇榮仁