專利名稱：用于治療甲亢伴浸潤性突眼的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，具體是涉及一種用于治療甲亢伴浸潤性突眼(Graves’眼病)的锝[99Tc]膦酸鹽藥物。
甲亢伴浸潤性突眼與甲亢密切相關，是一種內分泌疾病和自身免疫性疾病。目前認為眶內組織存在與甲狀腺組織共有的抗原，這些抗原刺激淋巴細胞產生大量的抗體，這些抗體包括TRAb(促甲狀腺素受體抗體)，MCA(甲狀腺微粒體抗體)和TGA(甲狀腺球蛋白抗體)等，這些抗體與抗原形成抗原抗體復合物，在補體的參與下，使眼眶內大量的T淋巴細胞浸潤，T淋巴細胞刺激眶內纖維細胞釋放各種細胞因子(主要為TNF-a2、IL-1、INF-γ等)、氧自由基、及成纖維細胞生長因子，促使細胞再生和葡萄糖氨基葡聚糖(GAGS)合成，從而造成眶內膠原聚集，結締組織增加、眼肌肥厚，使眼眶內容物增加，而產生一系列癥狀和體征，即甲亢伴浸潤性突眼。此病的發病率較高，在甲亢病中，大約有13％～45％的患者為甲亢伴浸潤性突眼，此病不僅影響患者的外觀，并嚴重影響患者的生活。目前治療甲亢伴浸潤性突眼的方法很多，但無一方法既具有療效好，而毒副作用小的特點，如眼眶減壓術具有較大副作用，眼眶外放療顯效較慢，一般要數月后才有明顯效果，且常需合并免疫抑制治療，免疫抑制治療雖能迅速減輕軟組織炎癥導致的疼痛、充血、水腫，并能部分改善突眼及眼肌麻痹和視力，但毒副作用較大，如經免疫制劑治療的甲亢伴浸潤性突眼患者體重明顯增加，出現向心性肥胖，有的患者還出現脫發、惡心、失眠等多種毒副作用。其他方法，如血漿置換法、免疫球蛋白治療、細胞因子治療等，由于療效不肯定，未被臨床廣泛應用。因此研制治療甲亢伴浸潤性突眼療效好、毒副作用小的藥物是非常必要的。
本發明的目的就是提供一種療效更好、毒副作用小而輕微的治療甲亢伴浸潤性突眼的新藥。
本發明提供的是一種用于治療甲亢伴浸潤性突眼的锝的膦酸鹽藥物，其有效成份為锝[99Tc]和膦酸鹽，在制藥學中允許的還原劑存在下，高锝酸鈉中的正七價锝被還原成正四價锝與膦酸生成锝[99Tc]膦酸鹽絡合物。
其具體的技術方案為以高锝[99Tc]酸鈉和亞甲基二膦酸(MDP)、羥基亞甲基二膦酸(HMDP)、乙二胺四甲撐膦酸(EDTMP)、乙二撐三胺五甲撐膦酸(DTPMP)等膦酸的至少一種為有效成份，在制藥學允許的還原條件下，制備成用于治療甲亢伴浸潤性突眼的锝[99Tc]膦酸鹽藥物，其中的锝[99Tc]可以為99Mo衰變得到的99mTc的衰變產物，每單位藥物其含量(以锝[99Tc]含量計)為0.04μg～2.0μg，膦酸鹽含量(以膦酸含量計)為3mg～300mg。所說的藥學中允許的還原劑為氯化亞錫或氟化亞錫或二氧化硫脲，每單位藥物中其含量為0.3mg～1.0mg。另外為了提高锝[99Tc]膦酸鹽的穩定性，可以使用抗氧化劑，如抗壞血酸(維生素C)，其含量為0.2mg～1.0mg，或龍膽酸，其含量為0.2mg～1.0mg。
本發明根據锝[99Tc]膦酸鹽能清除人體內自由基，保護人體中超氧化物歧化酶(SOD)的活力，抑制免疫復合物形成，調節人體免疫功能的原理，利用锝[99Tc]膦酸鹽治療內分泌和自身免疫性疾病——甲亢伴浸潤性突眼，試驗結果發現甲亢伴浸潤性突眼患者中，85％以上患者的促甲狀腺素受體抗體(TRAb)含量水平明顯降低，患者的癥狀和體征(軟組織炎癥、眼球運動受限、視力下降、眼突度等)都得到明顯改善，說明锝[99Tc]膦酸鹽是通過調節人體的免疫功能，特別是抑制促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的產生來治療甲亢伴浸潤性突眼。用此類藥物治療甲亢伴浸潤性突眼毒副作用小，療程短(30～60天)，療效好(有效率高達85％以上)，并且治療簡單，不需住院，患者樂于接受。因此本發明的治療甲亢伴浸潤性突眼的锝[99Tc]膦酸鹽新藥比常規治療甲亢伴浸潤性突眼的藥物具有明顯的優越性和重要的臨床應用價值。
本發明的具體實施方案如下锝[99Tc]膦酸鹽可分為靜脈注射液和靜脈滴注液，每單位藥物(例如5ml靜脈注射液)中膦酸含量可以為3mg、5mg或10mg，這時，對于上述每種膦酸含量的膦酸鹽，锝的含量可以為0.04μg、0.05μg、0.07μg或0.10μg，氯化亞錫或氟化亞錫或二氧化硫脲的含量可以為0.3mg或0.5mg；每單位藥物(例如一支靜脈滴注液用凍干粉劑)中膦酸含量可以為50mg、75mg、100mg、200mg或300mg，這時，對于上述每種膦酸含量的膦酸鹽，锝的含量可以為0.3μg、0.5μg,、1μg或2μg，氯化亞錫或氟化亞錫或二氧化硫脲的含量可以為0.5mg、0.6mg或1.0mg。
在上述的各種藥物類型中，還可以加入抗氧化劑抗壞血酸或龍膽酸，其含量可以為0.2mg～1.0mg，其中0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg都是可以使用的劑量。
本發明的最佳實施方案見表1。
锝亞甲基二膦酸鹽的藥物療效見表2、表3，其余膦酸鹽的療效與其相同。
本發明所述藥物的具體制備方法為1．锝[99Tc]膦酸鹽靜脈注射液的制備在潔凈廠房內，按無菌操作，稱取所需量的高锝[99Tc]酸鈉固體，溶解于生理鹽水中，稀釋到所需濃度(以锝[99Tc]含量計)，后用細菌過濾器過濾，分裝入7ml玻瓶(溶液體積為5ml)，壓蓋密封，高壓消毒滅菌，制備成高锝[99Tc]酸鈉注射液(A劑)；另稱取所需量的膦酸，用二次蒸餾水溶解，再稱取所需量的氯化亞錫(SnCl2·2H2O)，用1～2ml濃鹽酸溶解后，再用適量稀鹽酸(2N)稀釋，并加入到上述膦酸溶液中，后用2N氫氧化鈉溶液調節溶液酸度使pH值為5.0～7.0。后用生理鹽水稀釋到所需濃度，用細菌過濾器過濾，再分裝到5ml玻璃瓶中(每瓶1ml)，后經凍干，壓蓋密封，制備成亞錫膦酸鹽凍干粉針劑(B劑)。臨用前按無菌操作要求，將A劑注入B劑，充分振動反應，生成锝[99Tc]膦酸鹽絡合物后靜脈注射。
2．锝[99Tc]膦酸鹽靜脈滴注液的制備在潔凈廠房內，按無菌操作要求，稱取所需量的膦酸和高锝[99Tc]酸鈉，用二次蒸餾水溶解，再稱取所需量的氯化亞錫(SnCl2·2H2O)，用1～2ml濃鹽酸溶解，用適量稀鹽酸(2N)稀釋，再與上述膦酸溶液混合，用生理鹽水稀釋到所需濃度，用細菌過濾器過濾，再分裝到10ml玻璃瓶中(每瓶2ml～2.5ml)，凍干、壓蓋密封，制成锝膦酸鹽靜脈滴注液粉針劑，臨床應用時，用250ml～500ml生理鹽水溶解稀釋，靜脈滴注(3～4小時)。
上述制備方法中“所需量”可以指表1中最佳實施方案的用量。表1 最佳實施方案
*靜脈滴注液的凍干粉劑，臨用前分別用250ml、500ml生理鹽水溶解稀釋后，3小時以上靜滴完。
表2 治療甲亢伴浸潤性突眼前后抗體水平
TRAb(促甲狀腺素受體抗體)MCA(甲狀腺微粒體抗體)TGA(甲狀腺球蛋白抗體)
表3 治療前及開始治療后4月眼部情況比較
*根據NOSPECS標準**活性程度估計0 無癥狀及體征1 球后疼痛及壓榨感1 輕度2 眼球運動時疼痛2 中度3 眼臉水腫或腫脹3 重度4 眼瞼紅斑5 結膜充血6 球結膜水腫7 內阜腫脹以上各條為1分，相加即得***眼病指數根據NOSPECS分級法 GO活性總分。標準，將各級中的數值相加即得。
權利要求
1．一種锝[99Tc]的膦酸鹽藥物，其特征在于它是用于治療甲亢伴浸潤性突眼的藥物，其有效成份為锝[99Tc]和膦酸鹽，在制藥學中允許的還原劑存在下，高锝[99Tc]酸鈉中的正七價锝被還原成正四價锝，與膦酸生成锝[99Tc]膦酸鹽絡合物。
2．如權利要求1所述的藥物，其特征在于所說的膦酸鹽為亞甲基二膦酸鹽或羥基亞甲基二膦酸鹽或乙二胺四甲撐膦酸鹽或二乙撐三胺五甲撐膦酸鹽，每單位藥物中锝[99Tc]的含量為0.04μg～2.0μg，膦酸鹽含量(以膦酸含量計)為3mg～300mg。
3．如權利要求1或2所述的藥物，其特征在于所說的制藥學中允許的還原劑為氯化亞錫或氟化亞錫或二氧化硫脲，每單位藥物中其含量為0.3mg～1.0mg。
4．如權利要求1或2所述的藥物，其特征在于含有抗氧化劑抗壞血酸或龍膽酸，每單位藥物中其含量為0.2mg～1.0mg。
5．如權利要求3所述的藥物，其特征在于含有抗氧化劑抗壞血酸或龍膽酸，每單位藥物中其含量為0.2mg～1.0mg。
全文摘要
本發明提供了一種用于治療甲亢伴浸潤性突眼的锝[
文檔編號A61P5/14GK1302665SQ0010008
公開日2001年7月11日 申請日期2000年1月6日 優先權日2000年1月6日
發明者李茂良, 李明起, 張毅, 李敏, 張麗姝 申請人:中國核動力研究設計院