用于結核病診斷的化合物和方法

專利名稱：用于結核病診斷的化合物和方法
技術領域：
本發明總的來說涉及結核分枝桿菌感染的檢測。更具體地說本發明涉及包含結核分枝桿菌抗原，或其部分或其它變體的多肽，以及這些多肽在結核分枝桿菌感染的血清學診斷上的用途。
背景技術：
結核病是一種慢性傳染病，一般由結核分枝桿菌感染引起。它在發展中國家是一種主要的疾病，在世界上發達地區也是一個日益嚴重的問題，每年有約8百萬新病例和3百萬人死亡。雖然感染可以在相當長一段時間內無癥狀，但是該疾病最常見地表現為急性肺炎，導致發熱和非排痰性咳嗽。如果不進行治療，則常常會出現嚴重的并發癥并導致死亡。
雖然一般地可以采用多種抗生素控制結核病，但這樣的治療不足以阻止該疾病的傳播。傳染的個體可以是無癥狀的，但有時是傳染性的。此外，雖然符合治療方案是關鍵性的，但患者的行為難以監測。某些患者不完成治療過程，這可以導致無效的治療并產生藥物抗性。
抑制結核病的傳播需要有效的免疫接種和準確地早期診斷該疾病。當前，用活細菌接種是誘導保護性免疫最有效的方法。用于這一目的的最普通的分枝桿菌屬是卡介苗(BCG)和牛型分枝桿菌的無毒菌株。然而，BCG的安全性和有效性上存在爭議，并且一些國家(如，美國)不接種一般公眾。診斷一般利用皮試進行，這牽涉到真皮內接觸結核菌素PPD(純化的蛋白質衍生物)。在注射之后48-72小時，抗原特異性T細胞反應在注射部位導致可測量的潛伏(incubation)，這表明接觸到分枝桿菌抗原。然而，這一實驗的靈敏度和特異性一直存在問題，用BCG接種的個體與感染的個體不能區別。
雖然巨噬細胞已顯示出作為結核分枝桿菌免疫性的主要的效應細胞，但T細胞是這種免疫性的主要的誘導物。T細胞在針對結核分枝桿菌感染的保護中的十分重要的作用由在愛滋病患者中結核分枝桿菌頻繁發生說明，因為CD4 T細胞的耗竭與人免疫缺損病毒(HIV)感染相關。分枝桿菌屬反應性CD4 T細胞已顯示出是γ-干擾素(IFN-γ)的有力的生產者，后者依次已顯示出在小鼠中觸發巨噬細胞的抗分枝桿菌作用。盡管IFN-γ在人類中的作用還不太清楚，但研究已表明1，25-二羥基-維生素D3單獨或與IFN-γ或腫瘤壞死因子-α一道激活人巨噬細胞以阻止結核分枝桿菌感染。此外，已知IFN-γ刺激人巨噬細胞產生1，25-二羥基-維生素D3。同樣地，IL-12已顯示出在刺激對結核分枝桿菌感染的抗性中起作用。有關結核分枝桿菌感染的免疫學參見Chan和Kaufmann，結核病病理，預防和治療，Boom(編者)，ASM出版社，華盛頓，DC，1994。
因此，本領域需要用于檢測結核病的改進的診斷方法。本發明滿足了這一需要并進一步提供了其它相關優點。
發明概要簡言之，本發明提供了用于診斷結核病的組合物和方法。在一個方面，本發明提供了一些多肽，這些多肽包含可溶性結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的抗原性部分。在這一方面的一個實施方案中，所說的可溶性抗原具有一種以下N端序列(a)Asp-Pro-Val-Asp-Ala-Val-Ile-Asn-Thr-Thr-Cys-Asn-Tyr-Gly-Gln-Val-Val-Ala-Ala-Leu(SEQ ID No.115)；(b)Ala-Val-Glu-Ser-Gly-Met-Leu-Ala-Leu-Gly-Thr-Pro-Ala-Pro-Ser(SEQ ID No.116)；(c)Ala-Ala-Met-Lys-Pro-Arg-Thr-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Gly-Arg(SEQ ID No.117)；(d)Tyr-Tyr-Trp-Cys-Pro-Gly-Gln-Pro-Phe-Asp-Pro-Ala-Trp-Gly-Pro(SEQ ID No.118)；(e)Asp-Ile-Gly-Ser-Glu-Ser-Thr-Glu-Asp-Gln-Gln-Xaa-Ala-Val(SEQ ID No.119)；(f)Ala-Glu-Glu-Ser-Ile-Ser-Thr-Xaa-Glu-Xaa-Ile-Val-Pro
(SEQ ID No.120)；(g)Asp-Pro-Glu-Pro-Ala-Pro-Pro-Val-Pro-Thr-Thr-Ala-Ala-Ser-Pro-Pro(SEQ ID No.121)；(h)Ala-Pro-Lys-Thr-Tyr-Xaa-Glu-Glu-Leu-Lys-Gly-Thr-Asp-Thr-Gly(SEQ ID No.122)；(i)Asp-Pro-Ala-Ser-Ala-Pro-Asp-Val-Pro-Thr-Ala-Ala-Gln-Leu-Thr-Ser-Leu-Leu-Asn-Ser-Leu-Ala-Asp-Pro-Asn-Val-Ser-Phe-Ala-Asn(SEQ ID No.123)；和(j)Xaa-Asp-Ser-Glu-Lys-Ser-Ala-Thr-Ile-Lys-Val-Thr-Asp-Ala-Ser；(SEQ ID No.129)(k)Ala-Gly-Asp-Thr-Xaa-Ile-Tyr-Ile-Val-Gly-Asn-Leu-Thr-Ala-Asp；(SEQ ID No.130)或(l)Ala-Pro-Glu-Ser-Gly-Ala-Gly-Leu-Gly-Gly-Thr-Val-Gln-Ala-Gly；(SEQ ID No.131)其中Xaa可以是任何氨基酸。
在一個相關的方面，本發明提供了一些多肽，這些多肽包含結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的免疫原性部分，所說的抗原具有一種以下的N端序列(m)Xaa-Tyr-Ile-Ala-Tyr-Xaa-Thr-Thr-Ala-Gly-Ile-Val-Pro-Gly-Lys-Ile-Asn-Val-His-Leu-Val；(SEQ ID No.132)或(n)Asp-Pro-Pro-Asp-Pro-His-Gln-Xaa-Asp-Met-Thr-Lys-Gly-Tyr-Tyr-Pro-Gly-Gly-Arg-Arg-Xaa-Phe；(SEQ ID No.124)，其中Xaa可以是任何氨基酸。
在另一個實施方案中，所說的抗原包含可溶性結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的抗原性部分，其中所說的抗原包含由選自下組的DNA序列編碼的氨基酸序列SEQ ID No.1，2，4-10，13-25，52，94和96中所示的序列、這些序列的補體、以及在中等嚴格條件下與SEQ ID No.1，2，4-10，13-25，52，94和96中所示的序列雜交的DNA序列或它們的補體。
在一個相關的方面，所說的多肽包含結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的抗原性部分，其中所說的抗原包含由選自下組的DNA序列編碼的氨基酸序列SEQ ID No.26-51中所示的序列、這些序列的補體、和在中等嚴格條件下與SEQ ID No.26-51中所示的序列雜交的DNA序列或它們的補體。
在一個相關的方面，本發明提供了編碼上述多肽的DNA序列，包含這些DNA序列的重組表達載體和用這樣的表達載體轉化或轉染的宿主細胞。
另一方面，本發明提供了包含第一與第二發明多肽或者是發明多肽與已知的結核分枝桿菌抗原的融合蛋白。
主題發明的另一方面提供了用于在病人中檢測結核病的方法和診斷試劑盒，所說的方法包括(a)使生物樣品與至少一種上述多肽接觸；和(b)在樣品中檢測結合到所說多肽上的抗體的存在，由此在生物樣品中檢測結核分枝桿菌感染。合適的生物樣品包括全血，痰、血清、血漿、唾液、腦脊液和尿。所說的診斷試劑盒包含一種或多種上述多肽以及檢測試劑。
本發明也提供了用于檢測結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)從患者中獲得生物樣品；(b)使所說的樣品與聚合酶鏈反應中的第一和第二寡核苷酸引物接觸，所說的第一和第二寡核苷酸引物包含編碼上述多肽的DNA序列的至少約10個鄰接的核苷酸；和(c)在樣品中檢測在第一和第二寡核苷酸引物存在下擴增的DNA序列。
在另一方面，本發明提供了用于在病人中檢測結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)從患者中獲得生物樣品；(b)使樣品與寡核苷酸探針接觸，所說探針包含編碼上述多肽的DNA序列的至少約15個鄰接核苷酸；和(c)在樣品中檢測雜交到所說寡核苷酸探針上的DNA序列。
另一方面，本發明提供了結合到以上所述的多肽上的多克隆和單克隆抗體兩者以及將它們用于檢測結核分枝桿菌感染的方法。
參照下列詳細描述和附圖，本發明的這些和其他方面會很清楚。本文所公開的所有參考文獻與它們單個并入作為參考一樣，以它們的整體由本文一并參考。
附圖和序列識別號的簡要描述

圖1A和B說明實施例1中描述的14Kd、20Kd和26Kd抗原對分別來源于第一和第二結核分枝桿菌免疫供體的T細胞的增殖和干擾素-γ產生的刺激作用。
圖2說明與細菌溶解產物的反應性比較，兩種代表性多肽與結核分枝桿菌感染的和未感染的個體的血清的反應性。
圖3顯示與38kD抗原的反應性比較，四種代表性多肽與結核分枝桿菌感染的和未感染的個體的血清的反應性。
圖4顯示重組38kD和TbRall抗原與結核分枝桿菌患者、PPD陽性供體和正常供體的血清的反應性。
圖5顯示抗原TbRa2A與38kD陰性血清的反應性。
圖6顯示SEQ ID No.60的抗原與結核分枝桿菌患者和正常供體的血清的反應性。SEQ ID No.1是TbRal的DNA序列。SEQ ID No.2是TbRal0的DNA序列。SEQ ID No.3是TbRal1的DNA序列。SEQ ID No.4是TbRal2的DNA序列。SEQ ID No.5是TbRal3的DNA序列。SEQ ID NO.6是TbRal6的DNA序列。SEQ ID NO.7是TbRal7的DNA序列。SEQ ID NO.8是TbRal8的DNA序列。SEQ ID NO.9是TbRal9的DNA序列。SEQ ID NO.10是TbRa24的DNA序列。SEQ ID NO.11是TbRa26的DNA序列。SEQ ID NO.12是TbRa28的DNA序列。SEQ ID NO.13是TbRa29的DNA序列。SEQ ID NO.14是TbRa2A的DNA序列。SEQ ID NO.15是TbRa3的DNA序列。SEQ ID NO.16是TbRa32的DNA序列。SEQ ID NO.17是TbRa35的DNA序列。SEQ ID NO.18是TbRa36的DNA序列。SEQ ID NO.19是TbRa4的DNA序列。SEQ ID NO.20是TbRa9的DNA序列。SEQ ID NO.21是TbRaB的DNA序列。SEQ ID NO.22是TbRaC的DNA序列。SEQ ID NO.23是TbRaD的DNA序列。SEQ ID NO.24是YYWCPG的DNA序列。SEQ ID NO.25是AAMK的DNA序列。SEQ ID NO.26是TbL-23的DNA序列。SEQ ID NO.27是TbL-24的DNA序列。SEQ ID NO.28是TbL-25的DNA序列。SEQ ID NO.29是TbL-28的DNA序列。SEQ ID NO.30是TbL-29的DNA序列。SEQ ID NO.31是TbH-5的DNA序列。SEQ ID NO.32是TbH-8的DNA序列。SEQ ID NO.33是TbH-9的DNA序列。SEQ ID NO.34是TbM-1的DNA序列。SEQ ID NO.35是TbM-3的DNA序列。SEQ ID NO.36是TbM-6的DNA序列。SEQ ID NO.37是TbM-7的DNA序列。SEQ nD No.38是TbM-9的DNA序列。SEQ ID NO.39是TbM-12的DNA序列。SEQ ID NO.40是TbM-13的DNA序列。SEQ ID NO.41是TbM-14的DNA序列。SEQ ID NO.42是TbM-15的DNA序列。SEQ ID NO.43是TbH-4的DNA序列。SEQ ID NO.44是TbH4-FWD的DNA序列。SEQ ID NO.45是TbH-12的DNA序列。SEQ ID NO.46是Tb38-1的DNA序列。SEQ ID NO.47是Tb38-4的DNA序列。SEQ ID NO.48是TbL-17的DNA序列。SEQ ID NO.49是TbL-20的DNA序列。SEQ ID NO.50是TbL-21的DNA序列。SEQ ID NO.51是TbH-16的DNA序列。SEQ ID NO.52是DPEP的DNA序列。SEQ ID NO.53是DPEP的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.54是DPV N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.55是AVGS N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.56是AAMK N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.57是YYWC N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.58是DIGS N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.59是AEES N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.60是DPEP N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.61是APKT N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.62是DPAS N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.63是TbM-1肽的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.64是TbRal的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.65是TbRal0的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.66是TbRal1的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.67是TbRal2的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.68是TbRal3的推定的氨基酸序列。SEQ iD NO.69是TbRal6的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.70是TbRal7的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.71是TbRal8的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.72是TbRal9的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.73是TbRa24的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.74是TbRa26的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.75是TbRa28的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.76是TbRa29的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.77是TbRa2A的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.78是TbRa3的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.79是TbRa32的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.80是TbRa35的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.81是TbRa36的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.82是TbRa4的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.83是TbRa9的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.84是TbRaB的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.85是TbRaC的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.86是TbRaD的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.87是YYWCPG的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.88是TbAAMK的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.89是Tb38-1的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.90是TbH-4的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.91是TbH-8的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.92是TbH-9的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.93是TbH-12的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.94是DPAS的DNA序列。SEQ ID NO.95是DPAS的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.96是DPV的DNA序列。SEQ ID NO.97是DPV的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.98是ESAT-6的DNA序列。SEQ ID NO.99是ESAT-6的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.100是TbH-8-2的DNA序列。SEQ ID NO.101是TbH-9FL的DNA序列。SEQ ID NO.102是TbH-9FL的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.103是TbH-9-1的DNA序列。SEQ ID NO.104是TbH-9-1的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.105是TbH-9-4的DNA序列。SEQ ID NO.106是TbH-9-4的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.107是Tb38-1F2 IN的DNA序列。SEQ ID NO.108是Tb38-1F2 RP的DNA序列。SEQ ID NO.109是Tb37-FL的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.110是Tb38-IN的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.111是Tb38-1F3的DNA序列。SEQ ID NO.112是Tb38-1F3的推定的氨基酸序列。SEQ ID NO.113是Tb38-1F5的DNA序列。SEQ ID NO.114是Tb38-1F6的DNA序列。SEQ ID NO.115是DPV的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.116是AVGS的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.117是AAMK的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.118是YYWC的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.119是DIGS的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.120是AAES的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.121是DPEP的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.122是APKT的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.123是DPAS的推定的N-端氨基酸序列。SEQ ID NO.124是DPPD N-端抗原的蛋白質序列。SEQ ID NO.125-128是四種DPPD溴化氰片段的蛋白質序列。SEQ ID NO.129是XDS抗原的N-端蛋白質序列。SEQ ID NO.130是AGD抗原的N-端蛋白質序列。SEQ ID NO.131是APE抗原的N-端蛋白質序列。SEQ ID NO.132是XYI抗原的N-端蛋白質序列。
發明詳述如上所述，本發明總的來說涉及診斷結核病的組合物和方法。本發明的組合物包含一些多肽，這些多肽包含結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的至少一種抗原性部分。在本發明的范圍內的多肽包括，但不限于，可溶性結核分枝桿菌抗原。＂可溶性結核分枝桿菌抗原＂是存在于結核分枝桿菌培養物濾液中的結核分枝桿菌源的蛋白質。如本文所使用的，術語＂多肽＂包括任何長度的氨基酸鏈，包括全長蛋白質(即，抗原)，其中的氨基酸殘基由共價肽鍵連接。這樣，包含上述一種抗原的抗原性部分的多肽可以是完全由抗原性部分組成的，或者可以含有附加序列。所說的附加序列可以是來源于天然結核分枝桿菌抗原或者可以是異源的，這樣的序列可以是(但不需要是)抗原性的。
抗原的＂抗原性部分＂(可以是也可以不是可溶性的)是能夠與從結核分枝桿菌感染個體獲得的血清反應的部分(即，在本文描述的代表性ELISA測定中，用感染個體的血清產生的吸收讀數至少在用未感染個體血清獲得的吸收的三個標準偏差以上)。＂結核分枝桿菌感染個體＂是已由結核分枝桿菌感染的人(例如，具有直徑至少0.5cm的對PPD的真皮內皮試反應)。感染個體可以顯示出結核病的癥狀，或可以是無疾病癥狀的。通常可以單獨或組合使用包含本文描述的一種或多種結核分枝桿菌抗原的至少一種抗原性部分的多肽，以在患者中檢測結核病。
本發明的組合物與方法也包括上述多肽的變體。如本文所使用的＂變體＂是僅在保守取代和/或修飾上不同于天然抗原(以便所述多肽的抗原性特性得到保留)的多肽。通過采用本文描述的代表性方法修飾一種上述多肽序列并評價修飾的多肽的抗原性特性可以一般性地鑒別這樣的變體。
＂保守取代＂是這樣一種取代，其中一種氨基酸取代具有類似性質的另一種氨基酸，以便肽化學領域的技術人員可以期望多肽的二級結構與親水性質實質上不變。一般來說，下組氨基酸代表保守取代(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr；(2)cys、ser、tyr、thr；(3)val、ile、leu、met、ala、phe；(4)lys、arg、his；和(5)phe、tyr、trp、his。
變體也可以(或選擇性地)是由例如氨基酸缺失或者添加(對多肽抗原性特性，二級結構和親水性質具有最小限度的影響)修飾的。例如，多肽可以連結到蛋白質N端的信號(或前導)序列上，后者共翻譯或翻譯后指導蛋白質的轉移。所述多肽也可以連結到使多肽容易合成，純化以及鑒定或增強多肽結合到固相支持物上的接頭和其他序列(例如poly-His)上。例如，多肽可以連結到免疫球蛋白Fc區上。
在一個相關的方面，本文公開了組合多肽。＂組合多肽＂是包含至少一種上述抗原性部分和一種或多種附加抗原性結核分枝桿菌序列(其經由肽鍵連接到單一的氨基酸鏈上)的多肽。所述的序列可以直接連接(即沒有間插氨基酸)或通過不明顯降低組成多肽的抗原性特性的接頭序列(例如，Gly-Cys-Gly)連接。
一般來說，結核分枝桿菌抗原，編碼這種抗原的DNA序列，可以多種方法的任何一種制備。例如，可溶性抗原可以用本領域技術人員已知的方法，包括陰離子交換、反相層析從結核分枝桿菌培養物濾液分離。純化的抗原可以就所需的性質進行評價，所述性質例如與從結核分枝桿菌感染個體獲得的血清的反應能力。這樣的篩選可以用本文描述的代表性方法完成。可以利用例如傳統的Edman化學對抗原進行部分測序。參見Edman和Berg，歐洲生物化學雜志，80116-132，1967。
也可以用編碼抗原的DNA序列(已插入到表達載體中并在合適的宿主中表達)重組產生抗原。可以通過用特異性抗可溶性結核分枝桿菌抗原產生的抗血清(例如兔)篩選合適的結核分枝桿菌表達文庫來分離編碼可溶性抗原的DNA分子。可以用從感染了結核分枝桿菌的病人獲得的血清篩選合適的結核分枝桿菌基因組或者cDNA表達文庫鑒別編碼抗原(抗原可以是或者可以不是可溶性的)的DNA序列。這樣的篩選一般可以利用本領域已知的技術完成，例如在Sambrook等，分子克隆實驗室手冊，冷泉港實驗室，冷泉港，NY，1989中所描述的那些。
編碼可溶性抗原的DNA序列也可以通過就與簡并寡核苷酸(該寡核苷酸來源于分離的可溶性抗原的部分氨基酸序列)雜交的DNA序列篩選適當的結核分枝桿菌cDNA或基因組DNA文庫來獲得。可以如(例如)Sambrook等，分子克隆實驗室手冊，冷泉港實驗室，冷泉港，NY(和該文引用的參考文獻)中的描述設計和合成用于這種篩選的簡并寡核苷酸序列，并且完成篩選。也可以使用聚合酶鏈反應(PCR)，用本領域已知的方法用上述寡核苷酸，以從cDNA或基因組文庫分離核酸探針。然后可以使用所分離的探針完成文庫的篩選。
不論是什么制備方法，本文所描述的抗原是＂抗原性的＂，更具體地說，所說的抗原具有與從結核分枝桿菌感染個體獲得的血清反應的能力。可以采用例如本文描述的代表性的ELISA測定評價反應性，其中用感染個體的血清產生的吸收讀數至少在用未感染個體血清獲得的吸收的三個標準偏差以上被認為是陽性的。
也可以采用本領域已知的技術(例如在Paul，基礎免疫學，第三版，Raven出版社，1993，pp.243-247和該文引用的參考文獻中描述的那些技術)制備和鑒別結核分枝桿菌抗原的抗原性部分。這樣的技術包括就抗原性特性篩選天然抗原的多肽部分。一般可以將本文所描述的代表性ELISA用于這些篩選。多肽的抗原性部分是這樣的部分，其在這樣的代表性測定中產生實質上類似由全長抗原產生的信號的這種測定中的信號。換句話說，在本文描述的模式ELISA中，結核分枝桿菌抗原的抗原性部分產生至少約20％，優選地約100％的由全長抗原所產生的信號。
結核分枝桿菌抗原的部分和其它變體可以用合成或者重組方法產生。利用本領域已知的技術，可以產生具有少于約100個氨基酸，一般少于約50個氨基酸的合成多肽。例如，這些多肽可以用任何通過商業途徑可獲得的固相技術合成，如Merrifield固相合成法，其中氨基酸依次添加到增長的氨基酸鏈上。參見Merrifield，美國化學會雜志，82149-2146，1963。用于多肽的自動合成的設備是可通過商業途徑從供應商(如應用生物系統公司，Foster City，CA)獲得的，并且可以按照制造廠商的說明操作。一般可以用標準的誘變技術(如寡核苷酸定點特異性誘變)制備天然抗原的變體。也可以用標準的技術除去DNA序列的片段，以便可以制備截短的多肽。
采用本領域技術人員熟知的各種技術，可以容易地從編碼多肽的DNA序列制備包含天然抗原部分和/或變體的重組多肽。例如，將重組蛋白質分泌到培養基中的合適的宿主/載體系統的上清液可以首先采用市售的濾器濃縮。在濃縮之后，可以將濃縮液用于合適的純化基質(如親和性基質或離子交換樹脂)上。最后，可以使用一個或多個反相HPLC步驟，以進一步純化重組蛋白質。
本領域普通技術人員已知的各種表達載體的任何一種都可以用于表達本文所描述的重組多肽。表達可以在任何合適的宿主細胞中進行，所述的宿主細胞已用含有編碼重組多肽的DNA分子的表達載體轉化或轉染過。合適的宿主細胞包括原核生物，酵母和高級真核細胞。優選地，使用的宿主細胞是大腸桿菌，酵母或哺乳動物細胞系，如COS或CHO。以這一方式表達的DNA序列可以編碼天然存在的抗原，天然存在的抗原的部分，或者其其它變體。
一般來說，不論采用哪一種制備方法，本文所公開的多肽實質上以純化的形式得以制備。優選地，所述多肽的純度為至少大約80％，更優選地至少大約90％，最優選地至少大約99％。然而，就用于本文所公開的方法而言，這些實質上純化的多肽可以是組合的。
在某些特定的實施方案中，主題發明公開了一些多肽，這些多肽包含可溶性結核分枝桿菌抗原(或這種抗原的變體)的至少一種抗原性部分，所說的抗原具有一種以下的N端序列(a)Asp-Pro-Val-Asp-Ala-Val-Ile-Asn-Thr-Thr-Cys-Asn-Tyr-Gly-Gln-Val-Val-Ala-Ala-Leu(SEQ ID No.115)；(b)Ala-Val-Glu-Ser-Gly-Met-Leu-Ala-Leu-Gly-Thr-Pro-Ala-Pro-Ser(SEQ ID No.116)；(c)Ala-Ala-Met-Lys-Pro-Arg-Thr-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Gly-Arg(SEQ ID No.117)；(d)Tyr-Tyr-Trp-Cys-Pro-Gly-Gln-Pro-Phe-Asp-Pro-Ala-Trp-Gly-Pro(SEQ ID No.118)；(e)Asp-Ile-Gly-Ser-Glu-Ser-Thr-Glu-Asp-Gln-Gln-Xaa-Ala-Val(SEQ ID No.119)；(f)Ala-Glu-Glu-Ser-Ile-Ser-Thr-Xaa-Glu-Xaa-Ile-Val-Pro(SEQ ID No.120)；(g)AspPro-Glu-Pro-Ala-Pro-Pro-Val-Pro-Thr-Thr-Ala-Ala-Ser-Pro-Pro(SEQ ID No.121)；(h)Ala-Pro-Lys-Thr-Tyr-Xaa-Glu-Glu-Leu-Lys-Gly-Thr-Asp-Thr-Gly(SEQ ID No.122)；(i)Asp-Pro-Ala-Ser-Ala-Pro-Asp-Val-Pro-Thr-Ala-Ala-Gln-Leu-Thr-Ser-Leu-Leu-Asn-Ser-Leu-Ala-Asp-Pro-Asn-Val-Ser-Phe-Ala-Asn(SEQ ID No.123)；和(j)Xaa-Asp-Ser-Glu-Lys-Ser-Ala-Thr-Ile-Lys-Val-Thr-Asp-Ala-Ser；(SEQ ID No.129)(k)Ala-Gly-Asp-Thr-Xaa-Ile-Tyr-Ile-Val-Gly-Asn-Leu-Thr-Ala-Asp；(SEQ ID No.130)或(l)Ala-Pro-Glu-Ser-Gly-Ala-Gly-Leu-Gly-Gly-Thr-Val-Gln-Ala-Gly；(SEQ ID No.131)其中Xaa可以是任何氨基酸，優選地是半胱氨酸殘基。編碼以上標記有(g)的抗原的DNA序列在SEQ ID No.52中給出，其推定的氨基酸序列在SEQID No.53中給出。編碼以上標記有(a)的抗原的DNA序列在SEQ ID No.96中給出，其推定的氨基酸序列在SEQ ID No.97中給出。相應于以上抗原(d)的DNA序列在SEQ ID No.24中給出，相應于以上抗原(c)的DNA序列在SEQ ID No.25中給出，相應于以上抗原(I)的DNA序列在SEQ ID No.94中給出，其推定的氨基酸序列在SEQ ID No.95中給出。
在另一個特定的實施方案中，主題發明公開了一些多肽，這些多肽包含具有一種以下的N端序列的結核分枝桿菌抗原，或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的至少一種免疫原性部分(m)Xaa-Tyr-Ile-Ala-Tyr-Xaa-Thr-Thr-Ala-Gly-Ile-Val-Pro-Gly-Lys-Ile-Asn-Val-His-Leu-Val；(SEQ ID No.132)或(n)Asp-Pro-Pro-Asp-Pro-His-Gln-Xaa-Asp-Met-Thr-Lys-Gly-Tyr-Tyr-Pro-Gly-Gly-Arg-Arg-Xaa-Phe；(SEQ ID No.124)，其中Xaa可以是任何氨基酸，優選地是半胱氨酸殘基在其它特定的實施方案中，主題發明公開了一些多肽，這些多肽包含可溶性的結核分枝桿菌抗原(或這種抗原的變體)的至少一種抗原性部分，所述抗原(或其變體)包含由以下序列編碼的一種或多種氨基酸序列(a)SEQID No.1，2，4-10，13-25，52，94和96的DNA序列，(b)這些DNA序列的補體，或(c)實質上同源于(a)或(b)中的序列的DNA序列。
在其他特定的實施方案中，主題發明公開了一些多肽，這些多肽包含結核分枝桿菌抗原(或這種抗原的變體)的至少一種抗原性部分，所述抗原(或其變體)可以是也可以不是可溶性的，其包含由以下序列編碼的一種或多種氨基酸序列(a)SEQ ID No.26-51的DNA序列，(b)這些DNA序列的補體，或(c)實質上同源于(a)或(b)中的序列的DNA序列。
在以上討論的特定的實施方案中，結核分枝桿菌抗原包括由實質上同源于本文特別提出的一種或多種DNA序列的DNA序列編碼的變體。本文使用的“實質上的同源性”指在中等嚴格條件下能夠雜交的DNA序列。合適的中等嚴格條件包括在5X SSC，0.5％SDS，1.0mM EDTA(pH8.0)溶液中預洗滌；在50℃-65℃，5X SSC下雜交一夜，或者在雜交物種同源的情況下在45℃，5X SSC下雜交；接著在65℃下洗滌兩次，每次以包含0.1％SDS的2X，0.5X和0.2X SSC洗滌20分鐘。這樣的雜交DNA序列也在本發明的范圍內，由于密碼簡并，編碼由雜交DNA序列編碼的免疫原性多肽的核苷酸序列也是如此。
在一個相關的方面，本發明提供了一些融合蛋白以及這些融合蛋白的變體，所說的融合蛋白包含第一與第二發明多肽或者是本發明多肽與已知的結核分枝桿菌抗原的融合蛋白，所述抗原如以上描述的38kD抗原或ESAT-6(SEQ ID No.98和99)。本發明的融合蛋白也可以包含在所說的第一和第二多肽之間的接頭肽。
利用已知的DNA重組技術將分離的編碼第一和第二多肽的DNA序列裝配到適當的表達載體中，由此來構建編碼本發明的融合蛋白的DNA序列。將具有或不具有肽接頭的編碼第一多肽的DNA序列的3’末端連接到編碼第二多肽的DNA序列的5’末端，以便這些序列的讀框處于可以使兩種DNA序列的mRNA翻譯成保持第一和第二多肽兩者的生物學活性的單一融合蛋白的狀態。
肽接頭序列可以用于通過足以保證各多肽折疊成其二級和四級結構的距離分離第一和第二多肽。采用本領域熟知的標準技術將這樣一種肽接頭序列摻入到融合蛋白中。可以基于下列因素選擇合適的肽接頭序列(1)它們采取柔性延伸構象的能力；(2)它們不采取二級結構(其可以與第一和第二多肽上的功能性表位相互作用)的能力；和(3)可以與多肽的功能性表位進行反應的疏水或帶電殘基的缺乏。優選的肽接頭序列包括Gly、Asn’和Ser殘基。其它接近中性的氨基酸，如Thr和Ala也可以用于接頭序列。可以有利地用作接頭序列的氨基酸序列包括在Maratea等，基因，4039-46，1985；Murphy等，美國科學院學報，838258-8562，1986；美國專利4,935,233和美國專利4,751,180中公開的那些。所說的接頭序列長度可以從1到約50個氨基酸。當第一和第二多肽具有可以用來分離功能域和阻止空間位阻的非必需N端氨基酸區時，肽接頭序列是不需要的。
另一方面，本發明提供了用于利用以上所描述的多肽來診斷結核病的方法。在這一方面，提供了通過單獨或組合使用一種或多種以上多肽檢測生物樣品中結核分枝桿菌感染的方法。在采用多種多肽的實施方案中，可以包括本文特定描述的那些多肽之外的多肽，例如在Andersen和Hansen，感染免疫學，572481-2488，1989中描述的38kD抗原。本文所使用的＂生物樣品＂是任何從患者所獲得的含有抗體的樣品。優選地樣品是全血，痰，血清，血漿，唾液，腦脊液或者尿。更優選地樣品是從患者或血液供體所獲得的血清或者血漿樣品。如以下的描述將所述多肽用于測定中，以確定樣品中抗體的存在或不存在(相對于預定的切斷(cut-off)值)。這樣的抗體的存在表明對可以指示結核病的分枝桿菌抗原的早期致敏作用。
在使用多于一種多肽的實施方案中，所使用的多肽優選地是互補的(即一種組分多肽傾向于檢測樣品中不能由另一種組分多肽檢測的感染)。一般可以采用各種多肽鑒別互補多肽，以分別評價從已知由結核分枝桿菌感染的一系列病人獲得的血清樣品。在用各多肽確定哪些樣品為試驗陽性(如下所述)后，可以制備能夠檢測大多數或所有待試樣品中的感染的兩種或多種多肽的組合體。這些多肽是互補性的。例如，肺結核-感染個體血清的約25-30％就針對任意單一蛋白質(如以上所論及的38kD抗原)的抗體而言是陰性的。因此，互補多肽可以與38kD抗原結合起來使用，以改進診斷試驗的靈敏度。
有本領域技術人員已知的用一種或多種多肽檢測樣品中抗體的多種方式。參見，例如，Harlow和Lane，抗體實驗室手冊，冷泉港實驗室，1988，該文獻本文一并參考。在一個優選的實施方案中，所說的測定包括利用固定在固相支持物上的多肽結合和除去樣品中的抗體。然后，結合的抗體可以用含有報道基團的檢測試劑檢測。合適的檢測試劑包括結合到抗體/多肽復合物和游離多肽上的抗體，其是由報道基團標記的(例如，在半競爭性測定中)。此外，可以使用競爭性測定，其中結合到多肽上的抗體以報道基團標記，并且使得可以在將抗原與樣品溫育后結合到固定化的抗原上。樣品組分抑制標記抗體對多肽結合的程度是樣品與固定化多肽反應性的指示。
固相支持物可以是任何本領域普通技術人員已知的抗原可以連接于其上的固體物質。例如，固相支持物可以是微量滴定板中的試驗孔或者硝化纖維素或者其它合適的膜。此外，支持物可以是小珠或圓盤，如玻璃，玻璃纖維，乳膠或者塑料材料，如聚苯乙烯或聚氯乙烯。支持物也可以是磁性顆粒或纖維光學傳感器，例如，在美國專利5,359,681中公開的那些。
所述多肽可以用任何本領域普通技術人員已知的多種技術結合到固相支持物上，這些技術在專利和科學文獻中有詳細的描述。在本發明的上下文中，術語＂結合＂指非共價締合(如吸附)和共價連接(可以是抗原和在支持物上的官能團的直接鍵合，或者可以是利用交聯劑連接)。通過吸附到微量滴定板中的孔上或者膜上的結合是優選的。在這樣的情況下，吸附可以通過將在合適的緩沖液中的多肽與固相支持物接觸一段合適的時間完成。接觸時間隨著溫度變化，但是一般在大約1小時和1天之間。一般來說，使塑料微量滴定板(如聚苯乙烯或聚氯乙烯)的孔與范圍從約10ng到約1μg，優選地約100ng量的多肽接觸足以結合充分量的抗原。
通過首先將支持物與雙功能試劑反應一般可以完成多肽與固相支持物的共價連接，所述的雙功能試劑與支持物和多肽上的官能團(如羥基或氨基基團)兩者反應。例如，所述多肽可以結合到具有合適的聚合物的支持物上(采用苯醌涂布或經將醛基團與多肽上胺或活性氫縮合)(參見，例如，Pierce免疫技術目錄和手冊，1991，A12-A13)。
在某些實施方案中，所述的測定是酶聯免疫吸附測定(ELISA)。這一測定可以通過首先使已固定化到固相支持物(一般是微量滴定板的孔)上的多肽抗原與樣品接觸，以便樣品中的多肽的抗體可以結合到固定化的多肽上。然后從固定化的多肽上除去未結合的樣品，并加入能夠結合固定化的抗體-多肽復合物的檢測試劑。然后，采用適合于特定檢測試劑的方法測定保持結合到固相支持物上的檢測試劑的量。
更具體地說，一旦多肽如上所述固定化在支持物上，則剩下的在支持物上的蛋白質結合部位就通常被阻斷。任何本領域普通技術人員已知的合適的阻斷劑，如牛血清白蛋白或吐溫20TM(Sigma化學公司，St.Louis，MO)，都可以使用。然后將固定化的多肽與樣品一起溫育，使抗體結合到抗原上。在溫育之前，樣品可以以合適的稀釋劑稀釋，所述稀釋劑如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。一般來說，適當的接觸時間(即，溫育時間)是對檢測結核分枝桿菌感染樣品中抗體存在的足夠的那段時間。優選地，所說的接觸時間足以完成至少95％的結合水平(結合的和未結合的抗體之間達到平衡)。本領域普通技術人員會認識到達到平衡所需的時間可以通過測定整個期限內出現結合水平容易地確定。在室溫下，約30分鐘的溫育時間一般是足夠的。
然后，可以通過用適當的緩沖液(如包含0.1％吐溫20TM的PBS)洗滌固相支持物除去未結合的樣品。接著檢測試劑可以加入到固相支持物上。適當的檢測試劑是結合到固定化的抗體-多肽復合物上并且可以用本領域已知的各種方法之任何一種檢測的任何化合物。優選地，所述的檢測試劑含有結合到報道基團上的結合劑(例如，蛋白質A、蛋白質G、免疫球蛋白、凝集素或者游離抗原)。優選的報道基團包括酶(如辣根過氧化物酶)、底物、輔因子、抑制劑、染料、放射性核素、發光基團、熒光基團和生物素。可以用本領域普通技術人員已知的標準的方法完成報道基團與結合劑的結合。結合到各種報道基團上的普通的結合劑也可以從多種商業來源(例如，Zymed Laboratories，舊金山，CA，和Pierce，Rockford，IL)購得。
然后，將檢測試劑與固定化的抗體-多肽復合物一起溫育足以檢測結合抗體的一段時間。合適的一段時間一般從制造廠商的說明確定或通過測定在整個時間內出現的結合水平確定。接著除去未結合的檢測試劑，并采用報道基團檢測結合的檢測試劑。用于檢測報道基團的方法取決于報道基團的性質。對于放射性基團，閃爍計數或放射自顯影法一般是適當的。光譜學方法可以用于檢測染料，發光基團和熒光基團。連接到不同報道基團(一般是放射性或者熒光基團或酶)上的生物素可以利用抗生物素蛋白檢測。酶報道基團一般可以通過添加底物(一般是一段特定的時間)，然后進行反應產物的光譜或其它分析來檢測。
為了確定樣品中結核分枝桿菌抗體的存在或不存在，一般將從保持結合到固相支持物上的報道基團檢測到的信號與相應于預定截止值的信號比較。在一個優選的實施方案中，當固定化的抗原與未感染的病人的樣品一起溫育時，所說的截止值是所獲得的平均信號。一般來說，產生的信號在預定的截止值三個標準偏差之上的樣品被認為是結核病陽性的。在另一個優選的實施方案中，按照Sackett等，臨床流行病學一種臨床醫學的基礎科學，Little Brown and Co.，1985，pp.106-107的方法采用接受體-操縱物(Receiver Operator)曲線確定截止值。簡言之，在這一實施方案中，截止值可以從真陽性大鼠(即敏感性)和假陽性大鼠(100％-特異性)對的圖(其相應于診斷試驗結果的各種可能的截止值)確定。在最靠近左上角圖上的截止值(即圈在最大區域內的值)是最精確的截止值，產生的信號高于由這一方法確定的截止值的樣品被認為是陽性的。另外，所說的截止值可以沿圖移向左邊(以最小化假陽性率)，或者右邊(以最小化假陰性率)。一般來說，產生的信號高于由這一方法確定的截止值的樣品被認為是結核病陽性的。
在相關的實施方案中，所說的測定以迅速過流或布條斷裂強度試驗方式完成，其中抗原固定化在膜(如硝化纖維素膜)上。在過流試驗中，在樣品通過膜時，樣品內的抗體結合到固定化的多肽上。然后，當含有檢測試劑的溶液流過膜時，檢測試劑(例如，蛋白質A-膠態金)結合到抗體-多肽復合物上。然后可以按照以上的描述完成對結合的檢測試劑的檢測。在布條斷裂強度試驗方式中，將多肽結合于其上的膜的一端浸沒在包含樣品的溶液中。樣品沿著膜遷移，穿過包含檢測試劑的區域，到達固定化的多肽的區。在多肽上的檢測試劑的濃度表明樣品中抗結核分枝桿菌抗體的存在。典型地，在這一部位的檢測試劑的濃度產生可以容易被觀察的模式，如線狀。缺乏這樣一種模式表明陰性結果。一般來說，選擇在膜上固定化的多肽的量，以便當生物樣品含有足以在ELISA中產生陽性信號的抗體水平時(如以上所討論的)，產生清楚可見的模式。優選地，固定化在膜上的多肽的量的范圍從約25ng到約1μg，更優選地從約50ng到約500ng。這樣的試驗典型地以十分小的量(例如1滴)的病人血清或血液進行。
當然，存在適合采用本發明的多肽的許多其它測定方案。以上描述僅僅是為了例舉。
在另一方面，本發明提供了針對發明多肽的抗體。可以通過各種本領域普通技術人員已知的技術的任意一種制備抗體。參見，例如，Harlow和Lane，抗體實驗室手冊，冷泉港實驗室，1988。在一種這樣的技術中，包含抗原性多肽的免疫原起初注射進任何哺乳動物的各種品種(例如，小鼠，大鼠，兔，綿羊以及山羊)。在這一步驟中，本發明的多肽可以不經修飾作為免疫原。此外，特別是對相對比較短的多肽而言，如果多肽連接到載體蛋白(如牛血清白蛋白或匙孔血藍蛋白)上，則可以激發高級免疫應答。將免疫原注射進動物宿主，優選地是按照摻入一種或多種加強免疫的預定方案注射，并且周期性地使動物放血。然后，對多肽特異性的多克隆抗體可以通過，例如使用連接到合適的固相支持物上的多肽的親和層析從這樣的抗血清純化。
可以采用例如Kohler和Milstein，歐洲免疫學雜志，6511-519，1976的技術和其改進的技術制備興趣抗原性多肽特異性的單克隆抗體。簡言之，這些方法包括制備能夠產生具有所需特異性(例如，與興趣多肽的反應性)的抗體的無限增殖細胞系。這樣的細胞系可以從例如脾細胞(由按照以上的描述免疫的動物獲得的)產生。然后，通過例如與骨髓瘤細胞融合配偶體(優選地是與免疫的動物同系的一種)融合使脾細胞無限增殖化。可以使用各種融合技術。例如，可以將脾細胞和骨髓瘤細胞與非離子去污劑組合在一起幾分鐘，然后在選擇培養基上低密度平板接種，所說的選擇培養基支持雜交細胞生長，但不支持骨髓瘤細胞生長。一種優選的選擇技術利用HAT(次黃嘌呤，氨基蝶呤，胸苷)選擇。在足夠的時間(通常約1至2周)之后，觀察到雜交體集落。選擇單一集落，并試驗針對多肽的結合活性。具有高反應性和特異性的雜交瘤是優選的。
單克隆抗體可以從生長的雜交瘤集落上清液分離。此外，各種技術可以用來提高產率，如將雜交瘤細胞系注射進合適的脊椎動物宿主(如小鼠)的腹膜腔。然后可以從腹水液或血液收獲單克隆抗體。可以用常規技術從抗體除去污染物，所述技術如層析，凝膠過濾，沉淀和抽提。本發明的多肽可以用于例如，親和性層析步驟的純化過程中。
采用類似于以上詳細描述的測定法和本領域技術人員已知的其它技術，可以將抗體用于檢測結核分枝桿菌抗原存在的診斷試驗中，從而提供在病人中檢測結核分枝桿菌感染的方法。
本發明的診斷試劑也可以包含編碼一種或多種上述多肽的DNA序列，或一種或多種其部分。例如，包含主題DNA序列的至少10個鄰接寡核苷酸的引物可以用于以聚合酶鏈反應(PCR)為基礎的試驗中。同樣地，包含主題DNA序列的至少15個鄰接寡核苷酸的探針可以用于與特定序列雜交。基于PCR試驗和雜交試驗的技術是本領域已知的。這樣，引物或者探針可以用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染，所述樣品優選地是痰，血液，血清，唾液，腦脊液或者尿。包含以上描述的寡核苷酸序列的DNA探針或引物可以單獨使用，相互結合使用，或者與以前鑒別的序列(例如以上討論的38kD抗原)結合使用。
以說明性的方式但不以限制性的方式給出下列實施例。實施例實施例1來源于結核分枝桿菌培養物濾液的多肽的純化和特征確定這一例子說明從培養物濾液制備結核分枝桿菌可溶性多肽的方法。除非有其它方式注明，下列例子的所有百分比都是重量/體積百分比。
于37℃在無菌GAS培養基中培養結核分枝桿菌(H37Ra，ATCCNo.25177或H37Rv，ATCC No.25618)14天。然后經0.45μ濾器將培養基真空過濾(留下大批細胞)到無菌的2.5L瓶中。接著經0.2μ濾器將培養基過濾到無菌的4L瓶中。向培養物濾液中加入NaN3，使其濃度達0.04％。然后將瓶置于4℃的冷室中。
通過將濾液置于已高壓滅菌的12L貯器中，并將濾液供入400mlAmicon攪拌池中濃縮培養物濾液，該攪拌池已以乙醇沖洗過，并且包含10,000kDa MWCO膜。使用氮氣使壓力保持在60psi。這一過程使12L體積減少到約50ml。
然后，采用8,000kDa MWCO纖維素酯膜將培養物濾液對0.1％碳酸氫銨透析，兩次更換碳酸氫銨溶液。接著由通過商業途徑可獲得的BCA測定法(Pierce，Rockford，IL)測定蛋白質濃度。
然后將透析培養物濾液進行凍干，把多肽重懸于蒸餾水中。然后，將多肽對0.01mM 1，3雙[三(羥甲基)-甲氨基]丙烷，pH7.5(Bis-Tris丙烷緩沖液)(陰離子交換層析的起始條件)透析。利用在POROS 146 II Q/M陰離子交換柱4.6mm×100mm(Perseptive BioSystems，Framingham，MA)上的凝膠預熔融(profusion)層析完成分級分離，所述交換柱已在0.01mMBis-Tris丙烷緩沖液(pH7.5)中平衡過。用在上述緩沖液系統中的0-0.5MNaCl梯度洗脫多肽。在220nm波長下監測柱洗脫液。
將從離子交換柱洗脫的多肽收集物對蒸餾水透析并凍干。將所形成的物質溶解到在水中的0.1％三氟乙酸(TFA)(pH1.9)中，并且在Delta-PakC18柱(Waters，Milford，MA，300埃孔徑大小，5微米顆粒大小(3.9X150mm))上純化該多肽。用從0到60％稀釋緩沖液(在乙腈中的0.1％TFA)線性梯度液從柱中洗脫多肽。流速是0.75ml/分鐘，在214nm監測HPLC洗脫液。收集包含洗脫的多肽的組分，使單個樣品純度最大。獲得約200個純化的多肽。
然后，就在PBMC制劑中誘導T細胞增殖的能力篩選純化的多肽。將PBMC(來源于稱為PPD皮試陽性的供體，并且其T細胞表現出應答PPD和粗的MTB可溶性蛋白質的增殖)在包含RPMI 1640(補充有10％收集的人血清和50μg/mL慶大霉素)的培養基中培養。雙份以0.5至10μg/mL的濃度添加純化的多肽。96-孔園底平板中以200μl體積培養6天后，從各孔除去50μl培養基，以測定IFN-γ水平，如以下所述。接著用1μCi/孔含氚胸苷脈沖平板另外的18小時，收獲，并用氣體閃爍計數器測定氚攝取。在兩個重復中產生的增殖高于在單獨的培養基中培養的細胞上觀察到的增殖的3倍的組分被認為是陽性的。
用酶聯免疫吸附測定(ELISA)測定IFN-γ。在室溫下用在PBS中的針對人類IFN-γ(Chemicon)的小鼠單克隆抗體涂布ELISA平板4小時。然后在室溫下用包含5％(WN)脫脂干奶的PBS阻斷各孔。接著用PBS/0.2％TWEEN-20洗滌平板6次，將在ELISA平板上的以培養基1∶2稀釋的樣品在室溫下過夜溫育。再次洗滌平板，向各孔中添加以PBS/10％正常山羊血清1∶3000稀釋的多克隆兔抗-人IFN-γ血清。然后在室溫下溫育平板兩小時，洗滌，加入以PBS/5％脫脂干奶1∶2000稀釋的辣根過氧化物酶-偶聯的抗-兔IgG(Jackson Labs.)。在室溫下進一步溫育2小時后，洗滌平板，并加入TMB底物。20分鐘后用1N硫酸終止反應。用570nm為參照波長，在450nm測定光密度。在兩個重復中導致給出的OD高于在單獨的培養基中培養的細胞的平均OD加3個標準偏差的組分被認為是陽性的。
為了測序，將多肽單個地干燥到BiobreneTM(Perkin Elmer/AppliedBioSystems Division，Foster City，CA)處理過的玻璃纖維濾器上。將具有多肽的濾器裝到Perkin Elmer/APPlied BioSystems Division Procise 492蛋白質測序儀上。從氨基端測序多肽，并且用傳統的Edman化學法。通過把PTH氨基酸衍生物的保留時間與適當的PTH衍生物標準比較，確定各多肽的氨基酸序列。
利用以上描述的方法，分離到具有下列N端序列的抗原(a)Asp-Pro-Val-Asp-Ala-Val-Ile-Asn-Thr-Thr-Xaa-Asn-Tyr-Gly-Gln-Val-Val-Ala-Ala-Leu(SEQ ID No.54)；(b)Ala-Val-Glu-Ser-Gly-Met-Leu-Ala-Leu-Gly-Thr-Pro-Ala-Pro-Ser(SEQ ID No.55)；(c)Ala-Ala-Met-Lys-Pro-Arg-Thr-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Gly-Arg(SEQ ID No.56)；(d)Tyr-Tyr-Trp-Cys-Pro-Gly-Gln-Pro-Phe-Asp-Pro-Ala-Trp-Gly-Pro(SEQ ID No.57)；(e)Asp-Ile-Gly-Ser-Glu-Ser-Thr-Glu-Asp-Gln-Gln-Xaa-Ala-Val(SEQ ID No.58)；(f)Ala-Glu-Glu-Ser-Ile-Ser-Thr-Xaa-Glu-Xaa-Ile-Val-Pro(SEQ IDNo.59)；(g)Asp-Pro-Glu-Pro-Ala-Pro-Pro-Val-Pro-Thr-Ala-Ala-Ala-Ala-Pro-Pro-Ala(SEQ ID No.60)；和(h)Ala-Pro-Lys-Thr-Tyr-Xaa-Glu-Glu-Leu-Lys-Gly-Thr-Asp-Thr-Gly(SEQ ID No.61)；其中Xaa可以是任何氨基酸。
除以上所描述的方法之外，通過使用微內徑柱HPLC純化步驟分離到另外的抗原。具體地說，在Aquapore C18柱(Perkin Elmer/AppliedBiosystems Division，Foster City，CA)上純化包含以上描述的層析純化步驟的抗原混合物的20μl組分，所說的柱具有7微米孔徑大小，柱規格為1mmX100mm，在Perkin Elmer/Applied Biosystems Division 172 HPLC型中。以80μl/分鐘的流速，用在水(0.05％TFA)中的乙腈(含0.05％TFA)的1％/分鐘的線性梯度液從柱上洗脫各組分。在250nm下監測洗脫液。原組分被分離成4個主要的峰加其他小的組分，并且獲得顯示出具有12.054Kd分子量(由質譜測得)和具有以下N端序列的多肽(i)Asp-Pro-Ala-Ser-Ala-Pro-Asp-Val-Pro-Thr-Ala-Ala-Gln-Gln-
Thr-Ser-Leu-Leu-Asn-Asn-Leu-Ala-Asp-Pro-Asp-Val-Ser-Phe-Ala-Asp(SEQ ID No.62)。采用以上所述的測定法，這一多肽顯示出在PBMC制劑中誘導增殖和IFN-γ產生。
按照以下所述從結核分枝桿菌培養物濾液分離另外的可溶性抗原。結核分枝桿菌培養物濾液按照以上描述的方法制備。在pH5.5下對Bis-Tris丙烷緩沖液透析后，用在Poros QE柱4.6X100mm(Perseptive Biosystems)上的陰離子交換層析完成分級分離，所述柱在Bis-Tris丙烷緩沖液(pH5.5)中平衡過。以10ml/分鐘的流速，用在上述緩沖系統中的線性0-1.5M NaCl梯度液洗脫多肽。在214nm下檢測柱洗脫液。
收集從離子交換柱洗脫的組分，并采用Poros R2柱4.6X100mm(Perseptive Biosystems)進行反相層析。以5ml/分鐘的流速，用0-100％乙腈(0.1％TFA)的線性梯度液從柱上洗脫多肽，在214nm監測洗脫液。
將包含洗脫的多肽的組分冷干，并重懸于80μl 0.1％TFA水溶液中，并再在Vydac C4柱4.6X150mm(Western Analytical，Temecula，CA)上，以2ml/分鐘的流速，用0-100％乙腈(0.1％TFA)線性梯度液進行反相層析。在214nm監測洗脫液。
具有生物活性的組分被分離成一個主要的峰加其它小組分。這一峰的PVDF膜上的Western印跡揭示分子量為14Kd，20Kd和26Kd的三個主要帶。確定了這些多肽分別具有下列N端序列(j)Xaa-Asp-Ser-Glu-Lys-Ser-Ala-Thr-Ile-Lys-Val-Thr-Asp-Ala-Ser；(SEQ ID No.129)(k)Ala-Gly-Asp-Thr-Xaa-Ile-Tyr-Ile-Val-Gly-Asn-Leu-Thr-Ala-Asp；(SEQ ID No.130)和(l)Ala-Pro-Glu-Ser-Gly-Ala-Gly-Leu-Gly-Gly-Thr-Val-Gln-Ala-Gly；(SEQ ID No.131)，其中Xaa可以是任何氨基酸。采用以上所述的測定法，這些多肽顯示出在PBMC制劑中誘導增殖和IFN-γ產生。圖1A和B分別顯示了使用第一和第二供體的PMBC制劑進行的這種測定的結果。
通過采用32P末端標記的簡并寡核苷酸(相應于N端序列并含有結核分枝桿菌密碼子偏倚)篩選結核分枝桿菌基因組文庫獲得編碼以上指定為(a)，(c)，(d)和(g)的抗原的DNA序列。采用相應于以上抗原(a)的探針進行的篩選鑒別具有SEQ ID No.96所示的序列的克隆。由SEQ ID No.96編碼的多肽在SEQ ID No.97中給出。采用相應于以上抗原(g)的探針進行的篩選鑒別具有SEQ ID No.52所示的序列的克隆。由SEQ ID No.52編碼的多肽在SEQ ID No.53中給出。采用相應于以上抗原(d)的探針進行的篩選鑒別具有SEQ ID No.24所示的序列的克隆。采用相應于以上抗原(c)的探針進行的篩選鑒別具有SEQ ID No.25所示的序列的克隆。
采用DNA STAR系統，將以上氨基酸序列與基因庫中的已知氨基酸序列比較。所檢索的數據庫含有大約173,000種蛋白質，并且是Swiss，PIR數據庫以及翻譯的蛋白質序列(版本87)的組合。對抗原(a)-(h)和(l)，沒有檢測到與所說的氨基酸序列的明顯的同源性。
發現抗原(i)的氨基酸序列同源于麻風分枝桿菌的序列。利用從GENBANK獲得的序列從基因組DNA擴增全長麻風分枝桿菌序列。然后，將這一序列用于篩選結核分枝桿菌文庫，獲得全長拷貝的結核分枝桿菌的同系物(SEQ ID No.94)。
發現抗原(j)的氨基酸序列同源于從DNA序列翻譯的已知結核分枝桿菌蛋白質。就發明者所知，這一蛋白質以前還沒有顯示出具有T-細胞刺激活性。發現抗原(k)的氨基酸序列與麻風分枝桿菌的序列相關。
在以上描述的增殖與IFN-γ測定中，利用三個PPD陽性供體，以上所提供的代表性抗原的結果在表1中給出表1PBMC增殖和IFN-γ測定的結果

在表1中，給出2和4之間的刺激指數(SI)的反應(與在單獨的培養基培養的細胞比較)記錄為+，在1μg或更低的濃度下的4-8或2-4的SI記錄為++，大于8的SI記錄為+++。發現序列(i)的抗原在增殖和IFN-γ測序兩者中，對一種供體具有高的SI(+++)，對兩種其它供體具有較低的SI(++和+)。這些結果表明這些抗原有能力誘導增殖和/或干擾素-γ產生。
實施例2使用病人血清分離結核分枝桿菌抗原這一例子說明通過用結核分枝桿菌感染個體的血清篩選從結核分枝桿菌溶解產物分離抗原的方法。
將干燥的結核分枝桿菌H37Ra(Difco實驗室)添加至2％NP40溶液中，此外，勻漿和超聲處理三次。在13,000rpm下在微量離心管中離心所形成的懸浮液，將上清液通過0.2微米注射濾器。將濾液結合到Macro PrepDEAE小珠(BioRad，Hercules，CA)上。用20mM Tris(pH7.5)充分洗滌小珠，結合的蛋白質以1M NaCl洗脫。將NaCl洗脫液對10mMTris(pH7.5)透析一夜。在室溫下用0.05mg/ml的DNase和RNase處理透析溶液30分鐘，然后于室溫在pH4.5下用0.5U/mg α-D-甘露糖苷酶處理。在返回到pH7.5后，在Bio Scale-Q-20柱(BioRad)上經FPLC分級分離該物質。將組分合并到九個池中，在Centriprep 10(Amicon，Beverley，MA)中濃縮，并且采用結核分枝桿菌感染病人的血清(其與本發明的其它抗原不發生免疫反應)就血清學活性經Western印跡篩選。
將反應性最強的組分在SDS-PAGE上進行分析，并轉移到PVDF上。切下約85Kd的帶，產生以下序列(m)Xaa-Tyr-Ile-Ala-Tyr-Xaa-Thr-Thr-Ala-Gly-Ile-Val-Pro-Gly-Lys-Ile-Asn-Val-His-Leu-Val；(SEQ ID No.132)，其中Xaa可以是任何氨基酸。
這些序列與以上描述的基因庫中的那些序列的比較揭示出與已知的序列沒有明顯的同源性。
實施例3
制備編碼結核分枝桿菌抗原的DNA序列這一例子說明通過用從結核分枝桿菌感染病人獲得的血清或者用抗結核分枝桿菌抗原產生的抗血清篩選結核分枝桿菌表達文庫，制備編碼結核分枝桿菌抗原的DNA序列的方法。A.用兔抗血清制備結核分枝桿菌可溶性抗原從結核分枝桿菌菌株H37Ra分離基因組DNA。隨機剪切該DNA，并用于用Lambda ZAP表達系統(Stratagene，La Jolla，CA)構建表達文庫。通過用結核分枝桿菌培養物的濃縮上清液免疫兔產生抗結核分枝桿菌菌株H37Ra，H37Rv和Erdman的分泌蛋白質的兔抗血清。具體地說，首先用200μg在含有100μg胞壁酰二肽的2ml總體積中的蛋白質抗原(Calbiochem，La Jolla，CA)和1ml弗氏不完全佐劑皮下免疫兔。四周后，用在弗氏不完全佐劑中的100μg抗原皮下加強免疫兔。最后，在四周后用50μg蛋白質抗原靜脈內免疫兔。如Sambrook等，分子克隆實驗室手冊，冷泉港實驗室，冷泉港，NY，1989中的描述將抗血清用于篩選表達文庫。純化表達免疫反應性抗原的噬菌體噬斑。噬斑的噬粒得到救援，結核分枝桿菌克隆的核苷酸序列被推定。
純化了32個克隆。在這些克隆中，25個代表在結核分枝桿菌中以前沒有鑒別過的序列。如Skeiky等，實驗醫學雜志，1811527-1537，1995中所述用IPTG誘導蛋白質，并經凝膠洗脫純化。在這一篩選中鑒別的DNA分子的代表性部分序列在SEQ ID No.1-25中給出。相應的預言的氨基酸序列在SEQ ID No.64-88中給出。
基于采用以上所述的數據庫將這些序列與基因庫中的已知序列比較，發現下文中稱為TbRA2A、TbRA16、TbRA18和TbRA29(SEQ ID No.77、69、71、76)的克隆顯示出與以前在麻風分枝桿菌中而不是在結核分枝桿菌中鑒別的序列的某些同源性。TbRA11、TbRA26、TbRA28和TbDPEP(SEQ ID No.66、74、75、53)以前在結核分枝桿菌中已鑒定過。對TbRA1、TbRA3、TbRA4、TbRA9、TbRA10、TbRA13、TbRA17、TbRA19、TbRA29、TbRA32、TbRA36和重疊克隆TbRA35和TbRA12(分別為SEQ ID No.64、78、82、83、65、68、76、72、76、79、81、80、67)沒有發現明顯的同源性。克隆TbRa24與克隆TbRa29重疊。B.使用病人血清鑒別編碼結核分枝桿菌抗原的DNA序列采用從患活動性結核病的患者獲得的血清庫篩選以上描述的基因組DNA文庫和另外的H37Rv文庫。為了制備H37Rv文庫，分離結核分枝桿菌菌株H37Rv基因組的DNA，進行部分Sau3A消化，并用于采用LambdaZap表達系統(Stratagene，La JolIa，Ca)構建表達文庫。將三種不同庫的血清(各含有從患有活動性肺部或胸膜疾病的個體獲得的血清)用于表達篩選。有關在ELISA和免疫印跡方式兩者中與H37Ra溶解產物的相對反應性，這些庫被指定為TbL、TbM和TbH(即，TbL＝低反應性，TbM＝中等反應性和TbH＝高反應性)。也使用了來自活動性肺結核病的七個患者血清的四個庫。所有血清缺乏與重組38kD結核分枝桿菌H37Ra磷酸鹽-結合蛋白的增加的反應性。
所有庫用大腸桿菌溶解產物預吸附，并用于如Sambrook等，分子克隆實驗室手冊，冷泉港實驗室，冷泉港，NY，1989中所述篩選H37Ra和H37Rv表達文庫。純化表達免疫反應性抗原的噬菌體噬斑。噬斑的噬粒得到救援，結核分枝桿菌克隆的核苷酸序列被推定。
純化了32個克隆。在這些克隆中，31個代表在人類結核分枝桿菌中以前沒有鑒別過的序列。所鑒別的DNA分子的代表性序列在SEQ ID NO.26-51和100中給出。在這些克隆中，TbH-8和TbH-8-2(SEQ ID No.100)是相同克隆的非鄰接DNA序列，TbH-4(SEQ ID No.43)和TbH-4-FWD(SEQ ID No.44)是相同克隆的非鄰接序列。此后鑒別為Tb38-1、TbH-4、TbH-8、TbH-9、和TbH-12的抗原的氨基酸序列在SEQ ID NO.89-93中顯示。利用以上確定的數據庫將這些序列與基因庫中的已知序列的比較揭示出，對TbH-4、TbH-8、TbH-9和TbM-3沒有明顯的同源性，雖然對TbH-9發現了弱的同源性。發現TbH-12同源于以前在副結核分枝桿菌(Acc.No.S28515)中鑒定的34kD抗原蛋白質。發現Tb38-1位于以前在牛型分枝桿菌(Acc.No.U34848)和結核分枝桿菌中鑒別的抗原ESAT-6開放讀框上游34個堿基對(Sorensen等，感染免疫學，631710-1717，1995)。
將來源于Tb38-1和TbH-9(兩者都是從H37Ra文庫分離的)的探針用于鑒別H37Rv文庫中的克隆。Tb38-1雜交到Tb38-1F2、Tb38-1F3、Tb38-1F5和Tb38-1F6(SEQ ID No.107、108、111、113和114)。SEQID No.107和108是來源于克隆Tb38-1F2的非鄰接序列，推定了Tb38-IF2中的兩個開放讀框；一個相應于Tb37FL(SEQ ID No.109)，第二個(部分序列)可以是Tb38-1的同系物，并稱為Tb38-IN(SEQ ID No.110)。Tb38-1F3的推定的氨基酸序列在SEQ ID No.112中給出。，TbH-9探針鑒別了H37Rv文庫中的三個克隆TDH-9-FL(SEQ ID No.101)，其可以是TbH-9(R37Ra)的同系物；TbH-9-1(SEQ ID No.103)和TbH-9-4(SEQID No.105)，所有這些都是TbH-9的高度相關序列。這三個克隆的推定的氨基酸序列在SEQ ID No.102、104和106中給出。
實施例4來源于結核菌素純化蛋白質衍生物的多肽的純化和特征確定按照以下所述從結核菌素純化蛋白質衍生物(PPD)分離結核分枝桿菌多肽。
按進行某些修改的出版的方法(Seibert，F等，結核菌素純化蛋白質衍生物。大量制備和分析標準。美國結核病評論449-25，1941)制備PPD。
于37℃下在搖瓶中用合成培養基培養結核分枝桿菌Rv菌株6周。然后將含有細菌生長物的瓶子用水蒸汽加熱到100℃3小時。用0.22μ濾器無菌過濾培養物，采用3kD截止膜濃縮20倍。用50％硫酸銨溶液沉淀蛋白質一次，用25％硫酸銨溶液沉淀8次。通過反相液相層析(RP-HPLC)分級分離所形成的蛋白質(PPD)，所說的層析采用在Biocad HPLC系統(Perseptive Biosystems，Framingham，MA)中的C18柱(7.8X300mM；Waters，Milford，MA)。用0-100％線性梯度緩沖液(在乙腈中的0.1％TFA)從柱中洗脫組分。流速是10ml/分鐘，在214nm和280nm下監測洗脫液。
收集六個組分，干燥，懸浮在PBS中，并在結核分枝桿菌感染豚鼠中就誘導遲發型超敏(DTH)反應分別進行試驗。發現一個組分誘導強的DTH反應，接著在微內徑Vydac C18柱(Cat.No.218TP5115)上進一步經RP-HPLC分級分離，所說的柱在Perkin Elmer/Applied Biosystems Division172 HPLC型中。以5-100％線性梯度緩沖液(在乙腈中的0.05％TFA)洗脫各組分，流速為80μl/分鐘。在215 nm監測洗脫液。收集八個組分，在結核分枝桿菌感染豚鼠中試驗對DTH的誘導。發現一個組分誘導約16mm硬結的強DTH。其它組分不誘導可檢測的DTH。將陽性組分進行SDS-PAGE凝膠電泳，發現其含有12kD分子量的一單一蛋白質帶。
如以上的描述，用Perkin Elmer/Applied Biosystems Division Procise492蛋白質測序儀從氨基末端對這一多肽(此后稱作DPPD)進行測序，發現其具有SEQ ID NO.124中顯示的N端序列。這一序列與以上描述的基因庫中的已知序列的比較揭示沒有已知的同系物。分離到DPPD的四個溴化氰片段，發現其具有SEQ ID NO.125-128中顯示的序列。
實施例5合成多肽的合成可以采用由HPTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)活化的FMOC化學在Millipore 9050肽合成儀上合成多肽。Gly-Cys-Gly序列可以連接到肽的氨基末端，以提供所述肽的綴合或標記方法。可以采用下列切割混合物從固相支持物上切割肽三氟乙酸∶乙烷二硫酚∶苯硫基甲烷∶水∶苯酚(40∶1∶2∶2∶3)。在切割兩小時后，可以在冷的甲基-叔丁基醚中沉淀所說的肽。然后，肽沉淀可以溶解在含0.1％三氟乙酸(TFA)的水中，并且在經C18反相HPLC純化之前冷干。在水(含0.1％TFA)中的0-60％乙腈(含0.1％TFA)梯度液可以用于洗脫肽。在純組分的冷干后，可以采用電噴射質譜測定法和氨基酸分析確定肽的特征。
這一方法用來合成TbM-1肽，該肽含有一個半TbM-1序列的重復單位。TbM-1肽具有序列GCGDRSGGNLDQIRLRRDRSGGNL(SEQ IDNo.63)。
實施例6代表性抗原在結核病血清學診斷上的用途這一例子說明幾個代表性抗原的診斷學特性。圖1和2表示與細菌溶解產物和38kD抗原的反應性比較，代表性抗原與結核分枝桿菌感染和未感染個體血清的反應性。
測定在96-孔平板中完成，所述平板涂布有用碳酸鹽涂布緩沖液(pH9.6)稀釋成50μL的200ng抗原。在4℃將這些孔涂布過夜(或者在37℃2小時)。然后，除去平板內含物，用200μL PBS/1％BSA封阻各孔2小時。在封阻步驟后，以PBS/0.1％吐溫20TM洗滌五次。向各孔中添加以PBS/0.1％吐溫20TM/0.1％BSA 1∶100稀釋的50μL血清并在室溫下溫育30分鐘。然后用PBS/0.1％吐溫20TM再洗滌平板五次。
接著用PBS/0.1％吐溫20TM/0.1％BSA 1∶10000稀釋酶綴合物(辣根過氧化物酶-蛋白質A，Zymed，San Francisco，CA)，將50μL稀釋的綴合物添加到各孔中，并在室溫下溫育30分鐘。溫育之后，用PBS/0.1％吐溫20TM洗滌各孔五次。加入100μL四甲基聯苯胺過氧化物酶(TMB)底物(Kirkegaard和Perry實驗室，Gaithersburg，MD)，不稀釋，溫育約15分鐘。由添加100μL 1N硫酸到各孔中終止反應，用平板在450nm下讀數。
圖2顯示了用實施例3的方法A以來源于結核分枝桿菌陽性和陰性患者的血清分離的兩種重組抗原(TbRa3和TbRa9)的ELISA反應性。將這些抗原的反應性與從結核分枝桿菌菌株H37Ra(Difco，底特律，MI)分離的細菌溶解產物的反應性比較。在兩種情況下，重組抗原區別陽性和陰性血清。基于從接受體-操縱物曲線獲得的截止值，TbRa3檢測87個陽性血清中的56個，TbRa9檢測165個陽性血清中的111個。
圖3說明采用實施例3的方法B分離的代表性抗原的ELISA反應性。將重組抗原TbH4，TbH12，Tb38-1和肽TbM-1(如在實施例4中所描述的)的反應性與Andersen和Hansen，感染免疫學，572481-2488，1989所描述的38kD抗原的反應性比較。使用試驗的所有多肽再次區別陽性和陰性血清。基于從接受體-操縱物曲線獲得的截止值，TbH4檢測126個陽性血清中的67個，TbH12檢測125個陽性血清中的50個，38-1檢測101個陽性血清中的61個，TbM-1肽檢測30個陽性血清中的25個。
也測定了四種抗原(TbRa3，TbRa9，TbH4和TbH12)與來源于結核分枝桿菌感染患者(在痰的酸快速染色((Smithwick和David，結核，52226，1971))中具有不同的反應性)組的血清的反應性，并與結核分枝桿菌溶解產物和38kD抗原的反應性比較。結果示于表2中。
表2抗原與結核分枝桿菌患者血清的反應性


基于從接受體-操縱物曲線獲得的截止值，TbRa3檢測27個陽性血清中的23個，TbRa9檢測27個中的22個，TbH4檢測27個中的18個，TbH12檢測27個中的15個。如果組合使用，這四種抗原將具有27中的27個理論敏感性，表明這些抗原在結核分枝桿菌感染的血清學檢測中相互補充。此外，幾種重組抗原檢測采用38kD抗原未被檢測到的陽性血清，表明這些抗原可以與38kD抗原互補。
通過如以上描述的ELISA測定了重組抗原TbRall與結核分枝桿菌病人血清(顯示出對38kD抗原陰性)以及與PPD陽性和正常供體血清的反應性。結果在圖4中顯示，這些結果表明，TbRal1(盡管用PPD陽性和正常供體血清為陰性)檢測用38kD抗原為陰性的血清。在所試驗的13個38kD陰性的血清中，9個用TbRal1為陽性，表明這一抗原可以與38kD抗原陰性血清亞組反應。相反，在38kD陽性血清組(此時TbRall是反應性的)中，TbRall的平均OD 450低于38kD抗原的。數據表明TbRall活性的存在和38kD陽性之間的反向關系。
在間接ELISA中試驗抗原TbRa2A，其中首先在室溫下使用1∶100稀釋的50μL血清30分鐘，接著用PBS吐溫洗滌，并與1∶10,000稀釋的生物素酰化的蛋白質A(Zymed，San Francisco，CA)一起溫育30分鐘。洗滌后，加入1∶10,000稀釋的50μL抗生蛋白鏈菌素-辣根過氧化物酶(Zymed)，將混合物溫育30分鐘。在洗滌之后，如以上描述用TMB底物進行測定。TbRa2A與來源于結核分枝桿菌患者和正常供體的血清的反應性示于表3中。TbRa2A與結核分枝桿菌患者之血清的反應性的平均值是0.444(具有0.309的標準偏差)。與正常供體之血清的反應性的平均值是0.109(具有0.029的標準偏差)。38kD陰性血清的試驗(圖5)也表明TbRa2A抗原能夠檢測這一類別的血清。
表3TbRa2A與來源于結核分枝桿菌患者的和來源于正常供體的血清的反應性


通過如以上描述的ELISA測定重組抗原(g)(SEQ ID No.60)與來源于結核分枝桿菌患者的和來源于正常供體的血清的反應性。圖6顯示了抗原(g)以四種結核分枝桿菌陽性血清(均是與38kD抗原反應性的)和與四種供體血清的滴定結果。所有四種陽性血清均是與抗原(g)反應性的。
從以上所述可以清楚看到，雖然為說明的目的，本文描述了本發明的特定的實施方案，但是可以進行各種修改而不背離本發明的精神和范圍。
序列表(1)一般信息(i)申請人Corixa公司(ii)發明名稱用于結核病診斷的化合物和方法(ii)序列數132個(iv)通訊地址(A)收信人SEED和BERRY LLP(B)街道6300哥倫比亞中心，第五大街701號(C)城市Seattle(D)州華盛頓(E)國家美國(F)ZIP98104-7092(v)計算機可讀形式(A)介質類型軟盤(B)計算機IBM PC兼容機(C)操作系統PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentIn Release#1.0，版本#1.30(vi)當前申請的數據(A)申請號(B)申請日1996-8-27(C)分類號(viii)律師/代理人信息(A)姓名Maki，David J.
(B)登記號31.392(C)證書號210121.417PC(ix)電訊信息(A)電話(206)622-4900(B)傳真(206)682-6031(2)SEQ ID NO1的信息(i)序列特征(A)長度766個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO1CGAGGCACCG GTAGTTTGAA CCAAACGCAC AATCGACGGG CAAACGAACG GAAGAACACA 60ACCATGAAGA TGGTGAAATC GATCGCCGCA GGTCTGACCG CCGCGGCTGC AATCGGCGCC 120GCTGCGGCCG GTGTGACTTC GATCATGGCT GGCGGCCCGG TCGTATACCA GATGCAGCCG 180GTCGTCTTCG GCGCGCCACT GCCGTTGGAC CCGGCATCCG CCCCTGACGT CCCGACCGCC 240GCCCAGTTGA CCAGCCTGCT CAACAGCCTC GCCGATCCCA ACGTGTCGTT TGCGAACAAG 300GGCAGTCTGG TCGAGGGCGG CATCGGGGGC ACCGAGGCGC GCATCGCCGA CCACAAGCTG 360AAGAAGGCCG CCGAGCACGG GGATCTGCCG CTGTCGTTCA GCGTGACGAA CATCCAGCCG 420GCGGCCGCCG GTTCGGCCAC CGCCGACGTT TCCGTCTCGG GTCCGAAGCT CTCGTCGCCG 480GTCACGCAGA ACGTCACGTT CGTGAATCAA GGCGGCTGGA TGCTGTCACG CGCATCGGCG 540ATGGAGTTGC TGCAGGCCGC AGGGNAACTG ATTGGCGGGC CGGNTTCAGC CCGCTGTTCA 600GCTACGCCGC CCGCCTGGTG ACGCGTCCAT GTCGAACACT CGCGCGTGTA GCACGGTGCG 660GTNTGCGCAG GGNCGCACGC ACCGCCCGGT GCAAGCCGTC CTCGAGATAG GTGGTGNCTC 720GNCACCAGNG ANCACCCCCN 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NO31的信息(i)序列特征(A)長度267個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO31CCGACGACGA GCAACTCACG TGGATGATGG TCGGCAGCGG CATTGAGGAC GGAGAGAATC 60CGGCCGAAGC TGCCGCGCGG CAAGTGCTCA TAGTGACCGG CCGTAGAGGG CTCCCCCGAT 120GGCACCGGAC TATTCTGGTG TGCCGCTGGC CGGTAAGAGC GGGTAAAAGA ATGTGAGGGG 180ACACGATGAG CAATCACACC TACCGAGTGA TCGAGATCGT CGGGACCTCG CCCGACGGCG 240TCGACGCGGC AATCCAGGGC GGTCTGG267(2)SEQ ID NO32的信息(i)序列特征(A)長度189個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEO ID NO32CTCGTGCCGA AAGAATGTGA GGGGACACGA TGAGCAATCA CACCTACCGA GTGATCGAGA 60TCGTCGGGAC CTCGCCCGAC GGCGTCGACG CGGCAATCCA GGGCGGTCTG GCCCGAGCTG 120CGCAGACCAT GCGCGCGCTG GACTGGTTCG AAGTACAGTC AATTCGAGGC CACCTGGTCG 180ACGGAGCGG 189(2)SEQ ID NO33的信息(i)序列特征(A)長度851個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO33CTGCAGGGTG GCGTGGATGA GCGTCACCGC GGGGCAGGCC GAGCTGACCG CCGCCCAGGT 60CCGGGTTGCT GCGGCGGCCT ACGAGACGGC GTATGGGCTG ACGGTGCCCC CGCCGGTGAT 120CGCCGAGAAC CGTGCTGAAC TGATGATTCT GATAGCGACC AACCTCTTGG GGCAAAACAC 180CCCGGCGATC GCGGTCAACG AGGCCGAATA CGGCGAGATG 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ACCGACACCC 180CCATCCAAAC GTTCGAGGGC CACTCCAGCT TGTGAGCGAG GCGACGCAGT CGCAGGCTGC 240GCTTGGTCAA GATC254(2)SEQ ID NO35的信息(i)序列特征(A)長度408個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO35CGGCACGAGG ATCCTGACCG AAGCGGCCGC CGCCAAGGCG AAGTCGCTGT TGGACCAGGA 60GGGACGGGAC GATCTGGCGC TGCGGATCGC GGTTCAGCCG GGGGGGTGCG CTGGATTGCG 120CTATAACCTT TTCTTCGACG ACCGGACGCT GGATGGTGAC CAAACCGCGG AGTTCGGTGG 180TGTCAGGTTG ATCGTGGACC GGATGAGCGC GCCGTATGTG GAAGGCGCGT CGATCGATTT 240CGTCGACACT ATTGAGAAGC AAGGNTTCAC CATCGACAAT CCCAACGCCA CCGGCTCCTG 300CGCGTGCGGG GATTCGTTCA ACTGATAAAA CGCTAGTACG ACCCCGCGGT GCGCAACACG 360TACGAGCACA CCAAGACCTG ACCGCGCTGG AAAAGCAACT GAGCGATG408(2)SEQ ID NO36的信息(i)序列特征(A)長度181個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO36GCGGTGTCGG CGGATCCGGC GGGTGGTTGA ACGGCAACGG CGGGGCCGGC GGGGCCGGCG 60GGACCGGCGC TAACGGTGGT GCCGGCGGCA ACGCCTGGTT GTTCGGGGCC GGCGGGTCCG 120GCGGNGCCGG CACCAATGGT GGNGTCGGCG GGTCCGGCGG ATTTGTCTAC GGCAACGGCG 180G 181(2)SEQ ID NO37的信息(i)序列特征(A)長度290個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO37GCGGTGTCGG CGGATCCGGC GGGTGGTTGA ACGGCAACGG CGGTGTCGGC GGCCGGGGCG 60GCGACGGCGT CTTTGCCGGT GCCGGCGGCC AGGGCGGCCT CGGTGGGCAG GGCGGCAATG 120GCGGCGGCTC CACCGGCGGC AACGGCGGTC TTGGCGGCGC GGGCGGTGGC GGAGGCAACG 180CCCCGGACGG CGGCTTCGGT GGCAACGGCG GTAAGGGTGG CCAGGGCGGN ATTGGCGGCG 240GCACTCAGAG CGCGACCGGC CTCGGNGGTG ACGGCGGTGA CGGCGGTGAC 290(2)SEQ ID NO38的信息(i)序列特征(A)長度34個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEO ID NO38GATCCAGTGG CATGGNGGGT GTCAGTGGAA GCAT34(2)SEQ ID NO39的信息(i)序列特征(A)長度155個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO39GATCGCTGCT CGTCCCCCCC TTGCCGCCGA CGCCACCGGT CCCACCGTTA CCGAACAAGC 60TGGCGTGGTC GCCAGCACCC CCGGCACCGC CGACGCCGGA GTCGAACAAT GGCACCGTCG 120TATCCCCACC ATTGCCGCCG GNCCCACCGG CACCG 155(2)SEQ ID NO40的信息(i)序列特征(A)長度53個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO40ATGGCGTTCA CGGGGCGCCG GGGACCGGGC AGCCCGGNGG GGCCGGGGGG TGG 53(2)SEQ ID NO41的信息(i)序列特征(A)長度132個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO41GATCCACCGC GGGTGCAGAC GGTGCCCGCG GCGCCACCCC GACCAGCGGC GGCAACGGCG 60GCACCGGCGG CAACGGCGCG AACGCCACCG TCGTCGGNGG GGCCGGCGGG GCCGGCGGCA 120AGGGCGGCAA CG 132(2)SEQ ID NO42的信息(i)序列特征(A)長度132個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO42GATCGGCGGC CGGNACGGNC GGGGACGGCG GCAAGGGCGG NAACGGGGGC GCCGNAGCCA 60CCNGCCAAGA ATCCTCCGNG TCCNCCAATG GCGCGAATGG CGGACAGGGC GGCAACGGCG120GCANCGGCGG CA132(2)SEQ ID NO43的信息(i)序列特征(A)長度702個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO43CGGCACGAGG ATCGGTACCC CGCGGCATCG GCAGCTGCCG ATTCGCCGGG TTTCCCCACC 60CGAGGAAAGC CGCTACCAGA TGGCGCTGCC GAAGTAGGGC GATCCGTTCG CGATGCCGGC120ATGAACGGGC GGCATCAAAT TAGTGCAGGA ACCTTTCAGT TTAGCGACGA TAATGGCTAT180AGCACTAAGG AGGATGATCC GATATGACGC AGTCGCAGAC CGTGACGGTG GATCAGCAAG240AGATTTTGAA CAGGGCCAAC GAGGTGGAGG CCCCGATGGC GGACCCACCG ACTGATGTCC300CCATCACACC GTGCGAACTC ACGGNGGNTA AAAACGCCGC CCAACAGNTG GTNTTGTCCG360CCGACAACAT GCGGGAATAC CTGGCGGCCG GTGCCAAAGA GCGGCAGCGT CTGGCGACCT420CGCTGCGCAA CGCGGCCAAG GNGTATGGCG AGGTTGATGA GGAGGCTGCG ACCGCGCTGG480ACAACGACGG CGAAGGAACT GTGCAGGCAG AATCGGCCGG GGCCGTCGGA GGGGACAGTT540CGGCCGAACT AACCGATACG CCGAGGGTGG CCACGGCCGG TGAACCCAAC TTCATGGATC600TCAAAGAAGC GGCAAGGAAG CTCGAAACGG GCGACCAAGG CGCATCGCTC GCGCACTGNG660GGGATGGGTG GAACACTTNC ACCCTGACGC TGCAAGGCGA CG702(2)SEQ ID NO44的信息(i)序列特征(A)長度298個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO44GAAGCCGCAG CGCTGTCGGG CGACGTGGCG GTCAAAGCGG CATCGCTCGG TGGCGGTGGA 60GGCGGCGGGG TGCCGTCGGC GCCGTTGGGA TCCGCGATCG GGGGCGCCGA ATCGGTGCGG 120CCCGCTGGCG CTGGTGACAT TGCCGGCTTA GGCCAGGGAA GGGCCGGCGG CGGCGCCGCG 180CTGGGCGGCG GTGGCATGGG AATGCCGATG GGTGCCGCGC ATCAGGGACA AGGGGGCGCC 240AAGTCCAAGG GTTCTCAGCA GGAAGACGAG GCGCTCTACA CCGAGGATCC TCGTGCCG298(2)SEQ ID NO45的信息(i)序列特征(A)長度1058個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO45CGGCACGAGG ATCGAATCGC GTCGCCGGGA GCACAGCGTC GCACTGCACC AGTGGAGGAG 60CCATGACCTA CTCGCCGGGT AACCCCGGAT ACCCGCAAGC GCAGCCCGCA GGCTCCTACG 120GAGGCGTCAC ACCCTCGTTC GCCCACGCCG ATGAGGGTGC GAGCAAGCTA CCGATGTACC 180TGAACATCGC GGTGGCAGTG CTCGGTCTGG CTGCGTACTT CGCCAGCTTC GGCCCAATGT 240TCACCCTCAG TACCGAACTC GGGGGGGGTG ATGGCGCAGT GTCCGGTGAC ACTGGGCTGC 300CGGTCGGGGT GGCTCTGCTG GCTGCGCTGC TTGCCGGGGT GGTTCTGGTG CCTAAGGCCA 360AGAGCCATGT GACGGTAGTT GCGGTGCTCG GGGTACTCGG CGTATTTCTG ATGGTCTCGG 420CGACGTTTAA CAAGCCCAGC GCCTATTCGA CCGGTTGGGC ATTGTGGGTT GTGTTGGCTT 480TCATCGTGTT CCAGGCGGTT GCGGCAGTCC TGGCGCTCTT GGTGGAGACC GGCGCTATCA 540CCGCGCCGGC GCCGCGGCCC AAGTTCGACC CGTATGGACA GTACGGGCGG TACGGGCAGT 600ACGGGCAGTA CGGGGTGCAG CCGGGTGGGT ACTACGGTCA GCAGGGTGCT CAGCAGGCCG 660CGGGACTGCA GTCGCCCGGC CCGCAGCAGT CTCCGCAGCC TCCCGGATAT GGGTCGCAGT 720ACGGCGGCTA TTCGTCCAGT CCGAGCCAAT CGGGCAGTGG ATACACTGCT CAGCCCCCGG 780CCCAGCCGCC GGCGCAGTCC GGGTCGCAAC AATCGCACCA GGGCCCATCC ACGCCACCTA 840CCGGCTTTCC GAGCTTCAGC CCACCACCAC CGGTCAGTGC CGGGACGGGG TCGCAGGCTG 900GTTCGGCTCC AGTCAACTAT TCAAACCCCA GCGGGGGCGA GCAGTCGTCG TCCCCCGGGG 960GGGCGCCGGT CTAACCGGGC GTTCCCGCGT CCGGTCGCGC GTGTGCGCGA AGAGTGAACA 1020GGGTGTCAGC AAGCGCGGAC GATCCTCGTG CCGAATTC 1058(2)SEQ ID NO46的信息(i)序列特征(A)長度327個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO46CGGCACGAGA GACCGATGCC GCTACCCTCG CGCAGGAGGC AGGTAATTTC GAGCGGATCT 60CCGGCGACCT GAAAACCCAG ATCGACCAGG TGGAGTCGAC GGCAGGTTCG TTGCAGGGCC 120AGTGGCGCGG CGCGGCGGGG ACGGCCGCCC AGGCCGCGGT GGTGCGCTTC CAAGAAGCAG 180CCAATAAGCA GAAGCAGGAA CTCGACGAGA TCTCGACGAA TATTCGTCAG GCCGGCGTCC 240AATACTCGAG GGCCGACGAG GAGCAGCAGC AGGCGCTGTC CTCGCAAATG GGCTTCTGAC 300CCGCTAATAC GAAAAGAAAC GGAGCAA327(2)SEQ ID NO47的信息(i)序列特征(A)長度170個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO47CGGTCGCGAT GATGGCGTTG TCGAACGTGA CCGATTCTGT ACCGCCGTCG TTGAGATCAA 60CCAACAACGT GTTGGCGTCG GCAAATGTGC CGNACCCGTG GATCTCGGTG ATCTTGTTCT 120TCTTCATCAG GAAGTGCACA CCGGCCACCC TGCCCTCGGN TACCTTTCGG 170(2)SEQ ID NO48的信息(i)序列特征(A)長度127個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO48GATCCGGCGG CACGGGGGGT GCCGGCGGCA GCACCGCTGG CGCTGGCGGC AACGGCGGGG 60CCGGGGGTGG CGGCGGAACC GGTGGGTTGC TCTTCGGCAA CGGCGGTGCC GGCGGGCACG 120GGGCCGT127(2)SEQ ID NO49的信息(i)序列特征(A)長度81個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO49CGGCGGCAAG GGCGGCACCG CCGGCAACGG GAGCGGCGCG GCCGGCGGCA ACGGCGGCAA60CGGCGGCTCC GGCCTCAACG G 81(2)SEQ ID NO50的信息(i)序列特征(A)長度149個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO50GATCAGGGCT GGCCGGCTCC GGCCAGAAGG GCGGTAACGG AGGAGCTGCC GGATTGTTTG60GCAACGGCGG GGCCGGNGGT GCCGGCGCGT CCAACCAAGC CGGTAACGGC GGNGCCGGCG 120GAAACGGTGG TGCCGGTGGG CTGATCTGG149(2)SEQ ID NO51的信息(i)序列特征(A)長度355個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述 SEQ ID NO51CGGCACGAGA TCACACCTAC CGAGTGATCG AGATCGTCGG GACCTCGCCC GACGGTGTCG60ACGCGGNAAT CCAGGGCGGT CTGGCCCGAG CTGCGCAGAC CATGCGCGCG CTGGACTGGT 120TCGAAGTACA GTCAATTCGA GGCCACCTGG TCGACGGAGC GGTCGCGCAC TTCCAGGTGA 180CTATGAAAGT CGGCTTCCGC CTGGAGGATT CCTGAACCTT CAAGCGCGGC CGATAACTGA 240GGTGCATCAT TAAGCGACTT TTCCAGAACA TCCTGACGCG CTCGAAACGC GGTTCAGCCG 300ACGGTGGCTC CGCCGAGGCG CTGCCTCCAA AATCCCTGCG ACAATTCGTC GGCGG 355(2)SEQ ID NO52的信息(i)序列特征(A)長度999個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO52ATGCATCACC ATCACCATCA CATGCATCAG GTGGACCCCA ACTTGACACG TCGCAAGGGA 60CGATTGGCGG CACTGGCTAT CGCGGCGATG GCCAGCGCCA GCCTGGTGAC CGTTGCGGTG 120CCCGCGACCG CCAACGCCGA TCCGGAGCCA GCGCCCCCGG TACCCACAAC GGCCGCCTCG 180CCGCCGTCGA CCGCTGCAGC GCCACCCGCA CCGGCGACAC CTGTTGCCCC CCCACCACCG 240GCCGCCGCCA ACACGCCGAA TGCCCAGCCG GGCGATCCCA ACGCAGCACC TCCGCCGGCC 300GACCCGAACG CACCGCCGCC ACCTGTCATT GCCCCAAACG CACCCCAACC TGTCCGGATC 360GACAACCCGG TTGGAGGATT CAGCTTCGCG CTGCCTGCTG GCTGGGTGGA GTCTGACGCC 420GCCCACTTCG ACTACGGTTC AGCACTCCTC AGCAAAACCA CCGGGGACCC GCCATTTCCC 480GGACAGCCGC CGCCGGTGGC CAATGACACC CGTATCGTGC TCGGCCGGCT AGACCAAAAG 540CTTTACGCCA GCGCCGAAGC CACCGACTCC AAGGCCGCGG CCCGGTTGGG CTCGGACATG 600GGTGAGTTCT ATATGCCCTA CCCGGGCACC CGGATCAACC AGGAAACCGT CTCGCTCGAC 660GCCAACGGGG TGTCTGGAAG CGCGTCGTAT TACGAAGTCA AGTTCAGCGA TCCGAGTAAG 720CCGAACGGCC AGATCTGGAC GGGCGTAATC GGCTCGCCCG CGGCGAACGC ACCGGACGCC 780GGGCCCCCTC AGCGCTGGTT TGTGGTATGG CTCGGGACCG CCAACAACCC GGTGGACAAG 840GGCGCGGCCA AGGCGCTGGC CGAATCGATC CGGCCTTTGG TCGCCCCGCC GCCGGCGCCG 900GCACCGGCTC CTGCAGAGCC CGCTCCGGCG CCGGCGCCGG CCGGGGAAGT CGCTCCTACC 960CCGACGACAC CGACACCGCA GCGGACCTTA CCGGCCTGA 999(2)SEQ ID NO53的信息(i)序列特征(A)長度332個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO53Met His His His His His His Met His Gln Val Asp Pro Asn Leu Thr1 5 10 15Arg Arg Lys Gly Arg Leu Ala Ala Leu Ala Ile Ala Ala Met Ala Ser20 25 30Ala Ser Leu Val Thr Val Ala Val Pro Ala Thr Ala Asn Ala Asp Pro35 40 45Glu Pro Ala Pro Pro Val Pro Thr Thr Ala Ala Ser Pro Pro Ser Thr50 55 60Ala Ala Ala Pro Pro Ala Pro Ala Thr Pro Val Ala Pro Pro Pro Pro65 70 75 80Ala Ala Ala Asn Thr Pro Asn Ala Gln Pro Gly Asp Pro Asn Ala Ala85 90 95Pro Pro Pro Ala Asp Pro Asn Ala Pro Pro Pro Pro Val Ile Ala Pro100 105 110Asn Ala Pro Gln Pro Val Arg Ile Asp Asn Pro Val Gly Gly Phe Ser115 120 125Phe Ala Leu Pro Ala Gly Trp Val Glu Ser Asp Ala Ala His Phe Asp130 135 140Tyr Gly Ser Ala Leu Leu Ser Lys Thr Thr Gly Asp Pro Pro Phe Pro145 150 155 160Gly Gln Pro Pro Pro Val Ala Asn Asp Thr Arg Ile Val Leu Gly Arg165 170 175Leu Asp Gln Lys Leu Tyr Ala Ser Ala Glu Ala Thr Asp Ser Lys Ala180 185 190Ala Ala Arg Leu Gly Ser Asp Met Gly Glu Phe Tyr Met Pro Tyr Pro195 200 205Gly Thr Arg Ile Asn Gln Glu Thr Val Ser Leu Asp Ala Asn Gly Val210 215 220Ser Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr Glu Val Lys Phe Ser Asp Pro Ser Lys225 230 235 240Pro Asn Gly Gln Ile Trp Thr Gly Val Ile Gly Ser Pro Ala Ala Asn245 250 255Ala Pro Asp Ala Gly Pro Pro Gln Arg Trp Phe Val Val Trp Leu Gly260 265 270Thr Ala Asn Asn Pro Val Asp Lys Gly Ala Ala Lys Ala Leu Ala Glu275 280 285Ser Ile Arg Pro Leu Val Ala Pro Pro Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro290 295 300Ala Glu Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Glu Val Ala Pro Thr305 310 315 320Pro Thr Thr Pro Thr Pro Gln Arg Thr Leu Pro Ala325 330(2)SEQ ID NO54的信息(i)序列特征(A)長度20個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO54Asp Pro Val Asp Ala Val Ile Asn Thr Thr Xaa Asn Tyr Gly Gln Val1 5 10 15Val Ala Ala Leu20(2)SEQ ID NO55的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO55Ala Val Glu 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(A)長度19個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO56Ala Ala Met Lys Pro Arg Thr Gly Asp Gly Pro Leu Glu Ala Ala Lys1 5 10 15Glu Gly Arg(2)SEQ ID NO57的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO57Tyr Tyr Trp Cys Pro Gly Gln Pro Phe Asp Pro Ala Trp Gly Pro1 5 10 15(2)SEQ ID NO58的信息(i)序列特征(A)長度14個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO58Asp Ile Gly Ser Glu Ser Thr Glu Asp Gln Gln Xaa Ala Val1 5 10(2)SEQ ID NO59的信息
(i)序列特征(A)長度13個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO59Ala Glu Glu Ser Ile Ser Thr Xaa Glu Xaa Ile Val Pro1 5 10(2)SEQ ID NO60的信息(i)序列特征(A)長度17個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO60Asp Pro Glu Pro Ala Pro Pro Val Pro Thr Ala Ala Ala Ala Pro Pro1 5 10 15Ala(2)SEQ ID NO61的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO61Ala Pro Lys Thr Tyr Xaa Glu Glu Leu Lys Gly Thr Asp Thr Gly1 5 10 15(2)SEQ ID NO62的信息(i)序列特征(A)長度30個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO62Asp Pro Ala Ser Ala Pro Asp Val Pro Thr Ala Ala Gln Gln Thr Ser1 5 10 15Leu Leu Asn Asn Leu Ala Asp Pro Asp Val Ser Phe Ala Asp20 25 30(2)SEQ ID NO63的信息(i)序列特征(A)長度24個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO63Gly Cys Gly Asp Arg Ser Gly Gly Asn Leu Asp Gln Ile Arg Leu Arg1 5 10 15Arg Asp Arg Ser Gly Gly Asn Leu20(2)SEQ ID NO64的信息(i)序列特征(A)長度187個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO64Thr Gly Ser Leu Asn Gln Thr His Asn Arg Arg Ala Asn Glu Arg Lys1 5 10 15Asn Thr Thr Met Lys Met Val Lys Ser Ile Ala Ala Gly Leu Thr Ala20 25 30Ala Ala Ala Ile Gly Ala Ala Ala Ala Gly Val Thr Ser Ile Met Ala35 40 45Gly Gly Pro Val Val Tyr Gln Met Gln Pro Val Val Phe Gly Ala Pro50 55 60Leu Pro Leu Asp Pro Ala Ser Ala Pro Asp Val Pro Thr Ala Ala Gln65 70 75 80Leu Thr Ser Leu Leu Asn Ser Leu Ala Asp Pro Asn Val Ser Phe Ala85 90 95Asn Lys Gly Ser Leu Val Glu Gly Gly Ile Gly Gly Thr Glu Ala Arg100 105 110Ile Ala Asp His Lys Leu Lys Lys Ala Ala Glu His Gly Asp Leu Pro115 120125Leu Ser Phe Ser Val Thr Asn Ile Gln Pro Ala Ala Ala Gly Ser Ala130 135 140Thr Ala Asp Val Ser Val Ser Gly Pro Lys Leu Ser Ser Pro Val Thr145 150 155 160Gln Asn Val Thr Phe Val Asn Gln Gly Gly Trp Met Leu Ser Arg Ala165 170 175Ser Ala Met Glu Leu Leu Gln Ala Ala Gly Xaa180 185(2)SEQ ID NO65的信息(i)序列特征(A)長度148個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO65Asp Glu Val Thr Val Glu Thr Thr Ser Val Phe Arg Ala Asp Phe Leu1 5 10 15Ser Glu Leu Asp Ala Pro Ala Gln Ala Gly Thr Glu Ser Ala Val Ser20 25 30Gly Val Glu Gly Leu Pro Pro Gly Ser Ala Leu Leu Val Val Lys Arg35 40 45Gly Pro Asn Ala Gly Ser Arg Phe Leu Leu Asp Gln Ala Ile Thr Ser50 55 60Ala Gly Arg His Pro Asp Ser Asp Ile Phe Leu Asp Asp Val Thr Val65 70 75 80Ser Arg Arg His Ala Glu Phe Arg Leu Glu Asn Asn Glu Phe Asn Val85 90 95Val Asp Val Gly Ser Leu Asn Gly Thr Tyr Val Asn Arg Glu Pro Val100 105 110Asp Ser Ala Val Leu Ala Asn Gly Asp Glu Val Gln Ile Gly Lys Leu115 120 125Arg Leu Val Phe Leu Thr Gly Pro Lys Gln Gly Glu Asp Asp Gly Ser130 135 140Thr Gly Gly Pro145(2)SEQ ID NO66的信息(i)序列特征(A)長度230個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO66Thr Ser Asn Arg Pro Ala Arg Arg Gly Arg Arg Ala Pro Arg Asp Thr1 5 10 15Gly Pro Asp Arg Ser Ala Ser Leu Ser Leu Val Arg His Arg Arg Gln20 25 30Gln Arg Asp Ala Leu Cys Leu Ser Ser Thr Gln Ile Ser Arg Gln Ser35 40 45Asn Leu Pro Pro Ala Ala Gly Gly Ala Ala Asn Tyr Ser Arg Arg Asn50 55 60Phe Asp Val Arg Ile Lys Ile Phe Met Leu Val Thr Ala Val Val Leu65 70 75 80Leu Cys Cys Ser Gly Val Ala Thr Ala Ala Pro Lys Thr Tyr Cys Glu85 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Gly Ser Ala Pro Ala Ala Ser Leu Gly Ile Ser Thr Gly Asp Val65 70 75 80Ile Thr Ala Val Asp Gly Ala Pro Ile Asn Ser Ala Thr Ala Met Ala85 90 95Asp Ala Leu Asn Gly His His Pro Gly Asp Val Ile Ser Val Asn Trp100 105 110Gln Thr Lys Ser Gly Gly Thr Arg Thr Gly Asn Val Thr Leu Ala Glu115 120 125Gly Pro Pro Ala130(2)SEQ ID NO68的信息(i)序列特征(A)長度100個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO68Val Pro Leu Arg Ser Pro Ser Met Ser Pro Ser Lys Cys Leu Ala Ala1 5 10 15Ala Gln Arg Asn Pro Val Ile Arg Arg Arg Arg Leu Ser Asn Pro Pro20 25 30Pro Arg Lys Tyr Arg Ser Met Pro Ser Pro Ala Thr Ala Ser Ala Gly35 40 45Met Ala Arg Val Arg Arg Arg Ala Ile Trp Arg Gly Pro Ala Thr Xaa50 55 60Ser Ala Gly Met Ala Arg Val Arg Arg Trp Xaa Val Met Pro Xaa Val65 70 75 80Ile Gln Ser Thr Xaa Ile Arg Xaa Xaa Gly Pro Phe Asp Asn Arg Gly85 90 95Ser Glu Arg Lys100(2)SEQ ID NO69的信息(i)序列特征(A)長度163個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO69Met Thr Asp Asp Ile Leu Leu Ile Asp Thr Asp Glu Arg Val Arg Thr1 5 10 15Leu Thr Leu Asn 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NO102的信息(i)序列特征(A)長度391個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO102Met Val Asp Phe Gly Ala Leu Pro Pro Glu Ile Asn Ser Ala Arg Met1 5 10 15Tyr Ala Gly Pro Gly Ser Ala Ser Leu Val Ala Ala Ala Gln Met Trp20 25 30Asp Ser Val Ala Ser Asp Leu Phe Ser Ala Ala Ser Ala Phe Gln Ser35 40 45Val Val Trp Gly Leu Thr Val Gly Ser Trp Ile Gly Ser Ser Ala Gly50 55 60Leu Met Val Ala Ala Ala Ser Pro Tyr Val Ala Trp Met Ser Val Thr65 70 75 80Ala Gly Gln Ala Glu Leu Thr Ala Ala Gln Val Arg Val Ala Ala Ala85 90 95Ala Tyr Glu Thr Ala Tyr Gly Leu Thr Val Pro Pro Pro Val Ile Ala100 105 110Glu Asn Arg Ala Glu Leu Met Ile Leu Ile Ala Thr Asn Leu Leu Gly115 120 125Gln Asn Thr Pro Ala Ile Ala Val Asn Glu Ala Glu Tyr Gly Glu Met130 135 140Trp Ala Gln Asp Ala Ala Ala Met Phe Gly Tyr Ala Ala Ala Thr Ala145 150 155 160Thr Ala Thr Ala Thr Leu Leu Pro Phe Glu Glu Ala Pro Glu Met Thr165 170 175Ser Ala Gly Gly Leu Leu Glu Gln Ala Ala Ala Val Glu Glu Ala Ser180 185 190Asp Thr Ala Ala Ala Asn Gln Leu Met Asn Asn Val Pro Gln Ala Leu195 200 205Gln Gln Leu Ala Gln Pro Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ser Ser Lys Leu210 215 220Gly Gly Leu Trp Lys Thr Val Ser Pro His Arg Ser Pro Ile Ser Asn225 230 235 240Met Val Ser Met Ala Asn Asn His Met Ser Met Thr Asn Ser Gly Val245 250 255Ser Met Thr Asn Thr Leu Ser Ser Met Leu Lys Gly Phe Ala Pro Ala260 265 270Ala Ala Ala Gln Ala Val Gln Thr Ala Ala Gln Asn Gly Val Arg Ala275 280 285Met Ser Ser Leu Gly Ser Ser Leu Gly Ser Ser Gly Leu Gly Gly Gly290 295 300Val Ala Ala Asn Leu Gly Arg Ala Ala Ser Val Gly Ser Leu Ser Val305 310 315 320Pro Gln Ala Trp Ala Ala Ala Asn Gln Ala Val Thr Pro Ala Ala Arg325 330 335Ala Leu Pro Leu Thr Ser Leu Thr Ser Ala Ala Glu Arg Gly Pro Gly340 345 350Gln Met Leu Gly Gly Leu Pro Val Gly Gln Met Gly Ala Arg Ala Gly355 360 365Gly Gly Leu Ser Gly Val Leu Arg Val Pro Pro Arg Pro Tyr Val Met370 375 380Pro His Ser Pro Ala Ala Gly385 390(2)SEQ ID NO103的信息(i)序列特征(A)長度259個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO103ACCAACACCT TGCACTCNAT GTTGAAGGGC 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TGGCCGCCGC GAAGATGTGG 180GACAGCGTGG CGAGTGACCT GTTTTCGGCC GCGTCGGCGT TTCAGTCGGT GGTCTGGGGT 240CTGACGACGG GATCGTGGAT AGGTTCGTCG GCGGGTCTGA TGGTGGCGGC GGCCTCGCCG 300TATGTGGCGT GGATGAGCGT CACCGCGGGG CAGGCCGAGC TGACCGCCGC CCAGGTCCGG 360GTTGCTGCGG CGGCCTACGA GACGGCGTAT GGGCTGACGG TGCCCCCGCC GGTGATCGCC 420GAGAACCGTG CTGAACTGAT GATTCTGATA GCGACCAACC TCTTGGGGCA AAACACCCCG 480GCGATCGCGG TCAACGAGGC CGAATACGGG GAGATGTGGG CCCAAGACGC CGCCGCGATG 540TTTGGCTACG CCGCCACGGC GGCGACGGCG ACCGAGGCGT TGCTGCCGTT CGAGGACGCC 600CCACTGATCA CCAACCCCGG CGGGCTCCTT GAGCAGGCCG TCGCGGTCGA GGAGGCCATC 660GACACCGCCG CGGCGAACCA GTTGATGAAC AATGTGCCCC AAGCGCTGCA ACAACTGGCC 720CAGCCCACGA AAAGCATCTG GCCGTTCGAC CAACTGAGTG AACTCTGGAA AGCCATCTCG 780CCGCATCTGT CGCCGCTCAG CAACATCGTG TCGATGCTCA ACAACCACGT GTCGATGACC 840AACTCGGGTG TGTCAATGGC CAGCACCTTG CACTCAATGT TGAAGGGCTT TGCTCCGGCG 900GCGGCTCAGG CCGTGGAAAC CGCGGCGCAA AACGGGGTCC AGGCGATGAG CTCGCTGGGC 960AGCCAGCTGG GTTCGTCGCT GGGTTCTTCG GGTCTGGGCG CTGGGGTGGC CGCCAACTTG 1020GGTCGGGCGG CCTCGGTCGG TTCGTTGTCG GTGCCGCAGG CCTGGGCCGC GGCCAACCAG 1080GCGGTCACCC CGGCGGCGCG GGCGCTGCC 1109(2)SEQ ID NO106的信息(i)序列特征(A)長度341個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO106Val Val Asp Phe Gly Ala Leu Pro Pro Glu Ile Asn Ser Ala Arg Met1 5 10 15Tyr Ala Gly Pro Gly Ser Ala Ser Leu Val Ala Ala Ala Lys Met Trp20 25 30Asp Ser Val Ala Ser Asp Leu Phe Ser Ala Ala Ser Ala Phe Gln Ser35 40 45Val Val Trp Gly Leu Thr Thr Gly Ser Trp Ile Gly Ser Ser Ala Gly50 55 60Leu Met Val Ala Ala Ala Ser Pro Tyr Val Ala Trp Met Ser Val Thr65 70 75 80Ala Gly Gln Ala Glu Leu Thr Ala Ala Gln Val Arg Val Ala Ala Ala85 90 95Ala Tyr Glu Thr Ala Tyr Gly Leu Thr Val Pro Pro Pro Val Ile Ala100 105 110Glu Asn Arg Ala Glu Leu Met Ile Leu Ile Ala Thr Asn Leu Leu Gly115 120 125Gln Asn Thr Pro Ala Ile Ala Val Asn Glu Ala Glu Tyr Gly Glu Met130 135 140Trp Ala Gln Asp Ala Ala Ala Met Phe Gly Tyr Ala Ala Thr Ala Ala145 150 155 160Thr Ala Thr Glu Ala Leu Leu Pro Phe Glu Asp Ala Pro Leu Ile Thr165 170 175Asn Pro Gly Gly Leu Leu Glu Gln Ala Val Ala Val Glu Glu Ala Ile180 185 190Asp Thr Ala Ala Ala Asn Gln Leu Met Asn Asn Val Pro Gln Ala Leu195 200 205Gln Gln Leu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Ile Trp Pro Phe Asp Gln Leu210 215 220Ser Glu Leu Trp Lys Ala Ile Ser Pro His Leu Ser Pro Leu Ser Asn225 230 235 240Ile Val Ser Met Leu Asn Asn His Val Ser Met Thr Asn Ser Gly Val245 250 255Ser Met Ala Ser Thr Leu His Ser Met Leu Lys Gly Phe Ala Pro Ala260 265 270Ala Ala Gln Ala Val Glu Thr Ala Ala Gln Asn Gly Val Gln Ala Met275 280 285Ser Ser Leu Gly Ser Gln Leu Gly Ser Ser Leu Gly Ser Ser Gly Leu290 295 300Gly Ala Gly Val Ala Ala Asn Leu Gly Arg Ala Ala Ser Val Gly Ser305 310 315 320Leu Ser Val Pro Gln Ala Trp Ala Ala Ala Asn Gln Ala Val Thr Pro325 330 335Ala Ala Arg Ala Leu340(2)SEQ ID NO107的信息(i)序列特征(A)長度1256個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO107CATCGGAGGG AGTGATCACC ATGCTGTGGC ACGCAATGCC ACCGGAGNTA AATACCGCAC 60GGCTGATGGC CGGCGCGGGT CCGGCTCCAA TGCTTGCGGC GGCCGCGGGA TGGCAGACGC 120TTTCGGCGGC TCTGGACGCT CAGGCCGTCG AGTTGACCGC GCGCCTGAAC TCTCTGGGAG 180AAGCCTGGAC TGGAGGTGGC AGCGACAAGG CGCTTGCGGC TGCAACGCCG ATGGTGGTCT 240GGCTACAAAC CGCGTCAACA CAGGCCAAGA CCCGTGCGAT GCAGGCGACG GCGCAAGCCG 300CGGCATACAC CCAGGCCATG GCCACGACGC CGTCGCTGCC GGAGATCGCC GCCAACCACA 360TCACCCAGGC CGTCCTTACG GCCACCAACT TCTTCGGTAT CAACACGATC CCGATCGCGT 420TGACCGAGAT GGATTATTTC ATCCGTATGT GGAACCAGGC AGCCCTGGCA ATGGAGGTCT 480ACCAGGCCGA GACCGCGGTT AACACGCTTT TCGAGAAGCT CGAGCCGATG GCGTCGATCC 540TTGATCCCGG CGCGAGCCAG AGCACGACGA ACCCGATCTT CGGAATGCCC TCCCCTGGCA 600GCTCAACACC GGTTGGCCAG TTGCCGCCGG CGGCTACCCA GACCCTCGGC CAACTGGGTG 660AGATGAGCGG CCCGATGCAG CAGCTGACCC AGCCGCTGCA GCAGGTGACG TCGTTGTTCA 720GCCAGGTGGG CGGCACCGGC GGCGGCAACC CAGCCGACGA GGAAGCCGCG CAGATGGGCC 780TGCTCGGCAC CAGTCCGCTG TCGAACCATC CGCTGGCTGG TGGATCAGGC CCCAGCGCGG 840GCGCGGGCCT GCTGCGCGCG GAGTCGCTAC CTGGCGCAGG TGGGTCGTTG ACCCGCACGC 900CGCTGATGTC TCAGCTGATC GAAAAGCCGG TTGCCCCCTC GGTGATGCCG GCGGCTGCTG 960CCGGATCGTC GGCGACGGGT GGCGCCGCTC CGGTGGGTGC GGGAGCGATG GGCCAGGGTG1020CGCAATCCGG CGGCTCCACC AGGCCGGGTC TGGTCGCGCC GGCACCGCTC GCGCAGGAGC1080GTGAAGAAGA CGACGAGGAC GACTGGGACG AAGAGGACGA CTGGTGAGCT CCCGTAATGA1140CAACAGACTT CCCGGCCACC CGGGCCGGAA GACTTGCCAA CATTTTGGCG AGGAAGGTAA1200AGAGAGAAAG TAGTCCAGCA TGGCAGAGAT GAAGACCGAT GCCGCTACCC TCGCGC1256(2)SEQ ID NO108的信息(i)序列特征(A)長度432個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO108CTAGTGGATG GGACCATGGC CATTTTCTGC AGTCTCACTG CCTTCTGTGT TGACATTTTG 60GCACGCCGGC GGAAACGAAG CACTGGGGTC GAAGAACGGC TGCGCTGCCA TATCGTCCGG 120AGCTTCCATA CCTTCGTGCG GCCGGAAGAG CTTGTCGTAG TCGGCCGCCA TGACAACCTC 180TCAGAGTGCG CTCAAACGTA TAAACACGAG AAAGGGCGAG ACCGACGGAA GGTCGAACTC 240GCCCGATCCC GTGTTTCGCT ATTCTACGCG AACTCGGCGT TGCCCTATGC GAACATCCCA 300GTGACGTTGC CTTCGGTCGA AGCCATTGCC TGACCGGCTT CGCTGATCGT CCGCGCCAGG 360TTCTGCAGCG CGTTGTTCAG CTCGGTAGCC GTGGCGTCCC ATTTTTGCTG GACACCCTGG 420TACGCCTCCG AA 432(2)SEQ ID NO109的信息(i)序列特征(A)長度368個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO109Met Leu Trp His Ala Met Pro Pro Glu Xaa Asn Thr Ala Arg Leu Met1 5 10 15Ala Gly Ala Gly Pro Ala Pro Met Leu Ala Ala Ala Ala Gly Trp Gln20 25 30Thr Leu Ser Ala Ala Leu Asp Ala Gln Ala Val Glu Leu Thr Ala Arg35 40 45Leu Asn Ser Leu Gly Glu Ala Trp Thr Gly Gly Gly Ser Asp Lys Ala50 55 60Leu Ala Ala Ala Thr Pro Met Val Val Trp Leu Gln Thr Ala Ser Thr65 70 75 80Gln Ala Lys Thr Arg Ala Met Gln Ala Thr Ala Gln Ala Ala Ala Tyr85 90 95Thr Gln Ala Met Ala Thr Thr Pro Ser Leu Pro Glu Ile Ala Ala Asn100 105 110His Ile Thr Gln Ala Val Leu Thr Ala Thr Asn Phe Phe Gly Ile Asn115 120 125Thr Ile Pro Ile Ala Leu Thr Glu Met Asp Tyr Phe Ile Arg Met Trp130 135 140Asn Gln Ala Ala Leu Ala Met Glu Val Tyr Gln Ala Glu Thr Ala Val145 150 155 160Asn Thr Leu Phe Glu Lys Leu Glu Pro Met Ala Ser Ile Leu Asp Pro165 170 175Gly Ala Ser Gln Ser Thr Thr Asn Pro Ile Phe Gly Met Pro Ser Pro180 185 190Gly Ser Ser Thr Pro Val Gly Gln Leu Pro Pro Ala Ala Thr Gln Thr195 200 205Leu Gly Gln Leu Gly Glu Met Ser Gly Pro Met Gln Gln Leu Thr Gln210 215 220Pro Leu Gln Gln Val Thr Ser Leu Phe Ser Gln Val Gly Gly Thr Gly225 230 235 240Gly Gly Asn Pro Ala Asp Glu Glu Ala Ala Gln Met Gly Leu Leu Gly245 250 255Thr Ser Pro Leu Ser Asn His Pro Leu Ala Gly Gly Ser Gly Pro Ser260 265 270Ala Gly Ala Gly Leu Leu Arg Ala Glu Ser Leu Pro Gly Ala Gly Gly275 280 285Ser Leu Thr Arg Thr Pro Leu Met Ser Gln Leu Ile Glu Lys Pro Val290 295 300Ala Pro Ser Val Met Pro Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ser Ala Thr Gly305 310 315 320Gly Ala Ala Pro Val Gly Ala Gly Ala Met Gly Gln Gly Ala Gln Ser325 330 335Gly Gly Ser Thr Arg Pro Gly Leu Val Ala Pro Ala Pro Leu Ala Gln340 345 350Glu Arg Glu Glu Asp Asp Glu Asp Asp Trp Asp Glu Glu Asp Asp Trp355 360 365(2)SEQ ID NO110的信息(i)序列特征(A)長度12個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO110
Met Ala Glu Met Lys Thr Asp Ala Ala Thr Leu Ala1 5 10(2)SEQ ID NO111的信息(i)序列特征(A)長度396個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO111GATCTCCGGC GACCTGAAAA CCCAGATCGA CCAGGTGGAG TCGACGGCAG GTTCGTTGCA 60GGGCCAGTGG CGCGGCGCGG CGGGGACGGC CGCCCAGGCC GCGGTGGTGC GCTTCCAAGA 120AGCAGCCAAT AAGCAGAAGC AGGAACTCGA CGAGATCTCG ACGAATATTC GTCAGGCCGG 180CGTCCAATAC TCGAGGGCCG ACGAGGAGCA GCAGCAGGCG CTGTCCTCGC AAATGGGCTT 240CTGACCCGCT AATACGAAAA GAAACGGAGC AAAAACATGA CAGAGCAGCA GTGGAATTTC 300GCGGGTATCG AGGCCGCGGC AAGCGCAATC CAGGGAAATG TCACGTCCAT TCATTCCCTC 360CTTGACGAGG GGAAGCAGTC CCTGACCAAG CTCGCA 396(2)SEQ ID NO112的信息(i)序列特征(A)長度80個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO112Ile Ser Gly Asp Leu Lys Thr Gln Ile Asp Gln Val Glu Ser Thr Ala1 5 10 15Gly Ser Leu Gln Gly Gln Trp Arg Gly Ala Ala Gly Thr Ala Ala Gln20 25 30Ala Ala Val Val Arg Phe Gln Glu Ala Ala Asn Lys Gln Lys Gln Glu35 40 45Leu Asp Glu Ile Ser Thr Asn Ile Arg Gln Ala Gly Val Gln Tyr Ser50 55 60Arg Ala Asp Glu Glu Gln Gln Gln Ala Leu Ser Ser Gln Met Gly Phe65 70 75 80(2)SEQ ID NO113的信息(i)序列特征(A)長度387個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO113GTGGATCCCG ATCCCGTGTT TCGCTATTCT ACGCGAACTC GGCGTTGCCC TATGCGAACA 60TCCCAGTGAC GTTGCCTTCG GTCGAAGCCA TTGCCTGACC GGCTTCGCTG ATCGTCCGCG 120CCAGGTTCTG CAGCGCGTTG TTCAGCTCGG TAGCCGTGGC GTCCCATTTT TGCTGGACAC 180CCTGGTACGC CTCCGAACCG CTACCGCCCC AGGCCGCTGC GAGCTTGGTC AGGGACTGCT 240TCCCCTCGTC AAGGAGGGAA TGAATGGACG TGACATTTCC CTGGATTGCG CTTGCCGCGG 300CCTCGATACC CGCGAAATTC CACTGCTGCT CTGTCATGTT TTTGCTCCGT TTCTTTTCGT 360ATTAGCGGGT CAGAAGCCCA TTTGCGA 387(2)SEQ ID NO114的信息(i)序列特征(A)長度272個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO114CGGCACGAGG ATCTCGGTTG GCCCAACGGC GCTGGCGAGG GCTCCGTTCC GGGGGCGAGC 60TGCGCGCCGG ATGCTTCCTC TGCCCGCAGC CGCGCCTGGA TGGATGGACC AGTTGCTACC 120TTCCCGACGT TTCGTTCGGT GTCTGTGCGA TAGCGGTGAC CCCGGCGCGC ACGTCGGGAG 180TGTTGGGGGG CAGGCCGGGT CGGTGGTTCG GCCGGGGACG CAGACGGTCT GGACGGAACG 240GGCGGGGGTT CGCCGATTGG CATCTTTGCC CA 272(2)SEQ ID NO115的信息(i)序列特征(A)長度20個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO115Asp Pro Val Asp Ala Val Ile Asn Thr Thr Cys Asn Tyr Gly Gln Val1 5 10 15Val Ala Ala Leu20(2)SEQ ID NO116的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型
(xi)序列描述SEQ ID NO116Ala Val Glu Ser Gly Met Leu Ala Leu Gly Thr Pro Ala Pro Ser1 5 10 15(2)SEQ ID NO117的信息(i)序列特征(A)長度19個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO117Ala Ala Met Lys Pro Arg Thr Gly Asp Gly Pro Leu Glu Ala Ala Lys1 5 10 15Glu Gly Arg(2)SEQ ID NO118的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO118Tyr Tyr Trp Cys Pro Gly Gln Pro Phe Asp Pro Ala Trp Gly Pro1 5 10 15(2)SEQ ID NO119的信息(i)序列特征(A)長度14個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型
(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO119Asp Ile Gly Ser Glu Ser Thr Glu Asp Gln Gln Xaa Ala Val1 5 10(2)SEQ ID NO120的信息(i)序列特征(A)長度13個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO120Ala Glu Glu Ser Ile Ser Thr Xaa Glu Xaa Ile Val Pro1 5 10(2)SEQ ID NO121的信息(i)序列特征(A)長度17個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO121Asp Pro Glu Pro Ala Pro Pro Val Pro Thr Thr Ala Ala Ser Pro Pro1 5 10 15Ser(2)SEQ ID NO122的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸
(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO122Ala Pro Lys Thr Tyr Xaa Glu Glu Leu Lys Gly Thr Asp Thr Gly1 5 10 15(2)SEQ ID NO123的信息(i)序列特征(A)長度30個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO123Asp Pro Ala Ser Ala Pro Asp Val Pro Thr Ala Ala Gln Leu Thr Ser1 5 10 15Leu Leu Asn Ser Leu Ala Asp Pro Asn Val Ser Phe Ala Asn20 25 30(2)SEQ ID NO124的信息(i)序列特征(A)長度22個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO124Asp Pro Pro Asp Pro His Gln Xaa Asp Met Thr Lys Gly Tyr Tyr Pro1 5 10 15Gly Gly Arg Arg Xaa Phe20(2)SEQ ID NO125的信息(i)序列特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO125Asp Pro Gly Tyr Thr Pro Gly1 5(2)SEQ ID NO126的信息(i)序列特征(A)長度10個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(ix)特征(D)其它信息/注＝“第二殘基可以是Pro或者Thr”(xi)序列描述SEQ ID NO126Xaa Xaa Gly Phe Thr Gly Pro Gln Phe Tyr1 5 10(2)SEQ ID NO127的信息(i)序列特征(A)長度9個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(ix)特征(D)其它信息/注＝“第三殘基可以是Gln或者Leu”
(xi)序列描述SEQ ID NO127Xaa Pro Xaa Val Thr Ala Tyr Ala Gly1 5(2)SEQ ID NO128的信息(i)序列特征(A)長度9個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO128Xaa Xaa Xaa Glu Lys Pro Phe Leu Arg1 5(2)SEQ ID NO129的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO129Xaa Asp Ser Glu Lys Ser Ala Thr Ile Lys Val Thr Asp Ala Ser1 5 10 15(2)SEQ ID NO130的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型
(xi)序列描述SEQ ID NO130Ala Gly Asp Thr Xaa Ile Tyr Ile Val Gly Asn Leu Thr Ala Asp1 5 10 15(2)SEQ ID NO131的信息(i)序列特征(A)長度15個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO131Ala Pro Glu Ser Gly Ala Gly Leu Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly1 5 10 15(2)SEQ ID NO132的信息(i)序列特征(A)長度21個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型(D)拓撲結構線型(xi)序列描述SEQ ID NO132Xaa Tyr Ile Ala Tyr Xaa Thr Thr Ala Gly Ile Val Pro Gly Lys Ile1 5 10 15Asn Val His Leu Val20
權利要求
1.一種多肽，該多肽包含可溶性結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的抗原性部分，其中所說的抗原具有選自下組的N端序列(a)Asp-Pro-Val-Asp-Ala-Val-Ile-Asn-Thr-Thr-Cys-Asn-Tyr-Gly-Gln-Val-Val-Ala-Ala-Leu(SEQ ID No.115)；(b)Ala-Val-Glu-Ser-Gly-Met-Leu-Ala-Leu-Gly-Thr-Pro-Ala-Pro-Ser(SEQ ID No.116)；(c)Ala-Ala-Met-Lys-Pro-Arg-Thr-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Gly-Arg(SEQ ID No.117)；(d)Tyr-Tyr-Trp-Cys-Pro-Gly-Gln-Pro-Phe-Asp-Pro-Ala-Trp-Gly-Pro(SEQ ID No.118)；(e)Asp-Ile-Gly-Ser-Glu-Ser-Thr-Glu-Asp-Gln-Gln-Xaa-Ala-Val(SEQ ID No.119)；(f)Ala-Glu-Glu-Ser-Ile-Ser-Thr-Xaa-Glu-Xaa-Ile-Val-Pro(SEQ ID No.120)；(g)Asp-Pro-Glu-Pro-Ala-Pro-Pro-Val-Pro-Thr-Thr-Ala-Ala-Ser-Pro-Ser(SEQ ID No.121)；(h)Ala-Pro-Lys-Thr-Tyr-Xaa-Glu-Glu-Leu-Lys-Gly-Thr-Asp-Thr-Gly(SEQ ID No.122)；(i)Asp-Pro-Ala-Ser-Ala-Pro-Asp-Val-Pro-Thr-Ala-Ala-Gln-Leu-Thr-Ser-Leu-Leu-Asn-Ser-Leu-Ala-Asp-Pro-Asn-Val-Ser-Phe-Ala-Asn(SEQ ID No.123)；和(j)Ala-Pro-Glu-Ser-Gly-Ala-Gly-Leu-Gly-Gly-Tbr-Val-Gln-Ala-Gly；(SEQ ID No.131)其中Xaa可以是任何氨基酸。
2.一種多肽，該多肽包含結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的免疫原性部分，其中所說的抗原具有選自下組的N端序列(a)Asp-Pro-Pro-Asp-Pro-His-Gln-Xaa-Asp-Met-Thr-Lys-Gly-Tyr-Tyr-Pro-Gly-Gly-Arg-Arg-Xaa-Phe；(SEQ ID No.124)和(b)Xaa-Tyr-Ile-Ala-Tyr-Xaa-Thr-Thr-Ala-Gly-Ile-Val-Pro-Gly-Lys-Ile-Asn-Val-His-Leu-Val；(SEQ ID No.132)，其中Xaa可以是任何氨基酸。
3.一種多肽，該多肽包含可溶性結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的抗原性部分，其中所說的抗原包含由選自下組的DNA序列編碼的氨基酸序列SEQ ID No.1，2，4-10，13-25，52，94和96中所示的序列、這些序列的補體、以及在中等嚴格條件下與SEQ ID No.1，2，4-10，13-25，52，94和96中所示的序列雜交的DNA序列或它們的補體。
4.一種多肽，該多肽包含結核分枝桿菌抗原或僅在保守取代和/或修飾上不同的該抗原的變體的抗原性部分，其中所說的抗原包含由選自下組的DNA序列編碼的氨基酸序列SEQ ID No.26-51中所示的序列、這些序列的補體、和在中等嚴格條件下與SEQ ID No.26-51中所示的序列雜交的DNA序列或它們的補體。
5.一種DNA分子，該分子包含編碼按照權利要求1-4之任一的多肽的核苷酸序列。
6.一種重組表達載體，該載體包含按照權利要求5的DNA分子。
7.一種宿主細胞，該宿主細胞由按照權利要求6的表達載體轉化過。
8.權利要求7的宿主細胞，其中所說的宿主細胞選自大腸桿菌、酵母和哺乳動物細胞。
9.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使生物樣品與按照權利要求1-4之任一的一種或多種多肽接觸；和(b)在樣品中檢測結合到至少一種所說多肽上的抗體的存在，由此檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染。
10.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使生物樣品與具有選自由SEQ ID No.129和130給出的序列的N端序列的多肽接觸；和(b)在樣品中檢測結合到至少一種所說多肽上的抗體的存在，由此檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染。
11.一種用于在生物樣品中檢測結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使生物樣品與由選自下組的DNA序列編碼的一種或多種多肽接觸SEQ ID No.3，11和12的序列、這些序列的補體、以及與SEQ ID No.3，11和12所示的序列雜交的DNA序列；和(b)在樣品中檢測結合到至少一種所說多肽上的抗體的存在，由此檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染。
12.權利要求9-11之任一的方法，其中步驟(a)還包括使生物樣品與38kD結核分枝桿菌抗原接觸，并且步驟(b)還包括在樣品中檢測結合到38kD結核分枝桿菌抗原上的抗體的存在。
13.權利要求9-11之任一的方法，其中所說的多肽是結合到固相支持物上的。
14.權利要求13的方法，其中所說的固相支持物包含硝化纖維素、乳膠或塑料材料。
15.權利要求9-11之任一的方法，其中所說的生物樣品選自全血、血清、血漿、唾液、腦脊液和尿。
16.權利要求15的方法，其中所說的生物樣品是全血或血清。
17.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使所說的樣品與聚合酶鏈反應中的第一和第二寡核苷酸引物接觸，所說的第一和第二寡核苷酸引物包含按照權利要求5的DNA分子的至少約10個鄰接的核苷酸；和(b)在樣品中檢測在第一和第二寡核苷酸引物存在下擴增的DNA序列，由此檢測結核分枝桿菌感染。
18.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使所說的樣品與聚合酶鏈反應中的第一和第二寡核苷酸引物接觸，所說的第一和第二寡核苷酸引物包含選自SEQ ID No.3，11和12的DNA序列的至少約10個鄰接的核苷酸；和(b)在樣品中檢測在第一和第二寡核苷酸引物存在下擴增的DNA序列，由此檢測結核分枝桿菌感染。
19.權利要求17或18的方法，其中所說的生物樣品選自全血、痰、血清、血漿、唾液、腦脊液和尿。
20.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使樣品與一種或多種寡核苷酸探針接觸，所說探針包含按照權利要求5的DNA分子的至少約15個鄰接核苷酸；和(b)在樣品中檢測雜交到所說寡核苷酸探針上的DNA序列，由此檢測結核分枝桿菌感染。
21.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使樣品與一種或多種寡核苷酸探針接觸，所說探針包含選自SEQID No.3，11和12的DNA序列的至少約15個鄰接核苷酸；和(b)在樣品中檢測雜交到所說寡核苷酸探針上的DNA序列，由此檢測結核分枝桿菌感染。
22.權利要求20或21的方法，其中所說的生物樣品選自全血，痰、血清、血漿、唾液、腦脊液和尿。
23.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使所說的生物樣品與能夠結合到按照權利要求1-4之任一的多肽上的結合劑接觸；和(b)在樣品中檢測結合到結合劑上的蛋白質或多肽，由此檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染。
24.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使所說的生物樣品與能夠結合到多肽上的結合劑接觸，所說的多肽具有由SEQ ID No.129和130給出的序列的N端序列；和(b)在樣品中檢測結合到結合劑上的蛋白質或多肽，由此檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染。
25.一種用于檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染的方法，該方法包括(a)使所說的生物樣品與能夠結合到多肽上的結合劑接觸，所說的多肽由選自下組的DNA序列編碼SEQ ID No.3，11和12的序列、這些序列的補體、以及與SEQ ID No.3，11和12所示的序列雜交的DNA序列；和(b)在樣品中檢測結合到結合劑上的蛋白質或多肽，由此檢測生物樣品中的結核分枝桿菌感染。
26.權利要求23-25之任一的方法，其中所說的結合劑是單克隆抗體。
27.權利要求23-25之任一的方法，其中所說的結合劑是多克隆抗體。
28.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含(a)一種或多種按照權利要求1-4之任一的多肽；和(b)一種檢測試劑。
29.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含(a)一種或多種具有選自由SEQ ID No.129和130給出的序列的N端序列的多肽；和(b)一種檢測試劑。
30.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含(a)一種或多種由選自下組的DNA序列SEQ ID No.3，11和12的序列、這些序列的補體、以及與SEQ ID No.3，11和12所示的序列雜交的DNA序列編碼的多肽；和(b)一種檢測試劑。
31.權利要求28-30之任一的試劑盒，其中所說的多肽是固定化在固相支持物上的。
32.權利要求31的試劑盒，其中所說的固相支持物包含硝化纖維素、乳膠或塑料材料。
33.權利要求28-30之任一的試劑盒，其中所說的檢測試劑包含結合到結合劑上的報道基團。
34.權利要求33的試劑盒，其中所說的結合劑選自抗-免疫球蛋白、蛋白質G，蛋白質A和凝集素。
35.權利要求33的試劑盒，其中所說的報道基團選自放射性同位素、熒光基團、發光基團、酶、生物素以及染料顆粒。
36.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含第一聚合酶鏈反應引物與第二聚合酶鏈反應引物，所說的第一和第二引物包含按照權利要求5的DNA分子的至少約10個鄰接的核苷酸。
37.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含第一聚合酶鏈反應引物與第二聚合酶鏈反應引物，所說的第一和第二引物包含選自SEQ ID No.3，11和12的DNA序列的至少約10個鄰接的核苷酸。
38.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含至少一種寡核苷酸探針，所說寡核苷酸探針包含按照權利要求5的DNA分子的至少約15個鄰接核苷酸。
39.一種診斷試劑盒，該試劑盒包含至少一種寡核苷酸探針，所說寡核苷酸探針包含選自SEQ ID No.3，11和12的DNA序列的至少約15個鄰接核苷酸。
40.一種單克隆抗體，該抗體結合到按照權利要求1-4之任一的多肽上。
41.一種多克隆抗體，該抗體結合到按照權利要求1-4之任一的多肽上。
42.一種融合蛋白，該融合蛋白包含按照權利要求1-4之任一的兩種或多種多肽。
43.一種融合蛋白，該融合蛋白包含按照權利要求1-4之任一的一種或多種多肽以及ESAT-6(SEQ ID No.99)。
44.一種融合蛋白，該融合蛋白包含具有由SEQ ID No.129和130給出的序列的N端序列的多肽。
全文摘要
本發明公開了用于診斷結核病的化合物和方法。所提供的化合物包括多肽以及編碼這些多肽的DNA,所說的多肽含有一種或多種結核分枝桿菌分泌或非分泌蛋白質的至少一種抗原性部分。含有這些多肽或DNA序列和合適的檢測試劑的診斷試劑盒可以用于在患者和生物樣品中檢測結核分枝桿菌感染。本發明也提供了抗這些多肽的抗體。
文檔編號C12N15/09GK1200146SQ96197467
公開日1998年11月25日 申請日期1996年8月30日 優先權日1995年9月1日
發明者S·G·里德, Y·A·W·斯克凱, D·C·笛勒隆, A·卡穆普斯-尼托, R·胡格藤, T·H·威德維克, D·R·特瓦德茨克 申請人:科里克薩有限公司