綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法
【專利摘要】本發明涉及綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法。所述方法包括步驟：(1)阿莫西林母液濃縮：將酶法合成阿莫西林母液pH調節至8.0～9.5，納濾濃縮，得到母液濃縮液；(2)酶催化合成阿莫西林：母液濃縮液在pH5.8～7.0，在合成用固定化青霉素酰化酶存在下，6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯轉化為阿莫西林；(3)采用超濾和納濾制備D-對羥基苯甘氨酸濃縮液：在酶催化反應結束后，分離得到阿莫西林晶體和阿莫西林二次母液，該二次母液經超濾、納濾，得到D-對羥基苯甘氨酸濃縮液；以及(4)D-對羥基苯甘氨酸結晶。本發明通過酶催化合成阿莫西林的間接方法消耗了母液中殘留的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯，并提高了D-對羥基苯甘氨酸的產品質量和產率。
【專利說明】綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥【技術領域】，涉及綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法。【背景技術】
[0002] 阿莫西林（Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一種最常用的青霉素類廣 譜β_內酰胺類抗生素。阿莫西林殺菌作用較強，具有廣譜、高效、毒副作用小的特點，在醫 藥衛生領域得到了廣泛的應用，其制劑主要有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等。
[0003]目前合成阿莫西林的方法主要有兩種：一種為化學合成法，另一種為酶催化合成 法（簡稱酶法）。阿莫西林工業生產始于二十世紀六、七十年代，傳統上采用化學合成法合 成，由于其工藝成熟，合成產率高，目前仍然是大多數國家和企業普遍采用的生產工藝。化 學合成法需要活化、縮合、保護和去保護等步驟，反應復雜，整個反應過程需要用到多種有 機化學原料，而且反應條件苛刻，同時還產生大量的三廢，污染較嚴重。另外，出于整個反應 體系的組成比較復雜，后期的產物分離提純難度很大，得到的產品往往含有一定量的雜質， 因此在實際的應用中受到了一定的限制。而利用酶法合成阿莫西林，可避免有機溶媒的使 用，反應條件溫和、能耗低、易操作、整個過程綠色環保；同時，酶法合成的阿莫西林純度高 于化學法合成的產品，藥物的安全性和穩定性得到大幅提升。目前酶法存在的不足就是青 霉素酰化酶水解活性較強，反應產率與合成水解比值不高，限制了酶法生產技術的產業化 推廣。2011年，隨著酶固定化技術的發展，催化性能優異的固定化青霉素酰化酶隨之面世， 酶法已逐步取代化學合成法成為阿莫西林生產的最主要的方法。
[0004] 酶法合成阿莫西林工藝中，大都采用D-對羥基苯甘氨酸甲酯作為酰基側鏈供體， 在合成用固定化青霉素酰化酶催化作用下與6-ΑΡΑ(6-氨基青霉烷酸）縮合生成阿莫西林。 由于縮合反應是在水相中進行的，青霉素酰化酶自身的水解活性較強，因此原料D-對羥基 苯甘氨酸甲酯和產物阿莫西林都有一定程度的水解，結晶母液中有大量的D-對羥基苯甘 氨酸存在，此外母液中仍有部分未被提取的阿莫西林以及未參與合成反應的6-ΑΡΑ和D-對 羥基苯甘氨酸甲酯，這就使得酶法合成阿莫西林的經濟性大打折扣，成為產業化推廣的技 術瓶頸。所以，如何有效地綜合回收利用母液中的上述有效成分成為當前阿莫西林酶法合 成工藝面臨的重要研究課題。
[0005] 中國專利文獻CN102392060A公開了一種利用納濾膜回收酶法合成阿莫西林母 液中有效成分的方法，該方法使用納濾膜將青霉素酰化酶水解后的母液進行濃縮處理， 再利用等電點結晶法分離回收母液中的6-ΑΡΑ和D-對羥基苯甘氨酸。中國專利文獻 CN102816803A公開了一種酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方法，是將青霉素 酰化酶水解后的母液經過大孔吸附樹脂處理，得到的6-ΑΡΑ洗脫液作為酶法合成阿莫西林 工藝中原料套用，而D-對羥基苯甘氨酸洗脫液經超濾、納濾、結晶而得到成品。這些專利文 獻中雖然給出了解決酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方法，但其仍存在許多 不盡如人意的地方。例如，母液提取回收過程中的酶裂解工藝步驟使過程中產生了多種降 解物，而該溶液直接采用納濾濃縮，不僅能耗大，且濃縮后的溶液所含成分復雜，由此方法 回收6-APA和D-對羥基苯甘氨酸效率低下，產品純度差。另外，在CN102816803A中利用大 孔吸附樹脂處理母液，雖然D-對羥基苯甘氨酸和6-APA都被回收，但是6-APA洗脫液中含 有大量的雜質，直接用于阿莫西林合成，這些雜質勢必會累積到產品中，進而影響產品的質 量和安全，此外，樹脂的使用會有大量的廢水產生，不僅增加了產品的回收成本，而且對環 境造成較大的影響。且兩件專利文獻中均沒有涉及母液中D-對羥基苯甘氨酸甲酯、阿莫西 林的轉化或回收。在現有技術中，對更加有效地且環境友好地綜合回收阿莫西林母液中殘 留的有效成分、最大程度地挖掘殘留母液的價值，存在需要。
【發明內容】
[0006] 因此，本發明的目的在于提供一種工藝設計合理、操作簡便、回收效果好、產品質 量優異且環境友好的綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法，即回收母液中D-對 羥基苯甘氨酸和阿莫西林，母液中殘留的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯經濃縮后，在合 成用固定化青霉素酰化酶的催化作用下轉化為阿莫西林時也被回收利用。
[0007] 為了實現本發明目的，本發明所采用的技術方案為：利用合成用固定化青霉素酰 化酶將阿莫西林母液濃縮液中的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯轉化為阿莫西林，結晶得 到阿莫西林產品，再將二次母液中的D-對羥基苯甘氨酸經超濾、納濾、結晶后回收利用。根 據本發明，本發明提供的綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法，包括如下步驟：
[0008] (1)阿莫西林母液濃縮
[0009] 酶法合成阿莫西林母液在阿莫西林結晶分離之后，使用堿將該母液pH調節至 8. 0?9. 5,然后采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜將該阿莫西林母液濃縮，得 到阿莫西林母液濃縮液；
[0010] ⑵酶催化合成阿莫西林
[0011] 將上述步驟（1)得到的阿莫西林母液濃縮液用酸調節pH至5. 8?7. 0,向其中投 入合成用固定化青霉素酰化酶，濃縮液中的6-氨基青霉烷酸和D-對羥基苯甘氨酸甲酯在 酶的作用下轉化為阿莫西林，在反應60?120分鐘后，加入阿莫西林晶種使得阿莫西林充 分合成并以結晶形式析出；
[0012] (3)采用超濾和納濾制備D-對羥基苯甘氨酸濃縮液
[0013] 在酶催化反應結束后，采用篩網將固定化青霉素酰化酶從反應液中分離出，得到 阿莫西林懸濁液；該阿莫西林懸濁液經濾布過濾得到阿莫西林晶體和阿莫西林二次母液； 采用截留分子量為1000?1500道爾頓的超濾膜將阿莫西林二次母液超濾除雜，得到超濾 濾出液；然后采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜將上述濾出液進行濃縮，得到 D-對羥基苯甘氨酸濃縮液；
[0014] (4)D-對羥基苯甘氨酸結晶
[0015] 在30°C?45°C條件下，用酸將上述步驟（3)得到的D-對羥基苯甘氨酸濃縮液的 PH值調節至4. 5?5. 5,D-對羥基苯甘氨酸結晶逐漸析出，降溫至0°C?KTC，養晶，過濾， 干燥，得到D-對羥基苯甘氨酸。
[0016] 與現有技術相比，本發明的優點在于：
[0017] 通過對酶法阿莫西林母液中各種成分的有效濃縮，在合成用固定化青霉素酰化酶 的作用下，將母液中濃縮富集的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯轉化為阿莫西林，然后分 別提取阿莫西林和D-對羥基苯甘氨酸，做到了母液中有效成分的綜合回收。本發明使用全 新的工藝成功回收了母液中的阿莫西林，創造了新的經濟增長點，而且通過酶催化合成阿 莫西林的間接方法消耗了母液中殘留的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯，并提高了D-對 羥基苯甘氨酸的產品質量。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發明的綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法的工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0019] 下面，更具體地說明本發明的綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法。
[0020] 在所述步驟（1)阿莫西林母液濃縮中，酶法合成阿莫西林母液在阿莫西林結晶分 離之后，利用堿將PH調節至8. 0?9. 5,然后采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜 將該阿莫西林母液濃縮，得到阿莫西林母液濃縮液。
[0021] 其中，酶法合成阿莫西林母液在阿莫西林結晶分離之后，利用堿將pH調節至 8. 0?9. 5,且優選8. 5?9. 0,所用堿可以為氫氧化鈉或氨水；在該pH條件下母液中的各 物質的溶解度都相對較高，保證了母液在納濾濃縮過程中不會有晶體析出。
[0022] 然后，采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜，更優選截留分子量為150? 200道爾頓的納濾膜，最優選截留分子量為150道爾頓的納濾膜，將該阿莫西林母液濃縮， 一般在5?8°C低溫條件下將阿莫西林母液濃縮，該過程中僅有部分無機鹽透過膜進入濾 出液，其他物質均被截留在濃縮液中。
[0023] 在所得到的母液濃縮液中，一般D-對羥基苯甘氨酸的濃度為27?37g/L，6_APA 的濃度為9?16g/L，阿莫西林的濃度為15?25g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為9? 16g/L ;且優選D-對羥基苯甘氨酸的濃度為30?34g/L，6-APA的濃度為11?14g/L，阿莫 西林的濃度為18?21g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為11?15g/L。
[0024] 在所述步驟（2)酶催化合成阿莫西林中，將上述步驟（1)得到的母液濃縮液用酸 調節pH至5. 8?7. 0,向其中投入合成用固定化青霉素酰化酶，濃縮液中的6-氨基青霉烷 酸和D-對羥基苯甘氨酸甲酯在酶的作用下轉化為阿莫西林，在反應60?120分鐘后，加入 阿莫西林晶種使得阿莫西林充分合成并以結晶形式析出。
[0025] 在所述步驟（2)中，所用酸可以為鹽酸；所用的合成用固定化青霉素酰化酶活力 一般為70?150U/g，且優選合成用固定化青霉素酰化酶活力為95?130U/g，每升母液濃 縮液所對應的投酶量為8000?12000U，該合成用固定化青霉素酰化酶可以市購得到，例如 湖南福萊格生物技術有限公司生產的合成用固定化青霉素酰化酶（SIPA);反應過程中無 需對pH進行調節，僅需控制溫度15?20°C，優選18?20°C;在反應60?120分鐘后，力口 入阿莫西林晶種使得阿莫西林充分合成并以結晶形式析出，養晶30?60分鐘后反應結束。
[0026] 在所述步驟（3)采用超濾和納濾制備D-對羥基苯甘氨酸濃縮液中，在酶催化反 應結束后，采用篩網將固定化青霉素酰化酶從反應液中分離出，得到阿莫西林懸濁液；該 阿莫西林懸濁液經濾布過濾得到阿莫西林晶體和阿莫西林二次母液；采用截留分子量為 1000?1500道爾頓的超濾膜將阿莫西林二次母液超濾除雜，得到超濾濾出液；然后采用截 留分子量為150?300道爾頓的納濾膜將上述濾出液進行濃縮，得到D-對羥基苯甘氨酸濃 縮液。
[0027] 其中，在酶催化反應結束后，首先使用80?100目篩網，優選90目篩網，完成固定 化青霉素酰化酶顆粒與阿莫西林懸濁液的分離，固定化青霉素酰化酶經過洗滌后可以重復 使用，而分離得到的阿莫西林懸濁液再經1?10微米濾布，優選5微米濾布過濾后，進一步 完成阿莫西林結晶體與阿莫西林二次母液的分離。該二次母液中含有下一步需要回收的大 量的D-對羥基苯甘氨酸，此外仍含有少量的阿莫西林、6-APA、D-對羥基苯甘氨酸甲酯、雜 質和無機鹽。
[0028] 采用截留分子量為1000?1500道爾頓的超濾膜，更優選截留分子量為1000道 爾頓的超濾膜，將阿莫西林二次母液超濾除雜，得到超濾濾出液。該過程中只有無機鹽與 D-對羥基苯甘氨酸透過膜進入濾出液，其他組分均被截留除去，因而獲得純度非常高的 D-對輕基苯甘氨酸濾出液。
[0029] 采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜，更優選截留分子量為150?200 道爾頓的納濾膜，最優選截留分子量為150道爾頓的納濾膜，將上述濾出液進行濃縮，該過 程中又有部分鹽被除去，最終得到濃縮的D-對羥基苯甘氨酸溶液，其中納濾的濾出液可以 循環用于洗滌上述超濾的濃殘物。
[0030] 在所得到的D-對羥基苯甘氨酸濃縮液中，一般D-對羥基苯甘氨酸的濃度為60? 70g/L，6-APA的濃度為0?0. 5g/L，阿莫西林的濃度為0?0. 5g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯 的濃度為1?2g/L;且優選D-對羥基苯甘氨酸的濃度為63?67g/L，6-APA的濃度為0? 0. 5g/L，阿莫西林的濃度為0?0. 5g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為1?2g/L。
[0031] 在所述步驟（4)D-對羥基苯甘氨酸結晶中，在30°C?45°C，優選35°C?40°C條 件下，可以用濃鹽酸將濃縮的D-對羥基苯甘氨酸溶液的pH值緩慢調節至4. 5?5. 5,優選 5. 0?5. 5,D-對羥基苯甘氨酸結晶逐漸析出，緩慢降溫至0°C?KTC，優選5°C?KTC，養 晶，過濾，所得固體干燥，即得到質量符合標準的D-對羥基苯甘氨酸產品。其中的結晶母液 可以循環至上述步驟（3)超濾過程的二次母液中，從而大幅提高D-對羥基苯甘氨酸的收 率。
[0032] 下面通過實施例更具體地說明本發明，但本發明的保護范圍不局限于這些實施例 中。
[0033] 實施例1
[0034] 按如下步驟綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分：
[0035] (1)阿莫西林母液濃縮
[0036] 取阿莫西林結晶分離之后的酶法合成阿莫西林母液1000L，高效液相色譜檢測母 液中各成分的含量，檢測結果示于下面表1中。用40wt%氫氧化鈉溶液將母液pH調節至 9.0,使得母液中的各種物質的溶解度都相對較高，保證了在納濾濃縮過程中不會有晶體析 出；然后采用截留分子量為150道爾頓的納濾膜在5?8°C條件下將阿莫西林母液納濾濃 縮至100L，該過程中僅有部分無機鹽和少量D-對羥基苯甘氨酸透過膜進入濾出液，其他組 分均被截留，濃縮后的母液中各成分高效液相色譜檢測結果示于下面表1中。
[0037] (2)酶催化合成阿莫西林
[0038] 在20°C，將上述步驟⑴得到的母液濃縮液用體積分數比為30%濃鹽酸調節pH 至6. 5,向其中投入酶活力為95U/g的合成用固定化青霉素酰化酶（湖南福萊格生物技術有 限公司）l〇526g，濃縮液中的6-氨基青霉烷酸和D-對羥基苯甘氨酸甲酯在酶的作用下轉化 為阿莫西林，當反應60分鐘以后，加入44g阿莫西林晶種，此時阿莫西林快速合成并以晶體 形式析出，養晶30分鐘后反應結束，反應液中的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯被充分地 利用。
[0039] (3)采用超濾和納濾制備D-對羥基苯甘氨酸濃縮液
[0040] 在酶催化反應結束后，采用90目篩網將固定化青霉素酰化酶從反應液中分離出， 得到阿莫西林懸濁液；該阿莫西林懸濁液經5微米濾布過濾后得到阿莫西林晶體（3871g) 和阿莫西林二次母液，該阿莫西林二次母液體積約為97L，該母液中含有高濃度的D-對羥 基苯甘氨酸和少量的阿莫西林、6-APA、D-對羥基苯甘氨酸甲酯和雜質，二次母液各組分檢 測結果參見表1 ;
[0041] 采用截留分子量為1000道爾頓的超濾膜將阿莫西林二次母液超濾除雜，得到超 濾濾出液，該過程中大部分D-對羥基苯甘氨酸透過膜進入濾出液，其他組分均被截留，該 步得濾出液90L，其各成分檢測結果參見表1 ;
[0042] 然后采用截留分子量為150道爾頓的納濾膜將上述濾出液進行濃縮，得到D-對羥 基苯甘氨酸濃縮液40L，其各成分檢測結果參見表1 ;
[0043] (4)D-對羥基苯甘氨酸結晶
[0044] 在38°C?40°C條件下，用體積分數比為30%濃鹽酸將上述步驟（3)得到的D-對 羥基苯甘氨酸濃縮液的PH值緩慢調節至5. 5,D-對羥基苯甘氨酸晶體逐漸析出，而后降溫 至5°C，養晶，過濾，干燥，得到D-對羥基苯甘氨酸產品（1473g)。
[0045] 其中分離出的結晶母液可以循環至上述步驟（3)超濾過程的二次母液中，從而大 幅提高D-對羥基苯甘氨酸的總收率，總收率從41. 49提高至73. 46%，即單批多產出D-對 輕基苯甘氨酸1135g。
[0046] 表1為各個步驟中高效液相色譜檢測母液中各成分的含量
[0047]
【權利要求】
1. 一種綜合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法，包括如下步驟： (1) 阿莫西林母液濃縮 酶法合成阿莫西林母液在阿莫西林結晶分離之后，使用堿將該母液pH調節至8. 0? 9. 5,然后采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜將該阿莫西林母液濃縮，得到阿莫 西林母液濃縮液； (2) 酶催化合成阿莫西林 將上述步驟（1)得到的阿莫西林母液濃縮液用酸調節pH至5. 8?7. 0,向其中投入合 成用固定化青霉素酰化酶，濃縮液中的6-氨基青霉烷酸和D-對羥基苯甘氨酸甲酯在酶的 作用下轉化為阿莫西林，在反應60?120分鐘后，加入阿莫西林晶種使得阿莫西林充分合 成并以結晶形式析出； (3) 采用超濾和納濾制備D-對羥基苯甘氨酸濃縮液 在酶催化反應結束后，采用篩網將固定化青霉素酰化酶從反應液中分離出，得到阿莫 西林懸濁液；該阿莫西林懸濁液經濾布過濾得到阿莫西林晶體和阿莫西林二次母液；采用 截留分子量為1000?1500道爾頓的超濾膜將阿莫西林二次母液超濾除雜，得到超濾濾出 液；然后采用截留分子量為150?300道爾頓的納濾膜將上述濾出液進行濃縮，得到D-對 羥基苯甘氨酸濃縮液； (4) D-對羥基苯甘氨酸結晶 在30°C?45°C條件下，用酸將上述步驟（3)得到的D-對羥基苯甘氨酸濃縮液的pH值 調節至4. 5?5. 5, D-對羥基苯甘氨酸結晶逐漸析出，降溫至0°C?10°C，養晶，過濾，干燥， 得到D-對羥基苯甘氨酸。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征是，在所述步驟（1)中，利用堿將pH調節至 8. 5?9. 0,所用堿為氫氧化鈉或氨水；采用截留分子量為150?200道爾頓的納濾膜，在 5?8°C低溫條件下將阿莫西林母液濃縮。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征是，在所述步驟（1)中，在所得到的阿莫西林母 液濃縮液中，D-對羥基苯甘氨酸的濃度為27?37g/L，6-氨基青霉烷酸的濃度為9?16g/ L，阿莫西林的濃度為15?25g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為9?16g/L。
4. 根據權利要求3所述的方法，其特征是，在所述步驟（1)中，在所得到的阿莫西林母 液濃縮液中，D-對羥基苯甘氨酸的濃度為30?34g/L，6-氨基青霉烷酸的濃度為11?14g/ L，阿莫西林的濃度為18?21g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為11?15g/L。
5. 根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征是，在所述步驟⑵中，所用酸為 鹽酸；所用的合成用固定化青霉素酰化酶活力為70?150U/g，每升母液濃縮液所對應的投 酶量為8000?12000U ;反應溫度為15?20°C ;在反應60?120分鐘后，加入阿莫西林晶 種使得阿莫西林充分合成并以結晶形式析出，養晶30?60分鐘后反應結束。
6. 根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征是，在所述步驟（3)中，在酶催化 反應結束后，使用80?100目篩網完成固定化青霉素酰化酶顆粒與阿莫西林懸濁液的分 離，而分離得到的阿莫西林懸濁液再經1?10微米濾布過濾完成阿莫西林結晶體與阿莫西 林二次母液的分離；采用截留分子量為1000道爾頓的超濾膜，將阿莫西林二次母液超濾除 雜，得到超濾濾出液；采用截留分子量為150?200道爾頓的納濾膜將所述濾出液進行濃 縮。
7. 根據權利要求6所述的方法，其特征是，在所述步驟（3)中，在所得到的D-對羥基苯 甘氨酸濃縮液中，D-對羥基苯甘氨酸的濃度為60?70g/L，6-氨基青霉烷酸的濃度為0? 0. 5g/L，阿莫西林的濃度為0?0. 5g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為1?2g/L。
8. 根據權利要求7所述的方法，其特征是，在所述步驟（3)中，在所得到的D-對羥基苯 甘氨酸濃縮液中，D-對羥基苯甘氨酸的濃度為63?67g/L，6-氨基青霉烷酸的濃度為0? 0. 5g/L，阿莫西林的濃度為0?0. 5g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為1?2g/L。
9. 根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征是，在所述步驟（4) D-對羥基苯 甘氨酸結晶中，在30°C?45°C，用濃鹽酸將D-對羥基苯甘氨酸濃縮液的pH值緩慢調節至 5. 0?5. 5, D-對羥基苯甘氨酸結晶逐漸析出，緩慢降溫至5°C?10°C，養晶，過濾，干燥，得 到D-對羥基苯甘氨酸。
10. 根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征是，在所述步驟（2)中，所用酸為 鹽酸；所用的合成用固定化青霉素酰化酶活力為70?150U/g，每升母液濃縮液所對應的投 酶量為8000?12000U ;反應溫度為15?20°C ;在反應60?120分鐘后，加入阿莫西林晶 種使得阿莫西林充分合成并以結晶形式析出，養晶30?60分鐘后反應結束； 在所述步驟（3)中，在酶催化反應結束后，使用80?100目篩網完成固定化青霉素酰 化酶顆粒與阿莫西林懸濁液的分離，而分離得到的阿莫西林懸濁液再經1?10微米濾布過 濾完成阿莫西林結晶體與阿莫西林二次母液的分離；采用截留分子量為1000道爾頓的超 濾膜，將阿莫西林二次母液超濾除雜，得到超濾濾出液；采用截留分子量為150?200道爾 頓的納濾膜將所述濾出液進行濃縮；在所述步驟（3)中，在所得到的D-對羥基苯甘氨酸濃 縮液中，D-對羥基苯甘氨酸的濃度為60?70g/L，6-氨基青霉烷酸的濃度為0?0. 5g/L， 阿莫西林的濃度為〇?〇. 5g/L，D-對輕基苯甘氨酸甲酯的濃度為1?2g/L ; 在所述步驟（4) D-對羥基苯甘氨酸結晶中，在30°C?45°C，用濃鹽酸將D-對羥基苯甘 氨酸濃縮液的pH值緩慢調節至5. 0?5. 5, D-對羥基苯甘氨酸結晶逐漸析出，緩慢降溫至 5°C?10°C，養晶，過濾，干燥，得到D-對羥基苯甘氨酸。
【文檔編號】C12P37/04GK104357528SQ201410594657
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月29日 優先權日:2014年10月29日
【發明者】白延峰, 劉君臣, 侯瑞峰, 刁夏, 王雁, 李樹有, 馮濤 申請人:國藥集團威奇達藥業有限公司