一種3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一種3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途，是以3-吡咯烷酮化合物(化合物IIIa或IIIb)為底物，在轉氨酶和氨基供體的作用下，發生轉氨酶反應得到（S）－3－氨基吡咯烷化合物（化合物II）；再發生分子內關環、脫除氨基保護基得到(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷（化合物I）。本發明為莫西沙星中間體提供了一種成本低、工藝流程短、對環境友好的合成技術，將具有巨大的市場應用價值，適合大規模工業化生產。
【專利說明】-種3-氨基化略燒化合物及其合成方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥【技術領域】，涉及3-氨基化咯焼化合物制備【技術領域】，尤其涉 及一種3-氨基化咯焼化合物及其合成方法和用途，
【背景技術】
[0002] 3-氨基化咯焼化合物主要用于制備唾諾麗類抗菌藥物莫西沙星的手性中間體 (S，S)-2,8-二氮雜雙環[4, 3,0]壬焼。
[0003] 莫西沙星（Moxifloxacin)是新一代氣唾諾麗類抗菌藥物，最早由德國拜爾公司 研制開發成功，于1999年9月在德國首先上市，商品名Avelox。同年12月，莫西沙星獲得 抑A批準在美國上市，后來陸續在全世國許多國家和地區上市。在臨床上廣泛應用于治療呼 吸道感染如獲得性肺炎、慢性支氣管炎爭性發作、急性細菌性鼻竇炎等。
[0004] (S，巧-2,8-二氮雜雙環[4, 3,0]壬焼化合物（I)是莫西沙星的關鍵手性中間體， 分子結構有脈巧和化咯焼兩個骨架結構和兩個手性中也，已報道的制備方法主要分為兩種 合成路線：脈巧路線和化咯焼路線（路線一）。
[000引 路線一
【權利要求】
1. 一種3-氨基吡咯烷化合物（II)，其特征在于其結構式為：
其中，R為氨基保護基；Z為氧或兩個氫原子，當Z為兩個氫原子時，Y為氯、溴、碘或羥 基磺酸酯；當Z為氧時，Y為氫、羥基或C1-6烷氧基。
2. 如權利要求1所述的一種3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的3-氨基吡咯烷 化合物II為3-氨基吡咯烷化合物Ila，化合物
IIa的結構式為： 其中，R為氨基保護基，Rl為氫或C1-6烷基。
3. 如權利要求1所述的一種3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的3-氨基吡咯烷 化合物II為3-氨基吡咯烷化合物Ilb，化合物IIb的結構式為：
其中，R為氨基保護基，Rl為氫或C1-6烷基；Y為氯、溴、碘或羥基磺酸酯。
4. 如權利要求1-3中任一項所述的3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的氨基保 護基R為苯基、芐基、對甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、乙氧羰基、甲氧羰 基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-聯苯基-2-丙氧羰基、鄰苯二甲酰亞胺 基、三苯甲基或三氟乙酰基。
5. -種如權利要求1所述化合物II的用途，其特征在于用于制備（S，S)-2,8-二氮雜 雙環[4, 3,0]壬烷（化合物I)，（S，S)-2,8-二氮雜雙環[4, 3,0]壬烷（化合物I)的制備 方法包括如下步驟： 1) 化合物II通過官能團Y、Z與氨基進行分子內關環反應得到化合物Ia或化合物Ib ; 2) 化合物Ia通過還原酰胺再脫除保護基得到化合物I，或化合物Ib脫除保護基得到 化合物I ; 所述的化合物Ia的結構式為：
所述的化合物Ib的結構式為：
其中，R為氨基保護基；當Z = H2時，Y為氯、溴、碘或羥基磺酸酯；當Z = O時，Y為氫、 羥基或C1-6烷氧基。
6. 如權利要求5所述的用途，其特征在于所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保護基 R為芐基或三苯甲基時，則所述的步驟2)在Pd/C氫化的條件下脫除保護基，所述的Pd/C投 料量為底物的1?5%，反應溫度為25?80°C，反應壓力為0. 1?IMPa ;如果R是芐氧羰 基、2-聯苯基-2-丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基，則所 述的步驟2)在鹽酸的水溶液或氫氧化鈉水溶液中或水解酶的存在下脫除保護基，所述的 鹽酸水溶液與底物的摩爾比為2?6 :1，所述的反應溫度為50?100°C，所述的水解酶為 Candidantartica脂肪酶Novozym435,投產量為底物的1?10%。反應溫度為25?80°C, 所述的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液與底物的摩爾比為1?5 :1,所述的反應溫度為50? 100。。。
7. 如權利要求5所述的用途，其特征在于所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保護基 R是對甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、鄰苯二甲酰亞胺基或三氟乙酰基， 則所述的步驟2)在氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液中加熱脫除保護基或在水解酶存在下 脫除保護基，所述的氫氧化鈉水溶液與底物的摩爾比為1?5 :1，所述的反應溫度為50? 100°C，所述的水解酶為Candidantartica脂肪酶Novozym435,投產量為底物的1?10%。 反應溫度為25?80°C。
8. -種如權利要求2所述化合物（IIa)的制備方法，其特征在于，化合物IIIa通過轉 氨酶反應，在氨基供體、轉氨酶和溶劑存在下，反應生成化合物Ila，所述的氨基供體為異丙 胺，所述的轉氨酶為ω -轉氨酶，所述的溶劑為水與有機溶劑的混合溶劑或水，所述有機 溶劑是二甲亞砜、四氫呋喃或DMF，所述轉氨酶反應的PH值為7?10,所述轉氨酶反應的反 應溫度為10?50°C ; 所述的化合物IIIa的結構式為：
其中，R為氨基保護基，Rl為氫或C1-6烷基。
9. 一種如權利要求2所述化合物（IIb)的制備方法，其特征在于，化合物IIIb通過轉 氨酶反應，在氨基供體、轉氨酶和溶劑存在下，反應生成化合物Ilb，所述的氨基供體為異丙 胺，所述的轉氨酶為ω -轉氨酶，所述的溶劑為水與有機溶劑的混合溶劑或水，所述有機 溶劑是二甲亞砜、四氫呋喃或DMF，所述轉氨酶反應的PH值為7?10,所述轉氨酶反應的反 應溫度為10?50°C ; 所述的化合物IIIb的結構式為：
其中，R為氨基保護基，Y為氯、溴、碘或羥基磺酸酯。
10. -種（S，S)-2,8-二氮雜雙環[4, 3,0]壬烷（I)的酶催化合成方法，其特征在于化 合物IIIa或化合物IIIb在轉氨酶和水解酶的作用下，一鍋法合成化合物I。
【文檔編號】C12P17/18GK104262225SQ201410418987
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月24日 優先權日:2014年8月24日
【發明者】林義, 洪華斌, 顏劍波, 王志華 申請人:浙江新東港藥業股份有限公司