肌醇六磷酸酯用于預防骨質疏松癥的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及肌醇六磷酸酯用于預防骨質疏松癥的應用。具體地，本發明涉及肌醇六磷酸酯或其藥學上可接受的鹽用于制備預防或治療與鈣鹽晶體溶解有關的疾病，尤其是骨質疏松癥的藥劑的應用。該化合物可以用于制備具有抑制鈣鹽晶體溶解特性的功能食品、飲食補充劑、維生素補充劑、營養補充劑或食物補充劑、或植物治療產品。
【專利說明】肌醇六磷酸酯用于預防骨質疏松癥的應用
[0001]本發明是申請日2007年5月30日、標題為“肌醇六磷酸作為抑制鈣鹽晶體溶解的制劑用于預防骨質疏松癥的應用”申請號200780025083.8的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及肌醇六磷酸(phytate)(肌醇六磷酸酯)作為抑制鈣鹽(尤其是磷酸鈣)晶體溶解的制劑的應用。
[0003]特別地，在醫學領域中，本發明涉及肌醇六磷酸在預防骨質疏松癥中的應用。
[0004]本發明還涉及包括肌醇六磷酸的用于抑制鈣鹽晶體溶解的各種組合物。
【背景技術】
[0005]20世紀60年代以來，在人們最初談論結晶抑制劑時，很多物質由于具有防止或降低晶體形成的能力 而被歸類為抑制劑。然而卻缺少可防止已形成的晶體溶解的物質，尤其是在生命系統中。
[0006]已形成的鹽的溶解與某些疾病，例如骨質疏松癥尤其相關。骨質疏松癥，即，骨量減少且機械強度降低導致易于發生骨折。一般來說，骨質疏松癥是絕經后婦女以及老年人發生骨折的主要原因。骨質疏松癥沒有明確定義的早期階段(beginning)，直到最近，這種疾病最初的明顯體癥常常是引起疼痛或變形的髖骨、腕骨或椎骨骨折。由于雌激素水平下降，絕經是婦女患骨質疏松癥的主要原因。45歲以上的婦女，每5人中就有I人受骨質疏松癥的困擾，而75歲以上的婦女,每10人中有4人受此病的困擾。
[0007]對骨質疏松癥最好的治療是預防。青春發育期中充足的鈣攝取和體育鍛煉能夠增加骨密度，從而減少后期的骨流失并減小發生骨折的風險。在成年期消耗足夠的鈣和維生素對于骨健康是必要的。激素替代治療需要嚴格的婦科控制(gynaecological control)和慎重地選擇患者。對于具有低骨量或已確定患有骨質疏松癥、并且又不適于進行激素替代治療的絕經后婦女，雙磷酸鹽類(阿侖磷酸鈉(alendronate)或依替磷酸鈉(etidronate))和降血鈣素是預防骨流失的有效藥劑。
[0008]肌醇六磷酸或肌醇六磷酸酯分子作為鈣鹽結晶抑制劑的特性已為人所熟知(Grases F, Kroupa M,Costa-BauzaA.Studies on calci μ M oxalate monohydratecrystallisation.1nfluence of inhibitors.Urol Res 1994;22:39-43.GrasesF.Costa-BauzaA.Potentiometric study of the nucleation of calciμ M oxalatein presence of several additives.Clin Chem Enzym Comms1991;3:319-328.GrasesF, Ramis M, Costa-BauzaA.Effects of phytate and pyrophosphate on brushiteand hydroxyapatite crystallization.Comparison with the action of otherpolyphosphates.Urol Res2000; 28:136-140)。由于該分子具有六個憐酸酯基團，因而對二價和三價金屬離子(例如鈣離子)表現出高親和力。正是對鈣離子的這種親和力導致其抑制鈣鹽結晶的特性，這是由于其具有高的吸附到形成中的核或生長中的晶體的表面上的能力。這種能力使肌醇六磷酸具有預防病理性鈣化，例如腎結石發生的特性(Conte A, Ρ?ζ?Ρ,Garcia-Raja A, Grases F,Costa Bauza, Prieto RM.Urinary lithogenrisk test:usefulness in the evaluation of renal lithiasis treatment usingcrystallization inhibitors (citrate and phytate).Arch Esp Urol1999;52:305-310)>或心血管 |丐化發生的特性(Grases F，Sanchis P, PerelloJ, Isern B, PrietoRM, Fernandez-Palomeque C，Fiol M,Bonnin O, Torres JJ.Phytate (myo-1nositolhexakisphosphate)inhibits cardiovascular calcifications in rats.FrontBiosci2006;11:136-142)o
[0009]意想不到的是，本發明的發明人已經發現肌醇六磷酸在鈣鹽上的高吸附能力可以用來防止已經沉淀的鈣鹽發生溶解，這賦予了肌醇六磷酸一種新的特性，即對某些疾病如骨質疏松癥具有直接影響，使得可以利用肌醇六磷酸來治療該疾病。
[0010]在本領域中，與本發明最接近的文獻是中國專利CN1295862。概括地說，該專利披露了一種基于蛋殼和醋酸之間的反應來治療骨質疏松癥的方法，其中蛋殼和醋酸反應形成醋酸鈣，醋酸鈣用作患者的鈣補充劑。與此同時，利用溶菌酶和植酸蛋白(不完全是肌醇六磷酸，可以是不同的化合物)來調節鈣的吸收，其為用于抵抗骨質疏松癥的藥劑。
[0011]在專利US5057507、US5015634和W09109601中，披露了肌醇三磷酸酯的異構體可用于制備治療骨病的藥劑。如本發明說明書中所描述的，本發明的化合物，由于其結構，對鈣鹽晶體表現出更 高的抑制能力，并因此提供用于治療骨病(例如骨質疏松癥)的更為有效的藥劑。
【發明內容】
[0012]本發明的目的是獲得與【背景技術】部分所描述的特性有關的肌醇六磷酸酯(下文稱為肌醇六磷酸)的新的應用。
[0013]本發明的目的是一種包括肌醇六磷酸以防止鈣鹽晶體溶解的組合物。
[0014]下文描述的肌醇六磷酸的應用以前沒有披露過，其使用可以有利于治療某種病癥。特別地，已經發現包括肌醇六磷酸的組合物對鈣鹽(如磷酸鈣)晶體的溶解有抑制作用，這個事實使得該組合物可以用于骨質疏松癥的治療。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0015]圖1是示出了處理輕磷灰石(treating hydroxyapatite)在24小時內溶解的鈣量的曲線圖，該羥磷灰石預先在PH7.4下用不同濃度的肌醇六磷酸處理。
[0016]圖2是示出了在pH5下在不同濃度的肌醇六磷酸存在下處理羥磷灰石在24小時內溶解的鈣量的曲線圖。
【具體實施方式】
[0017]本發明涉及肌醇六磷酸(肌醇六磷酸酯)、或其任何藥學上可接受的鹽、或兩者的混合物用于制備預防或治療與鈣鹽晶體溶解有關的疾病(尤其是骨質疏松癥)的藥劑的應用。
[0018]本發明還涉及肌醇六磷酸用于制備鈣鹽(特別是磷酸鈣)晶體溶解抑制劑的應用。
[0019]本發明還涉及包括肌醇六磷酸，用于避免或預防鈣鹽晶體溶解的組合物，如功能食品、飲食補充劑、維生素補充劑、營養補充劑、食物補充劑或植物治療產品的制備。
[0020]在本發明中，應理解的是，“肌醇六磷酸”或“肌醇六磷酸酯”為與下式對應的分子:
[0021]
【權利要求】
1.包括具有下式的肌醇六磷酸酯
2.根據權利要求1所述的應用，其中，所述肌醇六磷酸酯是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈣-續鹽形式。
3.包括具有下式的肌醇六磷酸酯
4.根據權利要求3所述的應用，其中，所述肌醇六磷酸酯是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈣-續鹽形式。
5.根據權利要求1至4任一項所述的應用，其特征在于所述組合物適于通過口服、腸道外、局部、皮下、靜脈或肌肉途徑給予。
6.包括具有下式的肌醇六磷酸酯
7.根據權利要求6所述的應用，其中，所述肌醇六磷酸酯是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈣-續鹽形式。
8.包括具有下式的肌醇六磷酸酯
9.根據權利要求8所述的應用，其中，所述肌醇六磷酸酯是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈣-續鹽形式。
10.包括具有下式的肌醇六磷酸酯
11.根據權利要求10所述的應用，其中，所述肌醇六磷酸酯是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈣-續鹽形式。
【文檔編號】A23L1/30GK103908455SQ201410120874
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2007年5月30日 優先權日:2006年6月1日
【發明者】費利克斯·格拉塞斯弗雷謝達斯, 皮拉爾·桑奇斯科爾特斯, 安東尼婭·科斯塔-包薩, 霍安·佩雷略貝斯塔德, 拉斐爾·馬拉·普列托阿爾米拉利, 貝爾納特·伊塞恩阿門瓜爾, 拉蒙·加西亞岡薩雷斯 申請人:伊列斯巴利阿斯大學