專利名稱：穩定的含高濃度輔酶q10的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有自乳化能力的穩定的含高濃度輔酶QlO的組合物。
背景技術：
輔酶QlO是作為維生素之一的泛醌(2，3 —二甲氧基一 5 —甲基一 6 —聚異戊二烯基一 1，4 一苯醌)支鏈的異戊二烯單位為10的人類特有的泛醌類。該輔酶QlO是日本藥典中所記載的化合物。該輔酶QlO作為輔酶，為線粒體中的三磷酸腺苷的生產所必需，通過提高免疫功能，可確認出對心臟病、高血壓、風濕性心瓣膜病的有效性等。而且也進行了針對牙槽炎癥的有效性的研究。而且，近年來，作為營養強化劑以維持健康為目的而被廣泛飲用。輔酶QlO具有高的生理活性，且作為機體內存在的安全性高的物質，正在推行日常積極的攝取。但是，因輔酶QlO為水不溶性，同 時結晶性高，所以通常在通過乳化制成制劑時非常困難。而且，即使暫時制備成乳化組合物，也會在數日內發生輔酶QlO的結晶化而出現乳化組合物分離或乳化組合物固化的現象。此外，為確保作為制劑的效果，需要提高輔酶QlO的濃度，但由于此種水不溶性及高結晶性，通常的慣例是將輔酶QlO溶解于食用油中，進而為了在消化道內作為微粒分散而大量使用乳化劑來制成制劑。因此，提出了制成基本不使用乳化劑的自乳化制劑的方法。自乳化亦被稱為自發乳化的現象，是指通過與水或消化液接觸，不需要外力即可自發進行乳化的現象。作為利用該現象的制劑已知有自乳化型制劑。通過使用該技術，即使在機體內不經過由膽汁酸進行的乳化工序，也因進行了乳化而使低水溶性藥劑等變得易被吸收。通常，在水中溶解性低的生理活性成分即使口服攝取也難被吸收，至今為止，以改善水不溶性生理活性成分的吸收性為目的，一直在嘗試通過生理活性成分的微細化、乳化劑添加來改善水不溶性生理活性成分的吸收性。近年來，對于如輔酶QlO的具有高生理活性同時又因是水不溶性物質而難被吸收的物質，著眼于如下的所謂自乳化制劑，設法通過進行在制劑中配合I種或2種以上的乳化劑和用于使其溶解的油的制劑設計，僅在胃或腸內與消化液接觸即自發乳化.分散。此種制劑制成明膠制等的膠囊劑型時便于使用、適合攝取。但是，至今為止的自乳化制劑中，乳化劑的使用量多，液量也多。或有時使用具有強乳化作用的物質會因此導致消化道的炎癥。此外，還被指出乳化劑的一部分有可能在吸收后在肝臟內對肝細胞造成損傷。而且乳化劑的使用量多時，相對于此的I個膠囊內所含有的溶解在油劑中的生理活性成分即會減少。例如，專利文獻I中公開了作為油性溶劑(乳化劑)使用輔酶QlO的12.5 13.5倍量的聚甘油-10五油酸酯，作為穩定劑(輔助表面活性劑)配合輔酶QlO的0.4 1.6倍量的二酰基單癸酸(diacyl monocapric acid)而形成自乳化型軟膠囊的例子。該結果為在自乳化型軟膠囊中，需要輔酶QlO的12.9 15.1倍的乳化劑。
另一方面，為解決此種問題，本發明者進行深入研究的結果，開發出通過將溶血卵磷脂用作乳化劑，以一定比率配合液狀多元醇，制備以多元醇和中鏈甘油三酸酯(MCT)為主要成分的乳化物，在該乳化物中使作為水不溶性的代表例的輔酶QlO分散.溶解并將其內包的軟膠囊制劑，并進行了專利申請(專利文獻2)。根據此發明，可使乳化劑的含量為
0.5 3重量％。但是，軟膠囊具有如下缺點，因膠囊劑皮的厚度較厚，與膠囊自身的體積相比，可填充的容積比硬質膠囊小，在為給藥量多的藥物的情況下，所投給的膠囊個數會增多。近年來，一直在嘗試在硬質膠囊中填充自乳化性溶液。在專利文獻3中，公開了即使在羥丙基甲基纖維素(HPMC)制的硬質膠囊中填充自乳化制劑，制成硬質膠囊制劑，也可提供不會產生膠囊破裂，可維持穩定質量的硬質膠囊制劑。但是，有關該技術還存在問題。為制成含高濃度輔酶QlO的組合物，依賴于相對于油脂、乳化劑的輔酶QlO溶解力，且為使油脂在水中乳化還需要大量的乳化劑。現有技術文獻.
專利文獻.
專利文獻1.日本特開昭62 - 067019號公報專利文獻2.日本特開2011 - 012003號公報專利文獻3.日本特開2000 - 237284號公報專利文獻4.日本特開平03 - 279325公報專利文獻5.日本特開2007-289704號公報專利文獻6.日本特開2006 - 296422號公報專利文獻7.日本特開2003 - 238396號公報
發明內容
本發明為不使用用于溶解輔酶QlO的食用油即得到輔酶QlO的高濃度組合物的發明，而且，以提供即使極力減少乳化劑的配合量，在水中的輔酶QlO的分散性也良好的組合物為課題。進而還以提供填充了該組合物的具有自乳化能力的制劑及使用了該組合物的飲料的輔酶QlO強化方法為課題。本發明如下。(I) 一種液狀組合物，其特征在于，含有輔酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，實質上不含有油脂。(2)根據(I)中所述的組合物，其特征在于，輔酶QlO的含量為30質量％以上。(3)根據(I)或(2)中所述的組合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量為3質量％以下。(4)根據(I) (3)中任一項所述的組合物，其特征在于，進一步含有山梨糖醇。(5)根據(I) (4)中任一項所述的組合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量在每I質量份的輔酶QlO中為0.1質量份以下。(6)根據(I) (5)中任一項所述的組合物，其特征在于，輔酶QlO為非結晶狀態。(7)—種含有輔酶QlO的制劑，其 特征在于，在羥丙基甲基纖維素制硬質膠囊中填充(I) (6)中任一項所述的組合物。
(8) 一種輔酶QlO強化飲料的制造方法，其特征在于，將(I) (6)中任一項所述的組合物添加在飲料中。通過實施本發明，提供實質上不含有食用油等的油性物，含有高濃度的具有水分散性(自乳化性)的輔酶QlO的組合物。該組合物中所含有的輔酶QlO穩定地溶解在組合物中，不引起結晶化、分離等的變化，可長期保存。此外，該組合物與水或消化液接觸時會迅速形成含高濃度輔酶QlO的微粒而穩定分散，口服攝取時可迅速被小腸吸收。而且，填充了該組合物的羥丙基甲基纖維素膠囊制劑形成自乳化性輔酶QlO制劑。而且，因本發明的組合物不含有被現有技術認為是必需成分的油脂，可代替油脂增加輔酶QlO的量，所以，形成含高濃度輔酶QlO的組合物。而且，因該組合物與水接觸時，會瞬間形成含有輔酶QlO的組合物在水中分散且不發生沉淀、結晶化的穩定乳化物，所以，可簡便地在飲料、水中強化輔酶Q10。而且，還因本發明的組合物不配合用于溶解輔酶QlO的油脂，可提高組合物中的輔酶QlO濃度，可使膠囊制劑的形態更小型化，所以，具有老人、小兒均易飲用的效果。
圖1為測定將本發明的組合物分散在水中時的粒子分布的圖。圖2表示本發明的組合物的DSC測定結果。
具體實施例方式本發明的組合物為含有輔酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，實質上不含有油脂的液狀組合物。在現有技術中是將輔酶QlO溶解在食用油等中，而本申請發明通過在含有少量溶血卵磷脂的甘油溶液中摻 入加熱熔融的輔酶Q10，即可得到0/D狀態的輔酶QlO溶液。此處所述的0/D狀態是指多元醇包油型乳液狀態。通過形成此種組成，輔酶QlO與水或消化液接觸時瞬間分散而形成穩定的輔酶QlO分散液。填充含有該輔酶QlO的組合物的羥丙基甲基纖維素(以下為“HPMC”)膠囊以羥丙基甲基纖維素為基材來制備。作為一例，日本特開平03 - 279325公報記載有制造方法，由 Qualicaps 株式會社、Capsugel Japan 市售。輔酶QlO只要是作為醫藥品或食品添加劑使用，即可用于本發明的目的。也可以是還原型的輔酶Q10。作為本發明中使用的甘油，特別期望為濃甘油。通常，濃甘油指滿足日本藥典中收錄的規格(甘油含量98.0 101.0%)的甘油，但也可為日本食品添加劑公定書中規定的規格(甘油含量95.0%以上)。此外，也可將甘油的一部分作為山梨糖醇，將甘油和山梨糖醇并用。或也可使用被稱為糖醇的麥芽糖、糊精的還原物。多元醇配合量的優選方式為30 50重量％，但目標水不溶性成分的配合量的配合上限即可對應油性成分量來確定。本發明的實施例中可確認出，即使多元醇為85重量％，也可得到含有具有目標自乳化性的組合物的硬質膠囊劑。本發明中使用的溶血卵磷脂為卵磷脂的2位脂肪酸被磷脂酶A2除去的形態的化合物。優選原料中所含有的溶血磷脂酰膽堿的濃度可至少為18%以上，可特別優選溶血磷脂酰膽堿的濃度為65%以上。
本發明中，因本發明的組合物與水、消化液接觸時瞬間分散，所以必須含有一定量的水分。但是，有時水分含量多時，組合物會導致硬質膠囊的破裂、變形。為防止此種現象，控制水分的量非常重要。為了維持乳化能力且保證膠囊的穩定化，使水分與甘油或甘油和山梨糖醇的總和的重量比為1/3以下非常重要。超過該數值，水分量增加時，會發生硬質膠囊的破裂、變形。本發明的其他成分具有自乳化性的組合物中，根據需要，可配合具有抑菌作用的甘氨酸、甜菜堿、醋酸鈉、乙醇，作為粘度調節劑，可配合動植物性蠟(分散劑)、二氧化硅、淀粉或淀粉衍生物等。此外，因含有多元醇，所以可配合水溶性的維生素、礦物質等水溶性的有效成分。本發明的組合物為在水溶性的多元醇中加入親水性高的溶血卵磷脂，在其中分散油相而得到微細乳液(0/D)。通過將該乳液填充到HPMC制的硬質膠囊中而形成自乳化制齊U。該制劑為在胃、腸 內膠囊溶解而瞬間形成0/W乳液。本發明中，作為該多元醇使用甘油或甘油和山梨糖醇的混 合物來制備。本發明的0/D乳化組合物僅與水或消化液接觸即生成0/W乳液。因此，通過將其填充到HPMC制膠囊中，可得到填充具有自乳化性的組合物而形成的硬質膠囊制劑。在填充時，可使用用于在硬質膠囊中填充液體的裝置，例如由Capsugel Japan提供的填充裝置等進行。填充的液量、膠囊的容量可根據目的不同而進行各種選擇。而且通過將該組合物添加到適合的飲料中，即可容易地得到使輔酶QlO穩定分散的輔酶QlO強化飲料。實施例以下通過實施例、對比例更詳細地說明本發明，但本發明不限于這些實施例、對比例。實施例.對比例1.用表1、表2、表3的組成制備含高濃度輔酶QlO的組合物(實施例1 5、對比例1、對比例2)，進而將所得到的組合物填充到HPMC制硬質膠囊中，以制備含高濃度輔酶QlO的自乳化性制劑。表1.
權利要求
1.一種液狀組合物，其特征在于，含有輔酶Qio、溶血卵磷脂、甘油、水，實質上不含有油脂。
2.根據權利要求1中所述的組合物，其特征在于，輔酶QlO的含量為30質量％以上。
3.根據權利要求1或2中所述的組合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量為3質量％以下。
4.根據權利要求1 3中任一項所述的組合物，其特征在于，進一步含有山梨糖醇。
5.根據權利要求1 4中任一項所述的組合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量在每I質量份的輔酶QlO中為0.1質量份以下。
6.根據權利要求1 5中任一項所述的組合物，其特征在于，輔酶QlO為非結晶狀態。
7.一種含有輔酶QlO的制劑，其特征在于，在羥丙基甲基纖維素制硬質膠囊中填充權利要求I 6中任一項所述的組合物。
8.一種輔酶QlO強化飲料的制造方法，其特征在于，將權利要求1 6中任一項所述的組合物添加在飲料 中。
全文摘要
本發明以不使用用于溶解輔酶Q10的食用油即得到輔酶Q10的高濃度組合物為課題。使加溫熔融的輔酶Q10和溶血卵磷脂分散在甘油中，以形成輔酶Q10高濃度溶液。
文檔編號A23L1/30GK103238833SQ20131003880
公開日2013年8月14日 申請日期2013年1月31日 優先權日2012年2月1日
發明者折原洋一 申請人:株式會社芳珂