作為抗病毒劑的乳凝集素源性肽的制作方法

專利名稱：作為抗病毒劑的乳凝集素源性肽的制作方法
作為抗病毒劑的乳凝集素源性肽描述本發(fā)明涉及單體和多聚肽化合物，所述肽化合物具有抗病毒活性，特別是針對(duì)利用整合素的病毒，更特別是針對(duì)輪狀病毒。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含用于醫(yī)療應(yīng)用或用作食品添加劑的所述肽化合物的組合物。乳是乳清、酪蛋白的懸浮液和脂肪球的乳液在不同階段相互保持平衡的不均勻混合物。脂肪球通常為由雙層包圍的數(shù)滴甘油三酯，所述雙層是典型的脂質(zhì)雙分子層，其來(lái)自脂肪球由此起源的乳腺上皮細(xì)胞的頂端質(zhì)膜。與乳脂肪球的膜(乳脂肪球膜MFGM)相關(guān)的蛋白質(zhì)執(zhí)行的功能對(duì)新生兒和嬰幼兒是重要的。臨床研究(Kurugol等,2003; Newburg 等，1998;Morrow 等,2004)表明不完全母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒有兩次由于輪狀病毒而發(fā)展胃腸炎的風(fēng)險(xiǎn)。按照新生兒或嬰幼兒的營(yíng)養(yǎng)需求，喂養(yǎng)這些孩子各種類型的制備品(preparation)。在大多數(shù)情況下,這些配制品來(lái)自用蔬菜起源的必需脂肪進(jìn)行強(qiáng)化的脫脂牛乳。因此從這類制備品中排除了與乳脂肪球的膜(MFGM)相關(guān)的所有蛋白質(zhì)。以前的研究，也是美國(guó)專利No. 5，667，797的課題，顯示存在于人MFGM的生物化學(xué)化合物具有一些抗輪狀病毒活性。具體地，基本上不含其脂質(zhì)部分的乳脂肪球膜對(duì)抗輪狀病毒感染具有活性，而從牛MFGM分離的那些相同的分子并未顯示出這種功能。研究同樣顯示純化的人乳凝集素對(duì)輪狀病毒感染具有活性，而牛乳凝集素不具有這種活性(Kvistgaard 等,2004)。乳凝集素是存在于MFGM中的糖蛋白，可能通過(guò)與組成性磷脂相互作用而與膜相關(guān)。從不同的動(dòng)物物種中分離的不同乳凝集素特征在于有若干結(jié)構(gòu)域在N端區(qū)，這些類似于表皮生長(zhǎng)因子，并且朝向C端，它們是凝血因子V和VIII的同系物。牛乳凝集素包含427個(gè)氨基酸殘基，其包括18個(gè)氨基酸的N端信號(hào)序列，其在細(xì)胞內(nèi)加工過(guò)程中被裂解。無(wú)信號(hào)序列的理論分子量是約45. 6KDa,并且等電點(diǎn)是6. 63。人乳凝集素是387個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，包括23個(gè)氨基酸的N端信號(hào)序列。無(wú)信號(hào)序列的理論分子量是約40. 8KDa，等電點(diǎn)是8. 22。通過(guò)二維電泳(2D E)分離時(shí)，這兩種蛋白質(zhì)顯示大于理論值的表觀分子量存在重量差異被解釋為由于糖基化的存在。輪狀病毒是一種裸RNA病毒，其對(duì)于通過(guò)口腔和排泄物途徑傳遞的環(huán)境條件具有高耐受性。這種病毒的靶細(xì)胞是小腸絨毛的成熟頂端腸上皮細(xì)胞，由于感染，其隨著絨毛的萎縮而死亡。這種由感染引起的組織損傷會(huì)導(dǎo)致腸黏膜嚴(yán)重的功能改變，如電解質(zhì)的損失和水分吸收的減少，從而導(dǎo)致急性腹瀉。輪狀病毒屬于利用整合素作為細(xì)胞受體的病毒類型，S卩，輪狀病毒與整合素相互作用以進(jìn)行細(xì)胞附著和進(jìn)入。Graham等(Journal ofVirology, 2003年9月，第9969-9978頁(yè))公開(kāi)了對(duì)參與整合素相互作用的病毒蛋白質(zhì)和序列的研究，該整合素牽涉輪狀細(xì)胞的附著和進(jìn)入。特別是參考包含整合素配體序列DGE的病毒蛋白VP4，其參與利用整合素的輪狀病毒的結(jié)合。對(duì)整合素配體肽DGEA和GPRP進(jìn)行了研究。作者表明整合素配體肽可以劑量依賴性方式抑制猴輪狀病毒SAll結(jié)合并感染MA104細(xì)胞。Zarate等(Journal ofVirology, 2004年10月，第10839-10847頁(yè))涉及對(duì)輪狀病毒細(xì)胞的進(jìn)入的研究，并且特別涉及對(duì)介導(dǎo)病毒感染性的整合素識(shí)別位點(diǎn)的確立。Zarate等將其研究集中于CNP肽，發(fā)現(xiàn)所述肽與整合素相互作用和輪狀病毒的感染有關(guān)。輪狀病毒是導(dǎo)致五歲以下兒童的嚴(yán)重腸胃炎的最重要的原因。這種疾病正常情況下是自限性的并且無(wú)后遺癥，但致命的后果也是可能的，伴有脫水和電解質(zhì)失衡，這種現(xiàn)象主要發(fā)生在營(yíng)養(yǎng)不良的兒童和很少有機(jī)會(huì)獲得支持療法的兒童中。目前沒(méi)有特定的抗輪狀病毒的藥物，因此通過(guò)支持療法治療嚴(yán)重的胃腸炎，目的是恢復(fù)失去的液體和修正電解質(zhì)和酸堿失衡。由于輪狀病毒導(dǎo)致的伴有嚴(yán)重脫水的胃腸炎風(fēng)險(xiǎn)的主要人群是未滿兩歲兒童、營(yíng)養(yǎng)不良和/或免疫缺陷的兒童和住院和/或在社區(qū)治療的那些兒童。在這種情況下，醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素表明急切需要研發(fā)一種具有抗輪狀病毒活性的基于人乳的組分的預(yù)防性和/或治療性制備品。另一方面，由于實(shí)際和道德原因，不可能使用母乳。因此，本發(fā)明的目的是提供對(duì)人的輪狀病毒感染表現(xiàn)有益效果的藥學(xué)上有用的化合物和制備品。 尤其是由于牛乳便宜，且容易大量獲得，已嘗試使用牛乳或其組分。然而，來(lái)自牛乳的各組分不具有抗輪狀病毒的活性，因此得出結(jié)論只有人乳具有抗輪狀病毒活性(Kvistgaard,同上)。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)來(lái)自馬科動(dòng)物乳的組分，包括與馬科動(dòng)物乳脂肪球相關(guān)的膜的組分，并且更優(yōu)選特別不含脂質(zhì)組分，表現(xiàn)出抗病毒活性，特別是針對(duì)人輪狀病毒。具體地說(shuō)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)從馬科動(dòng)物乳的脂肪球提取的馬科動(dòng)物蛋白乳凝集素表現(xiàn)抗病毒活性，特別是抗輪狀病毒活性。最后，本發(fā)明的作者能夠通過(guò)氨基酸序列的測(cè)定來(lái)純化和表征馬科動(dòng)物乳中乳凝集素蛋白。

圖1示出已由本發(fā)明人測(cè)定的驢(Equus Asinus)乳乳凝集素的氨基酸序列的N端結(jié)構(gòu)域。另外，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)來(lái)自馬科動(dòng)物乳凝集素的特定肽基序具有抗病毒活性。具體地說(shuō)，這些肽基序包括三肽序列DGE和/或RGD。本發(fā)明人不希望被任何理論束縛，已表征這些肽基序能夠與細(xì)胞表面上的整合素蛋白質(zhì)結(jié)合，從而特異性抑制利用整合素的病毒與宿主細(xì)胞表面結(jié)合，即抑制病毒附著和進(jìn)入到宿主細(xì)胞。包含上述三肽序列中的一種或兩種的肽化合物可被認(rèn)為是整合素配體肽，其可以與病毒蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)整合素附著并且從而通過(guò)阻斷病毒結(jié)合和進(jìn)入細(xì)胞來(lái)抑制病毒感染。因此，本發(fā)明提供了新型抗病毒肽化合物和在治療中使用所述肽化合物的方法，例如以治療和/或預(yù)防病毒疾病，特別是由利用整合素的病毒引起的病毒疾病，并且甚至更特別是輪狀病毒疾病。因此，本發(fā)明的主題是長(zhǎng)度為至多50個(gè)氨基酸殘基的包含由通式(I)表示的氨基酸序列的肽化合物Zn-DGE-W111-RGD-ZJ r 式(I)或其鹽，其中每個(gè)Z、Z’和W是氨基酸殘基，特別是α-氨基羧酸殘基；η為O至12的數(shù)字，特別是I至6，并且更特別是I至2 ;m 為 O 至 15 的數(shù)字，例如，O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15，特別是 O
至12，更特別是I至10，更特別是4至10，并且甚至更特別是5至8，并且r為O至20的數(shù)字，特別是I至12，并且更特別是I至4，并且其中
其中D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，E是具有谷氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-谷氨酸，并且R是具有精氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-精氨酸；并且其中式(I)的肽化合物可以包括L和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。進(jìn)一步，本發(fā)明的主題是長(zhǎng)度至多為50個(gè)氨基酸殘基的包含由通式(Ia)表示的氨基酸序列的肽化合物([Y1]nl_ [Y2]n2-DGE-[Y3]n3_ [Y4]n4-[Y5]n5)-W，-([Xjml-X2-RGD-X3-X4-X5)式(Ia)或其鹽，其中Y1, Y2和Y3獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸⑶、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈，Y4是具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈，Y5是具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，

G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，E是具有谷氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-谷氨酸，ηι、n4和n5獨(dú)立地為O或I，n2和n3為O或1，條件是n2和n3中至少一個(gè)是1，XJPX5獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸(S)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈，X2為具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈，X3和X4獨(dú)立地為具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，R是具有精氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-精氨酸，G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，并且!!^是?；?1，并且W’是共價(jià)化學(xué)鍵或連接體基團(tuán)，優(yōu)選肽連接體基團(tuán)，包含I至10個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選I至5個(gè)，更優(yōu)選I至3個(gè)氨基酸殘基，并且其中所述式Ia的肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。當(dāng)Ψ是共價(jià)化學(xué)鍵時(shí)，該鍵優(yōu)選為當(dāng)一個(gè)氨基酸殘基(例如E、Y3、Y4或Y5)的羧基與另一個(gè)氨基酸殘基(例如&或&)的氨基反應(yīng)時(shí)形成的肽鍵。共價(jià)化學(xué)鍵進(jìn)一步的例子是例如甲酰胺、氨基甲酸酯、酯、硫酯、醚、硫醚、四唑、噻唑、逆酰胺(retooamide)和硫代酰胺(thiamide)鍵。在本發(fā)明的上下文中，連接體基團(tuán)W’定義為雙官能團(tuán)，在兩端都具有反應(yīng)性官能末端基團(tuán)。該連接體的其中一個(gè)反應(yīng)性末端基團(tuán)與式(Ia)的一個(gè)氨基酸殘基(如E、Y3、Y4或1)的C端反應(yīng)。該連接體的另一端上的另一個(gè)官能團(tuán)與式(Ia)的另一個(gè)氨基酸殘基(如X1或X2)的N端結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，該連接體基團(tuán)是包含I至10個(gè)，優(yōu)選I至5個(gè)，更優(yōu)選I至3個(gè)(如1、2或3個(gè))氨基酸殘基，特別是α -氨基羧酸殘基的肽連接體基團(tuán)。在本發(fā)明的非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，該肽連接體基團(tuán)包含3個(gè)氨基酸殘基，特別是α -氨基羧酸殘基。具體地說(shuō)，所述三肽連接體基團(tuán)優(yōu)選地為由式(Ib)表示的基團(tuán)，W1-W2-W3 式(Ib)其中W1是具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，并且W2和W3獨(dú)立地為具有帶負(fù)電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)側(cè)鏈。在非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，式W1-W2-W3由1-D-D表示，其中I是具有異亮氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-異亮氨酸，并且D是具有天冬氨酸 側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選為L(zhǎng)-天冬氨酸。該肽連接體基團(tuán)的氨基酸殘基可以包括L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知進(jìn)一步適合的連接體基團(tuán)。連接體基團(tuán)的例子可以包括，但不限于聚合物的異_、雙官能小分子。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，該連接體基團(tuán)可以由包含選自N、S和O的I至3個(gè)雜原子的雙官能C6-C12烷基基團(tuán)或異雙官能C6-C12烷基基團(tuán)表示?？商娲兀撨B接體基團(tuán)可以由雙官能聚合物部分表示，優(yōu)選地雙官能寡聚物部分，其是生物相容的、天然的、半合成或合成起源的，并且可具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。聚合物的例子可以包括，但不限于聚亞烷基二醇和聚亞烷基氧化物。非常優(yōu)選的雙官能聚合物部分是聚乙二醇(PEG)，特別是中間短的雙官能PEG鏈，如雙官能寡聚乙二醇部分，如包含2-10個(gè)，優(yōu)選2-8或2-6個(gè)，甚至更優(yōu)選2、3或4個(gè)乙二醇單體單元。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及長(zhǎng)度至多為50個(gè)氨基酸的包含由通式
(II)表示的氨基酸序列的肽化合物；[Yjnl-[Y2]n2-DGE-[Y3]n3_[Y4]n4-[Y5]n5 式(II)或其鹽，其中Y1, Y2和Y3獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸(S)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈，Y4是具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈，Y5是具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，E是具有谷氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-谷氨酸，H1, n4和n5獨(dú)立地為O或I ;n2和n3為O或1，條件是n2和n3中至少有一個(gè)是I ;并且其中所述式(II)的肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及長(zhǎng)度至多為50個(gè)氨基酸的包含由通式(III)表示的氨基酸序列的肽化合物[X1Jml-X2-RGD-X3-X4-X5 式(III)或其鹽，其中XJPX5獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸⑶、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈，X2是具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈，X3和X4獨(dú)立地為具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，

R是具有精氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-精氨酸，G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，并且IH1為O或I ;并且其中所述式(III)的肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。通式(I)、(la)、(II)和/或(III)的肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸殘基結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明中所述肽化合物的序列從左邊N端到右邊C端書(shū)寫(xiě)。本發(fā)明涉及肽化合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“肽化合物”和“肽連接體”涵蓋這樣的化合物，其至少部分包括通過(guò)化學(xué)(優(yōu)選甲酰胺鍵)連接的氨基酸結(jié)構(gòu)單元或其類似物。該結(jié)構(gòu)單元優(yōu)選地選自氨基-羧酸，例如α-氨基羧酸或其他類型的羧酸，如β-或甚至ω-氨基-羧酸。該氨基酸結(jié)構(gòu)單元可選自基因編碼的L- α -氨基-羧酸和/或其D-對(duì)映體和/或選自非天然存在的氨基酸結(jié)構(gòu)單元。該肽化合物的單個(gè)結(jié)構(gòu)單元通過(guò)共價(jià)鍵連接，優(yōu)選通過(guò)天然酰胺鍵連接(“肽鍵”)鍵合或其他共價(jià)鍵，如甲酰胺、氨基甲酸酯、酯、硫酯、醚、硫醚、四唑、噻唑、逆酰胺和硫代酰胺鍵。本發(fā)明的主題也是肽化合物變體，其中簡(jiǎn)單的氨基酸結(jié)構(gòu)單元被修飾。具體地說(shuō)，所述結(jié)構(gòu)單元修飾包括單個(gè)氨基酸的取代，特別是通過(guò)保守取代，其中一個(gè)氨基酸被相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的另一個(gè)氨基酸所置換而未改變肽的功能性。此外，根據(jù)本發(fā)明，單個(gè)氨基酸修飾也可以包括用氨基酸模擬物對(duì)單個(gè)氨基酸的取代。因此，該氨基酸結(jié)構(gòu)單元也可以選自氨基酸模擬物。氨基酸模擬物指結(jié)構(gòu)與氨基酸的一般學(xué)結(jié)構(gòu)不同但是以與天然存在的氨基酸相似的方式發(fā)揮作用的化學(xué)化合物。在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中充分描述了這些非天然殘基；以下描述了一些作為天然氨基酸殘基的模擬物的示例性非天然殘基和指南。芳族氨基酸的模擬物為例如D-或L-萘基丙氨酸；D-或L-苯基甘氨酸、D-或L-2-噻吩基丙氨酸(thieneylalanine) ;D_ 或 L-2-, 3_ 或 4_ 花基丙氨酸(pyreneylalanine) ;D_ 或 L-3-噻吩基丙氨酸;D-或L- (2-吡啶基)-丙氨酸；D-或L- (3-吡啶基)-丙氨酸；D-或L- (2-吡嗪基)-丙氨酸；D_或L- (4-異丙基)-苯基甘氨酸；D-(三氟甲基)-苯基甘氨酸；D-(三氟甲基)-苯丙氨酸；D_對(duì)氟-苯丙氨酸；D-或L-對(duì)聯(lián)苯基苯基丙氨酸；D-或L-對(duì)甲氧基-聯(lián)苯基-苯丙氨酸；D-或L-2-吲哚(烷基)丙氨酸；和D-或L-烷基丙氨酸。在上下文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指取代或未取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲異丁基或異戊基。非天然氨基酸的芳族環(huán)包括，例如，噻唑基、苯硫基、吡唑基、苯并咪唑基、萘基、呋喃基、吡咯基和吡啶基芳族環(huán)。如上述定義的本發(fā)明的肽化合物，因此可以包括“模擬物”和“肽似物”形式。術(shù)語(yǔ)“模擬物”和“肽模擬物”指合成的化學(xué)化合物，并具有與本發(fā)明的肽化合物基本相同的結(jié)構(gòu)和/或功能特性。該模擬物可以完全由合成的、非天然氨基酸類似物組成，或者可以是部分天然氨基酸和氨基酸的部分非天然類似物的嵌合分子。該模擬物還可以包括任何數(shù)量的天然氨基酸的保守取代，只要這種取代同樣不會(huì)充分改變模擬物的結(jié)構(gòu)和/或活性。本發(fā)明的式I和/或式Ia的肽化合物的具體例子包括選自以下的氨基酸序列Q-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-T-Q(SEQ ID NO:1)或N-DG E-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-T-Q(SEQ ID NO:2)其中該氨基酸殘基如上述所定義。該氨基酸殘基優(yōu)選地是L-氨基酸殘基。關(guān)于優(yōu)選的序列SEQ ID NO:1和SEQ ID NO: 2，Q是具有谷氨酰胺側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-谷氨酰胺；N是 具有天冬酰胺側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬酰胺；C是具有半胱氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基；H是具有組氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基；優(yōu)選L-組氨酸；V是具有纈氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-纈氨酸；1是具有異亮氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-異亮氨酸；S是具有絲氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-絲氨酸；F是具有苯丙氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-苯丙氨酸；T是具有蘇氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-蘇氨酸；并且D、G、E和R如上文對(duì)通式I的肽化合物所定義，即分別優(yōu)選地為L(zhǎng)-天冬氨酸、甘氨酸、L-谷氨酸和L-精氨酸。式I和/或式Ia的肽化合物進(jìn)一步優(yōu)選的例子包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO: 2的氨基酸序列，其中Q可被具有另一種中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如N、C、S、Y或T ;N可被具有另一種中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如Q、C、S、Y或T ;C可被具有另一種中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如N、T、Q、Y或S ;H可被具有另一種帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如R或K ;V可被具有含另一種中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如A、F、G、1、L、M、P或W ；I可被具有含另一種中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基所取代，例如A、F、G、V、L、M、P或W ;S可被具有另一種中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基所取代，例如N、C、Q、Y或T ; 可被具有另一種中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如4、￥、6、1、1^^、？或1;
T可被具有另一種中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如N、C、Q、Y或S ;并且D可被具有另一種帶負(fù)電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基取代，例如E，條件是該三肽DGE和RGD的氨基酸殘基D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸。式I和/或式Ia的肽化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的例子包括選自以下的氨基酸殘基N-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-T-Q(SEQ ID NO:7)Q-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-S-Q(SEQ ID NO:8)或Q-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-Q-T(SEQ ID NO:9)。本發(fā)明的式II的肽化合物的具體例子包括選自以下的氨基酸序列Q-N-DGE-C-H-V(SEQ ID NO:3)或N-DGE-C-H-V(SEQ ID NO:4),其中該氨基酸殘基如上述所定義。該氨基酸殘基優(yōu)選地為L(zhǎng)-氨基酸殘基。關(guān)于優(yōu)選序列SEQ ID NO: 3和SEQ ID NO:4，Q是具有谷氨酰胺側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-谷氨酰胺；N是具有天冬酰胺側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬酰胺；C是具有半胱氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-半胱氨酸；H是具有組氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-組氨酸是具有纈氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-纈氨酸；并且D、G和E如上文對(duì)通式II的肽化合物所定義，即分別優(yōu)選地為L(zhǎng)-天冬氨酸、甘氨酸和L-谷氨酸。本發(fā)明的式III的肽化合物的具體例子包括選自以下的氨基酸序列S-H-RGD-V-F-T(SEQ ID NO:5)或H-RGD-V-F-T(SEQ ID NO:6)，其中該氨基酸殘基如上述所定義。該氨基酸殘基優(yōu)選地為L(zhǎng)-氨基酸殘基。關(guān)于優(yōu)選序列SEQ ID N0:5和SEQ ID NO:6，S表示具有絲氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-絲氨酸；H表示具有組氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-組氨酸；V表示具有纈氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-纈氨酸；F表示具有苯丙氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-苯丙氨酸；并且T表示具有蘇氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-蘇氨酸；并且R、G和D如上文對(duì)通式III的肽化合物所定義，即分別優(yōu)選地為L(zhǎng)-精氨酸、甘氨酸和L-天冬氨酸。本發(fā)明的肽化合物可以是直鏈或環(huán)狀肽。本發(fā)明的單體肽化合物可以具有多至50個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度，優(yōu)選多至45、30、35、20或15個(gè)氨基酸的長(zhǎng)度。具體地說(shuō)，通式I的肽化合物可以優(yōu)選地具有至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選至少19或20個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度。通式Ia的肽化合物可以優(yōu)選地具有至少11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個(gè)，優(yōu)選至少 16、17、18、19 或 20 個(gè)，更加優(yōu)選至少 19或20個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度。通式II的肽化合物可以具有至少4、5、6、7、8或10個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選至少5、7或8個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度。最后，通式III的肽化合物可以具有至少7、8、10或12個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選至少為7或8個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度。本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上所述的肽化合物，例如與另外的活性劑(優(yōu)選另外的抗病毒活性劑)結(jié)合的通式1、la、II和/或III的肽化合物。優(yōu)選地，另外的活性劑為另外的抗病毒肽化合物，即通式1、Ia、II和/或III的另外的肽化合物。因此，本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案包括式1、la、II和/或III的肽化合物的任何一種的組合。在非常優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式II的肽化合物的組合物(其包含活性三肽DGE)和式III的肽化合物(包含活性三肽RGD)的組合。這種組合的具體例子由SEQ ID N0:3和/或SEQ ID NO:4的肽化合物以及SEQ ID N0:5和/或SEQ ID NO:6的肽化合物的組合表示。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽化合物可以與在胃腸道內(nèi)具有活性的益生菌微生物組合使用。特別是，這些益生菌微生物是通過(guò)胃腸道，特別是腸道的定殖，并改善、刺激和穩(wěn)定腸道微生物菌叢平衡而有益地影響宿主的活體微生物。該益生菌微生物可以選自細(xì)菌、酵母菌和/或桿菌屬，優(yōu)選地選自細(xì)菌，更優(yōu)選地選自乳酸菌。合適的乳酸菌的例子包括乳桿菌屬(例如，干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳桿菌(Lactobacillusparacasei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)和羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreutarii)、雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)、乳球菌屬(例如,乳酸乳球菌)和鏈球菌屬。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，式1、la、II和/或III的肽化合物是來(lái)自馬科動(dòng)物乳凝集素(特別是馬和驢乳凝集素)的天然存在的氨基酸序列部分的肽化合物。所述馬科動(dòng)物乳凝集素可以分離自生物材料，例如分離自馬科動(dòng)物乳?；谔烊淮嬖诘鸟R科動(dòng)物乳凝集素序列的序列部分，本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案涉及式(I)的肽化合物，其中(a)W是⑴氨基酸序列CHVIDDSH,其中

所述氨基酸殘基如上述所定義，優(yōu)選L-氨基酸殘基；(ii)與其具有至少50%，特別是75%的同一性的氨基酸序列，或(iii)具有⑴的至少4個(gè)相鄰氨基酸的氨基酸序列；(b’)Z是⑴氨基酸序列ASGPCFPNCQN,其中所述氨基酸殘基如上述所定義，優(yōu)選L-氨基酸殘基；(ii)與其具有至少50%，特別是75%的同一性的氨基酸序列，或(iii)具有⑴的至少2個(gè)，優(yōu)選至少4個(gè)相鄰氨基酸的氨基酸序列，和/或(C，)Z，是⑴氨基酸序列VFTQYICSC PRG YTGTHCE其中所述氨基酸如上述所定義，優(yōu)選L-氨基酸殘基；(ii)與其具有至少50%，特別是75%的同一性的氨基酸序列，或(iii)具有(i)的至少4個(gè)相鄰氨基酸的氨基酸序列。可替代地，本發(fā)明的肽化合物可以通過(guò)肽合成獲得，例如通過(guò)Fmoc/tBu化學(xué)在固相中進(jìn)行肽合成。進(jìn)一步可替代地，本發(fā)明的肽化合物可在任何適合的宿主內(nèi)重組產(chǎn)生，例如在原核細(xì)胞中或在用編碼本發(fā)明的肽化合物的核酸分子轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染的真核細(xì)胞或非人生物內(nèi)，特別包含 SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ IDNO:4,SEQ ID NO:5,SEQID N0:6、SEQ ID NO:7,SEQ ID N0:8或SEQ ID NO:9的氨基酸序列。所述核酸分子可以作為載體的組分或任何適合的媒介物被轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主內(nèi)。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種多聚化合物，其包含如上所述的多種肽化合物作為單元，例如式1、la、II和/或III的肽化合物，其中單個(gè)肽化合物單元共價(jià)連接，例如通過(guò)共價(jià)鍵或多官能鍵，例如雙-或三官能部分，如雙-或三官能氨基酸。在多聚體化合物中的單個(gè)單體肽單元可以相同或不同。例如，本發(fā)明的多聚體化合物可以包括2、3、4、5、6、7、8個(gè)拷貝或更多的肽化合物，例如式1、la、II和/或III的化合物。該多聚化合物可以包括在基質(zhì)上聚合的肽化合物，例如基于多肽、單糖、寡糖或多糖或有機(jī)聚合物的基質(zhì)，優(yōu)選直鏈有機(jī)聚合物。例如，該基質(zhì)可以選自聚(N-烷基(甲基)丙烯酰胺)、聚(N，N-二烷基(甲基)丙烯酰胺)、多聚氰胺、葡聚糖、環(huán)糊精、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮。肽化合物與基質(zhì)的耦合優(yōu)選通過(guò)肽化合物的N端和/或C端發(fā)生，例如使用允許耦合到反應(yīng)性基團(tuán)的同雙官能和/或雜雙官能連接體，例如基質(zhì)上的羥基、氨基、巰基或羧基基團(tuán)。本發(fā)明的多聚化合物具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，特別是樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)。在另外的實(shí)施例中，所述多聚化合物選自⑴Pc-(J1-Pc) ^J1-(Pc)m, (IVa)其中P。是如上所定義的式1、Ia、II和/或III的肽化合物J1是共價(jià)鍵或雙官能連接體，例如二醇如丙二醇，二羧酸如琥珀酸，二胺如乙二胺、氨基酸、羥基羧酸(例如羥基鏈烷酸)或二異氰酸酯，并且m是O或正整數(shù)，且m’是O或I ;(ii) [[(Pc)nlJu Jn2JJ2 (IVb)其中P。是如上所定義的式1、la、II和/或III的肽化合物；/’在每種情況下獨(dú)立地是官能度至少為3的連接體,例如三官能團(tuán)氨基酸如賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、去甲賴氨酸、氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸，并且J2是官能度至少為2的連接體，并且

Ii1和n2在每種情況下獨(dú)立地是整數(shù)，至少為2，優(yōu)選2、3或4，更優(yōu)選2，(iii) ([[(Pc)nlJu ]JJ2，In3J3 (IVc)其中P。是如上所定義的式1、la、II和/或III的肽化合物J1’和J2’在每種情況下獨(dú)立地是官能度至少為3的連接體,例如三官能團(tuán)氨基酸如賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、去甲賴氨酸、氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸，J3是官能度至少為2的連接體，并且Ill、n2和n3在每種情況下獨(dú)立地是整數(shù)，至少為2，優(yōu)選2、3或4，更優(yōu)選2。該多聚化合物(IVa)是多聚直鏈化合物，其中多種肽化合物通過(guò)共價(jià)鍵和/或同-雙官能或異-雙官能連接體J1相連。優(yōu)選地，該多聚化合物包含式1、la、II和/或III的肽化合物的至多3個(gè)，更優(yōu)選至多4、5、6、7或8個(gè)單元。在非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(IVa)的多聚直鏈化合物包含通過(guò)共價(jià)鍵相連，特別是通過(guò)天然酰胺鍵(“肽鍵”)相連的本發(fā)明的肽化合物的5個(gè)單元。該五聚體多聚直鏈化合物優(yōu)選地包含SEQ ID NO: 1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5, SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或其組合的肽化合物的5個(gè)單元。因此，根據(jù)本發(fā)明的該優(yōu)選的實(shí)施方案，多聚化合物(IVa)具有結(jié)構(gòu)P。-(/-P。)^1-(Pe)1，其中P。為選自SEQID N0:1至9，優(yōu)選SEQID N0:l、2、7、8或9的肽化合物，并且J1是共價(jià)鍵，優(yōu)選肽鍵。該多聚化合物(IVb)和(IVc)是支鏈化合物，其中單個(gè)肽單元P。通過(guò)官能度至少為3的連接體相連。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該多聚化合物(IVb)包含4個(gè)肽單元，并具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種長(zhǎng)度至多為50個(gè)氨基酸的包含由通式(I)表示的氨基酸序列的肽化合物 Zn-DGE-W111-RGD-ZJ r 式(I) 或其鹽，其中 每個(gè)Z、Z’和W是氨基酸殘基，特別是a -氨基羧酸殘基， n為0至12的數(shù)字，特別是I至6，并且更特別是I至2，并且 m為0至12的數(shù)字，特別是I至10，并且更特別是5至8，并且 r為0至20的數(shù)字，特別是I至12，并且更特別是I至4，并且其中 D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸， G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基， E是具有谷氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-谷氨酸，并且 R是具有精氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-精氨酸； 并且其中式(I)的肽化合物可包含L和/或D-氨基殘基，優(yōu)選L- 氣基酸殘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽化合物，其中所述氨基酸序列由通式(Ia)表示([Y1]nl_ [Y2]也-DGE-[Y3]n3-[Yjn4-[Y5]n5)-W，-([Xjml-X2-RGD-X3-X4-X5)式(Ia) 或其鹽，其中1、Y2和Y3獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸(S)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈， Y4是具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈， Y5是具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸， G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基， E是具有谷氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-谷氨酸， Ii1、n4和n5獨(dú)立地為0或I ; n2和n3為0或1，條件是n2和n3中至少一個(gè)是I ; X1和X5獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸(S)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈， X2為具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈， X3和X4獨(dú)立地為具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈； R是具有精氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-精氨酸， G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基， D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，并且 1111是0 或 1， 并且W’是共價(jià)化學(xué)鍵或連接體基團(tuán)，優(yōu)選肽連接體基團(tuán)，包含I至10個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選I至5個(gè)，更優(yōu)選I至3個(gè)氨基酸殘基，并且其中所述式Ia的肽化合物可包含L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽化合物，包含以下氨基酸序列 Q-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-T-Q(SEQ ID NO:1) N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-T-Q(SEQ ID NO:2) N-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-T-Q(SEQ ID NO:7) Q-N-DG E-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-S-Q(SEQ ID NO:8)或 Q-N-DGE-C-H-V-1-D-D-S-H-RGD-V-F-Q-T(SEQ ID NO:9)， 其中所述氨基酸殘基如權(quán)利要求1中所定義，優(yōu)選L-氨基酸殘基。
4.一種長(zhǎng)度至多為50個(gè)氨基酸的包含由通式(II)表示的氨基酸序列的肽化合物 [YJnl-[Y2]^-DGE- [Y3]n3- [Y4]n4- [Y5]n5 式(II) 或其鹽，其中1、Y2和Y3獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸(S)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈， Y4是具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈， Y5是具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈，D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸， G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基， E是具有谷氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-谷氨酸， Ii1、n4和n5獨(dú)立地為0或I ; n2和n3為0或I,條件是n2和n3中至少有一個(gè)是I ; 并且 其中式(II)的肽化合物可包含L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的肽化合物，包含以下氨基酸序列 Q-N-DGE-C-H-V(SEQ ID NO:3) 或N-DGE-C-H-V(SEQ ID NO:4)， 其中所述氨基酸殘基如權(quán)利要求4中所定義，優(yōu)選L-氨基酸殘基。
6.一種長(zhǎng)度至多為50個(gè)氨基酸的包含由通式(III)表示的氨基酸序列的肽化合物 [XJnl-X2-RGD-X3-X4-X5 式(III) 或其鹽，其中 X1和X5獨(dú)立地為具有中性極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有絲氨酸(S)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)或蘇氨酸(T)側(cè)鏈， X2是具有帶正電荷側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有組氨酸(H)、精氨酸(R)或賴氨酸⑷側(cè)鏈， X3和X4獨(dú)立地為具有中性非極性側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選地具有苯丙氨酸(F)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、脯氨酸(P)或色氨酸(W)側(cè)鏈， R是具有精氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-精氨酸， G是具有甘氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基， D是具有天冬氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，優(yōu)選L-天冬氨酸，并且 Hl1為O或I,并且 其中所述式(III)的肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸殘基，優(yōu)選L-氨基酸殘基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的肽化合物，包含以下氨基酸序列S-H-RGD-V-F-T(SEQ ID NO:5) 或H-RGD-V-F-T(SEQ ID NO:6) 其中所述氨基酸殘基如權(quán)利要求6中所定義，優(yōu)選L-氨基酸殘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的肽化合物，與另外的活性劑，例如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所定義的另外的抗病毒肽化合物組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的肽化合物，其中 (i)所述式I的肽化合物具有至少6、8、10、12、14、16、19或20個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度，優(yōu)選至少19或20個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度， (ii)所述式Ia的肽化合物具有至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度，優(yōu)選至少19或20個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度， (iii)所述式II的肽化合物具有至少4、6、7、8或10個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度，優(yōu)選至少7或8個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度，且 (iv)所述式III的肽化合物具有至少7、8、10、12或14個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度，優(yōu)選至少7或8個(gè)氨基酸殘基的長(zhǎng)度。
10.一種多聚化合物，包含多種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的肽化合物作為單元，所述多聚化合物優(yōu)選具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，特別是樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多聚化合物，其選自 (i)Pc- (J1-Pc) m-J1- (Pc) m> (IVa) 其中P。是根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的肽化合物； J1是共價(jià)鍵或雙官能連接體，例如二醇，例如丙二醇；二羧酸，例如琥珀酸；二胺，例如乙二胺；氨基酸；羥基羧酸或二異氰酸酯，并且m是0或正整數(shù)，且m’是0或I ;(ii)[[(Pc)nlJu ]n2] J2 (IVb) 其中P。是如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的肽化合物，J1’在每種情況下獨(dú)立地是官能度至少為3的連接體，例如三官能氨基酸，如賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、去甲賴氨酸、氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸，并且 J2是官能度至少為2的連接體，并且 H1和n2在每種情況下獨(dú)立地是整數(shù)，至少為2，優(yōu)選2、3或4，更優(yōu)選2，(iii)([[(Pc)nlJu In2U2Mn3J3 (IVc) 其中P。是根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的肽化合物；/’和J2’在每種情況下獨(dú)立地是官能度至少為3的連接體,例如三官能氨基酸,如賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、去甲賴氨酸、氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸， J3是官能度至少為2的連接體，并且 H1^n2和n3在每種情況下獨(dú)立地是整數(shù)，至少為2，優(yōu)選2、3或4，更優(yōu)選2。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的多聚化合物，其與另外的活性劑，例如根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的另外的抗病毒肽化合物或如權(quán)利要求10或11中所定義的另外的抗病毒多聚化合物組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物，優(yōu)選地用作預(yù)防和/或治療病毒感染，特別是利用整合素的病毒感染，如輪狀病毒、皰疫病毒、柯薩奇病毒、偏肺病毒、西尼羅病毒和/或口蹄疫病毒感染，特別是輪狀病毒的藥物。
14.一種用于醫(yī)療應(yīng)用的組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其用于口服施用，特別是呈粉末形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作食品添加劑，特別是用作兒童和/或新生兒食品例如奶粉的添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及單體和多聚肽化合物，所述肽化合物具有抗病毒活性，特別是針對(duì)利用整合素的病毒，更特別是針對(duì)輪狀病毒。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含用于醫(yī)療應(yīng)用或作為食品添加劑的所述肽化合物的組合物。
文檔編號(hào)A23L1/29GK103037897SQ201180031914
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者A·康迪, D·萊波, C·法布雷斯, E·波爾蒂諾, S·蘭多爾夫 申請(qǐng)人:羅塔拉斯迪斯股份責(zé)任有限公司