專利名稱：一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-l-薄荷酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法。
背景技術：
乙醛酸-L-薄荷酯是拉米夫定合成過程中的第一步產物，它的純度直接影響下一步合成并影響到最終產品的質量，因此對乙醛酸-L-薄荷酯的純度進行分析對于拉米夫定的質量控制具有很重要的意義。拉米夫定是一種核苷類抗病毒藥，對人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有顯著的抑制作用，對艾滋病和乙型肝炎具有顯著療效。由于其臨床相對比較安全，所以應用較為廣泛，是現階段乙肝病毒感染的一線治療藥物。對于乙醛酸-L-薄荷酯，常規分析方法是采用液相色譜法和氣相色譜法，色譜法對分析人員的要求高，儀器購置費用和運行費用高，測定結果的誤差較大。在拉米夫定合成過程中，乙醛酸-L-薄荷酯的純度一般都在90%以上，與色譜法相比，滴定分析更適合于這種高含量組分的檢測。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法。為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法，其特征在于包括以下步驟
(1)準確稱取l_6g乙醛酸-L-薄荷酯樣品用無水乙醇或95%的乙醇(V/V)定容于50mL 容量瓶中，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液。(2)準確移取20_100g/L的鹽酸羥胺溶液置于干燥的燒杯中，在燒杯中插入pH復合電極，開啟電磁攪拌，當PH計讀數穩定后讀取pH值得初始pH值，關閉電磁攪拌，將pH復合電極從燒杯中取出。100g/L鹽酸羥胺溶液配制方法為稱取鹽酸羥胺用水溶解，再用無水乙醇或95% 乙醇(V/V)轉移、稀釋和定容，每Ig鹽酸羥胺需要ImL水和9mL無水乙醇或9mL 95%乙醇 (V/V)；
其他濃度的鹽酸羥胺溶液配制方法與100g/L鹽酸羥胺溶液配制方法相同，鹽酸羥胺、 水、乙醇用量同比例變化。鹽酸羥胺溶液不穩定需要現用現配。(3)在所述加有鹽酸羥胺溶液的燒杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液，輕搖混合，加熱至微沸使反應完全后冷卻到室溫，得混合溶液。乙醛酸-L-薄荷酯與鹽酸羥胺的反應方程為
C12H2204+H2N0H*HC1== C12H21O3N+ HCl +2H20。鹽酸羥胺溶液和乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液加入量為鹽酸羥胺的物質的量為乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量的4-6倍。(4)將復合電極插入到所述混合溶液中，開啟電磁攪拌，用氫氧化鈉標準溶液滴定所述混合溶液至PH與初始pH值一致記錄消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積。(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積及氫氧化鈉標準溶液的濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量，所消耗的氫氧化鈉的物質的量等于乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量。在滴定分析中，一般采用指示劑指示滴定終點。本發明專利所述被測溶液系為鹽酸和鹽酸羥胺的混合溶液，在這個強酸和弱酸的混合溶液中，指示劑變色不明顯，致使測定結果偏差較大，即使使用混和指示劑也不能得到滿意的結果。對待此問題的一般方法是采用電位滴定法，但電位滴定法需要通過測定多點的電位值繪制滴定曲線才能得到滴定終點，工作量大。現在市售的自動電位滴定儀可以自動繪制滴定曲線確定滴定終點，但此儀器的價格昂貴，不是分析實驗工作的常備儀器。初始pH值為加入乙醛酸-L-薄荷酯樣品前鹽酸羥胺(弱酸)溶液的PH值。滴定到終點時，溶液組成為反應生產的氯化鈉、剩余的鹽酸羥胺、以及乙醛酸-L-薄荷酯和鹽酸羥胺的反應產物——廂。氯化鈉為中性化合物，肟的酸堿性很弱，二者對溶液PH值的影響很小，可以忽略。因此，滴定至終點時溶液PH值取決于剩余鹽酸羥胺的濃度，而影響鹽酸羥胺溶液濃度的因素有三一是與乙醛酸-L-薄荷酯反應會消耗鹽酸羥胺；二是被測物乙醛酸-L-薄荷酯溶液和滴定劑NaOH標準溶液的加入會影響試液的體積，導致濃度減小；三是微熱時溶劑揮發會影響試液的體積，導致濃度增大。因為本方法采用較高濃度的鹽酸羥胺溶液，三者對鹽酸羥胺溶液濃度的影響很小，從而使初始PH值和滴定至終點時的pH值之差可以控制在0.2個pH單位內，所以對測定結果的準確度影響可以忽略。以初始使用濃度為0.50 mol/L鹽酸羥胺溶液為例。經理論計算，0.50 mol/L鹽酸羥胺溶液的PH值為3. 15，即初始pH值。假設滴定至終點時鹽酸羥胺溶液濃度為原溶液濃度的1/2(實際操作中，此時鹽酸羥胺的濃度大于初始鹽酸羥胺溶液濃度的1/2)，即0. 25 mol/L,經理論計算，此時溶液pH值為3. 30。因此，設定滴定至終點時的pH值與初始pH值一致是有理論依據的。采用上述技術方案所產生的有益效果在于
本發明采用控制滴定終點PH值的方法確定滴定終點。本發明提供的方法只使用實驗室常備儀器pH計(配pH復合電極)，即可對試樣中的乙醛酸-L-薄荷酯進行準確測定，一般的實驗室都可以進行，且準確度高，操作簡便。
具體實施例方式實施例1
(1)稱取5. 0415g乙醛酸-L-薄荷酯樣品用無水乙醇溶解，將溶解后的乙醛酸-L-薄荷酯樣品定量轉入50mL容量瓶中用無水乙醇定容，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液。(2)取100g/L的鹽酸羥胺溶液20. OOmL置于干燥的燒杯中，在燒杯中插入pH復合電極，開啟電磁攪拌，當PH計讀數穩定后讀取pH值得初始pH值為2. 90，關閉電磁攪拌，將 PH復合電極從燒杯中取出。(3)在所述加有鹽酸羥胺溶液的燒杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液 10. OOmL,輕搖混合，加熱至微沸使反應完全，冷卻到室溫，得混合溶液。
100g/L鹽酸羥胺溶液配制方法為稱取鹽酸羥胺用水溶解，再用無水乙醇轉移、 稀釋和定容，每Ig鹽酸羥胺需要IrnL水和9mL無水乙醇。鹽酸羥胺溶液不穩定需要現用現配。(4)將復合電極插入到所述混合溶液中，開啟電磁攪拌，用0. 4768mol/L的氫氧化鈉標準溶液滴定所述混合溶液至pH與初始pH值一致，消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積為 8.88mL。0. 4768mol/L氫氧化鈉標準溶液的配制及標定方法為稱取5g固體氫氧化鈉，用去離子水溶解、定容至250mL。然后用鄰苯二甲酸氫鉀基準物對此NaOH標準溶液進行標定， 得其準確濃度為0. 4768mol/L。(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積及濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量， 消耗氫氧化鈉物質的量為0. 4768X8. 88X 10_3=0. 004234mol，所以乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量為0. 004234mol,乙醛酸-L-薄荷酯的分子量為230. 3，則乙醛酸-L-薄荷酯的質量為230. 3X0. 004234=0. 9754g,即乙醛酸-L-薄荷酯在樣品中的質量分數為96. 74%。實施例2
(1)稱取1. 3503g乙醛酸-L-薄荷酯樣品用無水乙醇溶解，將溶解后的乙醛酸-L-薄荷酯樣品定量轉入50mL容量瓶中用無水乙醇定容，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液。(2)取20g/L的鹽酸羥胺溶液20. OOmL置于干燥的燒杯中，在燒杯中插入pH復合電極，開啟電磁攪拌，當PH計讀數穩定后讀取pH值得初始pH值為3. 27，關閉電磁攪拌，將 PH復合電極從燒杯中取出。(3)在所述加有鹽酸羥胺溶液的燒杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液 10. OOmL,輕搖混合，加熱至微沸使反應完全后冷卻到室溫，得混合溶液。20g/L鹽酸羥胺溶液配制方法為稱取鹽酸羥胺用水溶解，再用無水乙醇稀釋，每 Ig鹽酸羥胺需要5mL水和45mL無水乙醇。鹽酸羥胺溶液不穩定需要現用現配。(4)將復合電極插入到所述混合溶液中，開啟電磁攪拌，用0. 1083mol/L的氫氧化鈉標準溶液滴定所述混合溶液至pH與初始pH值一致，消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積為 10.39mL。0. 1083mol/L氫氧化鈉標準溶液的配制及表達方法為稱取Ig固體氫氧化鈉，用去離子水溶解、定容至250mL。然后用鄰苯二甲酸氫鉀基準物對此NaOH標準溶液進行標定， 得其準確濃度為0. 1083mol/L。(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積及濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量， 消耗氫氧化鈉物質的量為0. 1083X10. 39Χ1(Γ3=0. 001125mol，所以乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量為0. 001125mol,乙醛酸-L-薄荷酯的分子量為230. 3，則乙醛酸-L-薄荷酯的質量為230. 3X0. 001125=0. 2591g，即乙醛酸-L-薄荷酯在樣品中的質量分數為95. 94%。實施例3
(1)稱取3.2140g乙醛酸-L-薄荷酯樣品用95%乙醇(V/V)溶解，將溶解后的乙醛酸-L-薄荷酯樣品定量轉入50mL容量瓶中用95%乙醇(V/V)定容，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液。(2)取50g/L的鹽酸羥胺溶液20. OOmL置于干燥的燒杯中，在燒杯中插入pH復合電極，開啟電磁攪拌，當PH計讀數穩定后讀取pH值得初始pH值為3. 07，關閉電磁攪拌，將 PH復合電極從燒杯中取出。(3)在所述加有鹽酸羥胺溶液的燒杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液 10. OOmL,輕搖混合，加熱至微沸使反應完全后冷卻到室溫，得混合溶液。50g/L鹽酸羥胺溶液配制方法為稱取鹽酸羥胺用水溶解，再用95%乙醇(V/V)稀釋，每Ig鹽酸羥胺需要2mL水和20mL95%乙醇(V/V)。鹽酸羥胺溶液不穩定需要現用現配。(4)將復合電極插入到所述混合溶液中，開啟電磁攪拌，用0. 2136mol/L的氫氧化鈉標準溶液滴定所述混合溶液至pH與初始pH值一致，消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積為 12. 63mL。0. 2136mol/L氫氧化鈉標準溶液的配制及標定方法為稱取2g固體氫氧化鈉，用去離子水溶解、定容至250mL。然后用鄰苯二甲酸氫鉀基準物對此NaOH標準溶液進行標定， 得其準確濃度為0. 2136mol/L。(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積及濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量， 消耗氫氧化鈉物質的量為0. 2136X 12. 63Χ1(Γ3=0. 0(^698mol，所以乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量為0. 002698mol,乙醛酸-L-薄荷酯的分子量為230. 3，則乙醛酸-L-薄荷酯的質量為230. 3X0. 002698=0. 6213g，即乙醛酸-L-薄荷酯在樣品中的質量分數為96. 66%。實施例4
(1)稱取6. 0067g乙醛酸-L-薄荷酯樣品用95%乙醇(V/V)溶解，將溶解后的乙醛酸-L-薄荷酯樣品定量轉入50mL容量瓶中用95%乙醇(V/V)定容，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液。(2)取100g/L的鹽酸羥胺溶液20. OOmL置于干燥的燒杯中，在燒杯中插入pH復合電極，開啟電磁攪拌，當PH計讀數穩定后讀取pH值得初始pH值為2. 9，關閉電磁攪拌，將 PH復合電極從燒杯中取出。(3)在所述加有鹽酸羥胺溶液的燒杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液 10. OOmL,輕搖混合，加熱至微沸使反應完全后冷卻到室溫，得混合溶液。100g/L鹽酸羥胺溶液配制方法為稱取鹽酸羥胺用水溶解，再用95%乙醇(V/V)稀釋，每Ig鹽酸羥胺需要ImL水和9mL95%乙醇(V/V)。鹽酸羥胺溶液不穩定需要現用現配。(4)將復合電極插入到所述混合溶液中，開啟電磁攪拌，用0. 4768mol/L的氫氧化鈉標準溶液滴定所述混合溶液至pH與初始pH值一致，消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積為 10.52mL00. 4768mol/L氫氧化鈉標準溶液的配制及標定方法為稱取5g固體氫氧化鈉，用去離子水溶解、定容至250mL。然后用鄰苯二甲酸氫鉀基準物對此NaOH標準溶液進行標定， 得其準確濃度為0. 4768mol/L。(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積及濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量， 消耗氫氧化鈉物質的量為0. 4768X10. 52Χ1(Γ3=0. 005016mol，所以乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量為0. 005016mol,乙醛酸-L-薄荷酯的分子量為230. 3，則乙醛酸-L-薄荷酯的質量為230. 3X0. 005016=1. 1550g，即乙醛酸-L-薄荷酯在樣品中的質量分數為96. 14%。
權利要求
1.一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法，其特征在于包括以下步驟(1)準確稱取l-6g乙醛酸-L-薄荷酯樣品用無水乙醇或95%的乙醇(V/V)定容于50mL 容量瓶中，得到乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液；(2)準確移取20-100g/L的鹽酸羥胺溶液置于干燥的燒杯中，在燒杯中插入pH復合電極，開啟電磁攪拌，當PH計讀數穩定后讀取pH值得初始pH值，關閉電磁攪拌，將pH復合電極從燒杯中取出；(3)在所述加有鹽酸羥胺溶液的燒杯中加入乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液，輕搖混合， 加熱至微沸使反應完全后冷卻到室溫，得混合溶液；乙醛酸-L-薄荷酯與鹽酸羥胺的反應方程為C12H22O4 + H2N0H*HC1 == C12H21O3N+ HCl +2H20 ；鹽酸羥胺溶液和乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液加入量為鹽酸羥胺的物質的量為乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量的4-6倍；(4)將復合電極插入到所述混合溶液中，開啟電磁攪拌，用氫氧化鈉標準溶液滴定所述混合溶液至PH與初始pH值一致，記錄消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積；(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積及氫氧化鈉標準溶液的濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量，所消耗的氫氧化鈉的物質的量等于乙醛酸-L-薄荷酯的物質的量。
2.如權利要求1所述一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法，其特征在于，100g/L鹽酸羥胺溶液配制方法為稱取鹽酸羥胺用水溶解，再用無水乙醇或95%乙醇 (V/V)轉移、稀釋和定容，每Ig鹽酸羥胺需要ImL水和9mL無水乙醇或9mL 95%乙醇(V/V);其他濃度的鹽酸羥胺溶液配制方法與100g/L鹽酸羥胺溶液配制方法相同，鹽酸羥胺、 水、乙醇用量同比例變化。
全文摘要
本發明公開了一種滴定分析拉米夫定合成中乙醛酸-L-薄荷酯的方法，包括以下步驟(1)配制乙醛酸-L-薄荷酯的乙醇溶液；(2)移取鹽酸羥胺溶液，測定初始pH值；(3)乙醛酸-L-薄荷酯與鹽酸羥胺反應；(4)用氫氧化鈉標準溶液滴定上述反應后的混合溶液至pH與初始pH值一致，記錄消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積；(5)通過消耗的氫氧化鈉標準溶液的體積和濃度計算乙醛酸-L-薄荷酯的含量。本發明方法使用乙醇溶解乙醛酸-L-薄荷酯，對環境及操作人員影響較小。采用控制滴定終點pH值的方法確定滴定終點，滴定終點易觀察。只使用實驗室常備儀器pH計，設備簡單，工作量小。
文檔編號G01N31/16GK102426216SQ201110249989
公開日2012年4月25日 申請日期2011年8月29日 優先權日2011年8月29日
發明者王未肖, 高磊紅 申請人:河北科技大學