專利名稱：用于防止在自動化樣品處理期間的沖片損失的方法和系統的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及用于防止在自動樣品處理期間的沖片(punch)損失的方法和系統。
背景技術：
諸如纖維素基質的多孔基體(例如從Whatman可得的31 ETF,FTA和FTA洗提卡)通常用于儲存諸如血液的生物樣品。這些卡的新應用領域為制藥產業，制藥產業使用這些卡儲存來自藥物代謝動力學研究和毒物代謝動力學研究的干血樣。當要分析在干血點中的藥物或藥物代謝物的量時，當前方法要求使用者從卡切出樣品，通常是直徑為1-6 mm的圓，將切割圓片置于帶有提取液的小瓶或孔(well)內，并且然后搖晃/旋搖設定的時間段。繼 而移除提取液并使用諸如LC-MS的方法進行分析。制藥產業期望每天處理大量樣品并因此正在尋找使該處理自動化的途徑。當前圓片切割和提取的工作流程在面臨自動化的挑戰時存在若干問題。主要問題來自于切割步驟。小的切割圓片非常容易受到靜電或甚至微風的影響。存在切割圓片在切割步驟期間或者在切割圓片的運輸期間損失的許多報道。目前，樣品圓片由于諸如靜電和氣流的因素而損失。例如，靜電荷可能在塑料多壁板或管中聚集，導致圓片粘附于板或管壁。圓片有時粘附于沖壓裝置，或者以后在處理中，圓片有時粘附于液體處理探針，當從孔抽出探針時，圓片意外從孔中移除。當前市場上的器械集中于通過減小系統(封閉系統)中的氣流量并添加防靜電裝置(諸如增濕器)來減小樣品圓片損失。自動化沖壓系統通常使用板處理系統(或管帶(tube strip)處理系統)，系統將板/管定位在靜止沖壓機下方，使得每個樣品圓片落入不同的孔/管內。然而，這些板處理系統僅沿兩個方向(向前和向側面)移動。這種類型的系統在沖壓裝置的底部與96-孔板的頂部之間留下了間隙。該間隙在這種系統中是必要的，因為板的頂部否則將在其從一個孔到另一個孔側向移動時刮擦沖壓裝置的底部。已試圖使用經改造的板封蓋來將沖片保持在孔內，例如，通過在每個孔的封蓋上設置小齒。然而，這種改造不允許液體隨后輕松地添加到孔內。這種改造也不允許沖片一旦被插入孔內之后從孔內移除或者另外在孔內移動，而這對于一些提取方法來說很重要。為了在96-孔板上使用，改造其它類型的板封蓋以防止液體從孔逸出。這些封蓋是薄膜，其帶有切割到其內的狹縫以防止蒸發并允許小型緩慢移動的探針，諸如移液器尖端或液體處理探針進入孔。然而，這些薄膜相當僵硬并意圖在從孔抽出移液器時完全再密封。這種封蓋不允許在不導致沖片掛在或者另外粘附于封蓋或頂推裝置的頂側的情況下將沖片插入容器內或者另外在容器內移動，并且必然將要求移液器添加任何液體到孔內或者從孔除去任何液體，以便破壞密封的狹縫
發明內容
本發明的自動化方法和系統大體上涉及通過確保樣品圓片首先進入孔內，并且通過確保即使存在靜電或氣流沖片也保留在孔內而防止樣品圓片損失。用于沖出用于生物樣品的多孔基體的片件的本發明的自動化系統的一個實施例包括沖壓機；具有截面尺寸的頂推桿；多孔基體支承件，其帶有大于沖頭的截面尺寸的開口 ；一個或多個樣件(sample piece)容器；以及處理子系統,其沿x、y和z方向移動并使容器中的一個或多個中的開口與支承件中的開口大致齊平地對準。樣件容器可座置在處理子系統上并沿x、y和z方向隨處理子系統移動。基體支承件可與處理子系統成固定關系并隨處理子系統沿x、y和z方向移動。沖壓機可包括沖頭，并且多孔基體支承件可包括與沖頭相對應的模。在至少一個實施例中，沖壓機具有頂推桿移動通過的內管狀孔。沖模可具有比頂推桿的截面尺寸大的截面尺寸，其中頂推桿在處于延伸位置時具有位于遠側的端部，該端部定尺寸成在與支承件中的開口對準時穿過多孔基體支承件中的開口并進入該容器中的一個的開口。 容器可包括多孔板上的孔，并且多孔板可座置在處理子系統上。多孔板包括多個孔，諸如但不限于九十六個(96)孔。容器還可包括座置在處理子系統上的一個或多個小瓶。樣品容器還可包括多個封蓋翼片(flap)，封蓋翼片包括具有低模量和固有的高柔性的薄膜材料。封蓋翼片可向內彎曲并在封蓋中形成低阻力開口。薄膜材料可具有約等于或小于100微米厚的厚度，并且可包括但不限于聚酯、聚丙烯以及聚酯/聚丙烯層壓件中的一個或多個。例如，在一個實施例中，薄膜材料具有約等于或小于65微米的厚度。用于沖出用于生物樣品的多孔基體的片件的自動化方法的一個實例包括將多孔基體裝載在包括模和開口的支承件上；使容器支承件至少沿z方向移動，以相對于支承件定位容器，使得容器中的開口與支承件中的開口對準且大致齊平；促動沖頭，使得沖頭穿過模，從而從多孔基體沖出片件；促動頂推桿，以從多孔基體支承件頂推沖壓片件并將沖壓片件頂推到與支承件中的開口對準的容器中；并且按需要至少重復步驟b至d。頂推沖壓片件可包括至少使頂推桿的位于遠側的端部在與支承件中的開口對準且齊平時延伸通過多孔基體支承件中的開口并進入該容器中的一個的開口。沖壓片件可以包括生物樣品的一部分。容器可座置在處理子系統上并沿1、7和z方向隨處理子系統移動。基體支承件可與處理子系統成固定關系并隨處理子系統沿x、y和z方向移動。容器可包括多孔板上的孔，該多孔板座置在沿x、y和z方向移動的處理子系統上。容器還可包括例如座置在處理子系統上的一個或多個小瓶。該方法中使用的樣品容器還可包括多個封蓋翼片，封蓋翼片包括具有低模量和固有的高柔性的薄膜材料并可向內彎曲以在封蓋中形成低阻力開口。薄膜材料可具有約等于或小于100微米的厚的厚度，并且可包括但不限于聚酯、聚丙烯以及聚酯/聚丙烯中的一個或多個。例如，在一個實施例中，薄膜材料具有約等于或小于65微米的厚度。
當參照附圖閱讀下文的詳細描述時，本發明的這些和其它特征、方面和優點將變得更好理解，其中全部附圖中相同附圖標記表示相同零件，其中圖I是用于防止沖片損失的本發明的系統的實施例的透視 圖2是用于防止沖片損失的本發明的系統的另一實施例的透視 圖3A-3C是在逐步使用階段中的圖I或圖2中所示的系統的實施例的剖面圖。圖3A示出了在多孔基體被裝載到裝置中之后的系統。圖3B示出了正被沖壓的多孔基體。圖3C示出了正被頂推到容器內的沖壓圓片；
圖4A是容器的封蓋翼片的實例的頂視圖，且圖4B是兩個容器的剖面圖，示出了當圖4A的封蓋翼片朝容器底部向內彎曲時的封蓋翼片；
圖5A和圖5B是用于容器封蓋的切割方案的兩個非限制性實例的頂視 圖6是本發明的系統的實施例的示意性剖面圖；并且 圖7A-7F是示出了在逐步作用階段中的圖6的系統的實施例的示意性剖面圖。
具體實施例方式本發明的方法和系統大體通過防止已從初始樣品基質切割的小圓片的損失而防止在處理諸如干血點的樣品時的樣品損失。這些方法和系統能夠并入設計為使從諸如纖維素基質或聚合物膜片的載體基體上的干燥樣品切割圓片自動化的其它系統中。例如，在一些樣品，諸如纖維素卡上的干血點的制備期間，切出小沖片(直徑為I-6mm)并將其安放在孔板或管內用于隨后處理。方法和系統的實施例中的一個或多個使用z軸運動來將接收管或孔板直接安放在沖壓設備下方并與之接觸。方法和系統還可使用經過改造的孔板封蓋和與這種經過改造的孔板封蓋相適應的沖壓和頂推方法來在一旦沖片放入孔后進一步防止沖片離開孔。圖I中大體示出并表示為系統10的系統的非限制性的實施例包括頂部沖壓機12、頂推桿組件14、孔板或管帶16、以及沿x、y和z方向移動的板/管處理子系統18。孔板可包括多個孔，諸如但不限于，孔板16中的九十六(96)個孔。容器還可包括座置在處理子系統上的一個或多個小瓶。系統10還包括支承多孔基體20 (例如FTA卡)的模組底部22以及底部沖模24。模組頂部28支承由頂推桿氣缸30驅動的頂推桿組件14。主活塞桿26由主氣缸驅動，并在沖壓操作期間延伸和縮回。在此實施例中，樣件容器是孔板中的孔并座置在處理子系統18上，并且沿x、y和z方向隨處理子系統移動。通過除了 X和y方向之外還沿z方向移動，處理子系統允許每個容器中的開口與模組底部中的開口對直且與其大致齊平地安放，模組底部同樣與頂推桿、頂部沖壓工具和底部沖模相對應。這種對準允許沖片或多孔基體的片件在從多孔基體被切出之后下落和/或進一步直接頂推到給定的容器或孔內，而不存在沖片意外落入鄰近孔內的風險。該沖壓機可包括沖頭，諸如頂部沖壓工具12，并且多孔基體支承件，諸如模組底部22可包括與沖頭相對應的模(例如底部沖頭24)。在此實施例中，該沖壓機具有內管狀孔，頂推桿如圖3A中所示穿過該孔相對于沖壓機移動。沖模具有與沖頭的截面尺寸相對應的截面尺寸，其中頂推桿在位于延伸位置時具有端部，該端部位于頂部沖壓工具組件的遠側，并且定尺寸成在與支承件中的開口對準時穿過頂部沖壓工具的管狀孔并從而穿過多孔基體支承件中的開口，并且進入該容器中的一個的開口。該系統的另一實施例在圖2中大體不出并表不為系統50。在系統50中，基體支承件連同沖壓和頂推機構構成處理子系統52并與其成固定關系，并因此隨處理子系統沿x、y和z方向移動。通過除X和y方向之外還沿z方向移動，處理子系統的該實施例使模組底部隨頂推桿、頂部沖壓工具和底部沖模一起移動，使得對應的開口與多孔基體沖壓片件將落入其中的給定容器中的開口對準。類似地，這種對準允許沖片或多孔基體的片件在它從多孔基體被切出之后下落和/或進一步直接頂推進給定的容器或孔內，而不存在沖片意外落入鄰近孔內的風險。圖3A至圖3C示出了在逐步使用階段中的圖I或圖2中所示的系統的實施例。圖3A示出了在多孔基體被裝載在裝置中之后的系統。主活塞延伸且頂推活塞縮回。圖3B示出了正被沖壓的多孔基體。主活塞縮回且頂推活塞縮回。圖3C示出了正被頂推到容器內的沖壓圓片。主活塞縮回且頂推活塞延伸，將沖壓片件推入與多孔基體支承件中的開口對準的容器中的開口內并通過該容器中的開口。
如圖4A和4B所示，樣品容器還可具有封蓋60，封蓋60包括多個封蓋翼片，封蓋翼片包括具有低模量和固有的高柔性及低阻力的薄膜材料。這種特性取決于它們的程度可產生朝容器的底部或內側向內彎曲的封蓋翼片，諸如圖4A和4B中所示的翼片62。圖4A是封蓋翼片的頂視圖，由于它們的低模量和/或厚度，封蓋翼片取決于所使用的材料和材料的厚度而朝各容器66的底部自然向內下垂，從而在封蓋中形成小開口 64，沖壓片件能夠穿過該開口 64落入容器內或者另外由頂推桿推入容器內。薄膜材料可具有約等于或小于100微米厚的厚度，并且可包括但不限于聚酯、聚丙烯以及聚酯/聚丙烯層壓件中的一種或多種。例如，在一個實施例中，薄膜材料具有約等于或小于65微米的厚度。材料的厚度將取決于所使用的材料的類型。材料的模量越高，用于實現對沖壓片件落入容器內和/或對頂推桿提供低阻力的封蓋翼片的材料的厚度就將越薄。如果低模量和柔性足夠低，則在給定實施例，諸如圖4A和圖4B所示的實施例中，為使翼片向內彎曲，這種翼片將不僅允許沖壓片件易于通過由向內彎曲的翼片形成的開口落入與多孔基體支承件中的開口對準的容器內，而且創造向內定向的邊緣，該邊緣在一旦沖壓片件落入容器內或者由頂推桿推入容器內便防止沖壓片件意外從容器逸出。由向內彎曲的封蓋翼片形成的開口的大小可與頂推桿的遠端和/或沖壓片件的大小相對應。術語“對應”不必意味著大小相等,其意味著上述大小應該對應使得各種構件的尺寸最適于將沖壓片件插入容器內，并且一旦沖壓片件插入便又將沖壓片件保留在容器中。除薄膜材料的類型和厚度之外，例如可通過翼片的狹縫或切口構型來改變由向內彎曲的封蓋翼片創造的開口的大小。圖5A和圖5B示出了用于封蓋翼片的狹縫構型的兩個非限制性的實例。這些構型被示出為好像封蓋翼片在它們被允許下垂或者另外朝容器底部向內彎曲之前位于平坦表面上。用于沖出用于生物樣品的多孔基體的片件的自動化方法的一個實例例如在圖7A至圖7F中示出并且使用在圖6中大體示出并表示為系統80的系統的實施例，該方法包括將多孔基體82 (例如FTA卡)裝載在包括模84和開口 86的支承件83 (例如，模板)上(圖7A);使容器支承件88至少沿z方向移動，以相對于支承件83定位容器(例如孔板中的孔)，使得容器中的開口 90與支承件中的開口對準且大致齊平(圖7B);促動沖頭92使得沖頭穿過模84，從而從多孔基體沖出片件(圖7C);促動頂推桿94以從多孔基體支承件頂推沖壓片件并將沖壓片件頂推到與支承件中的開口對準的容器96內(圖7D);并且按需要至少重復步驟b至d，在每次沖壓之后使沖壓機和頂推桿縮回(圖7E)。頂推沖壓片件可以包括至少使頂推桿的位于遠側的端部在與支承件中的開口對準且齊平時延伸通過多孔基體支承件中的開口并進入該容器中的一個的開口(圖7D)。沖壓片件可包括生物樣品的一部分。容器可座置在處理子系統上并沿x、y和z方向隨處理子系統移動。基體支承件可以可選地或者另外與處理子系統成固定關系并隨處理子系統沿x、y和z方向移動。類似地，容器可包括多孔板上的孔，該多孔板座置在沿x、y和z方向移動的處理子系統上。容器還可包括例如座置在處理子系統上的一個或多個小瓶。類似地，該方法中使用的樣品容器也可具有封蓋，該封蓋包括具有低阻力的多個封蓋翼片使得沖壓片件能夠落入容器內或者另外由頂推桿推入容器內。沖壓機切出包含干樣品的限定面積的基體。方法和系統中使用的沖壓機可以是模具式沖壓機、圓形刀片、激光切割機或其它適當的切割裝置。通常，頂推桿有助于確保切割圓片進入接收孔/管。如果切割圓片還沒有進入孔/管，則頂推桿將切割圓片從其切割后位置推入孔/管內。作為可使用方法和系統的應用的一個實例，模具式沖壓機從通常用于法醫測試的纖維素卡上的干血點切出圓片。切割前，使孔板抵靠沖壓機的模向上移動使得孔的邊沿觸靠模。處理子系統使多孔板沿多個軸線(例如x、y和z)移動。X和y運動軸線允許各孔/管與沖壓機的中心軸線對準。Z運動軸線允許板/管被向上推動直到觸靠沖壓平臺的底部。在切割圓片后，圓片被限制在孔的正上方和孔內的區域。這確保了在切割步驟期間切割圓片不會落入錯誤的孔內。在此實例中使用1.75 _直徑的頂推桿以推動仍可能存在于支承件的開口內或容器的封蓋上的切割圓片，因為圓片由于諸多原因而未自然落入容器中的孔內。在系統和方法的一個實施例中，容器封蓋中的開口在沖片或頂推桿通過/抵靠該開口按壓時變形以允許進入。頂推桿推動切割圓片經過封蓋的開口和任何變形的邊緣。該頂推桿具有比切割圓片小的直徑，因此在變形狀態下，封蓋仍觸靠沖片/頂推桿且因此將在頂推桿縮回時“刮掉”粘附于頂推桿上的任何切割圓片。在移除沖片/頂推桿時，密封回到其初始構型。切割圓片自身不會對開口施加足以迫使其變形的力。因此，切割圓片不會由于諸如靜電、氣流、動量或振動的影響而離開孔。可通過各種手段將封蓋或封蓋翼片施加到容器或孔板。例如，可使用熱密封將封蓋固定在容器或孔板上。其它實例包括但不限于預先切割的蓋墊或定型粘合密封件(例如在孔上方無粘合劑的情況下)。容器封蓋和封蓋翼片還與任何下游液體處理步驟相適應。對于標準液體處理探針或移液器尖端，開口將變形。也可以在管或管帶上使用覆蓋物。各種開口以及沖壓片件的大小和形狀與方法和系統相適應，并且將取決于給定的應用或用途。本發明的方法和系統可以與分析系統結合(例如內嵌)使用，這些分析系統基于許多不同的目的，諸如但不限于免疫測定(例如，為了確定成分的有無)、使用UV探測的液體層析(例如為了將成分定性和定量)、使用質譜分析法的液體層析(例如為識別成分和/或將成分定量)和用于DNA分析的聚合酶鏈反應(PCR)而分析樣品和從多孔基體上的樣品提取的材料。該方法和系統可適合于高生產量應用。雖然本文僅示出和描述了本發明的某些特征，但本領域技術人員將想到許多改造、和變更。因此，應當理解所附權利要求意圖涵蓋屬于本發明的真實精神范圍內的所有這種 改造和變更。
權利要求
1.一種用于沖出用于生物樣品的多孔基體(20;82a)的片件的自動化系統(10; 50; 80)，包括 沖壓機(12;92); 具有截面尺寸的頂推桿(14;94); 多孔基體支承件(83)，其帶有大于所述頂推桿的截面尺寸的開口 ； 一個或多個樣件容器(96);以及 處理子系統(18; 52)，其沿x、y和z方向移動并使所述容器中的一個或多個中的開口與所述支承件中的開口大致齊平地對準。
2.根據權利要求I所述的系統，其特征在于，所述樣件容器中的一個或多個座置在所述處理子系統上，并隨所述處理子系統沿所述x、y和z方向移動。
3.根據權利要求I或2所述的系統，其特征在于，所述基體支承件與所述處理子系統成固定關系并隨所述處理子系統沿所述x、y和z方向移動。
4.根據權利要求1-3中的任一項所述的系統，其特征在于，所述沖壓機具有所述頂推桿移動通過的內管狀孔。
5.根據權利要求1-4中的任一項所述的系統，其特征在于，所述沖壓機包括沖頭并且所述多孔基體支承件包括與所述沖頭相對應的模(24; 84)。
6.根據權利要求5所述的系統，其特征在于，所述沖模具有與所述沖頭的截面尺寸相對應的截面尺寸。
7.根據權利要求1-6中的任一項所述的系統，其特征在于，所述頂推桿在處于延伸位置時具有位于遠側的端部，所述端部定尺寸成在與所述支承件中的開口對準時穿過所述多孔基體支承件中的開口并且進入所述容器中的一個的開口。
8.根據權利要求1-7中的任一項所述的系統，其特征在于，所述容器中的一個或多個包括在多孔板(16)上的孔。
9.根據權利要求8所述的系統，其特征在于，所述多孔板座置在所述處理子系統上。
10.根據權利要求8或9所述的系統，其特征在于，所述多孔板包括至少九十六(96)個孔。
11.根據權利要求1-10中的任一項所述的系統，其特征在于，所述容器中的一個或多個包括小瓶。
12.根據權利要求11所述的系統，其特征在于，所述小瓶座置在所述處理子系統上。
13.根據權利要求1-13中的任一項所述的系統，其特征在于，所述樣品容器包括多個封蓋翼片(62)，所述封蓋翼片￠2)包括具有低模量和固有的高柔性的薄膜材料。
14.根據權利要求13所述的系統，其特征在于，所述封蓋翼片向內彎曲并在所述封蓋中形成低阻力開口(64)。
15.根據權利要求13或14所述的系統，其特征在于，所述薄膜材料具有約等于或小于100微米厚的厚度并且包括聚酯、聚丙烯和聚酯/聚丙烯中的一種或多種。
16.根據權利要求13-15中的任一項所述的系統，其特征在于，所述薄膜材料具有約等于或小于65微米的厚度。
17.一種用于沖出用于生物樣品的多孔基體(20;83)的片件的自動化方法，包括 a.將所述多孔基體裝載在包括模(24; 84)和開口的支承件(83)上；b.使容器支承件至少沿z方向移動，以相對于所述支承件定位容器(96)，使得所述容器中的開口與所述支承件中的開口對準且大致齊平； c.促動沖頭(12;92)使得所述沖頭穿過所述模，從而從所述多孔基體沖出片件； d.促動頂推桿(14;94)，以從所述模頂推所述沖壓片件并頂推到與所述支承件中的開口對準的所述容器內；并且 e.按需要至少自動重復步驟b至d。
18.根據權利要求17所述的自動化方法，其特征在于，所述沖壓片件包括所述生物樣品的一部分。
19.根據權利要求17或18所述的方法，其特征在于，所述容器中的一個或多個座置在 處理子系統(18;52)上，并隨所述處理子系統沿所述x、y和z方向移動。
20.根據權利要求17-19中的任一項所述的方法，其特征在于，所述基體支承件與所述處理子系統成固定關系并隨所述處理子系統沿所述x、y和z方向移動。
21.根據權利要求17-20中的任一項所述的方法，其特征在于，所述沖頭具有所述頂推桿移動通過的內管狀孔。
22.根據權利要求17-21中的任一項所述的方法，其特征在于，所述模具有與所述沖頭的截面尺寸相對應的截面尺寸。
23.根據權利要求17-22中的任一項所述的方法，其特征在于，頂推所述沖壓片件包括至少使所述頂推桿的位于遠側的端部在與所述支承件中的開口對準且齊平時延伸通過所述多孔基體支承件中的開口，并且進入所述容器中的一個的開口內。
24.根據權利要求17-23中的任一項所述的方法，其特征在于，所述容器中的一個或多個包括在多孔板(16)上的孔。
25.根據權利要求24所述的方法，其特征在于，所述多孔板座置在沿x、y和z方向移動的處理子系統上。
26.根據權利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述多孔板包括至少九十六(96)個孔。
27.根據權利要求17-26中的任一項所述的方法，其特征在于，所述容器中的一個或多個包括小瓶。
28.根據權利要求27所述的方法，其特征在于，所述小瓶座置在沿x、y和z方向移動的處理子系統上。
29.根據權利要求17-28中的任一項所述的方法，其特征在于，所述樣品容器包括多個封蓋翼片(62)，所述封蓋翼片￠2)包括具有低模量和固有的高柔性的薄膜材料。
30.根據權利要求29所述的方法，其特征在于，所述封蓋翼片向內彎曲并在所述封蓋中形成低阻力開口(64)。
31.根據權利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述薄膜材料具有約等于或小于100微米厚的厚度并且包括聚酯、聚丙烯和聚酯/聚丙烯中的一種或多種。
32.根據權利要求29-31中的任一項所述的方法，其特征在于，所述薄膜材料具有約等于或小于65微米的厚度。
全文摘要
本發明涉及用于防止在自動化樣品處理期間的沖片損失的方法和系統。用于沖出用于生物樣品的多孔基體的片件的自動化方法和系統包括將多孔基體裝載在包括模和開口的支承件上；使容器支承件至少沿z方向移動，以相對于支承件定位容器，使得容器中的開口與支承件中的開口對準且大致齊平；促動沖頭，使得沖頭穿過模，從而從多孔基體沖出片件；以及促動頂推桿，以從多孔基體支承件頂推沖壓片件并頂推到與支承件中的開口對準的容器內。
文檔編號C12M1/16GK102753676SQ201080054708
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月2日 優先權日2009年12月4日
發明者E.法恩豪特, P.A.肖梅克, W.B.格里芬 申請人:沃特曼國際有限公司