作為抗炎藥的永久帶電荷的鈉和鈣通道阻斷劑的制作方法

專利名稱：作為抗炎藥的永久帶電荷的鈉和鈣通道阻斷劑的制作方法
技術領域：
本發明提供治療神經源性炎癥的化合物、方法和藥劑盒。
背景技術：
本發明以通過用低分子量藥物靶向傷害感受器，同時使對非痛覺神經元或其它類型的細胞的影響最小，治療神經源性炎癥的方法和藥劑盒為特征。根據本發明方法，小的親 水藥物分子能夠經入口穿過存在于痛覺神經元的受體/通道進入痛覺神經元的細胞內隔室，但更少程度地或完全不能到達其它類型的神經元中或其它類型的組織中。神經源性炎癥是感覺神經元的傳出(運動)功能介導的炎癥狀態，其中釋放于痛覺神經元(傷害感受器)外圍的促炎介質分子既激活多個炎癥通路又作用于血管系統以改變血流量和毛細血管通透性。神經源性炎癥促成組織損傷、自身免疫性疾病、感染、多個組織暴露于刺激物弓I起的外周炎癥并被認為在許多障礙(例如偏頭痛、關節炎、鼻炎、胃炎、結腸炎、膀胱炎和曬斑)的發病機理中起重要作用。減輕神經源性炎癥的一個途徑是阻斷傷害感受器的興奮性，從而預防傷害感受器周圍末梢的激活和促炎化學物的釋放。局部麻醉劑諸如利多卡因和阿替卡因通過抑制神經元中的電壓門控離子通道起作用。局部麻醉劑是能夠通過擴散進入或遍及細胞膜進入其在鈉通道上的阻斷位上的相對的疏水分子。然而，這些麻醉劑阻斷鈉或鈣通道進而阻斷全部神經元，而不只是痛覺神經元的興奮性。因此，給予局部麻醉劑產生不需要的或有害的作用，諸如因低閾壓和觸摸受體的阻斷產生的渾身麻木、因運動軸突的阻斷引起的運動缺陷和因自主神經纖維的阻斷引起的其它并發癥。局部麻醉劑也對心血管和呼吸系統中的平滑肌上的鈉通道起作用，產生有害作用。因此，需要能選擇性靶向傷害感受器，減輕神經源性炎癥的途徑。發明概述在第一個方面，本發明的特征是通過給予治療有效量的在受體被激活時能通過存在于傷害感受器的通道-形成受體進入傷害感受器并抑制存在于傷害感受器的電壓門控離子通道的化合物，治療患者，諸如人的神經源性炎癥，其中當應用于所述通道的外胞半單位膜面(extracellular face)時和當所述受體未被激活時,所述化合物基本不抑制所述通道。在某些實施方案中，化合物是電壓門控鈉通道的抑制劑。舉例的這類抑制劑有QX-314、N-甲基-普魯卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶和泮庫溴銨。在其它實施方案中，化合物是選自利魯唑、美西律、苯妥英、卡馬西平、普魯卡因、阿替卡因、布比卡因(bupivicaine)、甲哌卡因(mepivicaine)、妥卡尼、丙胺卡因、雙異丙卩比胺、節環燒、奎尼丁、溴芐胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林的化合物的季胺衍生物或其它帶電荷衍生物。在其它實施方案中，化合物是鈣通道的抑制劑。這類抑制劑包括D-890、CERM 11888、N-甲基-維拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米、十二烷基三甲銨和萜烯化合物(例如，倍半職烯)，以及維拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地爾硫蕈、芬地林、米貝拉地爾或法呢胺(farnesyl amine)的帶電荷衍生物(例如，季胺衍生物或鳥苷酸化衍生物)。I丐通道的另外的其它示例性抑制劑可用式(XI-XIV)和在表1、2和3中描述。在其它實施方案中，離子通道抑制劑是(1)-(563)中任一種化合物的帶電荷衍生物(例如，季胺珩生物或鳥苷酸化衍生物(guanylated derivative))。本文描述示例性衍生物。可通過給予打開通道的第二種化合物，在給予所述化合物前激活通道-形成受體。作為選擇，通道-形成受體可被患者體內內生的化合物激活。本發明還以包括治療患者的神經源性炎癥的組合物和給予患者組合物以治療神經源性炎癥的使用說明插頁的藥劑盒為特征。組合物包括在受體被激活時能通過存在于傷害感受器的通道-形成受體進入傷害感受器并抑制存在于傷害感受器的電壓門控離子通道的化合物，其中當應用于所述通道的外胞半單位膜面時和當所述受體未被激活時，所述化合物基本不抑制所述通道。在某些實施方案中，化合物是電壓門控鈉通道或鈣通道 的抑制劑，諸如本文描述的那些。在某些實施方案中，化合物是QX-314、N-甲基-普魯卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶、泮庫溴銨，或者當存在于所述傷害感受器的內部時，是抑制電壓門控鈉通道的另一種低分子量的帶電荷分子。在其它實施方案中，化合物是D-890.CERM 11888、N-甲基-維拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米和十二烷基三甲銨；維拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地爾硫蕈、芬地林、米貝拉地爾或法呢胺的季胺衍生物；根據式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)和(XIV)中任一項的化合物；或
(1)-(563)中任一種化合物的季胺衍生物或其它帶電荷衍生物。本發明的任何組合物、方法和藥劑盒可任選以激活通道-形成受體的第二種化合物為特征。在一個實施方案中，第二種化合物激活選自TRPVl、P2X(2/3) ,TRPAl和TRPM8的通道-形成受體。TRPVl受體的激活劑包括但不限于辣椒素、丁香酚、樟腦、克霉唑、arvanil(N_花生四烯酰香蘭素胺)、大麻素(anandamide)、硼酸2_氨基乙氧基二苯酯(2APB)、AM404、樹膠脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奧伐尼(NE 19550)、OLDA (N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6'-碘代樹膠脂毒素(6' -IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂氧合酶衍生物諸如12-過氧羥基二十碳四烯酸、抑制劑半胱氨酸結(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒堿、MSK195 (N_[2_ (3，4- 二甲基芐基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、幾1790-[2-(3，4-二甲基芐基)_3_ (新戍酸氧基)丙基]-N' - (4-輕基-3-甲氧基節基)硫服)、輕基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、10-姜烯酚、油烯基姜醇、油烯基姜烯酚、SU200 (N- (4-叔丁基芐基)-N' -(4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲)、阿米卡因、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、環美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉羅卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因(Ievobupivacaine)、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、普魯卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、羅哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)和三甲卡因。TRPVl受體的其它激活劑描述于0' Dell等，Bioorg Med Chem. (2007) 15 :6164-6149 和 Sexton 等，FASEB J (2007) 21 :2695_2703。還有的其它TRPVl激活劑包括黑胡椒化合物(例如，Okumura等，Biosci BiotechnolBiochem. 74(5) :1068-72(2010)和 Riera 等，Br J Pharmacol. 57(8) : 1398-409 (2009))、職類化合物(Iwasaki 等，Life Sci. 85 (1-2)60-69 (2009))、鎮(Luebbert 等，PflugersArch. 459 (5) :737-50 (2010))、SA13353 ([I-[2-(1-金剛烷基)乙基]-I-戊基-3-[3-(4-批啶基)丙基]脲];參見，例如，Tsuji 等，Eur J Pharmacol. 627(1-3) :332-9 (2010))、氧化亞油酸代謝物(Patwardhan 等，Proc Natl Acad Sci USA. 106(44) : 18820-4 (2009) )、二烯丙基硫醚(Koizumi 等，Biochem Biophys Res Commun. 382 (3) :545-8(2009))和衍生自山椒素的燒基酸胺(Menozzi-Smarrito 等，J Agric Food Chem. 57 (5) : 1982-9 (2009))。TRPVl受體的另外的其它激活劑還包括如本文描述的辣椒堿和辣椒堿類似物(例如，辣椒素(例如，N-香草基-鏈烷二烯酰胺、N-香草基-鏈烷二烯基和N-香草基-順式-單不飽和鏈烯酰胺)、辣椒素酯(capsiate)、二氫辣椒素酯、非二氫辣椒素酯(nordihydrocapsiate)和其它辣椒素酯類、辣椒素堿(capsiconiate)、二氫辣椒素堿和其它松柏酯、類辣椒素(capsiconinoid)、樹膠脂毒素、亭牙毒素(tinyatoxin)、珠卡賽辛(civamide)、N-苯基甲基鏈烯酰胺辣椒素衍生物、奧伐尼、N-[ (4-(2-氨基乙氧基)_3_甲氧基苯基)甲基]-9Z-十八烷酰胺、N-油烯基-高香草酰胺、三異戊二烯基酚類(例 如，scutigeral)、姜醇、胡椒堿、姜烯酹、愈創木酹、丁香酹、姜油酮、nuvanil、NE-19550、NE-21610和NE-28345)。其它辣椒素堿，其結構和制備方法描述于美國專利號7，446，226和7，429，673，其通過引用結合于本文。TRPAl受體的激活劑包括但不限于桂皮醛、異硫氰酸烯丙酯、二烯丙基二硫醚、衣色林(icilin)、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、羥基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、4-羥基壬烯醛(nonenal)、對羥基苯甲酸甲酯、芥子油、3'-氨基甲酰基聯苯-3-基環己基氨基甲酸酯(URB597)、阿米卡因、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、環美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉羅卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、普魯卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、羅哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)和三甲卡因。TRPAl受體的其它激活劑描述于Taylor-Clark等，MolPharmacol(2007)PMID :18000030 ；Macpherson 等，Nature(2007)445 :541-545 ；和 Hill等，J. Biol. Chem. (2007)282 :7145_7153。其它 TRPAl 激活劑還包括芬那酯(fenamate)NSAIDS (Hu 等，Pflugers Arch. 459(4) :579-92 (2010))、AP 18 的同族體(Defalco 等，Bioorg Med Chem Lett. 20(1) :276-9 (2010))、催淚瓦斯 CN、CR 和 CS ( Br6ne 等，ToxicolAppl Pharmacol. 231 (2) :150-6 (2008))、煙喊(Talavera 等，Nat Neurosci. 12 (10)1293-9(2009))、四川和 Melegueta 椒(Riera 等，Br J Pharmacol. 157(8)1398-409(2009))、二烯丙基硫醚硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平和尼群地平、L-型鈣通道激動劑 BayK8644 (Fajardo 等，通道(Austin) 2 (6) :429-38(2008))和 isovelleral 和水寥二醒(polygodial) (Escalera 等，J. Biol. Chem. 283 (35) :24136_44 (2008))。P2X受體的激活劑包括但不限于ATP、2-甲硫基-ATP、2'和3' -0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5' -0-(3-硫代三磷酸酯)。TRPM8受體的激活劑包括但不限于薄荷醇、衣色林、桉樹腦、里哪醇、香葉醇和羥基
香茅醛。
在另一個方面，本發明以根據式(XI)的化合物為特征，
權利要求
1.一種治療患者的神經源性炎癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，其能(i)在所述受體被激活時，通過存在于所述傷害感受器中的通道-形成受體進入傷害感受器，和(ii)抑制存在于所述傷害感受器中的電壓門控離子通道，其中當應用于所述通道的外胞半單位膜面時和當所述受體未被激活時，所述化合物基本不抑制所述通道。
2.權利要求I的方法，其中所述的化合物抑制電壓門控鈉通道。
3.權利要求2的方法，其中所述的化合物是QX-314、N-甲基-普魯卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶、泮庫溴銨，或者當存在于所述傷害感受器的內部時，是抑制電壓門控鈉通道的另一種低分子量的帶電荷分子。
4.權利要求I的方法，其中所述的化合物是選自利魯唑、美西律、苯妥英、卡馬西平、普魯卡因、妥卡尼、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、雙異丙吡胺、芐環烷、奎尼丁、溴芐胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林的化合物的季胺衍生物或其它帶電荷衍生 物。
5.權利要求I的方法，其中所述的化合物抑制鈣通道。
6.權利要求5的方法，其中所述的化合物選自 D-890.CERM 11888、N-甲基-維拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米和十二燒基二甲按； 維拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地爾硫草、芬地林、米貝拉地爾或法呢胺的季胺衍生物； 根據式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)和(XIV)中任一種的化合物；和 化合物(45)-(563)中任一種的季胺衍生物或其它帶電荷衍生物。
7.權利要求I的方法，其中所述的化合物是化合物(1)-(563)中任一項的季胺衍生物或其它帶電荷珩生物。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其中所述的通道-形成受體在所述給予所述化合物前已經被激活。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其進一步包括給予激活所述通道-形成受體的第二種化合物。
10.權利要求9的方法，其中所述第二種化合物激活選自TRPVl、P2X(2/3)、TRPAl和TRPM8的通道-形成受體。
11.權利要求10的方法，其中所述的第二種化合物是TRPVl受體的激活劑，所述激活劑選自辣椒素、辣椒堿、丁香酚、arvanil (N_花生四烯酰香蘭素胺)、大麻素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯(2APB)、AM404、樹膠脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奧伐尼(NE 19550)、OLDA (N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6/ -碘代樹膠脂毒素出'_IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂氧合酶衍生物諸如12-過氧羥基二十碳四烯酸、抑制劑半胱氨酸結(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒堿、MSK195(N-[2-(3，4-二甲基芐基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、幾179 0-[2-(3，4-二甲基芐基)-3-(新戊酰氧基)丙基]N' -(4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲)、羥基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、10-姜烯酚、油烯基姜醇、油烯基姜烯酚、SU200(N-(4-叔丁基芐基)-N' -(4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、環美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉羅卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、普魯卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、羅哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
12.權利要求10的方法，其中所述的第二種化合物是TRPAl受體的激活劑，所述激活劑選自桂皮醛、異硫氰酸烯丙酯、二烯丙基二硫醚、衣色林、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、羥基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、4-羥基壬烯醛、對羥基苯甲酸甲酯、芥子油和氨基甲酸3'-氨基甲酰基聯苯-3-基環己基酯(URB597)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、環美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉羅卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、普魯卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、羅哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
13.權利要求10的方法，其中所述的第二種化合物是P2X受體的激活劑，所述激活劑選自ATP、2-甲硫基-ATP、2'和3' -O- (4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5' -0- (3-硫代三磷酸酯)。
14.權利要求10的方法，其中所述的第二種化合物是TRPM8受體的激活劑，所述激活劑選自薄荷醇、衣色林、桉樹腦、里哪醇、香葉醇和羥基香茅醛。
15.權利要求1-14中任一項的方法，其進一步包括給予一種或多種對乙酰氨基酚、NSAIDs、糖皮質激素類、麻醉劑、三環抗抑郁藥、胺轉運蛋白抑制劑、抗驚厥藥、抗增殖藥或免疫調節劑。
16.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述的方法用于治療哮喘、結膜炎、膿毒病、鼻竇炎、咳嗽、關節炎、結腸炎、接觸性皮炎、濕疹、胃炎、膀胱炎、尿道炎、偏頭痛、銀屑病、鼻炎、酒渣鼻、曬斑、創傷性腦損傷、急性肺損傷、化學戰劑、吸入催淚氣或吸入污染物。
17.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述的給藥包括經注射、吸入或直接接觸的關節內、手術、靜脈內、肌內、經口、直腸、皮膚、皮下、局部、透皮、舌下、經鼻、陰道、尿道內、囊內、鞘內、硬膜外、粘膜、耳或眼給藥。
18.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述組合物被配制成用于隨時間推移的控制釋放或緩慢釋放。
19.一種藥劑盒，其包括 a)一種化合物，其能(i)在所述受體被激活時，通過存在于所述傷害感受器中的通道-形成受體進入傷害感受器，和(ii)抑制存在于所述傷害感受器中的電壓門控離子通道，其中當應用于所述通道的外胞半單位膜面時和當所述受體未被激活時，所述化合物基本不抑制所述通道；和 b)給予患者治療神經源性炎癥的所述化合物的使用說明。
20.權利要求19的藥劑盒，其中所述化合物抑制電壓門控鈉通道。
21.權利要求20的藥劑盒，其中所述的化合物是QX-314、N-甲基-普魯卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶、泮庫溴銨，或者當存在于所述傷害感受器的內部時，是抑制電壓門控鈉通道的另一種低分子量的帶電荷分子。
22.權利要求19的藥劑盒，其中所述的化合物是選自利魯唑、美西律、苯妥英、卡馬西平、普魯卡因、妥卡尼、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、雙異丙吡胺、芐環烷、奎尼丁、溴芐胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林的化合物的季胺衍生物或其它帶電荷衍生物。
23.權利要求19的藥劑盒，其中所述的方法抑制鈣通道。
24.權利要求19的藥劑盒，其中所述的化合物選自 D-890.CERM 11888、N-甲基-維拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米和十二燒基二甲按； 維拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地爾硫草、芬地林、米貝拉地爾或法呢胺的季胺衍生 物； 根據式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)和(XIV)中任一項的化合物；和 化合物(1)-(563)的任一化合物的季胺衍生物或其它帶電荷衍生物。
25.權利要求19-24中任一項的藥劑盒，其進一步包含 c)激活所述通道-形成受體的第二種化合物。
26.權利要求25的藥劑盒，其中所述的第二種化合物激活選自TRPVl、P2X(2/3) ,TRPAl和TRPM8的通道-形成受體。
27.權利要求26的藥劑盒，其中所述的第二種化合物是TRPVl受體的激活劑，所述激活劑選自辣椒素、辣椒堿、丁香酚、arvanil (N-花生四烯酰香蘭素胺)、大麻素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯(2APB)、AM404、樹膠脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奧伐尼(NE 19550)、OLDA(N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6/ -碘代樹膠脂毒素出'_IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂氧合酶衍生物諸如12-過氧羥基二十碳四烯酸、抑制劑半胱氨酸結(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒堿、MSK195(N-[2-(3，4-二甲基芐基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、JYL79 (N- [2- (3，4- 二甲基芐基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N' - (4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲)、羥基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、10-姜烯酚、油烯基姜醇、油烯基姜烯酚和SU200 (N- (4-叔丁基芐基)-N' - (4-羥基-3-甲氧基芐基)硫脲)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、環美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉羅卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、普魯卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、羅哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
28.權利要求26的藥劑盒，其中所述的第二種化合物是TRPAl受體的激活劑，所述激活劑選自桂皮醛、異硫氰酸烯丙酯、二烯丙基二硫醚、衣色林、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、羥基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、4-羥基壬烯醛、對羥基苯甲酸甲酯、芥子油和氨基甲酸3'-氨基甲酰基聯苯-3-基環己基酯(URB597)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、環美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉羅卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、普魯卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、羅哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
29.權利要求26的藥劑盒，其中所述的第二種化合物是P2X受體的激活劑，所述激活劑選自ATP、2-甲硫基-ATP、2'和3' -0- (4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5' -0- (3-硫代三磷酸酯)。
30.權利要求26的藥劑盒，其中所述的第二種化合物是TRPM8受體的激活劑，所述激活劑選自薄荷醇、衣色林、桉樹腦、里哪醇、香葉醇和羥基香茅醛。
31.權利要求19-30中任一項的藥劑盒，其進一步包含一種或多種對乙酰氨基酚、NSAIDs、糖皮質激素類、麻醉劑、三環抗抑郁藥、胺轉運蛋白抑制劑、抗驚厥藥、抗增殖藥或免疫調節劑。
32.—種根據式(XI)的化合物
33.權利要求32的化合物，其中所述的化合物具有以下結構
34.一種根據式(XII)的化合物
35.權利要求34的化合物，其中所述的化合物具有以下結構
36.一種具有根據以下結構的化合物
37.權利要求36的化合物，其中所述的化合物選自
38.一種具有根據以下結構的化合物
39.權利要求37的化合物，其中所述的化合物是
40.一種藥用組合物，其含有權利要求32-39中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
41.一種藥用組合物，其含有化合物(1)-(563)的任一化合物的季胺衍生物或其它帶電荷衍生物。
42.權利要求40或41的藥用組合物，其中所述的組合物為口服給藥而配制。
43.權利要求40或41的藥用組合物，其中所述的組合物為經鼻給藥而配制。
44.權利要求40或41的藥用組合物，其中所述的組合物為吸入給藥而配制。
全文摘要
本發明提供用于治療神經源性炎癥的化合物、組合物、方法及藥劑盒。
文檔編號C12N5/16GK102725401SQ201080040830
公開日2012年10月10日 申請日期2010年7月9日 優先權日2009年7月10日
發明者B·P·比恩, C·J·烏爾夫 申請人:兒童醫療中心有限公司, 哈佛大學校長及研究員協會, 綜合醫院公司