專利名稱：一種復(fù)合酶催化水解制備喹諾酮類羧酸中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種催化水解制備喹諾酮類羧酸中間體的方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮類抗菌藥是臨床上使用最廣泛的抗感染藥之一，由于喹諾酮類藥物具有抗 菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)而成為臨床聯(lián)合用藥的首選，成為 第一大類抗菌用藥。喹諾酮類藥物的合成按照目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法，基本上都要經(jīng)過三步反應(yīng)才能得 到其羧酸中間體，進(jìn)而去進(jìn)行水解和取代反應(yīng)得到喹諾酮類藥物，反應(yīng)條件苛刻，水解溫度 高，操作成本較高，生產(chǎn)過程中對(duì)環(huán)境不友好。本發(fā)明即是在此背景下，對(duì)喹諾酮類藥物羧 酸中間體的合成方法進(jìn)行研究，利用酶催化的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一種復(fù)合酶催化水解喹諾酮類 藥物羧酸中間體的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，對(duì)環(huán)境綠色友好。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是把原來的喹諾酮酯類化合物的水解條件進(jìn)行優(yōu)化改 進(jìn)，提供一種對(duì)環(huán)境友好的復(fù)合酶催化水解喹諾酮酯類化合物制備喹諾酮類羧酸中間體的 方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，所述合成方法為在 含水的反應(yīng)溶劑中，式(I)化合物在復(fù)合酶催化下進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)分離純化 得到如式(II)所示的喹諾酮類羧酸中間體；所述的復(fù)合酶選自下列任意幾種酶的組合① 淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纖維素酶、⑤酯酶；
權(quán)利要求
一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，所述合成方法為在含水的反應(yīng)溶劑中，式(I)化合物在復(fù)合酶催化下進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)分離純化得到如式(II)所示的喹諾酮類羧酸中間體；所述的復(fù)合酶選自下列任意幾種酶的組合①淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纖維素酶脂肪酶、⑤酯酶；式(I)與式(II)中A為N原子或C R6基團(tuán)，其中R6為氫、鹵素或C1～C3的烷基；R1選自下列之一氫、C1～C6的烷基、C3～C6的環(huán)烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C1～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C1～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6～C7芳基、取代芳基；所述的R1與A各自獨(dú)立或者R1與A連接形成五元或六元含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R2選自C1～C3的烷基；R3、R4、R5各自獨(dú)立選自下列之一氫、氨基、鹵素或硝基。FDA0000028990020000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述含水的反應(yīng) 溶劑為水與下列一種或者任意幾種有機(jī)溶劑的混合溶劑①苯、②丙酮、③四氫呋喃、④甲 苯、⑤二甲苯、⑥二甲基亞砜、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述含水的反應(yīng) 溶劑為水與下列一種或者任意幾種有機(jī)溶劑的混合溶劑二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺、 丙酮。
4.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述的淀粉 酶選自下列一種或者兩種的組合α “淀粉酶、β “淀粉酶；所述的脂肪酶選自下列一種或 者兩種的組合甘油一酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶；所述的蛋白酶選自下列一種或者兩種 的組合蛋白質(zhì)水解酶、胰蛋白酶；所述的纖維素酶選自下列一種或者兩種的組合β_葡 萄糖苷酶、纖維二糖酶；所述的酯酶選自下列一種或者任意幾種的組合膽堿酯酶、硫酸酯 酶、磷酸單酯酶。
5.如權(quán)利要求1 4之一所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述復(fù) 合酶為淀粉酶、脂肪酶與蛋白酶組成的復(fù)合酶或者脂肪酶、纖維素酶與蛋白酶組成的復(fù)合 酶。
6.如權(quán)利要求5所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述淀粉酶、 脂肪酶與蛋白酶組成的復(fù)合酶中，淀粉酶、脂肪酶與蛋白酶三者的質(zhì)量比例為1 0. 1 1 1 50;所述脂肪酶、纖維素酶與蛋白酶組成的復(fù)合酶中，脂肪酶、纖維素酶與蛋白酶三 者的質(zhì)量比例優(yōu)選為1 0. 1 1 0. 1 10。
7.如權(quán)利要求1 4之一所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述水解反應(yīng)在室溫至80°C的溫度條件下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1 4之一所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述化 合物(I)與復(fù)合酶的投料質(zhì)量比為1 0. 001 0. 8。
9.如權(quán)利要求1 4之一所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述含 水的反應(yīng)溶劑中，水與有機(jī)溶劑的混合比例優(yōu)選為0. 1-100 1 ；所述含水的反應(yīng)溶劑的體 積用量以化合物(I)的摩爾數(shù)計(jì)為1 4ml/mmol。
10.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，其特征在于所述的分離純 化按照如下步驟進(jìn)行反應(yīng)完畢后離心處理，取清液脫溶，粗品經(jīng)重結(jié)晶得所述的喹諾酮類 羧酸中間體；所述的重結(jié)晶以醇質(zhì)量濃度為5 20%的醇水溶液作為重結(jié)晶溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的喹諾酮類羧酸中間體的制備方法，所述合成方法為在含水的反應(yīng)溶劑中，式(I)化合物在復(fù)合酶催化下進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)分離純化得到如式(II)所示的喹諾酮類羧酸中間體；所述的復(fù)合酶選自下列任意幾種酶的組合①淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纖維素酶、⑤酯酶。本發(fā)明減少了現(xiàn)有水解時(shí)大量酸堿性物質(zhì)的使用，減少了三廢排放和對(duì)環(huán)境的污染；簡化了產(chǎn)物后處理過程，節(jié)約了操作成本；反應(yīng)條件溫和，不需高溫水解。故本發(fā)明具有良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。
文檔編號(hào)C12P17/12GK101974578SQ201010513580
公開日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者張衛(wèi)東, 王能能, 章鵬飛, 鄭輝, 顧海寧 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué);浙江新華制藥有限公司