基于甲基丙烯酸n，n-二乙基氨基乙酯的聚合物水分散體，其制備及用途的制作方法

專利名稱：基于甲基丙烯酸n，n-二乙基氨基乙酯的聚合物水分散體，其制備及用途的制作方法
專利說明基于甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的聚合物水分散體，其制備及用途 本發(fā)明涉及一種通過自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的單體混合物而制備聚合物水分散體的方法，可通過該方法獲得的聚合物分散體及其用途。
DE 1090381描述了一種用胃中可溶的包衣組合物對藥物劑型包衣的方法。這些包含20-80％至少一種(甲基)丙烯酸氨基酯和80-20％形成作為均聚物的水不溶性聚合物的單體的共聚物。就合適的可聚合氨基酯所提及的具體實例是丙烯酸和(甲基)丙烯酸與N，N-二甲基氨基乙醇、N，N-二乙基氨基乙醇、N，N-二甲基氨基丙醇和N-(羥基乙基)嗎啉的酯。提及的合適共聚單體是丙烯酸，優(yōu)選(甲基)丙烯酸的低級酯如丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸己酯。制備通過在合適溶劑中的溶液聚合進行；沒有描述示例性實施方案。
DE 1219175描述了一種制備保護其免受反芻動物的瘤胃液影響的獸藥活性成分制劑的方法。為此，用包含作為共聚單元的N，N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺和選自(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈和乙烯基芳族化合物的共聚單體的共聚物對這些制劑包衣。根據(jù)該文獻認(rèn)為基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物是不利的，因為酯基相比于酰胺基團在堿性介質(zhì)中易于水解。
DE 2135073描述了包含聚合物水分散體的藥物劑型用包衣組合物，其中聚合物由10-55重量％含羧基的單體和/或單烷基-或二烷基氨基烷基酯基團組成。除了許多其它單體外，甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)也提及作為合適的單體。所提及的合適共聚單體為(甲基)丙烯酸的低級酯(優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯)、(甲基)丙烯腈、乙烯基芳族化合物、氯乙烯和乙酸乙烯酯。制備通過含水乳液聚合，優(yōu)選通過乳液進料工藝進行。沒有公開基于DEAEMA的特定乳液聚合物。
DE 2512238教導(dǎo)了使用通過噴霧干燥用于制備這些藥物劑型用包衣溶液的聚合物分散體獲得的粉末來提供具有低殘余單體含量的藥物包衣用粘合劑。關(guān)于用于噴霧干燥的分散體，參考DE 1090381、DE 1219175和DE 2135073。
DE 2838278描述了反芻動物的口服劑型用包衣，其由以下組分組成 a)至少一種具有至少一個堿性氨基和3-14％氮含量的成膜聚合物，其在24小時內(nèi)溶于pH超過5.5的瘤胃含水介質(zhì)中，和 b)至少一種在聚合物中分散且選自C12-C32脂肪酸、這些脂肪酸的Al鹽和/或聚羧酸的疏水性物質(zhì)。
包衣通過使用有機溶劑中的溶液而制備。所提及的合適聚合物為許多含氮均聚物和共聚物，沒有提及制備它們的合適方法。在該文獻中，在示例性實施方案29中提及了40％甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的共聚物，但沒有描述其制備方法。
GB 1324087描述了反芻動物的口服劑型用包衣聚合物，其包含作為共聚單元的以下組分 a)至少一種(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯，和 b)至少一種選自乙烯基芳族化合物及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯屬不飽和化合物。
作為合適單體a)公開了甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(TBAEMA)。認(rèn)為甲基丙烯酸甲酯尤其不適合作為共聚單體b)，因為它易于形成太脆的包衣。描述的合適聚合工藝是本體、懸浮、溶液和乳液聚合。示例性實施方案的共聚物通過溶液聚合制備。
DE 3426587 A1描述了一種通過施加包含帶有溶解的叔銨鹽側(cè)基的聚合物的液體成膜包衣劑對藥物劑型包衣的方法。這些聚合物溶液尤其可通過用含水無機或有機酸將基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物轉(zhuǎn)化成銨鹽水溶液而制備。
DE 3049179 A1為DE 2512238的分案申請并涉及根據(jù)后一文獻的教導(dǎo)通過噴霧干燥獲得的呈額外包含增塑劑的含水懸浮液形式的粉末在通過熱膠凝化生產(chǎn)包衣中的用途。
EP 0058765 A2描述了可溶于或可溶脹于胃液的藥物劑型用包衣組合物，其包含作為粘合劑的基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中在直鏈中分布有至少三個碳原子的支化亞烷基或亞芳基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基團之間。
WO 2005/055986和WO 2005/056619描述了具有pH依賴的溶脹/溶解行為的聚合物及其在藥物劑型中的用途。
WO 00/05307涉及提供包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的藥物劑型用包衣劑和粘合劑，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含帶有叔氨基的單體殘余，其目的是可以簡單干燥或可以進一步含水加工。為此，該文獻教導(dǎo)了一種以下方法其中將(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯和包含叔銨基的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物、(b)增塑劑和(c)HLB至少為14的乳化劑一起混合并通過熔融、流延、鋪展或噴霧而制備包衣劑或粘合劑，其中共聚物(a)以平均粒度為1-40μm的粉末形式引入。由此獲得的加工性能歸因于提供了呈粉末形式的粒度極小的共聚物(a)。
WO 02/067906涉及包衣劑和粘合劑，其相比于WO 00/05307中描述的那些具有改進的水蒸氣滲透性。此時，所述包衣劑和粘合劑用包含(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯和具有叔銨官能團的其它(甲基)丙烯酸酯單體的呈粉末形式的平均粒度為1-40μm的共聚物、(b)HLB至少為14的乳化劑和(c)C12-C18單羧酸或C12-C18羥基化合物的混合物制備。
WO 2004/019918描述了包衣劑和粘合劑，就其組成而言與WO 00/05307和WO 02/067906中描述的那些相對應(yīng)。
本發(fā)明基于的目的是提供適合作為藥物劑型用包衣劑且可以盡可能容易地制備和/或配制的聚合物及其制備方法。就此而言其目的在于所述聚合物具有盡可能多地符合以下條件的性能范圍基于這些聚合物膜的藥物劑型用包衣應(yīng)具有pH依賴的溶解性，其特征在于對水蒸氣的良好阻隔性能，和/或適合于遮蓋具有不愉悅味道的活性成分；制備應(yīng)盡可能容易；應(yīng)盡可能避免在配制過程中進行干燥和/或其它加工步驟。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)包含作為共聚單元的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA)的聚合物分散體的特征在于非常好的性能特征。基于該單體的分散體還尤其可以初級分散體的形式加工成聚合物膜，特別用于藥物劑型。就此而言還驚人地是可以將極低粘度的初級分散體加工成聚合物膜。
因此，本發(fā)明的第一方面為一種通過在pH至少為8下在含水介質(zhì)中自由基乳液聚合包含以下組分的單體混合物M)而制備聚合物水分散體Pd)的方法 a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一種能夠自由基聚合的選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物。
本發(fā)明的另一方面為可通過該方法獲得的聚合物水分散體Pd)。
本發(fā)明的又一方面為包含該聚合物水分散體Pd)或可通過干燥由其獲得的聚合物組合物的包衣組合物。
本發(fā)明的再一方面為包含以下組分的藥物組合物 A)可通過該聚合物分散體的干燥和/或成膜獲得的聚合物組合物， B)至少一種可藥用活性成分，和 C)合適的話至少一種可藥用賦形劑。
具體實施方案為呈包含基于該聚合物水分散體Pd)或可通過干燥由其獲得的聚合物組合物的包衣的口服劑型形式的藥物組合物。
乳液聚合根據(jù)本發(fā)明在pH至少為8下在含水介質(zhì)中進行。這意味著聚合混合物的pH在單體加入過程中不會降至pH8以下。在單體加入之后，例如在任何后聚合過程中，含水介質(zhì)的pH也可以為低于8的值，但不低于7.5。在聚合物分散體Pd)制備過程中含水介質(zhì)的pH以及所得聚合物分散體Pd)的pH優(yōu)選至少為8。含水介質(zhì)的pH優(yōu)選為8-10，更優(yōu)選8.5-9.5。有利的是在聚合過程中將pH維持在上述范圍內(nèi)。pH可通過在聚合混合物中加入pH-調(diào)節(jié)物質(zhì)如堿、酸或緩沖劑來調(diào)節(jié)。然而，對于特定應(yīng)用領(lǐng)域，可能無需加入pH-調(diào)節(jié)物質(zhì)。因此，鹽或成鹽組分的使用例如可導(dǎo)致由分散體產(chǎn)生的對本文所包括的活性成分而言具有不希望的高滲透性的膜。這還適用于其它鹽或成鹽組分如陰離子乳化劑、長鏈脂肪酸等。在許多情況下，也無需加入pH-調(diào)節(jié)物質(zhì)，因為本發(fā)明所用單體a)(合適的話與其它陽離子單體c)結(jié)合)及合適的話帶有離子基團的乳化劑導(dǎo)致所需范圍內(nèi)的pH。
適合于在聚合過程中或隨后調(diào)節(jié)pH的原則上為所有無機或有機堿和酸，尤其是可溶于水的那些。合適堿的實例為堿金屬和堿土金屬氫氧化物，氨和伯胺，仲胺和叔胺如三乙胺，和氨基醇如三乙醇胺、甲基二乙醇胺、二甲基乙醇胺或2-氨基-2-甲基丙醇。合適酸的實例為羧酸如乳酸、乙酸、檸檬酸或酒石酸，或無機酸如磷酸、焦磷酸、硫酸或鹽酸。聚合混合物的pH可在聚合之前或期間通過合適的測量裝置，例如通過復(fù)合電極確定。
所用聚合介質(zhì)優(yōu)選僅為水。
就本發(fā)明而言，術(shù)語烷基包括直鏈和支化烷基。合適的短鏈烷基的實例為直鏈或支化C1-C8烷基，優(yōu)選C1-C6烷基，特別優(yōu)選C1-C4烷基。這些尤其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-辛基、3-辛基、2-乙基己基、1-丙基戊基等。
合適的長鏈C9-C30烷基或C9-C30鏈烯基為直鏈和支化烷基或鏈烯基。就此而言主要優(yōu)選還存在于天然或合成脂肪酸和脂肪醇及羰基合成醇中的線性烷基，其合適的話可額外為單-、雙-或多不飽和的。這些例如包括正壬基、正壬烯基、正癸基、正癸烯基、正十一烷基、正十一碳烯基、正十二烷基、正十二碳烯基、正十三烷基、正十三碳烯基、正十四烷基、正十四碳烯基、正十五烷基、正十五碳烯基、正十六烷基、正十六碳烯基、正十七烷基、正十七碳烯基、正十八烷基、正十八碳烯基、正十九烷基、正十九碳烯基等。
環(huán)烷基優(yōu)選為C5-C8環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
芳基包括未取代和取代芳基且優(yōu)選為苯基、甲苯基、二甲苯基、

基、萘基、芴基、蒽基、菲基、并四苯基，尤其是苯基、甲苯基、二甲苯基或

基。
在某些情況下，可由丙烯酸和甲基丙烯酸衍生的化合物在下文指通過將字節(jié)“(甲基)”插入由丙烯酸衍生的化合物中而呈部分縮寫形式。
單體a) 根據(jù)本發(fā)明，甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯用作單體a)。
本發(fā)明聚合物水分散體Pd)通過使用基于聚合用單體的總重量為優(yōu)選25-65重量％，特別優(yōu)選30-60重量％，特別是38-48重量％，尤其是43-47重量％的組分a)而制備。
單體b) 組分b)選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯。
合適的化合物b)為(甲基)丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸乙基己酯。
特別優(yōu)選使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的單體混合物作為組分b)。
本發(fā)明聚合物水分散體Pd)通過使用基于聚合用單體的總重量為優(yōu)選35-75重量％，特別優(yōu)選40-70重量％，特別是52-62重量％，尤其是53-57重量％的組分b)而制備。
單體c) 用于制備聚合物分散體Pd)的單體混合物M)可額外包含至少一種其它單體c)。額外單體c)優(yōu)選選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C9-C30鏈烷醇和C2-C30鏈烷二醇的酯、α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與帶有伯氨基或仲氨基的C2-C30氨基醇的酰胺、α，β-烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N烷基和N，N-二烷基衍生物、N-乙烯基內(nèi)酰胺、開鏈N-乙烯基酰胺化合物、乙烯基醇和烯丙基醇與C1-C30單羧酸的酯、乙烯基醚、乙烯基芳族化合物、乙烯基鹵、偏二鹵乙烯、C2-C8單烯烴、不飽和腈、具有至少兩個共軛雙鍵的非芳族烴及其混合物。
合適的額外單體c)為α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C9-C30鏈烷醇的酯，例如(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基)丙烯酸正十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸肉豆蔻酯、(甲基)丙烯酸十五烷基酯、(甲基)丙烯酸棕櫚酯、(甲基)丙烯酸十七烷基酯、(甲基)丙烯酸十九烷基酯、(甲基)丙烯酸二十烷基酯、(甲基)丙烯酸山萮酯、(甲基)丙烯酸二十四烷基酯、(甲基)丙烯酸二十六烷基酯、(甲基)丙烯酸三十烷基酯、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酯、(甲基)丙烯酸油基酯、(甲基)丙烯酸亞油基酯、(甲基)丙烯酸亞麻基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。
其它合適的額外單體c)為α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C2-C30鏈烷二醇的酯，例如丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯、乙基丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酸2-羥基丙酯、甲基丙烯酸2-羥基丙酯、丙烯酸3-羥基丙酯、甲基丙烯酸3-羥基丙酯、丙烯酸3-羥基丁酯、甲基丙烯酸3-羥基丁酯、丙烯酸4-羥基丁酯、甲基丙烯酸4-羥基丁酯、丙烯酸6-羥基己酯、甲基丙烯酸6-羥基己酯、丙烯酸3-羥基-2-乙基己酯、甲基丙烯酸3-羥基-2-乙基己酯等。
其它合適的額外單體c)為α，β-烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N烷基和N，N-二烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-(正丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(叔丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(正辛基)(甲基)丙烯酰胺、N-(1，1，3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(正壬基)(甲基)丙烯酰胺、N-(正癸基)(甲基)丙烯酰胺、N-(正十一烷基)(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蔻基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕櫚基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山萮基(甲基)丙烯酰胺、N-二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、嗎啉基(甲基)丙烯酰胺。
其它合適的額外單體c)為N-乙烯基內(nèi)酰胺及其衍生物，其可具有例如一個或多個C1-C6烷基取代基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。這些例如包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內(nèi)酰胺等。優(yōu)選使用N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己內(nèi)酰胺。
適合作為單體c)的開鏈N-乙烯基酰胺化合物的實例為N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺和N-乙烯基丁酰胺。
其它合適的額外單體c)為乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及其混合物。
其它合適的額外單體c)為乙烯、丙烯、異丁烯、丁二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯乙烯、偏二氯乙烯、氟乙烯、偏二氟乙烯及其混合物。
上述額外單體c)可單獨或以任何混合物形式使用。
本發(fā)明聚合物水分散體Pd)通過使用基于聚合用單體的總重量優(yōu)選為0-80重量％的組分c)制備。具體實施方案涉及不包含額外單體c)作為共聚單元的聚合物分散體Pd)。如果存在，組分c)以基于聚合用單體的總重量為優(yōu)選0.1-70重量％，特別優(yōu)選1-60重量％，尤其是5-50重量％的量使用。
優(yōu)選不使用單體c)。
單體d) 用于制備聚合物分散體Pd)的單體混合物M)除了化合物a)外還包含至少一種與其不同且具有能夠自由基聚合的α，β-烯屬不飽和雙鍵和每分子至少一個陽離子基團的其它化合物d)作為共聚單元。
組分d)的陽離子基團優(yōu)選為含氮基團如伯氨基、仲氨基和叔氨基及季銨基。含氮基團優(yōu)選叔氨基或季銨基。帶電荷陽離子基團可通過質(zhì)子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或無機酸如磷酸、硫酸和鹽酸)或通過季銨化(例如用烷基化劑如C1-C4烷基鹵或硫酸C1-C4烷基酯)由胺氮產(chǎn)生。該類烷基化劑的實例是乙基氯、乙基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
合適的化合物d)的實例是與α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與氨基醇的DEAEMA不同的酯。優(yōu)選的氨基醇為C2-C12氨基醇，其為胺氮上C1-C8單-或二烷基化的。這些酯的合適酸組分的實例為丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸、衣康酸、巴豆酸、馬來酸酐、馬來酸單丁酯及其混合物。優(yōu)選丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物用作這些酯的酸組分。
合適的額外化合物d)為(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基環(huán)己酯。
其它合適的單體d)為上述α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與具有至少一個伯氨基或仲氨基的二胺的酰胺。優(yōu)選具有一個叔氨基和一個伯氨基或仲氨基的二胺。
這些包括N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙烯酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)-丁基]甲基丙烯酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]甲基丙烯酰胺等。
其它合適的單體d)為N，N-二烯丙基胺和N，N-二烯丙基-N-烷基胺及其酸加成鹽和季銨化產(chǎn)物。就此而言，烷基優(yōu)選為C1-C24烷基。優(yōu)選N，N-二烯丙基-N-甲基胺和N，N-二烯丙基-N，N-二甲基銨化合物如氯化物和溴化物。
其它合適的單體d)為乙烯基-和烯丙基取代的氮雜環(huán)如N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑，乙烯基-和烯丙基取代的雜芳族化合物如2-和4-乙烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其鹽。
本發(fā)明聚合物水分散體Pd)通過使用組分d)制備，如果存在，優(yōu)選其用量應(yīng)使得組分a)和組分d)的總量基于聚合用單體的總重量為25-65重量％，特別優(yōu)選30-60重量％。
本發(fā)明聚合物水分散體Pd)通過使用基于聚合用單體的總重量優(yōu)選為0-50重量％的組分d)制備。
如上所述，已驚人地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明基于DEAEMA(組分a))且根據(jù)本發(fā)明使用的聚合物分散體Pd)具有特別好的性能特征。該性能特征通?？刹皇褂镁哂嘘栯x子基團的其它單體而獲得。因此，具體實施方案涉及不包含額外單體d)作為共聚單元的聚合物分散體Pd)。
如果存在，組分d)優(yōu)選以基于聚合用單體的總重量為0.1-40重量％，特別優(yōu)選1-30重量％，尤其是2-25重量％的量使用。
在本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實施方案中，使用由以下組分組成的單體混合物M) -基于聚合用單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和 -基于聚合用單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酯。
調(diào)節(jié)劑 單體混合物M)的自由基聚合可在至少一種調(diào)節(jié)劑存在下進行。調(diào)節(jié)劑優(yōu)選以基于聚合用單體的總重量為0.0005-5重量％，特別優(yōu)選0.001-2.5重量％，尤其是0.01-1.5重量％的量使用。
調(diào)節(jié)劑(聚合調(diào)節(jié)劑)通常指具有高轉(zhuǎn)移常數(shù)的化合物。調(diào)節(jié)劑加速了鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)且由此導(dǎo)致所得聚合物的聚合度降低而不影響總反應(yīng)速率。就調(diào)節(jié)劑而言，可以依賴能夠?qū)е乱环N或多種鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的分子中官能團的數(shù)量來區(qū)分單-、雙-或多官能調(diào)節(jié)劑。合適的調(diào)節(jié)劑例如詳細描述于K.C.Berger和G.Brandrup，J.Brandrup，E.H.Immergut，PolymerHandbook，第3版，John Wiley & Sons，New York，1989，第II/81-II/141頁中。
優(yōu)選用作調(diào)節(jié)劑的化合物包含呈結(jié)合形式的硫。
此外，合適的聚合調(diào)節(jié)劑為硫醇(包含呈SH基團形式的硫的化合物，也稱為硫醇)。優(yōu)選的調(diào)節(jié)劑為單-、雙-和多官能硫醇、巰基醇和/或巰基羧酸。這些化合物的實例為硫基乙醇酸烷基酯，硫基乙醇酸乙基己酯，巰基丙氨酸，2-巰基乙醇，3-巰基-1-丙醇，3-巰基丙烷-1，2-二醇，4-巰基-1-丁醇，巰基乙酸，3-巰基丙酸，巰基琥珀酸，硫甘油，硫代乙酸，硫脲和烷基硫醇如正丁基硫醇、正己基硫醇、正十二烷基硫醇和叔十二烷基硫醇。
所有所述調(diào)節(jié)劑可單獨或相互結(jié)合使用。
聚合物可通過借助形成自由基的引發(fā)劑聚合單體而制備。
可用于自由基聚合的引發(fā)劑為常用于此的過氧化物和/或偶氮化合物，例如堿金屬過二硫酸鹽或過二硫酸銨、過氧化二乙酰、過氧化二苯甲酰、過氧化二琥珀酰、過氧化二叔丁基、過苯甲酸叔丁酯、過戊酸叔丁酯、過-2-乙基己酸叔丁酯、過馬來酸叔丁酯、氫過氧化枯烯、過二氨基甲酸二異丙酯、過氧化二(鄰甲苯甲酰)、過氧化二癸酰、過氧化二辛酰、過氧化二月桂酰、過異丁酸叔丁酯、過乙酸叔丁酯、過氧化二叔戊基、氫過氧化叔丁基、偶氮二異丁腈、偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽或2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)。還合適的為引發(fā)劑混合物或氧化還原引發(fā)劑體系如抗壞血酸/硫酸鐵(II)/過二硫酸鈉、氫過氧化叔丁基/焦亞硫酸鈉、氫過氧化叔丁基/羥基甲烷亞磺酸鈉、H2O2/CuI。
本發(fā)明及根據(jù)本發(fā)明使用的聚合物水分散體Pd)優(yōu)選通過使用至少一種無機過氧化物作為引發(fā)劑而制備。引發(fā)劑特別優(yōu)選選自過二硫酸銨和堿金屬過二硫酸鹽。非常特別優(yōu)選過二硫酸鈉或過二硫酸鉀。這些過二硫酸鹽優(yōu)選以過二硫酸鹽濃度為0.5-20重量％，特別優(yōu)選2-10重量％的水溶液形式使用。
如上所述，聚合在堿性pH下進行。就此而言特別有利的是不僅使聚合介質(zhì)在聚合過程中盡可能維持在所需pH范圍內(nèi)，而且調(diào)節(jié)引發(fā)劑進料的pH至不太呈酸性的pH。如果使用至少一種無機過氧化物的水溶液作為聚合引發(fā)劑，則其pH優(yōu)選大于2，特別優(yōu)選大于3，尤其是大于4。優(yōu)選的過二硫酸鹽濃度為上述那些。原則上適合于調(diào)節(jié)pH的為所有無機或有機堿，尤其是除了可能成鹽外不與單體反應(yīng)的那些。合適堿的實例為堿金屬和堿土金屬氫氧化物，叔胺如三乙胺和氨基醇如三乙醇胺、甲基二乙醇胺或二甲基乙醇胺。NaOH或KOH優(yōu)選用于調(diào)節(jié)pH?；蛘?，過二硫酸鈉水溶液或過二硫酸鉀水溶液用作自由基乳液聚合用引發(fā)劑且在緊臨用于聚合之前制備并由此具有有利范圍內(nèi)的pH。在緊臨用于聚合之前制備指的是制備進行不超過24小時，優(yōu)選不超過12小時，尤其是不超過6小時后，用于聚合。
本發(fā)明和根據(jù)本發(fā)明使用的聚合物水分散體Pd)通常在至少一種表面活性化合物存在下制備。
合適的表面活性化合物為保護性膠體和通常在乳液聚合中用作分散劑的乳化劑，其例如描述于Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，第XIV/1卷，Makromolekulare Stoffe，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，1961，第411-420頁中。合適的乳化劑為陰離子和非離子乳化劑。優(yōu)選使用的表面活性物質(zhì)為相對分子量通常低于2500g/mol的乳化劑。
有用的非離子乳化劑為芳脂族或脂族非離子乳化劑，例如乙氧基化單-、二-和三烷基酚(乙氧基化程度3-50，烷基C4-C10)，長鏈醇乙氧基化物(乙氧基化程度3-100，烷基C8-C36)和聚氧乙烯/聚氧丙烯均聚物和共聚物。這些可包含無規(guī)分布或以嵌段形式聚合的氧化烯單元。非常合適的實例是EO/PO嵌段共聚物。優(yōu)選使用長鏈鏈烷醇乙氧基化物(烷基C1-C30，平均乙氧基化程度5-100)，并且其中優(yōu)選使用特別優(yōu)選具有線性C12-C20烷基和平均乙氧基化程度為10-50的那些，和乙氧基化單烷基酚。
特別優(yōu)選的非離子乳化劑為具有12-30個碳原子的醇的脂肪醇烷氧基化物。這些優(yōu)選具有10-30個氧化乙烯單元。在具體實施方案中，非離子乳化劑選自每種情況下具有10-30個氧化乙烯單元(例如20個氧化乙烯單元)的鯨蠟醇和/或硬脂醇乙氧基化物。
合適的陰離子型乳化劑的實例是以下物質(zhì)的堿金屬鹽及銨鹽硫酸烷基酯(烷基C8-C22)、乙氧基化鏈烷醇的硫酸單酯(乙氧基化程度2-50，烷基C12-C18)、乙氧基化烷基酚的硫酸單酯(乙氧基化程度3-50，烷基C4-C9)、烷基磺酸(烷基C12-C18)和烷基芳基磺酸(烷基C9-C18)。其它合適的乳化劑將在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第XIV/1卷，Makromolekulare Stoffe，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，1961，第192-208頁中找到。合適的陰離子乳化劑同樣為二(苯基磺酸)醚及其堿金屬或銨鹽，其在一個或兩個芳族環(huán)上具有C4-C24烷基。這些化合物通常由例如US-A-4,269,749已知且以例如

2A1(DoW ChemicalCompany)市售。
特別合適的陰離子乳化劑為月桂基硫酸鈉、(鯨蠟基/硬脂基)硫酸鈉等。
自由基乳液聚合優(yōu)選在至少一種非離子乳化劑或包含至少一種陰離子乳化劑和至少一種非離子乳化劑的乳化劑混合物存在下進行。這些包括例如月桂基硫酸鈉和具有12-30個碳原子的醇且每種情況下具有10-30個氧化乙烯單元的上述脂肪醇烷氧基化物的混合物。
乳化劑總量基于待聚合單體的量通常為約0.05-6重量％，優(yōu)選1-5重量％。陰離子乳化劑與非離子乳化劑的重量比優(yōu)選為1∶2-2∶1，特別優(yōu)選為約1∶1(例如1.3∶1-1∶1.3)。在具體實施方案中，非離子乳化劑含量基于待聚合單體的量不超過4重量％。聚合物分散體Pd)的乳化劑含量還可以在聚合之后改變。因此，如果分散體進行超濾，則例如乳化劑含量可降低。此時，則可以獲得乳化劑總含量基于單體的量為小于5重量％，特別小于4重量％，甚至更特別小于3重量％的分散體。
聚合物分散體Pd)可進一步通過使用與上述乳化劑不同的分散劑D)制備。這些包括例如聚合物分散劑，如果存在，其用量基于待聚合單體的量通常為0-10重量％，優(yōu)選0.01-5重量％。優(yōu)選不使用與上述乳化劑不同的分散劑。
還可以在聚合物分散體Pd)中加入常規(guī)賦形劑和添加劑。
這些包括例如pH-調(diào)節(jié)物質(zhì)、還原劑和漂白劑如羥基甲烷亞磺酸的堿金屬鹽(例如

C，來自BASF Aktiengesellschaft)、絡(luò)合劑、芳香劑、調(diào)味劑、增味劑、消毒劑、防腐劑和粘度改進劑，例如醇類如甘油、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇或2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇400等。
合適的防腐劑原則上為在超過7的pH范圍下有效的所有物質(zhì)。該類物質(zhì)例如列于″Praxis der Sterilisation，Desinfektion-Konservierung″，Karl Heinz

第5修訂版，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1995，第465-652頁中。特別合適的物質(zhì)為芐醇，2，4-二氯芐醇，苯乙醇，2-苯氧基乙醇，2-苯氧基-1-丙醇，氯苯甘醚，丙二醇，甲醛，乙醛，丙烯醛，乙二醛，戊二醛，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯，對羥基苯甲酸芐酯，苯酚，氯苯酚，季銨化合物如苯扎氯銨和十六烷基氯化吡啶鎓、季銨鹽-15，甲酚，氯甲酚，銀和銀鹽，有機汞化合物如乙酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉、磺基硫柳汞(sulfomerthiolate)，氯，二氧化氯，次氯酸鹽，碘，次碘酸鹽，過氧化氫，過氧化苯甲酰，1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲及其混合物。
這些賦形劑和添加劑可在初始進料中以進料之一或在聚合完成之后加入聚合物分散體中。
聚合通常在0-150℃，優(yōu)選20-100℃，特別優(yōu)選55-95℃的溫度下進行。聚合優(yōu)選在大氣壓力下進行，但聚合也可以在升高壓力，例如聚合用組分的自生壓力下進行。優(yōu)選壓力范圍為1-5巴。在優(yōu)選實施方案中，聚合在至少一種惰性氣體如氮氣或氬氣存在下進行。就此而言，所用惰性氣體優(yōu)選為無水的。
聚合以進料工藝形式進行。就此而言各進料可連續(xù)或以分步或梯度程序引入聚合區(qū)中。在一個可能實施方案中，聚合以如下的進料工藝進行其中首先加入部分聚合混合物(但優(yōu)選不含單體)并且其它組分全部或部分以分批或連續(xù)、一起或以分開進料加入初始進料中。
在優(yōu)選實施方案中，各組分從下方(浸入)加入聚合反應(yīng)器中。
在本發(fā)明方法中，優(yōu)選在用于反應(yīng)的聚合區(qū)中首先不加入單體。此外，自由基乳液聚合優(yōu)選不在種子膠乳存在下進行。
優(yōu)選在聚合區(qū)中首先加入部分所用乳化劑和至少部分含水介質(zhì)并將其加熱到聚合溫度，然后將剩余聚合混合物經(jīng)由一股或多股空間分開的進料引入聚合區(qū)中。就此而言單體和/或引發(fā)劑的引入適當(dāng)?shù)匾云湎乃俾蔬M行，即維持聚合。此時，聚合引發(fā)劑和單體通常以分開進料加入。單體原則上可單獨或以混合物形式引入。
優(yōu)選在基本無水條件下操作甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯(組分a))直到其用于聚合。為此，例如組分a)的貯存和/或引入聚合區(qū)中基本在排除水情況下進行。同樣適用于包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的單體混合物。排除、貯存和輸送水分敏感物質(zhì)的合適方法對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知。這些包括例如在操作組分a)時排除水，以及預(yù)先干燥與組分a)接觸的裝置表面。術(shù)語“在基本無水條件下”指就本發(fā)明而言例如當(dāng)輸送時通過與水分接觸而發(fā)生與少量水的接觸通常不重要。
在本發(fā)明方法的具體實施方案中，甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)與水在混合裝置中在其緊臨用于聚合之前混合。術(shù)語“在其緊臨用于聚合之前”在本文指與水混合進行不超過1小時，優(yōu)選不超過10分鐘，特別優(yōu)選不超過1分鐘之后，用于聚合。為此，混合還優(yōu)選在緊臨進入反應(yīng)區(qū)之前在空間進行。甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)優(yōu)選在混合裝置中與水、至少一種乳化劑及合適的話至少一種其它單體混合而得到單體乳液。
本發(fā)明方法用于制備共聚物，其中每種情況下各共聚單體可單獨或以任何混合物形式在至少一個混合裝置中混合而得到乳液。聚合用共聚單體優(yōu)選在混合裝置中混合而得到乳液。多種單體可分開或以混合物引入混合裝置中，所述混合物例如可通過將各進料合并到共有管道中而產(chǎn)生。優(yōu)選將在進入混合裝置之前加入了至少一種表面活性物質(zhì)(乳化劑)的無水進料引入混合裝置中。
引發(fā)劑的加入在分開進料中，通常在水相中進行，但單體進料和引發(fā)劑進料可在進入混合裝置之前合并。或者，引發(fā)劑也可直接加入與單體進料無關(guān)的反應(yīng)器中。
合適的話，可以將其它組分(在下文更詳細定義)取決于與上述進料之一的相容性，或以純凈形式分開，以水溶液或在合適溶劑中溶液加入反應(yīng)區(qū)中。
在本發(fā)明方法中，可以使用一種或多種混合器作為混合裝置，其中混合器可以具有相同或不同設(shè)計，并且它們以任何順序、設(shè)置和組合使用，例如所有混合器串聯(lián)設(shè)置、平行和串聯(lián)設(shè)置組合或所有混合器平行設(shè)置。如果使用多個混合器，則優(yōu)選串聯(lián)設(shè)置。合適的混合器為其混合單元包括移動部件的動態(tài)混合器和靜態(tài)混合器，即混合單元在內(nèi)部沒有移動部件。優(yōu)選尤其是根據(jù)管道原理操作的混合器。合適的混合器例如描述于A.Echte，Handbuch der technischen Polymerchemie，VCHVerlagsgesellschaft Weinheim，第104頁及后續(xù)頁(1993)中。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，使用包括至少一個動態(tài)混合器的混合裝置。
合適的動態(tài)管道混合器例如為ZFL-Zeitschrift fürLebensmitteltechnologie und-Verfahrenstechnik(1982)33(3)，第139頁及后續(xù)頁中描述的Kratz換熱器、通過轉(zhuǎn)子-定子原理操作的粉碎機如齒輪分散器(例如

類型，來自Kinematica)、膠體磨和剛玉圓盤式粉碎機以及高壓和超聲均化器。
合適的靜態(tài)管道混合器例如為ZFL-Zeitschrift fürLebensmitteltechnologie und-Verfahrenstechnik(1982)33(3)第139頁及后續(xù)頁中描述的那些，例如其中流體流動通過具有穿孔的內(nèi)件引導(dǎo)的RossISG混合器，穿孔將流體流動分成部分料流，然后側(cè)向排出并以不同順序再合并一起。還合適的是包括多個相同或不同固定混合單元的靜態(tài)混合器，所述混合單元例如每種情況下交錯排列，依次并入一個管道或通道中。這些包括例如Kenics、Sulzer SMV和Sulzer SMX混合器。
其它合適的靜態(tài)管道混合器為剪切混合器如EP-B-101 007中描述的噴射分散器。
其它合適的混合器還為用于管道乳化的裝置，例如膜和噴射混合器。
在合適的實施方案中使用的混合裝置為至少一個管道混合器，其適當(dāng)?shù)卣霉潭ㄔ诜磻?yīng)容器前面。
特別優(yōu)選混合裝置包括動態(tài)混合器及合適的話靜態(tài)混合器。如果使用兩個混合器，則它們串聯(lián)設(shè)置。本文優(yōu)選使用的動態(tài)混合器為連續(xù)管式混合器或齒輪分散器。
適合用于乳液聚合的反應(yīng)區(qū)為通常用于此的反應(yīng)器類型。這些包括例如攪拌容器。合適攪拌器類型的實例包括螺旋槳攪拌器、葉輪攪拌器、盤式攪拌器、槳式攪拌器、錨式攪拌器、斜槳式攪拌器、橫梁攪拌器、螺旋帶攪拌器、螺旋式攪拌器等。
優(yōu)選與聚合物水分散體Pd)接觸的所有系統(tǒng)部件與堿在開始自由基乳液聚合之前接觸。為此合適的為開頭所述堿的水溶液，優(yōu)選含水NaOH和KOH。優(yōu)選使用稀水溶液(例如2-4重量％)。為此，反應(yīng)器，包括任何反應(yīng)器內(nèi)件、攪拌裝置、加熱/冷卻裝置等，和與反應(yīng)器出料接觸的所有表面均用含水堿沖洗。
在聚合工藝之后，聚合所得分散體可進行物理或化學(xué)后處理。該類工藝的實例為降低殘余單體的已知工藝，例如通過在合適溫度下加入聚合引發(fā)劑或多種聚合引發(fā)劑混合物的后處理、聚合物溶液用水蒸氣的后處理或用惰性氣體的汽提或反應(yīng)混合器用氧化劑或還原劑的處理、吸附工藝如雜質(zhì)在所選介質(zhì)如活性炭上的吸附或超濾。在優(yōu)選的實施方案中，所得聚合物分散體Pd)進行超濾。因此可以得到具有低殘余單體含量的分散體，如在藥物應(yīng)用中尤其需要的那樣。就此而言尤其可以通過超濾得到具有非常低的可聚合單體含量的分散體Pd)。
為了通過超濾純化分散體，即除去在分散介質(zhì)中溶解的低分子量化合物，使分散體與膜在壓力下接觸并在比進料側(cè)低的壓力下在膜的反面排出包含溶解化合物的不含聚合物的滲透液(濾液)?？赏ㄟ^超濾除去的低分子量化合物選自前體、前體的分解產(chǎn)物、低聚物、鹽、表面活性劑等及其混合物。在溶解化合物中貧含的濃縮聚合物分散體作為保留物得到。為了防止聚合物濃度太高，可通過分散劑(水)在保留物中連續(xù)或間歇地置換去除量的滲透液。未進行干燥，但其中置換去除量的滲透液的超濾也稱為滲濾(diafiltration)。分散體通?？梢詫?dǎo)致合成的濃度(例如20-40％濃度，在水中)用于超濾。當(dāng)然同樣可以在超濾之前用水稀釋分散體，然后使其在較低聚合物濃度下進行超濾(優(yōu)選進行滲濾，此時除去的滲透液在保留物中通過加入水而置換使得聚合物濃度維持恒定)及合適的話隨后將其濃縮到所需聚合物濃度。
例如通過泵循環(huán)、機械移動膜或膜之間的攪拌單元，可以防止或最小化聚合物顆粒在膜表面沉積(覆蓋層結(jié)構(gòu))，所述沉積導(dǎo)致滲透液流量顯著降低。此時，優(yōu)選在膜和分散體之間產(chǎn)生0.1-20m/s(線圈幾何結(jié)構(gòu)0.1-5m/s，管狀幾何結(jié)構(gòu)1-6m/s，旋轉(zhuǎn)幾何結(jié)構(gòu)2-20m/s)的相對速率。本發(fā)明聚合物分散體驚人地顯示出足以用于該目的的剪切穩(wěn)定性。
除了膜內(nèi)徑為1-25mm，優(yōu)選2-15mm的管狀膜幾何結(jié)構(gòu)外，優(yōu)選的幾何結(jié)構(gòu)為定型幾何結(jié)構(gòu)，其可用來彼此獨立地調(diào)節(jié)剪切力和可透性膜壓，因為此時可獲得比用管狀膜大的滲透液流量。
使用適當(dāng)?shù)哪＜?，一方面通過機械移動膜或通過膜之間的攪拌單元而在膜和懸浮液之間產(chǎn)生2-20m/s的相對速率，另一方面通過控制進料、保留物或滲透液的量而手工控制可透性膜壓。
滲濾和濃縮可在間歇程序中通過使懸浮液多次通過膜模件或連續(xù)地一次通過一個或多個串聯(lián)連接的進料和滲料段而進行。
對于膜工藝，可以使用孔徑為1nm(截留分子量(molecular cut-off)為約1kD)至1μm，優(yōu)選10nm(截留分子量為約20kD)至400nm(截留分子量為約500kD)的膜分離層。所述分離層可由有機聚合物、陶瓷、金屬、碳及其組合組成并必須在過濾溫度下在進料介質(zhì)中穩(wěn)定。出于力學(xué)原因，分離層通常施加至由相同或多種不同材料制成的單層或多層多孔亞結(jié)構(gòu)上作為分離層?？赡懿牧辖M合的實例詳述于下表中
特別優(yōu)選的分離層由親水性材料如金屬、陶瓷、再生纖維素、丙烯腈和親水化丙烯腈、聚砜和親水化聚砜、聚醚砜和親水化聚醚砜、聚醚醚酮和親水化聚醚醚酮及親水化PVDF組成。實施例已經(jīng)用再生纖維素(30kD)、親水化PVDF(30nm)和親水化聚醚砜(20kD)操作。
膜原則上可以平坦、管狀、多通道單元、毛細或線圈幾何結(jié)構(gòu)使用，為此可以獲得適當(dāng)?shù)膲毫ο洌湓试S保留物和滲透液之間的分離。
保留物和滲透液之間的最佳可透性膜壓基本取決于膜孔徑、影響覆蓋層結(jié)構(gòu)的流體壓力和膜在過濾溫度下的機械穩(wěn)定性，其取決于膜類型優(yōu)選為0.2-20巴，特別優(yōu)選0.3-6巴。更高的可透性膜壓通常導(dǎo)致更高的滲透液流量。此外可能的情況是其中多個模件串聯(lián)設(shè)置以降低可透性膜壓及由此通過提高滲透液壓力適合于每個模件。操作溫度取決于膜穩(wěn)定性和分散體熱穩(wěn)定性。超濾的合適溫度范圍為20-80℃。更高的溫度通常導(dǎo)致更高的滲透液流量?？色@得的滲透液流量大大取決于膜類型和所用膜幾何結(jié)構(gòu)、工藝條件、進料組成(基本上聚合物濃度)。流量通常為5-500kg/m2/h。因此，例如在具有30％聚合物含量，40℃和截留分子量為30kD的再生纖維素膜上1巴可透性膜壓的旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)中，取決于旋轉(zhuǎn)速率而達到15-70kg/m2/h的滲透液流量。此時，滲透液流量從超濾開始至結(jié)束通常以約2的倍數(shù)增加。所需的水溶性組分消耗通常通過滲濾步驟以至多5，優(yōu)選至多3的溶劑交換系數(shù)實現(xiàn)。就此而言，溶劑交換系數(shù)表示分散體溶劑在滲濾過程中多久交換一次。這意味著在溶劑交換系數(shù)為X情況下，對于每m3分散體除去Xm3滲透液并且同時在分散體中引入Xm3溶劑(水)。
例如可使用以下膜

本發(fā)明聚合物分散體Pd)進行超濾之后，其特征在于分散介質(zhì)中溶解的低分子量化合物的殘余含量非常低。這尤其適用于來自單體a)和b)的不希望水解產(chǎn)物。因此可以提供尤其適合作為藥物劑型用包衣組合物的分散體。
本發(fā)明聚合物分散體Pd)包含優(yōu)選不超過2500重量ppm，特別優(yōu)選不超過1000重量ppm，尤其是不超過500重量ppm的N，N-二乙基氨基乙醇。
本發(fā)明聚合物分散體Pd)包含優(yōu)選不超過100重量ppm，特別優(yōu)選不超過50重量ppm的甲基丙烯酸。
本發(fā)明聚合物分散體Pd)包含優(yōu)選不超過500重量ppm，特別優(yōu)選不超過250重量ppm，尤其是不超過50重量ppm的甲醇。
原則上可以在超濾期間或之后在本發(fā)明聚合物分散體Pd)中加入至少一種上述添加劑或賦形劑。這些包括例如緩沖物質(zhì)、防腐劑或抗氧化劑。
還可以進行進一步加工步驟，例如合適的干燥工藝。聚合物分散體Pd)可通過各種干燥工藝如噴霧干燥、硫化噴霧干燥、轉(zhuǎn)鼓干燥或冷凍干燥而轉(zhuǎn)化成粉末形式。優(yōu)選使用噴霧干燥。以此方式獲得的干燥聚合物粉末可有利地通過再分散于合適pH下的水中而再次轉(zhuǎn)化成水分散體。然而，通過本發(fā)明方法獲得的分散體優(yōu)選出售和/或作為初級分散體直接進一步加工。
本發(fā)明分散體驚人地具有優(yōu)異的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，分散體在室溫下貯存幾年而沒有沉降或絮凝。技術(shù)應(yīng)用性能在貯存后沒有改變。與所有預(yù)期相反，盡管堿性pH和存在通常催化水解的氨基，但聚合物酯基僅發(fā)生少量水解。
在本發(fā)明分散體Pd)中存在的聚合物通過凝膠滲透色譜法測定的平均分子量Mw優(yōu)選為30000-500000g/mol，特別優(yōu)選60000-140000g/mol，尤其是80000-120000g/mol。
GPC通過以下方法進行 洗脫劑THF+0.02mol/l三乙胺 柱溫35℃ 流速1ml/min 注射100μl 2[g/l]的溶液 樣品溶液通過Sartorius Minisart SRP 25(孔寬0.2[μm])過濾。
分離柱組件 在所述流速下組件的塔板數(shù)40000 檢測器HP-1100差示折光計 校準(zhǔn)校準(zhǔn)用來自Polymer Laboratories的具有窄分布的分子量M＝580-7500000的聚苯乙烯標(biāo)樣和己基苯(M＝162)進行。位于該范圍之外的洗脫區(qū)通過外推法估測。
本發(fā)明分散體Pd)中存在的聚合物優(yōu)選具有的K值(通過Fikentscher方法以N-甲基吡咯烷酮(NMP)中1％濃度溶液測定)為40-60。
用于測定K值的1％濃度溶液通過稱出其固體含量為約0.7g的樣品量并加入計算的溶劑體積。溶劑比例通過以下方程計算 其中含義為 VL＝計算的溶劑體積[ml] mS＝樣品重量[g] SC＝固體含量[g/100g] c＝預(yù)期濃度[g/100ml] 在該計算中樣品密度假定為1g/ml。總體積為約70ml。溶液在室溫下溶解并通過0.40μm金屬篩過濾。粘度測量則通過在25℃(±0.05℃)下測定過濾溶液和純?nèi)軇┝鬟^毛細管粘度計的時間而進行。
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度TG(通過DSC測定)優(yōu)選為40-70℃，特別優(yōu)選52-62℃。
本發(fā)明分散體Pd)中存在的聚合物基本為無規(guī)共聚物。
聚合物分散體Pd)中存在的聚合物顆粒的平均粒徑(使用分析超速離心機測定)優(yōu)選為70-200nm，特別優(yōu)選80-150nm，尤其是90-120nm。粒度分布優(yōu)選基本為單峰的。
本發(fā)明分散體Pd)的光透射優(yōu)選為至少70％，特別優(yōu)選至少80％，其以水中0.01％濃度分散體測定(2.5cm比色杯，白光)。光透射的測量例如描述于Dieter Distler，

Polymerdispersionen，Wiley-VCH(1999)，第40頁中。
本發(fā)明分散體Pd)的固體含量優(yōu)選為10-50重量％，特別優(yōu)選20-40重量％。當(dāng)通過超濾純化分散體時，本發(fā)明分散體在超濾之前和之后優(yōu)選具有上述范圍內(nèi)的固體含量。當(dāng)然同樣可以通過超濾使稀聚合物分散體進行濃縮。
本發(fā)明分散體例如甚至在30重量％固體含量下顯示出極低粘度，優(yōu)選小于50mPas，特別優(yōu)選小于25mPas，尤其小于10mPas(使用B型粘度計在20℃和100s-1下測定的值)。該低粘度對許多應(yīng)用尤其重要。
本發(fā)明分散體Pd)中存在的聚合物的電荷取決于分散體的pH。等電點優(yōu)選為約7.5-8.5的pH范圍。最終分散體具有的pH優(yōu)選為8-10，特別優(yōu)選8.5-9.5(固體含量為30重量％)。有利的是選擇最終分散體的pH以高于其等電點(更具堿性)，只要不需要分散體中存在的聚合物顆粒溶解或溶脹。本發(fā)明分散體因此優(yōu)選為堿性分散體。
本發(fā)明聚合物分散體Pd)特征在于其pH依賴的溶解性。其中分散體在酸化時溶解的pH范圍例如通過聚合物中甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯(單體a)的量及合適的話通過使用具有陽離子基團的其它單體(單體d)調(diào)節(jié)。本發(fā)明聚合物分散體Pd)中存在的聚合物優(yōu)選在不超過6.8，特別優(yōu)選不超過5.5的pH下溶解。
因此，本發(fā)明另一方面為通過降低pH而可溶且包含以下組分的聚合物水分散體Pd) -至少一種包含作為共聚單元的以下組分的聚合物 a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一種能夠自由基聚合且選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物， -至少一種選自陰離子和非離子乳化劑的乳化劑，和 -水。
優(yōu)選實施方案包括包含聚合物的分散體，所述聚合物包含作為共聚物中僅有單體的以下組分 -基于聚合用單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和 -基于聚合用單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)。
上述聚合物分散體Pd)特別適合于生產(chǎn)藥物組合物。首先，提供含堿性氨基的聚合物的水分散體，該分散體適合于藥物應(yīng)用，具有合適純度和足夠穩(wěn)定性。此外，它們例如用作聚合物成膜劑，尤其用于生產(chǎn)藥物劑型用包衣組合物。
本發(fā)明藥物劑型用包衣組合物的配制劑基體可包含至少一種其它可藥用賦形劑?？伤幱觅x形劑為已知可用于藥物、食品技術(shù)和相鄰領(lǐng)域的那些，尤其是在相關(guān)藥典(例如Ph.Eur.，USP，JP)中列出的那些，及其它性能不妨礙生理應(yīng)用的賦形劑。
可能的合適賦形劑為調(diào)味劑、味道改善物質(zhì)、增甜劑(糖，糖醇，增甜劑如天冬甜素、糖精鈉、環(huán)氨酸鈉)、潤滑劑、潤濕劑、脫模劑、增塑劑、抗粘劑、脫氧劑、穩(wěn)定劑、造孔劑、中和劑、光澤劑、著色劑、顏料、消毒劑或防腐劑、增稠劑等。該類物質(zhì)例如描述于Fiedler，H.P.Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete，第4版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中。
賦形劑的常用量每種情況下基于包衣組合物的總重量為0-50重量％，優(yōu)選0-20重量％，尤其是0.01-10重量％。
包衣組合物例如可通過均質(zhì)混合本發(fā)明聚合物分散體或可通過干燥工藝由其獲得的聚合物與至少一種賦形劑而制備。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明聚合物分散體不經(jīng)預(yù)先干燥而直接用于生產(chǎn)包衣組合物。然而，還可以首先使本發(fā)明聚合物分散體干燥并使以此方式獲得的聚合物組合物用于生產(chǎn)包衣組合物。聚合物組合物可隨后例如以粉末形式、熔體、溶液或二次分散體用于生產(chǎn)包衣組合物。
本發(fā)明又一方面為包含該聚合物水分散體Pd)或可通過干燥由其獲得的聚合物組合物的包衣組合物。
本發(fā)明再一方面為包含以下組分的藥物組合物 A)可通過該聚合物分散體的干燥和/或成膜獲得的聚合物組合物， B)至少一種可藥用活性成分，和 C)合適的話至少一種可藥用賦形劑。
本發(fā)明聚合物分散體可以藥物組合物例如用于生產(chǎn)粘合劑或包衣組合物。此時作用效果通常通過包衣組合物或粘合劑的干燥和/或成膜而產(chǎn)生。該干燥和/或成膜可獨立于應(yīng)用工藝而通過輸入能量進行。這可通過對流(加熱)、輻射(紅外或微波)或傳導(dǎo)進行。在應(yīng)用中用作分散劑的水在該過程中蒸發(fā)并且合適的話還可通過使用真空促進蒸發(fā)。
本發(fā)明包衣組合物例如可以粉末形式、熔體或水乳液通過成粒、流延、鋪展或通過噴霧應(yīng)用而使用。優(yōu)選以聚合物分散體，尤其是初級分散體使用。本發(fā)明包衣組合物可額外包含至少一種其它聚合物組分。此外可以使用至少兩種分散體的混合物、至少一種分散體和至少一種溶液的混合物、至少一種分散體和至少一種粉末的混合物、至少兩種粉末的混合物等。
本發(fā)明配制劑原則上適合于任何活性藥物成分的給藥，其可優(yōu)選以密封或保護形式給藥，例如抗抑郁藥、β-受體阻斷劑、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神活性藥物、安定藥、止吐藥、肌肉松弛藥、糖皮質(zhì)激素、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病處理藥、抗過敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血藥、抗真菌藥、止咳藥、動脈硬化治療藥、利尿藥、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、激素及其抑制劑、強心苷、免疫治療藥和細胞因子治療藥、緩瀉藥、降脂藥、胃腸治療藥、偏頭痛治療藥、礦產(chǎn)、耳科藥(otologicals)、帕金森治療藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、血小板聚集抑制劑、維生素、細胞生長抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥、化療藥、營養(yǎng)制品、維生素、類胡蘿卜素和氨基酸。
合適的活性成分的實例為阿卡波糖、非甾類抗風(fēng)濕藥、強心苷、乙酰水楊酸、抑制病毒藥、阿柔比星、阿昔洛韋、順鉑、放線菌素、α-和β-擬交感神經(jīng)藥、別嘌醇、阿洛司瓊、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、5-氨基水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、貝可樂、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素(cefalosporins)、塞來考昔、西替利嗪、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂定、復(fù)方新諾明、可待因、咖啡因、維生素D和維生素D衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達哌唑、去氧孕烯、地奈德、雙肼屈嗪、地爾硫

、麥角生物堿、茶苯海明、二甲亞砜、二甲硅油、雙嘧達莫、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多萘哌齊、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星、多西拉敏、達哌唑、苯二氮

、雙氯芬、苷類抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、嗎啡喃、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達非尼、奧利司他、肽類抗菌素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪酮和睪酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙水楊胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制劑、氟康唑、氟達拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福莫特羅、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加蘭他敏、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰草、格列本脲、作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物、高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、肼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯達唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲潑尼松、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、novaminsulfone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉秦、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、對乙酰氨基酚、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比土酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅格列酮、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂苷元、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸鹽、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺類藥、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒馬曲坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾、他莫昔芬、牛磺羅定、他扎羅汀、替加色羅、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑林、可可堿、茶堿、butizine、甲巰咪唑、吩噻嗪、塞替派、噻加賓、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、噻克索酮、替羅拉胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpin、曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、伐昔洛韋、伐地考昔、丙戊酸、萬古霉素、維庫氯銨、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長春堿、長春胺、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、長春西汀、維喹地爾、華法林、尼可占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、扎那米韋、齊多夫定、佐米曲坦、唑吡旦、佐匹克隆、佐替平等。
需要的話，活性成分還可以其可藥用鹽或衍生物形式使用，并且在手性活性成分情況下可以使用光學(xué)活性異構(gòu)體和外消旋體或非對映體混合物。需要的話，本發(fā)明組合物還可包含兩種或更多種活性藥物成分。
本發(fā)明分散體優(yōu)選用于對片劑、擠出物、小片劑、膠囊、軟膠囊、顆粒、丸劑、微丸劑、微膠囊、晶體包衣。包衣的顆粒、丸劑、微丸劑、微膠囊、晶體可與合適的賦形劑混合并壓制成片劑，其在水中快速分解并再釋放出精細包衣成型物?？梢源朔绞缴a(chǎn)所謂的MUPS劑型，多單元顆粒體系。這些為在攝取之后分解且釋放出用本發(fā)明包衣組合物包衣的亞單元。就此而言尤其重要的是所謂的口服分散體，即在口中短時間內(nèi)分解且釋放出遮味的小成型物。
在特定變型中，本發(fā)明分散體用于使活性成分合適的話與合適賦形劑一起成粒，然后將顆粒壓制成片劑。
本發(fā)明分散體還可以用于生產(chǎn)經(jīng)皮活性成分貼劑或噴霧。
同樣適合摻入聚乙二醇或脂質(zhì)附聚物以生產(chǎn)栓劑或陰道藥物劑型。
通?？砂l(fā)出苦味且可有利地用本發(fā)明包衣組合物和粘合劑配制的活性成分組和物質(zhì)例如為 鎮(zhèn)痛藥和抗風(fēng)濕藥如對乙酰氨基酚、雙氯芬、醋氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、左醋美沙朵和羥考酮； 精神活性藥物如異丙嗪、多萘哌齊、莫達非尼、奈法唑酮、瑞波西汀、舍吲哚和舍曲林； 抗生素如紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、格帕沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星和奈韋拉平； β-阻斷劑如普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾和奈必洛爾； 抗糖尿病藥如二甲雙胍、米格列醇和瑞格列奈； H1抗組胺藥如苯海拉明、非索非那定和咪唑斯??； H2抗組胺藥如西咪替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁、噻氯匹定、西替利嗪和雷尼替丁； 維生素如硝酸硫胺和硫酸奎尼丁、鹽酸氨普立糖(amyloprilose HCl)、鹽酸偽麻黃堿、西地那非、托吡酯、格拉司瓊、瑞巴派特、鹽酸奎寧等。
遮味顯著適用性來自本發(fā)明聚合物在超過6的pH值下不溶且在低于6的pH值下快速溶解。這意味著相應(yīng)包衣劑型在唾液(pH 7.2)中穩(wěn)定很長時間，并且苦味藥物不與口腔黏膜接觸，但活性成分在pH值為1-5的胃中極快釋放。此外，溶解如此快使得作用開始與未包衣劑型相比沒有區(qū)別。本發(fā)明聚合物薄膜包衣通常在胃液中在5分鐘內(nèi)溶解，而它們在pH 7.2的磷酸鹽緩沖劑中穩(wěn)定超過2小時。驚人的是，薄膜包衣還較快溶解于pH值為4.5的介質(zhì)中，從而使得由其生產(chǎn)的劑型甚至在酸缺乏病人或用解酸藥治療的病人中快速作用。
本發(fā)明包衣組合物顯示出對水蒸氣和氧氣的低滲透性并由此使得可以配制和穩(wěn)定對水蒸氣和氧氣特別敏感的藥物如乙酰水楊酸、依那普利、醋酸可的松、奧美拉唑、類胡蘿卜素。在這些情況下包衣具有保護特性。
本發(fā)明包衣組合物可額外用于通過包封一種或多種成分并由此防止相互接觸而使劑型中不相容的活性成分或賦形劑隔開。
本發(fā)明薄膜包衣的極優(yōu)異技術(shù)應(yīng)用性能可通過聚合物分散體的優(yōu)異均勻成膜、膜的低粘性和包衣的良好柔韌性或彈性獲得，從而使得即使片劑或丸劑芯溶脹，薄膜包衣也不斷裂。就此而言特別驚人的是高柔韌性與極低粘性結(jié)合，因為聚合物通常是剛性的，即具有低柔韌性且不粘，或是柔性的，即柔韌但發(fā)粘。
聚合物分散體具有低粘度，從而可獲得噴霧懸浮液中的高固體濃度和極短的噴霧過程。噴霧懸浮液中固體濃度通常為10-60重量％，優(yōu)選20-50重量％，尤其是25-40重量％?；诒景l(fā)明所用固體含氨基聚合物的濃度通常為5-50重量％，優(yōu)選10-40重量％，尤其是20-35重量％。低粘度確保噴嘴中非常精細和均勻的霧化、片劑或丸劑表面上非常好的鋪展及快速均勻成膜。著色劑和顏料的摻入以通常方式進行，但極簡單且快速及不含溶劑。簡單處理導(dǎo)致的事實是本發(fā)明所用含氨基聚合物分散體使顏料在噴霧懸浮液中穩(wěn)定。噴霧即用懸浮液可以此方式在約10分鐘內(nèi)制備。
本發(fā)明藥物組合物的配制劑基體優(yōu)選包含可藥用賦形劑?？伤幱觅x形劑為已知可用于藥物、食品技術(shù)和相鄰領(lǐng)域的那些，尤其是在相關(guān)藥典(例如DAB，Ph.Eur.，BP，USP，JP)中列出的那些，及其它性能不妨礙生理應(yīng)用的賦形劑。
合適賦形劑可以為潤滑劑、潤濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、抗刺激劑、螯合劑、乳化穩(wěn)定劑、成膜劑、膠凝劑、遮味劑、樹脂、水膠體、溶劑、增溶劑、中和劑、滲透促進劑、顏料、著色劑、穩(wěn)定劑、分解劑、干燥劑、遮光劑、增稠劑、蠟、增塑劑、調(diào)味劑、增甜劑、降低滲透的賦形劑等。與此有關(guān)的排列基于如描述于例如Fiedler，H.P.Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete，第4版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中的專業(yè)知識。
特別合適的增塑劑的實例為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、Labrasol、三縮四乙二醇、聚丙二醇400。
薄膜包衣滲透性可進一步通過摻入無機固體(顏料如滑石、高嶺土、二氧化鈦)或親脂有機固體，例如脂肪、蠟、甘油酯、脂肪酸如硬脂酸、脂肪醇如硬脂醇而降低。
本發(fā)明藥物組合物可通過用合適賦形劑混合或稀釋活性成分而生產(chǎn)。賦形劑可為固體或半固體材料，其可用作活性成分的載色劑、載體或介質(zhì)。需要的話，其它賦形劑的混合以熟練技術(shù)人員已知的方式進行。
還可以相同方式生產(chǎn)獸用藥劑型，尤其是瘤胃穩(wěn)定劑型，和具有維生素、類胡蘿卜素、痕量元素、保健食品、氨基酸和營養(yǎng)強化劑的劑型。后者還可以認(rèn)為是食品或強化劑。
本發(fā)明另一方面為如上文所定義的聚合物水分散體Pd)在膜生產(chǎn)、化妝品、作物保護、種子包衣、食品、動物營養(yǎng)、作為粘合原料、造紙、作為皮革和織物中粘合劑或助劑、作為殺微生物表面包衣、非織造物領(lǐng)域、洗滌劑和清潔劑、油漆生產(chǎn)、建筑領(lǐng)域中的用途。
本發(fā)明又一方面為如上文所定義的聚合物水分散體Pd)作為或在化妝品、食品、動物營養(yǎng)、織物、紙張、印刷、皮革和粘合劑工業(yè)用包衣組合物中的用途。
借助以下非限制性實施例更詳細地說明本發(fā)明。
實施例1 初始進料 481.75kg的去離子水 5.59kg的具有約20個氧化乙烯單元的C16/C18烷基聚乙二醇醚，醫(yī)藥級，10％濃度水溶液， 4.58kg的月桂基硫酸鈉GMP，15％濃度水溶液 加料1 14.60kg的去離子水 0.38kg的過二硫酸鈉 進料1 248.52kg的去離子水 86.43kg的具有約20個氧化乙烯單元的C16/C18烷基聚乙二醇醚，醫(yī)藥級，10％濃度水溶液 71.38kg的月桂基硫酸鈉GMP，15％濃度水溶液 進料2 172.00kg的甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯 258.00kg的甲基丙烯酸甲酯 進料3 153.09kg的去離子水 3.92kg的過二硫酸鈉 通過合適的技術(shù)措施(用丙酮沖洗和/或吹干)確保進料容器(進料2)基本不含水。加料1和進料3是直接新制的，即在開始聚合之前1小時制得(溶解于去離子水中的固體過二硫酸鈉)。動態(tài)混合器(Megatron MT 3-61，Kinematica AG)在開始試驗之前裝入水。
聚合反應(yīng)器(容器體積約2050l)和與聚合物分散體接觸的所有管路在開始試驗之前用3％濃度氫氧化鈉水溶液沖洗。聚合反應(yīng)器然后裝入初始進料。在開始反應(yīng)之前，將初始進料抽真空，用5巴氮氣充氣一次，再抽真空并用氮氣使其達到大氣壓力。然后將初始進料加熱到75℃的反應(yīng)溫度，同時攪拌。當(dāng)內(nèi)部溫度達到70℃時，在2分鐘內(nèi)加入加料1。
將進料1和2經(jīng)由動態(tài)混合器(轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)定為5000rpm)計量加入反應(yīng)器中，將進料3經(jīng)由位于動態(tài)混合器和聚合反應(yīng)器之間延長管路中的靜態(tài)混合器計量加入反應(yīng)器中。
進料1緊臨進料2和3之前開始。進料1在1.75小時內(nèi)加入，進料2在1.50小時內(nèi)加入，并且進料3在3.75小時內(nèi)加入。
在進料3完成之后，后聚合在75℃下進行，同時攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并測定固體含量和pH。聚合過程中(更確切為在單體加入過程中)pH在實施例1和以下實施例2-6中總是高于8.0。對于所有實施例，K值以NMP中1％濃度溶液測定。

分散體然后進行超濾并測定以下特性
實施例2 程序如實施例1中那樣，但在進料3中僅使用2.2kg過二硫酸鈉并且進料2中包含0.4kg硫基乙醇酸乙基己酯。


實施例3 程序如實施例1中那樣，但在進料2中使用193.5kg甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和236.5kg甲基丙烯酸甲酯。

分散體然后進行超濾并測定以下特性

實施例4 初始進料 378.24kg的去離子水 5.59kg的具有約20個氧化乙烯單元的C16/C18烷基聚乙二醇醚，醫(yī)藥級，10％濃度水溶液， 4.58kg的月桂基硫酸鈉GMP，15％濃度水溶液 加料1 14.60kg的去離子水 0.38kg的過二硫酸鈉 進料1 352.03kg的去離子水 86.43kg的具有約20個氧化乙烯單元的C16/C18烷基聚乙二醇醚，醫(yī)藥級，10％濃度水溶液 71.38kg的月桂基硫酸鈉GMP，15％濃度水溶液 進料2 172.00kg的甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯 258.00kg的甲基丙烯酸甲酯 進料3 153.09kg的去離子水 3.92kg的過二硫酸鈉 聚合反應(yīng)器(容器體積約2050l)和與聚合物分散體接觸的所有管路在開始試驗之前用3％濃度氫氧化鈉水溶液沖洗。聚合反應(yīng)器然后裝入初始進料。
在開始反應(yīng)之前，將初始進料抽真空，用5巴氮氣充氣一次，再抽真空并用氮氣使其達到大氣壓力。然后將初始進料加熱到75℃的反應(yīng)溫度，同時攪拌。當(dāng)內(nèi)部溫度達到70℃時，在2分鐘內(nèi)加入加料1。
將進料1和2經(jīng)由動態(tài)混合器(轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)定為5000rpm)計量加入反應(yīng)器中，將進料3經(jīng)由位于動態(tài)混合器和聚合反應(yīng)器之間延長管路中的靜態(tài)混合器計量加入反應(yīng)器中。
進料1緊臨進料2和3之前開始。進料1在1.75小時內(nèi)加入，進料2在1.50小時內(nèi)加入，并且進料3在3.75小時內(nèi)加入。
在進料3完成之后，后聚合在75℃下進行，同時攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并測定固體含量和pH。

分散體然后進行超濾并測定以下特性
實施例5 程序如實施例4中那樣，但在加料1和進料3中使用過二硫酸鉀而不是過二硫酸鈉。


分散體然后進行超濾并測定以下特性
實施例6 程序如實施例4中那樣，但在加料1和進料3中使用過二硫酸銨而不是過二硫酸鈉，并且每種情況下用含水NaOH將pH調(diào)節(jié)至pH 9。

分散體然后進行超濾并測定以下特性

在上述實施例變型中，當(dāng)然還可以制備固體含量相差30重量％的分散體。為此例如可以在以下組分中加入去離子水(目的在于降低固體含量)或除去去離子水(目的在于提高固體含量) a)初始進料，和/或 b)進料1，和/或 c)進料3。
在另一實施方案中，例如可以將來自初始進料的水投入進料1和/或進料3中，此時固體含量沒有改變。然而，還可以以下方式進行再分布將從初始進料和/或進料1和/或進料3中取出的水全部或部分投入新進料(″進料4″)中，此時進料4可平行加入聚合中，可延后或在聚合之后連續(xù)或立即全部加入聚合中。這例如用于使配制適合所用容器的尺寸，例如以避免進料1的過滿或補充。
當(dāng)然可能有利的是實施例中公開的初始進料和進料1的乳化劑分布以將來自初始進料的陰離子和/或非離子乳化劑投入進料1(或反之亦然)的方式改變。當(dāng)然還可以將來自初始進料和/或進料1的陰離子和/或非離子乳化劑投入額外的進料4中(參見上文)。在所有這些測量的情況下，優(yōu)選乳化劑總量維持恒定。
當(dāng)然還可能有利的是進料1和/或進料2和/或進料3不以恒定速率計量加入，而以非恒定速率引入。例如，引發(fā)劑進料可以比進料2完成之后高的速率在聚合階段過程中(即在進料2加入過程中)計量加入。
膜生產(chǎn)實施例 將來自實施例1的30％濃度的甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體在攪拌下與15％檸檬酸三乙酯(以固體計)混合，并將其鋪展在涂布器(Erichsen Coatmaster)上，在45℃的板溫度下干燥成膜。
膜厚度為100μm。
發(fā)現(xiàn)以下性能 斷裂伸長率 93％ 拉伸強度 9.8N/mm2 根據(jù)DIN 53122在93％r.h.下的水蒸氣滲透性 58g/(m2/d)/100μm膜 在0.1N HCl中溶解時間 2分鐘50秒 在pH 6.8磷酸鹽緩沖劑中溶解時間 ＞120分鐘 通過Hoessel方法的粘性， 在20℃/80％r.h.下為0.25(用三醋精代替檸檬酸三乙酯作為增塑劑) 在30℃/75％r.h.下為0.25(用三醋精代替檸檬酸三乙酯作為增塑劑) Cosmetics and Toiletries，111(8)，第73頁及后續(xù)頁(1996)中描述的方法； 標(biāo)度從0(不粘)至5(粘)，r.h.＝相對濕度 劑型包衣實施例 包衣實施例1普萘洛爾鹽酸40mg薄膜包衣片劑 片劑組成 規(guī)格9mm，包衣片劑 噴霧配制劑組成 將檸檬酸三乙酯增塑劑加入聚合物分散體中并繼續(xù)攪拌。使滑石和鐵紅在水中淤漿化并使用高剪切混合器均化。然后通過將顏料懸浮液加入聚合物分散體中而混合兩相。
包衣參數(shù) Manesty″Accela Cota 24″水平轉(zhuǎn)鼓式涂漆機用于包衣。
設(shè)定以下條件或以下條件設(shè)定產(chǎn)生 薄膜包衣片劑性能 釋放 槳，50rpm，37℃，1000ml 分解時間 Erweka型ZT 74分解測試器，37℃，800ml 包衣實施例2依那普利10mg薄膜包衣片劑 片劑組成 規(guī)格7mm，包衣片劑 噴霧配制劑組成 將檸檬酸三丁酯增塑劑加入聚合物分散體中并繼續(xù)攪拌。使滑石和二氧化鈦在水中淤漿化并使用高剪切混合器均化。在水中將聚乙烯醇加熱至85℃并溶解。將冷卻溶液攪拌加入聚合物分散體中。然后在攪拌下加入顏料懸浮液。
包衣參數(shù) Manesty″Accela Cota 24″水平轉(zhuǎn)鼓式涂漆機用于包衣。
設(shè)定以下條件或以下條件設(shè)定產(chǎn)生 結(jié)果 釋放槳，50rpm，37℃，1000ml 分解時間Erweka型ZT 74分解測試器，37℃ 穩(wěn)定性在30℃/70％r.h.下貯存1年 包衣實施例3包衣布洛芬小丸劑 丸劑組成 丸劑尺寸200-400μm 噴霧配制劑組成 將三醋精增塑劑加入聚合物分散體中并繼續(xù)攪拌。使滑石在水中淤漿化并使用高剪切混合器均化。然后混合兩種制劑。
包衣參數(shù) 來自Glatt的″Glatt GPCG 3.1″流化床成粒機用于包衣。
設(shè)定以下條件或以下條件設(shè)定產(chǎn)生 MUPS片劑的壓片 可以通過混合及壓制上文用102型微晶纖維素生產(chǎn)的包衣丸劑而生產(chǎn)片劑，其在分解時再分解成丸劑。
規(guī)格11mm，平坦，斜切 片劑和丸劑性能 釋放，丸劑，槳，50rpm，37℃，1000ml，重量250mg 片劑 槳，50rpm，37℃，1000ml 片劑分解 Erweka type ZT 74分解測試器，37℃ 包衣實施例4包衣咖啡因丸劑 丸劑組成
噴霧配制劑組成 將乙酰檸檬酸三乙酯增塑劑直接加入陽離子聚合物分散體中并繼續(xù)攪拌。使滑石和鐵黃在水中淤漿化并使用Ultraturrax均化。然后通過將顏料懸浮液加入聚合物分散體中而混合兩相。
包衣參數(shù) 來自Glatt的″Glatt GPCG 3.1″流化床成粒機用于包衣。
設(shè)定以下條件或以下條件設(shè)定產(chǎn)生 釋放 槳，50rpm，37℃，1000ml，重量300mg 包衣實施例5包衣硫酸奎寧小丸劑 丸劑組成
噴霧配制劑組成 將三醋精增塑劑直接加入陽離子聚合物分散體中并繼續(xù)攪拌。將滑石和靛藍色淀在水中淤漿化并使用Ultraturrax均化。然后通過將顏料懸浮液加入聚合物分散體中而混合兩種制劑。
包衣參數(shù) 來自Glatt的″Glatt GPCG 3.1″流化床成粒機用于包衣。
設(shè)定以下條件或以下條件設(shè)定產(chǎn)生 釋放 槳，50rpm，37℃，1000ml，重量300mg
權(quán)利要求
1.一種通過在pH至少為8下在含水介質(zhì)中自由基乳液聚合包含以下組分的單體混合物M)而制備聚合物水分散體Pd)的方法
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和
b)至少一種能夠自由基聚合的選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中甲基丙烯酸甲酯用作組分b)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中使用包含以下組分的單體混合物M)
-基于聚合用單體的總重量為25-65重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和
-基于聚合用單體的總重量為35-75重量％的至少一種化合物b)。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中使用由以下組分組成的單體混合物M)
-基于聚合用單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和
-基于聚合用單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述自由基乳液聚合在至少一種非離子乳化劑或包含至少一種陰離子乳化劑和至少一種非離子乳化劑的乳化劑混合物存在下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述非離子乳化劑包含至少一種具有12-30個碳原子的醇的脂肪醇烷氧基化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述非離子乳化劑選自每種情況下具有10-30個氧化乙烯單元的鯨蠟醇和/或硬脂醇乙氧基化物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中至少一種無機過氧化物用作自由基乳液聚合用引發(fā)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述引發(fā)劑選自過二硫酸銨和堿金屬過二硫酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中pH大于2，優(yōu)選大于3，尤其是大于4的至少一種無機過氧化物水溶液用作自由基乳液聚合用引發(fā)劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項的方法，其中在其緊臨用于聚合之前制備的或在其用于聚合之前pH值通過加入至少一種堿而調(diào)節(jié)到大于2，優(yōu)選大于3，尤其是大于4的過二硫酸鈉水溶液或過二硫酸鉀水溶液用作自由基乳液聚合用引發(fā)劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一項的方法，其中過二硫酸鹽濃度為0.5-20重量％，特別優(yōu)選2-10重量％的過二硫酸鹽水溶液用作自由基乳液聚合用引發(fā)劑。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在開始自由基乳液聚合之前在聚合區(qū)中不引入單體。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述自由基乳液聚合不在種子膠乳存在下進行。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)與水在混合裝置中在其緊臨用于聚合之前混合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)與水、至少一種乳化劑及合適的話至少一種其它單體在混合裝置中混合而得到單體乳液。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中使用包括至少一個動態(tài)混合器的混合裝置。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中與聚合物水分散體Pd)接觸的所有系統(tǒng)部件與堿在開始自由基乳液聚合之前接觸。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中將所得聚合物分散體Pd)進行超濾。
20.可通過根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項定義的方法獲得的聚合物水分散體Pd)。
21.一種通過降低pH而可溶且包含以下組分的聚合物水分散體Pd)-至少一種包含作為共聚單元的以下組分的聚合物
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和
b)至少一種能夠自由基聚合且選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物，
-至少一種選自陰離子和非離子乳化劑的乳化劑，和
-水。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的聚合物分散體，其包含聚合物，所述聚合物包含作為共聚物中僅有單體的以下組分
-基于聚合用單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和
-基于聚合用單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)。
23.根據(jù)權(quán)利要求20-22中任一項的聚合物分散體，其包含不超過2500重量ppm，特別優(yōu)選不超過1000重量ppm，尤其是不超過500重量ppm的N，N-二乙基氨基乙醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項的聚合物分散體，其包含不超過100重量ppm，特別優(yōu)選不超過50重量ppm的甲基丙烯酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求20-24中任一項的聚合物分散體，其包含不超過500重量ppm，特別優(yōu)選不超過250重量ppm，尤其是不超過50重量ppm的甲醇。
26.一種包含根據(jù)權(quán)利要求20-25中任一項定義的聚合物水分散體Pd)或可通過干燥由其獲得的聚合物組合物的包衣組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的包衣組合物，其額外包含至少一種其它聚合物組分。
28.一種包含以下組分的藥物組合物或食品
A)可通過根據(jù)權(quán)利要求20-25中任一項定義的聚合物分散體的干燥和/或成膜獲得的聚合物組合物，
B)至少一種可藥用活性成分或營養(yǎng)強化劑，和
C)合適的話至少一種可藥用賦形劑或食品領(lǐng)域中可用助劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物或食品，其呈包含基于根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項定義的聚合物水分散體Pd)或可通過干燥由其獲得的聚合物組合物的包衣的口服劑型形式。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物或食品，其呈包衣的片劑、丸劑、微膠囊、顆粒或晶體形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求20-25中任一項定義的聚合物水分散體Pd)在膜生產(chǎn)、化妝品、作物保護、種子包衣、食品、獸藥、動物營養(yǎng)、作為粘合原料、造紙、作為皮革和織物用粘合劑或助劑、作為殺微生物表面包衣、非織造物領(lǐng)域、洗滌劑和清潔劑、油漆生產(chǎn)、建筑領(lǐng)域中的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求20-25中任一項定義的聚合物水分散體Pd)作為或在化妝品、食品、獸藥、動物營養(yǎng)、種子以及織物、紙張、印刷、皮革和粘合劑工業(yè)用包衣組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的單體混合物而制備聚合物水分散體的方法，可通過該方法獲得的聚合物分散體及其用途。
文檔編號A23L1/00GK101778870SQ200880101625
公開日2010年7月14日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者M·安格爾, K·科爾特, H·福斯 申請人:巴斯夫歐洲公司