Serpine1多態性預測對活化蛋白c給藥的應答和死亡風險的制作方法

專利名稱：Serpine1多態性預測對活化蛋白c給藥的應答和死亡風險的制作方法
專利說明SERPINE1多態性預測對活化蛋白C給藥的應答和死亡風險 背景 最近的研究證實了基因型和對藥理學治療劑進行應答之間的關系(即藥物基因型學)。基因泰克(Genentech)公司的

在其整個III期試驗中無效，但是在具有人表皮生長因子受體(HER2)陽性轉移性乳腺癌的遺傳學亞組患者中顯示出治療益處。類似地，諾華公司(Novartis)的

僅對于慢性骨髓性白血病患者亞組是必要的，這些患者攜帶染色體9和22之間的相互易位(即費城染色體)。
膿毒性炎癥應答涉及炎癥、凝血和凋亡途徑內及其之間的復雜通訊。這些和其它逆調節途徑(counter-regulatory pathways)的體內平衡失衡時會導致具有炎癥狀態如重度膿毒癥的個體中不同的臨床結局。人群中自然出現的遺傳變異為誘導這種應答的一種機制。此外，個體的基因型被證實可預測與各種炎癥和感染性表型有關的臨床結局(ARCAROLI J et al.Shock(2005)24(4)300-12；SUTHERLAND AM etal.Crit Care Med(2005)33(3)638-44；WATANABE E et al.J Trauma(2005)59(5)1181-9；GORDON AC et al.Shock(2006)25(1)88-93)。
絲氨酸蛋白酶抑制劑肽酶抑制劑E進化枝1成員(SerpinPeptidase Inhibitor，Clade E，member 1，SERPINE 1)基因長約11.9kb并位于染色體7q21-22處(http://genome.ucsc.edu)。蛋白形式的SERPINE1稱為人纖溶酶原激活物抑制因子蛋白(PAI-1)，為402個氨基酸長，主要在肝、平滑肌細胞、脂肪細胞和血小板中表達；其也被分泌入血漿(BINDER BR et al.News Physiol Sci(2002)1756-61)。兩SERPINE1mRNA轉錄本已經有描述，它們在其3’UTR中長度相差約1kb(FATTAL PG and BILLADELLO JJ Nucleic Acids Res(1993)21(6)1463-1466)。人SERPINE1參考基因序列在GenBank登記號NM_000602.1(GI10835158)中有說明。貫穿本申請中，PAI-1和SERPINE1可互換使用，用于指基因和其蛋白產物。
觀察到SERPINE1蛋白的差異表達與多種炎癥表型相關，包括全身炎癥反應綜合征(SIRS；GARCIA-FERNANDEZ N et al.Nephron(2002)92(1)97-104)、膿毒癥或膿毒性休克(HERMANS PW et al.Lancet(1999)354(9178)556-60；WESTENDORP RGJ et al.Lancet(1999)354561-563)、心血管疾病(FUJITA H et al.Circ Res(2006)98(5)626-34；ZAK I et al.Clin Chem Acta(2005)362(1-2)110-18)、缺血性卒中(SMITH A et al.Circulation 2005112(20)3080-7)、2型糖尿病(MEIGS JB et al.Obesity(2006)14(5)753-8)、代謝綜合征(PALOMO Iet al.In J Mol Med(2006)18(5)969-74)以及細胞因子表達誘導的其它炎癥狀態(DONG J et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol(2005)25(5)1078-84)。升高的SERPINE1水平也與轉移性乳腺癌的不良結局相關(LEISSNER P et al.BMC Cancer 200631(6)216)。
DAWSON et al.(J Biol Chem(1993)268(15)10739-45)鑒定了SERPINE1啟動子序列的-675位置處1堿基對(bp)的插入/缺失多態性，該位置對應于NM_000602.1(GI10835158)的837位。該多態性一般稱為4G/5G，并與升高的SERPINE1水平相關(DAWSON SJ et al.(1993)；DAWSON SJ et al.Arterioscler Thromb(1991)11(1)183-90)。該單核苷酸多態性(SNP)的4G等位基因與深靜脈血栓形成(SEGUI R et al.Br JHaem(2000)111(1)183-190)、中風(HINDORFF L et al.JCardiovascular Risk(2002)9(2)131-7)、急性心肌梗塞(BOEKHOLDTSM et al.Circulation(2001)104(25)3063-8；ERIKSSON P et al.PNAS(1995)92(6)1851-5)、冠狀動脈支架植入后晚期管腔縮小(ORTLEPPGJR et al.Clin Cardiol(2001)24(9)585-91)和心臟性猝死(ANVARI A etal.Thrombosis Research(2001)103(2)103-7；MIKKELSSON J et al.Thromb Haemost(2000)84(1)78-82)增加的風險相關。在危重個體中，4G等位基因也與重度創傷(MENGES T et al.Lancet(2001)357(9262)1096-7)情況下和腦膜炎奈氏球菌(Neisseria meningitides)導致的膿毒癥和膿毒性休克(HERMANS PW et al.Lancet(1999)354(9178)556-60；WESTENDORP RGJ et al.Lancet(1999)354561-563)情況下降低的存活率相關。PAI-14G/4G基因型還與患者不良結局相關(MENGES T et al.(2001)；HERMANS PW et al.(1999)；WESTENDORP RGJ et al.(1999)ENDLER G et al.Br J Haem(2000)110(2)469-71；GARDEMANN A et al.Thromb Haemost(1999)82(3)1121-6；HOOPER WC et al.Thromb Res(2000)99(3)223-30，JONES K et al.Eur J Vasc Endovasc Surg(2002)23(5)421-5；HARALAMBOUS E et al.Crit Care Med(2003)31(12)2788-93；和ROEST M et al.Circulation(2000)101(1)67-70)。SERPINE1的4G/4G基因型還與具有急性肺損傷患者中升高的SERPINE1水平相關(RUSSELL JA Crit Care Med(2003)31(4)S243-S247)。
人蛋白C基因(PROC)定位在染色體2q13-q14。參考人PROC基因序列列在GenBank中，登記號為NM 000312(GI109389366)中。PROC編碼由461氨基酸組成的前體蛋白。蛋白C主要在肝臟合成并分泌到血漿，在血漿中其以無活性形式存在，直至被凝血酶血栓調節蛋白復合體切割。活化蛋白C(APC)通過使凝血因子Va(WALKERFJ.et al.Biochim Biophys Acta(1979)571(2)333-42)和凝血因子VIIIa(FULCHER CA.et al.Blood(1984)63(2)486-9)失活而調節凝血級聯反應。APC還減少1型纖溶酶原激活物抑制劑(SERPINE1)的合成(VANHINSBERGH VW.et al.Blood(1985)65(2)444-51)。
APC通過結合蛋白C受體(PROCR)激活因子2受體(F2R或PAR1；RIEWALD M.et al.Science(2002)296(5574)1880-2)而表現抗炎活性。F2R為G蛋白偶聯受體，其活化會減弱下游NFκB信號轉導和隨后的TNFα、IL1β、和IL6表達(GREY ST.et al.Journal of Immunology(1994)153(8)3664-72；HANCOCK WW.et al.Transplantation(1995)60(12)1525-32；以及MURAKAMI K.et al.American Journal ofPhysiology(1997)272(2 Pt 1)L197-202)。APC還減弱嗜中性粒細胞對內皮細胞的粘附，減弱中性粒細胞的趨化性并減少內皮細胞和神經元的凋亡(GRINNELL BW.et al.Glycobiology(1994)4(2)221-5；JOYCEDE.et al.J Biol Chem(2001)276(14)11199-203；STURN DH.et al.Blood(2003)102(4)1499-505；和LIU D.et al.Nat Med(2004)10(12)1379-83)。因此，APC作為核心成分參與了膿毒癥導致的全身炎癥反應綜合征和炎癥后遺癥的病理生理學。
降低的蛋白C血漿水平被觀察到與膿毒癥、大手術或休克引起的炎性反應相關(GRIFFIN JH.et al.Blood(1982)60(1)261-4；BLAMEYSL.et al.Thromb Haemost(1985)54(3)622-5；TAYLOR FB.et al.Journal of Clinical Investigation(1987)79(3)918-25；HESSELVIK JF.etal.Thromb Haemost(1991)65(2)126-9；FIJNVANDRAAT K.et al.Thromb Haemost(1995)73(1)15-20；and FAUST SN.et al.N Engl JMed(2001)345(6)408-16)并且與不良結局有關(LORENTE JA.et al.Chest(1993)103(5)1536-42；VERVLOET MG.et al.Semin ThrombHemost(1998)24(1)33-44；FISHER CJ.Jr.and YAN SB.Crit Care Med(2000)28(9Suppl)S49-56；YAN SB.and DHAINAUT JF.Crit Care Med(2001)29(7Suppl)S69-74；和LAY AJ.et al.Blood(2006；印刷之前的電子出版物)。諸如血栓調節蛋白和蛋白C受體(PROCR)的內皮細胞蛋白的表達也被促炎細胞因子消弱，因此這也可能是蛋白C功能減弱的機制(STEARNS-KUROSAWA DJ.et al.Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America(1996)93(19)10212-6)。
重度膿毒癥的治療劑通常靶向炎癥和感染的一個或多個固有途徑。具體地，具有抗炎、抗凝、促纖溶和抗凋亡活性的XIGRISTM(屈曲可凈α(drotrecogin alfa)(活化的)，活化蛋白C，APC)在實驗膿毒癥模型(LAY AJ et al.Blood(2006；印刷之前的電子出版物)和III期PROWESS重度膿毒癥試驗(BERNARD GR.et al.New England Journalof Medicine(2001)344(10)699-709；MACIAS WL et al.Crit Care(2005)9(Suppl4)S38-45)中被觀察到降低28天死亡率。
幾個國際申請公開了與炎癥狀態相關的PROC和/或SERPINE1多態性。例如WO05087789；WO03100090；和WO04083457。
概述 本發明部分基于下述令人驚訝的發現來自SERPINE1和PROC基因的某些單核苷酸多態性(SNP)預測或預示具有炎癥狀態的個體對于用抗炎劑或抗凝劑對該炎癥狀態的治療應答或不應答，這基于該個體具有本文所述的特定SERPINE1和PROC基因型。
本發明部分基于在指定SNP或SNP組合位點對特定核苷酸(等位基因)或基因型的鑒定，該SNP可能與具有炎癥狀態的個體對于用抗炎劑或抗凝劑對炎癥狀態的治療增加的應答或不應答可能性相關。與應答抗炎劑或抗凝劑相關的基因型在本文中稱為“改善應答基因型”(IRG；針對單個SNP處的基因型)或“改善應答基因型組合”(IRGC；針對SNP組合處的基因型)。另外，與對抗炎劑或抗凝劑不應答相關的基因型在本文中稱為“非應答基因型”(NRG；針對單個SNP處的基因型)或“非應答基因型組合”(NRGC；針對SNP組合處的基因型)。如本文所闡明的，具有IRG或IRGC的個體更可能對抗炎劑或抗凝劑有改善的應答，并從中受益。具有NRG或NRGC的個體較不可能應答該相同抗炎劑或抗凝劑，或從中受益。
本發明還部分地基于下述令人驚訝的發現來自SERPINE1和PROC的單獨SNP或其組合可用于預測個體是否更可能或較不可能具有抗炎劑或抗凝劑給藥引起的嚴重不良事件。此外，本發明部分基于這樣的令人驚訝的結果，即通常較不可能在抗炎劑或抗凝劑給藥后具有嚴重不良事件的個體為具有IRG或IRGC的個體，而通常更可能在抗炎劑或抗凝劑給藥后具有嚴重不良事件的個體為具有NRG或NRGC的個體。此外，本文還提供了與SERPINE1和PROC SNP連鎖不平衡(LD)的SNP，它們也可用于預測具有炎癥狀態的個體對用抗炎劑或抗凝劑治療的應答。
本發明還部分地基于這樣的發現，即SERPINE1和PROC中SNP處的某些單獨基因型或其組合預測或預示個體結局，其中個體結局為該個體在不用抗炎劑或抗凝劑治療情況下從炎癥狀態中恢復的能力，這基于與不具有該基因型的個體比較具有本文所述特定SERPINE1或PROC基因型。通常，在不用抗炎劑或抗凝劑治療情況下，IRG和IRGC基因型與降低的恢復可能性相關，NRG和NRGC基因型與增加的恢復可能性相關。
在本發明的一些實施方案中，SERPINE1 SNP選自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684；或者與其連鎖不平衡的多態標記。在一些實施方案中，PROC SNP為rs2069912；或者與其連鎖不平衡的多態標記。
本發明還提供了“混合應答基因型組合”(MRGC)，其中對于兩SNP的組合，在一個多態性位點具有應答等位基因，但在另一位點不具有。一般地，MRGC與介于IRGC和NRGC之間的結局相關。
舉例說明，但不限制前述的一般性，在本發明的一個實施方案中，兩SNP的基因型組合，即PROC中rs2069912和SERPINE1中rs7242的組合，被用于預測各種個體結局。對于rs7242，應答性等位基因是T，對于rs2069912是C，如實施例中所證實的。將這些SNP中的基因型分類為改善應答基因型組合(IRGC)、混合應答基因型組合(MRGC)和非應答基因型組合(NRGC)，總結如下。
IRGC，針對(rs7242/rs2069912)TT/CC；GT/CC；TT/CT；和GT/CT。
MRGC，針對(rs7242/rs2069912)GG/CC；GG/CT；TT/TT；和GT/TT。
NRGC，針對(rs7242/rs2069912)GG/TT。
例如，具有IRGC基因型的個體會在每一基因中具有至少一個應答性等位基因。例如，具有MRGC基因型的個體會在一個基因中具有至少一個應答性等位基因，而在另一個基因中不具有。例如，具有NRGC基因型的個體在任一基因中都不具有應答性等位基因。
此外，提供了來自SERPINE1和PROC的各種SNP以及與其連鎖不平衡(LD)的SNP，它們可用于個體篩選，作為對個體結局的預兆，或者預測從炎癥狀態中的恢復。本發明還提供了來自SERPINE1和PROC的各種SNP以及與其連鎖不平衡(LD)的SNP，它們可用于預測具有炎癥狀態的個體對用抗炎劑或抗凝劑治療的應答。
該方法還可以包括選擇性給予抗炎劑或抗凝劑；其中個體具有一種或多種改善應答基因型、改善應答基因型組合或混合應答基因型組合。該方法還可以包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑；其中個體不具有一種或多種改善應答基因型或改善應答基因型組合，或混合應答基因型組合。
根據本發明的一方面，提供了鑒定具有一種或多種改善應答基因型的個體的方法，該方法包括確定該個體在一個或多個多態性位點處的基因型，其中該基因型可能預示該個體對抗炎劑或抗凝劑的應答，其中多態性位點選自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中的一個或多個；或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點。該方法還可以包括確定所述個體rs2069912或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。該方法還可以包括獲得該個體的多態性序列信息。可采用來自該個體的核酸樣品確定基因型。該方法還可以包括從該個體獲得核酸樣品。該方法還可以包括選擇性給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一種或多種改善應答基因型或改善應答基因型組合或混合應答基因型組合。該方法還可以包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體不具有一種或多種改善應答基因型或改善應答基因型組合。該方法還包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一種或多種非應答基因型或非應答基因型組合。該方法還可以包括選擇性給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一種或多種混合應答基因型組合。
根據本發明的其它方面，提供了鑒定個體的方法，所述個體具有一種或多種減弱嚴重不良事件基因型(reduced serious adverse eventgenotypes(s))或一種或多種嚴重不良事件基因型組合，該方法包括確定所述個體在一個或多個多態性位點處的基因型，其中所述基因型分別預示該個體應答抗炎劑或抗凝劑給藥時產生嚴重不良事件的可能性的減低或增加，其中所述多態性位點選自rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中的一個或多個；與上述位點連鎖不平衡的一個或多個多態性位點；及其組合。該方法還可以包括確定所述個體rs2069912或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。該方法還可以包括獲得該個體的多態性序列信息。可采用來自該個體的核酸樣品確定基因型。該方法還可以包括從該個體獲得核酸樣品。該方法還可以包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一種或多種嚴重不良事件或嚴重不良事件基因型組合。該方法還可以包括選擇性給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一種或多種混合應答基因型組合。在一些實施方案中，嚴重不良事件可以為出血、非出血或血栓形成性質。嚴重不良事件基因型可以選自rs2069912TT；rs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA中的一種或多種；與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點；及其組合。嚴重不良事件基因型組合可以選自以下的一個或多個以及與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
根據本發明的其它方面，提供了選擇個體群來確定已知或疑似可用于治療炎癥狀態的候選藥物的有效性的方法；該方法包括確定rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中一個或多個多態性位點或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型；其中該基因型預示個體對候選藥物的應答并基于他們的基因型對個體進行分類。該方法還可以包括，給予個體或個體亞組候選藥物并確定每一個體從炎癥狀態中恢復的能力。該方法還可以包括基于個體基因型比較個體對候選藥物的應答。
根據本發明的其它方面，提供了在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法；該方法包括給予該個體抗炎劑或抗凝劑；其中該個體被確定為在一個或多個以下位點或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點中具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；或rs2227684。
根據本發明的其它方面，提供了選擇個體用于以抗炎劑或抗凝劑治療炎癥狀態的方法；該方法包括鑒定個體的步驟，所述個體在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684的一個或多個位點或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點中具有改善應答基因型；其中對具有改善應答基因型個體的鑒定能夠預測對以抗炎劑或抗凝劑治療該炎癥狀態的增強的應答。
根據本發明的其它方面，提供了獲得具有炎癥狀態或有出現炎癥狀態風險的個體的預后的方法，該方法包括確定所述個體的基因型，這包括該個體SERPINE1和PROC序列中一個或多個多態性位點或其組合，其中所述基因型預示該個體從炎癥狀態中恢復的能力。該方法還可以涉及確定該個體SERPINE1和PROC序列中一個或多個多態性位點處的基因型。SERPINE1和PROC序列的基因型可以單獨或組合考慮。
該方法還可以包括確定所述個體在rs2069912或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
根據本發明的另一方面，提供了抗炎劑或抗凝劑在制備用于治療炎癥狀態的藥物中的用途；其中所治療的個體確定為具有選自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點的改善應答基因型。
根據本發明的另一方面，提供了抗炎劑或抗凝劑在制備用于治療亞組個體(a subset of subjects)中炎癥狀態的藥物中的用途；其中該亞組個體確定為在如下位點處具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684中的一個或多個；或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點。
該用途還可以包括確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
根據本發明的另一方面，提供了在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法，該方法包括給予該個體抗炎劑或抗凝劑，其中所述個體確定為在一個或多個如下位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合中具有減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
根據本發明的另一方面，提供了選擇個體來以抗炎劑或抗凝劑治療炎癥狀態的方法，包括鑒定個體的步驟，所述個體在一個或多個如下位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合中具有減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684，其中對具有減弱嚴重不良事件基因型的個體的鑒定預測了對于用抗炎劑或抗凝劑治療該炎癥狀態的增強的應答。
根據本發明的另一方面，提供了抗炎劑或抗凝劑在制備治療炎癥狀態的藥物中的用途，其中所治療的個體確定為具有選自一個或多個如下位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
根據本發明的另一方面，提供了抗炎劑或抗凝劑在制備用于治療亞組個體中炎癥狀態的藥物中的用途；其中該亞組個體具有如下的一個或多個位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
所述方法或用途還可以包括確定個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。所述方法或用途還可以或選擇性包括確定個體的器官系統衰竭的數目，作為對個體風險的評估。所述方法還可以或選擇性包括確定個體的器官系統衰竭的類型，作為對個體風險的評估。當個體的APACHE II評分(急性生理學與慢性健康狀況評分II)≥25時，可以預示風險增加。2個或更多器官系統衰竭可以預示增加的個體風險。器官系統衰竭的類型可以預示增加的個體風險。或者，確定基因型可以用于選擇治療誰(例如基于IRG、NRG、IRGC、MRGC或NRGC)，蛋白C水平或SERPINE1或PROC/SERPINE1比例可以用于確定抗炎劑或抗凝劑的劑量和/或治療持續時間。
根據本發明的其它方面，提供了商品化包裝，含有作為活性藥物成分的蛋白C或蛋白C樣化合物，以及用于個體中炎癥狀態治療性或預防性處理的使用說明；其中所處理的個體確定為具有選自如下位點或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點的改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。所處理的個體還可以在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處具有改善應答基因型。該個體還可以具有如本文所述的一個或多個改善應該基因型、改善應答基因型組合、混合應答基因型組合、或不良事件基因型。
根據本發明的其它方面，提供了鑒定具有一種或多種風險基因型的個體的方法；該方法包括確定所述個體在一個或多個多態性位點處的基因型；其中所述基因型預示該個體從炎癥狀態中恢復的能力；其中多態性位點選自下述中的一個或多個或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。該方法還可以包括確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
根據本發明的另一方面，提供了確定個體蛋白C或SERPINE1序列中多態性位點內指定核苷酸位置處基因型以預測個體對抗炎劑或抗凝劑應答的試劑盒，該試劑盒包括能夠區分該多態性位點處交替核苷酸(alternative nucleotides)的限制酶；或與該多態性位點有足夠互補性以至于能夠與所述交替核苷酸明顯雜交的經標記寡核苷酸。該試劑盒還可以包括適合于擴增包括該多態性位點的區域的寡核苷酸或一組寡核苷酸。該試劑盒還可以包括聚合試劑。該試劑盒還可以包括使用試劑盒確定基因型的說明書。
抗炎劑或抗凝劑可以選自如下的任一種或多種活化蛋白C或蛋白C樣化合物；蛋白S或蛋白S樣藥物；Xa因子抑制劑，如組織因子途徑抑制劑(TFPI)(如TIFACOGINTM-α(Chiron)等)，或抗組織因子(TF)的單克隆抗體；或絲氨酸蛋白酶抑制劑(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶類似物；組織纖溶酶原激活劑(tPA)；肝素；血栓調節蛋白；或重組人血栓調節蛋白，包括諸如可溶性血栓調節蛋白(例如，SOLULINTM)的血栓調節蛋白的各種衍生物和各種形式。抗炎劑或抗凝劑可以是活化蛋白C或蛋白C樣化合物。活化蛋白C或蛋白C樣化合物可以是屈曲可凈α(drotrecogin alfa)(活化的)。
根據本發明的另一方面，提供了治療適合個體中炎癥狀態的方法，通過該方法首先基于本文公開的基因序列信息或基因型信息確定個體是否為適合個體、再給予治療選項如抗炎劑或抗凝劑來進行。其中該治療適合個體中炎癥狀態的方法可以包括如下步驟a)確定個體是否為適合個體，這基于SERPINE1序列中是否存在一個或多個多態性位點，并且還可以包括PROC序列中是否存在多態性，其中所述基因型預示該個體從炎癥狀態中恢復的能力b)給予向該適合個體給予抗炎劑或抗凝劑。更具體地，該治療適合個體中炎癥狀態的方法可以包括a)基于一個或多個多態性位點的存在與否確定個體是否為適合個體；其中所述基因型預示個體從炎癥狀態中恢復的能力；其中所述多態性位點選自如下位點的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。該方法還可以包括確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型，以及b)給予抗炎劑或抗凝劑，它們選自活化蛋白C(例如，XIGRISTM-屈曲可凈α-重組人活化蛋白C(Eli Lilly))、蛋白S或蛋白S樣藥物；Xa因子抑制劑，如組織因子途徑抑制劑(TFPI)(如TIFACOGINTM-α(Chiron)等)，或抗組織因子(TF)的單克隆抗體；或絲氨酸蛋白酶抑制劑(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶類似物；組織纖溶酶原激活劑(tPA)；肝素；血栓調節蛋白；或重組人血栓調節蛋白，包括諸如可溶性血栓調節蛋白(例如，SOLULINTM)的血栓調節蛋白的各種衍生物和各種形式。此外，該抗炎劑或抗凝劑可以為活化蛋白C和/或其衍生物(包括糖基化突變體)，單獨或聯合或與如本文所述的其它治療劑聯合使用。對治療劑的改善的應答可以包括給予治療劑后的改善，由此該個體存活可能性增加、器官損傷或器官功能障礙(Brussels評分)可能性降低、APACHE II評分改善、存活且不需要升血壓劑(pressors)和變力性藥(inotrope)的天數以及系統功能障礙(心血管、呼吸、通氣、CNS、凝血[INR＞1.5]、腎和/或肝)減少。
根據本發明的另一方面，提供了在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法，該方法包括給予所述個體蛋白C或蛋白C樣化合物，其中所述個體確定為在一個或多個如下位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
根據本發明的另一方面，提供了增加蛋白C治療或蛋白C樣化合物治療的有效性的可能性的方法，該方法包括給予個體炎癥狀態治療劑量的蛋白C或蛋白C樣化合物，其中所述個體確定為在一個或多個以下位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
該方法還可以包括確定個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。炎癥狀態可以選自SIRS；重度膿毒癥；膿毒癥和膿毒性休克。炎癥狀態可以為重度膿毒癥。蛋白C或C樣化合物可以是屈曲可凈α(活化的)。個體的改善應答基因型可以針對rs7242和rs2069912確定。個體的改善應答基因型可以選自如下的IRG或IRGCrs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；和rs7242TT/rs2069912CC。該方法還可以包括確定個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。當個體的APACHE II評分≥25時，可以預示增加的風險。
根據本發明的另一方面，提供了選擇在有需要的個體中不治療炎癥狀態的個體的方法，該方法包括選擇性不給予該個體蛋白C或蛋白C樣化合物，其中該個體確定為在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一個或多個位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點中具有非應答基因型。
該方法還可以包括確定個體rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。炎癥狀態可以選自SIRS；重度膿毒癥；膿毒癥和膿毒性休克。炎癥狀態可以為重度膿毒癥。蛋白C或C樣化合物可以是屈曲可凈α(活化的)。個體的非應答基因型可以針對rs7242和rs2069912確定。個體的非應答基因型可以選自如下的NRG或NRGCrs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA；rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。該方法還可以包括確定個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。當個體的APACHE II評分≥25時，可以預示增加的風險。
根據本發明的另一方面，提供了蛋白C或蛋白C樣化合物在治療炎癥狀態中的用途，該用途包括對個體給藥，其中所述個體確定為在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一個或多個位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點中具有改善應答基因型。
根據本發明的另一方面，提供了蛋白C或蛋白C樣化合物在制備治療炎癥狀態的藥物中的用途，其中所治療的個體確定為在rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一個或多個位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點中具有改善應答基因型。
該方法還包括確定該個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。炎癥狀態可以選自SIRS；重度膿毒癥；膿毒癥和膿毒性休克。炎癥狀態可以為重度膿毒癥。蛋白C或C樣化合物可以是屈曲可凈α(活化的)。個體的改善應答基因型可以針對rs7242和rs2069912確定。個體的IRG或IRGC或MRGC可以選自如下的基因型rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC；或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點。該方法還可以包括確定個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。當個體的APACHE II評分≥25時，可以預示增加的風險。
根據本發明的另一方面，提供了治療適合個體中炎癥狀態的方法，包括給予適合個體抗炎劑或抗凝劑。所述適合個體可以為具有一個或多個多態性位點的個體；其中所述基因型預示個體從炎癥狀態中恢復的能力；其中多態性位點選自rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684中的一個或多個；或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點。該方法還可以包括a)確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型；b)給予抗炎劑或抗凝劑，它們選自活化蛋白C(例如，XIGRISTM-屈曲可凈α-重組人活化蛋白C(Eli Lilly))、蛋白S或蛋白S樣藥物；Xa因子抑制劑，如組織因子途徑抑制劑(TFPI)(如TIFACOGINTM-alpha(Chiron)等)或抗組織因子(TF)的單克隆抗體；或絲氨酸蛋白酶抑制劑(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶類似物；組織纖溶酶原激活劑(tPA)；肝素；血栓調節蛋白；或重組人血栓調節蛋白，包括諸如可溶性血栓調節蛋白(例如，SOLULINTMTM)的血栓調節蛋白的各種衍生物和各種形式。本領域技術人員熟悉這些和其它治療選項的劑量和給藥。為了確定個體適合性，可以如本文所述確定SERPINE1序列中多態性的存在與否，以及還可以確定PROC序列中多態性的存在與否。
活化蛋白C(例如，XIGRISTM屈曲可凈α-重組人活化蛋白C(EliLilly))、蛋白S或蛋白S樣藥物；Xa因子抑制劑，如組織因子途徑抑制劑(TFPI)(如TIFACOGINTM-alpha(Chiron)等)，或抗組織因子(TF)的單克隆抗體；或絲氨酸蛋白酶抑制劑(例如抗凝血酶III)；血小板活化因子水解酶；PAF-AH酶類似物；組織纖溶酶原激活劑(tPA)；肝素；血栓調節蛋白；或重組人血栓調節蛋白(包括血栓調節蛋白的各種衍生物和各種形式，例如可溶性血栓調節蛋白(例如，SOLULINTMTM))或其它抗炎或抗凝治療劑可以用于制備治療個體中炎癥狀態的藥物，該個體在SERPINE1中具有一種或多種多態性，還可以包括PROC序列中多態性是否存在，它們與降低的從炎癥狀態中恢復的可能性相關。另外，這些治療劑可以用于制備治療或預防個體中膿毒癥的即用型藥物形式的抗膿毒癥藥劑，所述個體在SERPINE1中具有一種或多種多態性，以及還可以包括PROC序列中多態性是否存在，它們與降低的從炎癥狀態中恢復的可能性相關。
改善應答基因型可以選自rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；和rs2227684GG中的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點。可選擇地，改善應答基因型可以選自如下組合中的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點可以選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
減弱嚴重不良事件基因型或其組合可以選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs2069912CT；rs2069912CC；rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs7242GG/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC；rs2227684AA/rs2069912CT。
所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點可以選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。可以采用如下技術中的一種或多種來確定基因型限制性片段長度分析；測序；微測序測定；雜交；侵入測定(invader assay)；基因芯片雜交測定；寡核苷酸連接測定；連接滾環擴增；5’核酸酶測定；聚合酶校對法；等位基因特異PCR；基質輔助激光解吸離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜；連接酶鏈式反應測定；酶放大的電子轉導；單堿基對延伸測定；以及閱讀序列數據。
個體可以是炎癥狀態危重患者。所述炎癥狀態可以選自重度膿毒癥；膿毒癥；敗血病；肺炎；膿毒性休克；全身炎癥反應綜合征(SIRS)；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；急性肺損傷；吸入性肺炎；感染；胰腺炎；菌血癥；腹膜炎；腹部膿腫；創傷引起的炎癥；手術引起的炎癥；慢性炎性疾病；缺血；器官或組織的缺血-再灌注損傷；疾病引起的組織損傷；化療或放療引起的組織損傷；以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應；血管球性腎炎；腸感染；機會感染；以及針對經歷大手術或透析的個體；免疫受損個體；使用免疫抑制劑的個體；患有HIV/AIDS的個體；患有疑似心內膜炎的個體；發熱個體；不明原因發熱個體；囊性纖維化個體；糖尿病個體；慢性腎衰竭個體；急性腎衰竭、少尿癥個體；急性腎功能障礙、血管球性腎炎個體；間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體；支氣管擴張個體；慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體；發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體；腦膜炎個體；膿毒性關節炎個體；尿路感染個體；壞死性筋膜炎個體；其它疑似A組鏈球菌感染個體；進行過脾切除術的個體；復發性或疑似腸球菌感染個體；其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況；革蘭氏陽性膿毒癥；革蘭氏陰性膿毒癥；培養物陰性膿毒癥；真菌性膿毒癥；腦膜炎球菌血癥；泵后綜合征(post-pumpsyndrome)；心臟頓抑綜合征；心肌梗死；中風；充血性心力衰竭；肝炎；會厭炎；大腸桿菌0157:H7；瘧疾；氣性壞疽；中毒休克綜合征；子癇前期；子癇；HELLP綜合征；分枝桿菌肺結核；間質性漿細胞肺炎；利什曼病；溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜；登革出血熱；盆腔炎性疾病；軍團菌；萊姆病；A型流感；埃-巴二氏病毒；腦炎；炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎；骨關節炎；進行性系統硬化；系統性紅斑狼瘡；炎性腸病；先天性肺纖維化；肉樣瘤病；過敏性肺炎；系統性血管炎；韋格納(Wegener)肉芽腫；包括心臟、肝臟、肺腎骨髓的移植；移植物抗宿主病；移植排斥；鐮狀細胞血癥；腎病綜合征；諸如OKT3的藥物的毒性；細胞因子療法；以及肝硬化；彌散性血管內凝血(DIC)；心源性休克；和急性腎損傷。所述炎癥狀態可以選自SIRS；重度膿毒癥；膿毒癥；和膿毒性休克。所述炎癥狀態可以為重度膿毒癥。
抗炎劑或抗凝劑可以為蛋白C或蛋白C樣化合物。蛋白C或蛋白C樣化合物可以是屈曲可凈α(活化的)。
根據本發明的其它方面，提供了約10至約400個核苷酸的兩種或更多種寡核苷酸或其類似物(例如鎖核酸)或肽核酸，其特異性與人靶序列、所述靶序列的互補序列或所述靶序列的RNA等同物中含有的序列雜交，以及其中所述寡核苷酸或肽核酸適合于確定靶序列中選自以下多態性位點的兩個或多個改善應答基因型的存在與否rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；rs2227684和rs2069912或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點。
根據本發明的其它方面，提供了兩種或多種寡核苷酸或肽核酸，它們可以選自(a)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ IDNO1的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(b)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO1的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(c)高嚴緊條件下與包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子雜交但不與包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(d)高嚴緊條件下與包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子雜交但不與包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(e)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQID NO3的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(f)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO3的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(g)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(h)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(i)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQID NO5的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(j)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO5的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(k)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(l)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(m)高嚴緊條件下與包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子雜交但不與包含在468位具有A的SEQ IDNO7的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(n)高嚴緊條件下與包含在468位具有A的SEQ ID NO7的核酸分子雜交但不與包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(o)高嚴緊條件下與包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子雜交但不與包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(p)高嚴緊條件下與包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子雜交但不與包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(q)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ IDNO9的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(r)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO9的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(s)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO10的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(t)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ IDNO10的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(u)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(v)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(w)高嚴緊條件下與包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子雜交但不與包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(x)高嚴緊條件下與包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子雜交但不與包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(y)高嚴緊條件下與包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子雜交但不與包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(z)高嚴緊條件下與包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子雜交但不與包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(aa)高嚴緊條件下與包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子雜交但不與包含在201位具有C的SEQID NO14的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(bb)高嚴緊條件下與包含在201位具有C的SEQ ID NO14的核酸分子雜交但不與包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(cc)高嚴緊條件下與包含在501位具有C的SEQ ID NO15的核酸分子雜交但不與包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(dd)高嚴緊條件下與包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子雜交但不與包含在501位具有C的SEQ IDNO15的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(ee)高嚴緊條件下與包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子雜交但不與包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(ff)高嚴緊條件下與包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子雜交但不與包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(gg)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ IDNO17的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(hh)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO17的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(ii)高嚴緊條件下與包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子雜交但不與包含在980位具有T的SEQ ID NO18的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(jj)高嚴緊條件下與包含在980位具有T的SEQ IDNO18的核酸分子雜交但不與包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(kk)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(11)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(mm)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ IDNO20的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(nn)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO20的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(oo)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO21的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(pp)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ IDNO21的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(qq)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(rr)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(ss)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ IDNO23的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(tt)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO23的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；(uu)高嚴緊條件下能夠與包含特定多態性的第一等位基因的核酸分子雜交而不能夠在高嚴緊條件下與包含所述特定多態性的第二等位基因的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸，所述特定多態性選自表1D中列出的多態性；以及(vv)高嚴緊條件下能夠與包含特定多態性的第二等位基因的核酸分子雜交而不能夠在高嚴緊條件下與包含所述特定多態性的第一等位基因的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸，所述特定多態性選自表1D中列出的多態性。
根據本發明的其它方面，提供附著于固體支持物的寡核苷酸或肽核酸陣列；該陣列包含兩種或多種本文所述的寡核苷酸或肽核酸。
根據本發明的其它方面，提供了包含兩種或多種寡核苷酸或肽核酸的可尋址采集品(addressable collection)的組合物；所述兩種或多種核苷酸或肽核酸主要由SEQ ID NO1-23中列出的兩種或多種核酸分子或其互補物、片段、變體或類似物組成。
所述寡核苷酸或肽核酸還可以包括如下的一種或多種可檢測的標簽；淬滅劑；遷移修飾劑(mobility modifier)；位于靶序列5′或3′或靶序列5′和3′的相鄰非靶序列。
所述與其連鎖不平衡的一個或多個位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
所述寡核苷酸或肽核酸還可以包含如下的一種或多種可檢測的標簽；淬滅劑；遷移修飾劑；位于靶序列5′或3′或靶序列5′和3′的相鄰非靶序列。可選擇地，所述寡核苷酸或肽核酸可以為約10至約400個核苷酸，約15至約300個核苷酸。可選擇地，所述寡核苷酸或肽核酸可以為約20至約200個核苷酸，約25至約100個核苷酸。可選擇地，所述寡核苷酸或肽核酸可以為約20至約80個核苷酸，約25至約50個核苷酸。
如本文所述，提供了寡核苷酸或肽核酸；陣列；寡核苷酸或肽核酸的可尋址采集品以及包含多種數字編碼的基因型關聯性的計算機可讀介質。可以有兩種或多種寡核苷酸或肽核酸。可選擇地，，可以有三種或更多寡核苷酸或肽核酸；四種或更多寡核苷酸或肽核酸或者五種或更多寡核苷酸或肽核酸；或六種或更多寡核苷酸或肽核酸；或七種或更多寡核苷酸或肽核酸；或八種或更多寡核苷酸或肽核酸；或九種或更多寡核苷酸或肽核酸或者十種或更多寡核苷酸或肽核酸。
如果定位在2kb或更長的mRNA序列特征內，則序列變體可以指定給基因。具體地，這種序列可以從SERPINE1或PROC基因延伸很多千堿基(kb)并進入鄰近基因；其中區域內連鎖不平衡很強。
附圖簡要說明

圖1.1.1顯示PROWESS研究(所有個體)中XIGRISTM治療和安慰劑治療個體基于SERPINE1 rs7242基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖1.1.2a顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中XIGRISTM治療和安慰劑治療個體基于SERPINE1 rs7242基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖1.1.2b顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中安慰劑治療個體基于rs7242基因型的PAI-I水平(均值和95％置信區間)圖。
圖1.1.2c顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中XIGRISTM治療個體基于rs7242基因型的PAI-I水平(均值和95％置信區間)圖。
圖1.1.2d顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中安慰劑治療個體基于rs7242基因型的PC水平(均值和95％置信區間)圖。
圖1.1.2e顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中XIGRISTM治療個體基于rs7242基因型的PC水平(均值和95％置信區間)圖。
圖1.2.1顯示SPH重度膿毒癥組群(cohort)中XIGRISTM治療和對照個體基于SERPINE1 rs7242基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖1.2.2顯示SPH重度膿毒癥組群中XIGRISTM治療和對照個體基于SERPINE1 rs2070682基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖2.1.1顯示PROWESS研究(所有個體)中XIGRISTM治療和安慰劑治療個體基于SERPINE1 rs2227684基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖2.2.1顯示PROWESS研究(所有個體)中XIGRISTM治療和安慰劑治療個體基于SERPINE1 rs11178基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖2.3.1顯示PROWESS研究(所有個體)中XIGRISTM治療和安慰劑治療個體基于SERPINE1 rs2227706基因型的平均存活率(N存活數/N總數)曲線。
圖3.1.1顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中安慰劑治療個體基于rs7242/rs2069912組合基因型的PAI-I水平(均值)曲線。
圖3.1.2顯示PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中XIGRISTM治療個體基于rs7242/rs2069912組合基因型的PAI-I水平(均值)曲線。
圖3.1.3顯示SPH組群中匹配的對照和XIGRISTM治療患者個體基于rs7242/rs2069912組合基因型的死亡率圖。豎條內數字表示該組內個體的數量。
圖3.1.4顯示了PROWESS組群研究中APACHE II＞25的安慰劑和XIGRISTM治療患者個體基于rs7242/rs2069912組合基因型的死亡率圖。豎條內數字表示該組內個體的數量。
圖4.3.2在插圖(A)中顯示第1至第5天的PAI-1/PROC蛋白水平的平均比值圖，在插圖(B)中顯示28天死亡率圖，在插圖(C)中顯示嚴重不良事件的分布圖；這些圖都是基于組合的rs7242/rs2069912基因型，針對PROWESS研究(APACHE II≥25的所有個體)中安慰劑治療(左)和XIGRISTM(右)個體。誤差棒代表標準誤差。
詳細說明 1.定義 在以下說明中，多個術語被廣泛使用，提供了以下定義來幫助理解本發明。
“遺傳物質”包括任何核酸，并可以是單鏈或多鏈形式的脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。
“嘌呤”為含有融合嘧啶和咪唑環的雜環有機化合物，并用作嘌呤堿基即腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)的母體化合物。“核苷酸”一般是與戊糖共價連接的嘌呤(R)或嘧啶(Y)堿基，戊糖通常是核糖或脫氧核糖，其中糖帶有一個或多個磷酸基團。核酸通常是通過3′-5′磷酸二酯鍵連接的核苷酸聚合物。用在本文時，“嘌呤”用于指嘌呤堿基A和G，以及在更廣義上包括作為多核苷酸鏈成分的核苷酸單體，即5′-磷酸脫氧腺苷和5′-磷酸脫氧鳥苷。
“嘧啶”為單環的有機堿，其形成核苷酸堿基胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)。用在本文時，“嘧啶”用于指嘧啶堿基C、T和U，以及在更廣義上包括與嘌呤核苷酸一起作為多核苷酸鏈成分的嘧啶核苷酸單體。
以符號M表示的核苷酸可以是A或C，以符號W表示的核苷酸可以是T/U或A，以符號Y表示的核苷酸可以是C或T/U，以符號S表示的核苷酸可以是G或C，同時以符號R表示的核苷酸可以是G或A，以及以符號K表示的核苷酸可以是G或T/U。類似地，以符號V表示的核苷酸可以是A或G或C，而以符號D表示的核苷酸可以是A或G或T，以符號B表示的核苷酸可以是G或C或T，以及以符號H表示的核苷酸可以是A或C或T。
用在本文時，“多態性位點”或“多態性位點”或“多態性”或“單核苷酸多態性位點”(SNP位點)或單核苷酸多態性”(SNP)為特定序列內出現差異的座位或位置。“多態性”是群體中基因(等位基因)內以下述頻率出現兩種或多種形式的基因或位置，即最罕見形式的出現都不能僅通過突變來解釋。其含義是，多態等位基因賦予了宿主某種選擇優勢。優選的多態性位點具有至少兩個等位基因，在選定群體中每一個等位基因以大于1％并且更優選大于10％或20％的頻率出現。多態性位點可以處于核酸序列內的已知位點或者可以采用本文描述的方法來確定其存在。多態性可以出現在基因的編碼區和非編碼區(例如，啟動子、內含子或非翻譯區)。多態性可以出現在單核苷酸位點(SNPs)或者可以涉及如本文所述的插入或刪除。
用在本文時，“風險基因型”或“風險等位基因”指本文所述SERPINE1和PROC基因序列內一個或多個多態性位點處的等位基因變體(基因型)，其預示從炎癥狀態中恢復的可能性降低或者具有不良預后的風險增加。可以對單倍體基因型或二倍體基因型確定該風險基因型，只要存在風險等位基因的至少一個拷貝。風險基因型可以預示不從炎癥狀態中恢復的增加的風險。具有一個拷貝(雜合子)或兩個拷貝(純合子)的風險等位基因的個體被認為具有“風險基因型”，盡管如本文所顯示的，取決于該個體是純合子而不是雜合子，該個體不從炎癥狀態中恢復的風險程度增加。
用在本文時，“降低風險基因型”指本文所述SERPINE1和PROC基因序列內一個或多個多態性位點處的等位基因變體(基因型)，其預示從炎癥狀態中恢復的可能性增加或者具有不良預后的風險降低。可以對單倍體基因型或二倍體基因型確定該降低風險基因型，只要存在風險等位基因的至少一個拷貝。降低風險基因型可以預示從炎癥狀態中恢復的可能性增加。如本文所述，具有兩個拷貝(雜合子)的降低風險等位基因的個體被認為具有“降低風險基因型”(例如rs7242GG)。
用在本文時，“改善應答基因型”(IRG)或改善應答多態性變體減弱不良應答基因型指來自本文所述絲氨酸蛋白酶抑制劑肽酶抑制劑E進化枝1成員(SERPINE1)和蛋白C(PROC)之一或二者的一個或多個多態性位點或者與其連鎖不平衡的多態性位點處的等位基因變體或基因型，其預示在應答抗炎劑或抗凝劑治療時個體的存活可能性增加或者存活預后改善，或者預示在應答本文所述抗炎劑或抗凝劑治療時嚴重不良事件或不良事件的減少。
用在本文時，“非應答基因型”(NRG)或非應答多態變體或不良應答基因型指來自本文所述絲氨酸蛋白酶抑制劑肽酶抑制劑E進化枝1成員(SERPINE1)和蛋白C(PROC)之一或二者的一個或多個多態性位點或者與其連鎖不平衡的多態性位點處的等位基因變體或基因型，其預示在應答抗炎劑或抗凝劑治療時個體存活可能性降低或者存活預后減少，或者預示在應答本文所述抗炎劑或抗凝劑治療時嚴重不良事件或不良事件的增多。
用在本文時，“改善應答基因型組合”(IRGC)指選自SERPINE1和PROC的一個或多個多態性位點或者本文所述與其連鎖不平衡的多態性位點處的等位基因變體或基因型，其中該基因型組合預示這樣的個體，即所述個體在應答抗炎劑或抗凝劑治療時具有增加的存活可能性或改善的存活預后，或者在應答本文所述抗炎劑或抗凝劑治療時具有減少的嚴重不良事件或不良事件。IRGC可以選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs2070682TT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs11178TT/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CC。
用在本文時，“非應答基因型組合”(NRGC)指來自SERPINE1和PROC之一或二者的一個或多個多態性位點或者本文所述與其連鎖不平衡的多態性位點處的等位基因變體或基因型，其中該基因型組合預示這樣的個體，即所述個體對抗炎劑或抗凝劑治療無應答，或者在應答本文所述抗炎劑或抗凝劑治療時嚴重不良事件或不良事件增加。NRGC可以選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
用在本文時，“混合反應基因型組合”(MRGC)指來自SERPINE1和PROC之一或二者的一個或多個多態性位點或者本文所述與其連鎖不平衡的多態性位點處的等位基因變體或基因型。MRGC可以選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912TT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912TT，并且可以代表增加的存活可能性或者改善的存活預后。
“進化枝(clade)”為系統發生上密切相關的一組單倍型。例如，如果單倍型顯示在系統發生(進化)樹上，則進化枝包括包含在同一枝內的所有單倍型。
用在本文時，“單倍型”為染色體上緊密連鎖基因座的一組等位基因，它們趨于共同遺傳。這些等位基因組以稱為單倍型的模式出現。因而，一個SNP位點的特定SNP或其它多態性等位基因通常是與附近的另一SNP位點或其它多態性位點的特定SNP或其它多態性等位基因相關的。當存在這種情況時，這兩個SNP或其它多態性被認為是連鎖不平衡，因為這兩SNP或其它多態性并非僅僅是隨機相關的(即為連鎖平衡的)。
通常，對樣品中核酸的檢測依賴于特異核酸雜交的技術，其中在足以區分單核苷酸錯配的嚴緊條件下使寡核苷酸退火至樣品中的核酸，并隨后檢測成功退火的寡核苷酸(參見，例如Spiegelman，S.，Scientific American，Vo1.210，p.48(1964))。特異性取決于用于雜交的條件、寡核苷酸長度、堿基組成和錯配位置(如果有的話)。用在本文時，術語“高嚴緊性”雜交指現有技術中已知的為較短探針提供特異性的條件，依賴這種條件分子生物學家成功地常規實施多種技術，例如高嚴緊PCR、DNA測序、單鏈構象多態性分析和原位雜交。與Northern和Southern雜交相比，上述這些技術通常以較短的探針進行(例如，對于PCR或測序通常約16個核苷酸或更長，對于原位雜交通常約40個核苷酸或更長)。用在這些技術中的高嚴緊性條件對分子生物學領域中技術人員來說是公知的，它們的實例可例如在Ausubel et al.，CurrentProtocols in Molecular Biology(現代分子生物學技術)，John Wiley &Sons，New York，N.Y.，1998中找到。
用在本文時，“寡核苷酸”為不同長度的核酸，其可以用作探針、引物以及用在用于檢測和/或擴增特定核酸的微陣列(陣列)的制造中。通過向可以連接至不溶支持物的生長鏈順序添加(5’-3’或3’-5’)活化單體來合成這種DNA或RNA鏈。現有技術中已知多種合成寡核苷酸的方法，這些寡核苷酸用于隨后的各種用途或者作為例如陣列中不溶支持物的一部分(BERNFIELD MR.和ROTTMAN FM.J.Biol.Chem.(1967)242(18)4134-43；SULSTON J.et al.PNAS(1968)60(2)409-415；GILLAM S.et al.Nucleic Acid Res.(1975)2(5)613-624；BONORA GM.et al.Nucleic Acid Res.(1990)18(11)3155-9；LASHKARI DA.et al.Proc Nat Acad Sci(1995)92(17)7912-5；MCGALL G.et al.PNAS(1996)93(24)13555-60；ALBERT TJ.et al.Nucleic Acid Res.(2003)31(7)e35；GAO X.et al.Biopolymers(2004)73(5)579-96；以及MOORCROFT MJ.et al.Nucleic Acid Res.(2005)33(8)e75)。通常，取決于所采用的方法，在不同條件下通過分步添加活化的和被保護的單體來合成寡核苷酸。隨后，可以除去特定保護基團使得能進一步延伸，一旦合成完成，可以除去所有的保護基團并且可以從它們的固體支持物切下寡核苷酸用于完整鏈的純化，如果需要這樣的話。用在本文時，“寡核苷酸”還包括通常用在本領域中的各種類似物，包括以修飾核酸合成的寡核苷酸，例如鎖核酸(LNA)(例如在美國專利6,268,490中所描述的)，以及具有修飾骨架的寡核苷酸。
用在本文時，“肽核酸”(PNA)指經修飾的核酸，其中核酸的糖磷酸骨架被轉化為N-(2-氨基乙基)-甘氨酸骨架。雖然DNA/RNA的糖-磷酸骨架在中性條件下容易帶負電荷，導致互補鏈之間的靜電排斥，但是PNA的骨架結構本身并不帶有電荷。因此，它不存在靜電排斥。結果，PNA與傳統核酸相比具有更強的形成雙鏈的能力，并且具有強的識別堿基序列的能力。此外，PNA通常比核酸更穩定。PNA還可用在上述陣列和其它雜交或其它反應中以及在本文中用于寡核苷酸。
用在本文時，“可尋址采集品(addressable collection)”指能夠通過例如使用雜交技術或者通過本領域普通技術人員已知的其它檢測手段檢測的核酸分子或肽核酸的組合。DNA微陣列可認為是“可尋址采集品”的實例。
一般地，如同用在群體遺傳學中，術語“連鎖”指兩個或多個非等位基因或序列共同遺傳，這是由于它們在相同染色體上的座位非常接近，因而在減數分裂后它們保持大于非連鎖基因所預期的50％的關聯性。但是，在減數分裂期間，不同染色質之間的物理交叉可以產生重組。“重組”通常發生在DNA的大片段之間，因而在重組事件(交換)中DNA和基因的鄰近段可能一起移動。相反地，特定染色體上相隔很遠的DNA區域與接近的DNA區域相比，更可能在交換過程中分離。多態分子標記如SNP作為染色體上的位置標記通常用于追蹤減數分裂重組事件中。
一組標記沿一染色體的模式稱為“單倍型”。因而，同一小染色體節段上的等位基因組趨于一起傳遞。沿染色體特定節段的單倍型通常一起傳遞至后代，除非存在重組事件。沒有重組事件時，對于作圖來說單倍型可認為是單個高度多態座位處的等位基因。
此外，與連鎖標記如SNP或其它多態性的特定等位基因相關的疾病基因的優先出現被稱為“連鎖不平衡”(LD)。這種不平衡通常意味著大多數的疾病染色體攜帶相同突變并且所測試的標記與疾病基因較近。
例如，在基于SNP的關聯分析和LD作圖中，SNP可用在鑒定與病理狀況如膿毒癥相關的多態性的關聯研究中。與連鎖研究不同，關聯研究可以在一般群體中進行，不限于在受累家族中相關個體上進行的研究。在SNP關聯研究中，在具有目的狀況的多個個體和在適合的對照組中確定給定等位基因(即SNP等位基因)的頻率。于是，特定SNP或SNP單倍型和表型特征之間的顯著相關可以通過現有技術中已知的統計學方法確定。
關聯分析可為直接的或者基于LD的。在直接關聯分析中，可能的病因性SNP可以作為致病序列的候選物測試。在基于LD的關聯分析中，可以在大基因組區或甚至基因組范圍上隨機選擇SNP，以測試與病理序列或病理SNP連鎖不平衡的SNP。或者，可以為SNP鑒定和關聯分析靶定與目的疾病狀態相關的候選序列。這類候選序列通常參與了目的疾病狀態的發病機理。為了鑒定與炎癥狀態相關的SNP，候選序列可以選自那些已經參與了目的疾病狀態或疾病途徑的序列。一經鑒定，在這些序列中發現的或者與這些序列相關的SNP然后可用于測試與個體的預后或者對疾病狀況易感性的統計學關聯。
對于基于連鎖不平衡的關聯分析，高密度SNP圖可用于將隨機SNP相對于未知病原座定位。此外，SNP趨于以高頻率發生并且通常在整個基因組內均勻分布。因而，與其它類型的多態性相比，SNP更可能在非常接近目的遺傳座處找到。SNP也比可變數量串聯重復(VNTR)和短串聯重復(STR)更穩定。
在群體遺傳學中，連鎖不平衡指“特定等位基因如疾病的突變等位基因與附近座位處特定等位基因的優先關聯比由于偶然性而預期的頻率更高”，并暗示不同座位處特定等位基因作為單一單元遺傳(Gelehrter，T.D.，Collins，F.S.(1990).Principles of Medical Genetics.BaltimoreWilliams & Wilkens)。因此，這些座位處的等位基因和由它們的不同組合構建的單倍型用作表型變異的有用標記，由于它們能夠將臨床上相關的變異性標記在特定位置，例如SEQ ID NO1的201位(參見Akey，J.et al.Eur J Hum Genet(2001)9291-300；和Zhang，K.et al.(2002).Am J Hum Genet.711386-1394)。這種觀點進一步得到Khoury等人的支持((1993).Fundamentals of Genetic Epidemiology(遺傳流行病學基礎).New YorkOxford University Press at p.160)，他們指出“任何時候標記等位基因與真正的易感性等位基因緊密連鎖并且與其[連鎖]不平衡，則可認為該標記基因可用作潛在的易感性等位基因的代表”。
用在本文時，“連鎖不平衡”(LD)指群體中連鎖等位基因的某些組合以比預期的該座位處等位基因頻率更高的比例出現。例如，與連鎖標記如SNP的特定等位基因相關的或者位于連鎖標記的特定等位基因之間的疾病基因的優先出現被認為是處于連鎖不平衡。這類不平衡通常暗示大部分的疾病染色體攜帶相同突變并且測試標記與疾病基因較近。因此，如果第一座位的基因型與第二座位(或第三座位等)的處于連鎖不平衡，則確定僅一個座位處的等位基因將必定提供對其它座位處等位基因的識別。當為連鎖不平衡評估座位時，給定群體內那些具有高度連鎖不平衡(即r2的絕對值≥0.5)的位點可能在預測目的等位基因的特性(即與目的疾病狀態相關)中有用。高度連鎖不平衡可以通過r2的絕對值≥0.6來表示。或者，高度連鎖不平衡可以通過r2的絕對值≥0.7或通過r2的絕對值≥0.8來表示。另外，高度連鎖不平衡可以通過r2的絕對值≥0.85或通過r2的絕對值≥0.9來表示。因此，具有高度連鎖不平衡的兩個SNP可能在確定目的等位基因或疾病等位基因的特征中同等有用。因而，我們設想，對一個SNP特征的了解可以代表連鎖不平衡中另一SNP處的等位基因特征。相應地，對單個座位的基因型的確定可提供對與其連鎖不平衡的任何座位的基因型的識別，并且連鎖不平衡的程度越高，該兩SNP可以互換使用的可能性就越大。例如，在從中鑒定了標簽SNP的群體中，以rs7242標識的SNP與以rs11178標識的SNP處于“連鎖不平衡”，這樣當rs7242的基因型為G時，rs11178的基因型為C。類似地，當rs7242的基因型為T時rs11178的基因型為T。因而，確定rs7242處基因型將提供對rs11178處或者與其“連鎖不平衡”的任何其它座位處基因型的鑒定。尤其是，當這個座位與其高度連鎖不平衡時。
連鎖不平衡在基因型-表型關聯研究中有用。例如，在遺傳關聯研究中，如果一個SNP位點(例如“A”)處的特定等位基因為特定臨床結果的病因(例如，稱這種臨床結局“B”)，則通過數學推導，與第一SNP顯著連鎖不平衡的任何SNP(例如“C”)都將顯示與該臨床結局某種程度的關聯。即，如果A與B相關(～)，即A～B并且C～A，則由此得出C～B。當然，與特定臨床結局B最密切相關的SNP為該病因性SNP-即從機制上導致該臨床結局的遺傳變異。因此，任何SNP，C和臨床結局之間的關聯程度將取決于A和C之間的連鎖不平衡。
在完全理解基因對特定臨床結局的作用的機制之前，連鎖不平衡幫助鑒定可能的候選病因SNP，還幫助鑒定一系列可能在臨床上用于預測臨床結局或治療效果的SNP。如果基因內的一個SNP被發現與特定臨床相關，則處于連鎖不平衡的其它SNP也將有某種程度的關聯性，因而也有某種程度的預測用途。作為預言性實例，如果在我們ICU個體的SIRS/膿毒癥/膿毒性休克組群中分別檢驗多個多態性與改善的XIGRISTM給藥應答的相關性，其中所述多個多態性與SERPINE1多態性rs7242有一定程度的連鎖不平衡并假定rs7242為病因多態性，我們通過與rs7242連鎖不平衡的程度對所述多態性排序，則我們預期會發現與rs7242高度連鎖不平衡的多態性也會與這種特定臨床結局有高度關聯性。當連鎖不平衡減弱時，我們預期該多態性與改善的XIGRISTM受體激動劑給藥應答的關聯程度也會下降。因此，邏輯上表明，如果A～B且C～A，則C～B。即，與這里描述的改善應答基因型之一連鎖不平衡的任何多態性，無論是已經發現或者還未被發現的，都可能成為該相同臨床結局(rs7242為其預測物)的預測物。這種已知或未知多態性與rs7242之間在預測上的相似性將取決于這種多態性與rs7242之間連鎖不平衡的程度。
已經在SERPINE1和PROC基因中鑒定了多態性位點(見表1A)。此外，表1A中的多態性與下表1B中列出的多個多態性連鎖(連鎖不平衡)，因此也可以預示個體預后。
表1A.患有重度膿毒癥的危重個體組群中經基因分型的SERPINE1和PROC基因中的多態性。高加索人的次要等位基因頻率(minor allele frequencies，MAF)取自Seattle SNPs PGA(http://pga.gs.washington.edu/)。

表1B.采用Haploview程序(BARRETT JC.et al.Bioinformatics(2005)21(2)263-5(http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))和R中遺傳學軟件包(R核心開發組，2005-R開發核心組(www.R-project.org)的LD函數，鑒定的與上表1A中列出的多態性連鎖不平衡的多態性。標記之間連鎖不平衡采用r2定義，其中我們目的基因中在Hapmap.org(II期)上可獲得的所有SNP(組群H)、采用Illumina Goldengate測定法內在地基因分型的所有SNP(組群I)和通過http://pga.gs.washington.edu上Seattle SNPs PGA基因分型的所有SNP(組群S)都包括在內。最小r20.5被用作鑒定LD SNP的界限。鑒定了基因，連同等位基因、rs名稱和染色體位置(2006年3月Build 36)。
本領域技術人員可理解的是，可以確定其它連鎖的多態性位點和組合的多態性位點。SERPINE1和PROC基因的單倍型可通過采用具有期望最大化算法的程序評估正常個體中多態性SERPINE1和PROC基因來創建。構建的SERPINE1和PROC基因單倍型可以用于發現與這里鑒定的標簽SNP(tSNP)連鎖不平衡的SNP組合。因此，個體的單倍型可通過對與這里鑒定的tSNP連鎖不平衡的其它SNP或其它多態性進行基因分型而確定。連鎖不平衡的單多態性位點或組合多態性位點也可進行基因分型，用于評估個體對XIGRISTM治療的應答。
本領域技術人員可理解的是，序列內多態性位置的數字名稱是相對于特定序列的。相同位置也可以指定不同的數字名稱，這取決于序列的編號方式和所選的序列，如通過相同多態性(rs7242)的不同編號所例證的，其中該相同的多態性在NM_000602.1的2006位(GI10835158)處鑒定為G/T，其對應于SEQ ID NO1的301位。此外，群體內序列變異如插入或缺失可以改變相對位置，結果改變了多態性位點處和附近特定核苷酸的數字名稱。
SEQ ID NO1-2和SEQ ID NO3-23中多態性位點通過變體名稱指出(即，M，W，Y，S，R，K，V，B，D，H或“-”用于缺失，“+”或“G”等用于插入)。
下表1C顯示了SERPINE1 SNP和PROC SNP的側翼序列，給出他們的“rs”名稱和對應的SEQ ID NO名稱。每一多態性都處于側翼序列內的301位(除非另有說明)，并且以黑體和下劃線指出。
表1C.
“rs”前綴指明數據庫中的SNP是在NCBI SNP數據庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db＝Snp)中找到的。“rs”編號為NCBI|rsSNP ID形式。
下表1D顯示了所選SERPINE1和PROC相關基因SNP的側翼序列，提供了它們的rs名稱和對應的SEQ ID NO名稱。每一多態性都處于側翼序列內的301位(除非另有說明)，并且以黑體和下劃線指出。
表1D.





“等位基因”定義為給定基因的任何一種或多種不同形式。在二倍體細胞或生物體中，等位基因對(即給定基因的兩等位基因)占據一對同源染色體的對應位置(座位)，并且如果這些等位基因在遺傳上是相同的，則就該特定基因而言該細胞或生物體被認為是“純合的”，但如果在遺傳上是不同的，該細胞或生物體被認為是“雜合的”。
“基因”為位于特定染色體上特定位置內的有序序列，其編碼特定的功能性產物并且可以包括編碼區附近(編碼序列5’和3’方向)的非翻譯和非轉錄序列。這類非編碼序列可以包含轉錄和翻譯序列所需的調節序列或內含子等，或者除了目的SNP的出現外還可以具有對它們發生影響的任何功能。
“基因型”定義為生物體的基因構成，通常涉及與特定情況有關的一個基因或數個基因或者基因區域(即，導致特定表型的基因座)。
“表型”定義為生物體的可見特征。
“單核苷酸多態性”(SNP)發生在單核苷酸所占據的多態性位點，其為等位基因序列之間的變異位點。該位點前后通常是高度保守的等位基因序列(例如，在少于群體1/100或1/1000成員中變化的序列)。通常是由于多態性位點處一個核苷酸替換另一核苷酸而出現單核苷酸多態性。“轉換(transition)”是一個嘌呤被另一嘌呤替代或者一個嘧啶被另一嘧啶替代。“顛換(transversion)”為嘌呤被嘧啶替代，反之亦然。單核苷酸多態性也可以因為相對于參照等位基因的核苷酸缺失(以“-”或“del”表示)或者核苷酸插入(以“+”或“ins”或“I”表示)而出現。此外，本領域技術人員可理解的是，給定序列內的插入或缺失可改變相對位置，并由此改變序列內另一多態性的位置編號。另外，盡管插入或缺失在某些定義中并不描述為SNP，因為其可能涉及到給定位置處不止單核苷酸的插入或缺失，但是用在本文中其也稱為SNP，因為它們通常是由于給定序列內單個位點處的插入或缺失而產生。
“全身炎癥反應綜合征”或(SIRS)定義為包括膿毒性(即膿毒癥或膿毒性休克)和非膿毒性全身炎癥反應綜合征(即手術后的)。根據ACCP(美國胸科醫師協會)指導原則，“SIRS”進一步定義為存在兩種或兩種以上的如下情況A)體溫＞38℃或＜36℃，B)心率＞90次每分鐘，C)呼吸頻率＞20次呼吸每分鐘或者需要機械通氣，以及D)白血細胞記數＞12,000每mm3或＜4,000mm3。在以下的說明中，在28天的觀察期內每天對兩個、三個或四個“SIRS”條件的存在進行評分。
“膿毒癥”定義為存在至少兩個“SIRS”條件和已知的或疑似感染來源。根據Brussels標準或PROWESS研究(BERNARD GR et al.(2001)NEngl J Med 344(10)699-709)中描述的定義，重度膿毒癥定義為膿毒癥加上一個新的器官衰竭。
用在本文中，個體結局或預后指個體從炎癥狀態中恢復的能力，并且可以用來確定治療方案例如XIGRISTM給藥的有效性。炎癥狀態可以選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎癥疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎個體、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺腎骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化，彌散性血管內凝血(DIC)，心源性休克，和急性腎損傷。
可以通過多種方法進行個體結局或預后的評估。例如，“APACHEII”評分定義為急性生理及慢性健康評估，在這里是從原始臨床和實驗室參數以日為基礎計算的。Vincent et al.(VINCENT JL.FERREIRA F.MORENO R.Scoring systems for assessing organ dysfunction andsurvival(評估器官功能障礙和存活的評分系統).Critical Care Clinics.16353-366，2000)如下總結APACHE評分“由Knaus等人在1981年最先開發的APACHE評分已經成為全世界ICU內最常用的存活預測模型。APACHE II評分為最初原型的修改和簡化版本，采用基于12個常規生理測量的最初值、年齡和之前的健康狀態的評分來提供對疾病嚴重性的全面衡量。所記錄的值取自個體在ICU內最初24小時期間的最差值。該評分應用到1/34的入院診斷來評估疾病相關的死亡可能性(APACHE II預測死亡風險)。可能的最高APACHE II評分為71，并且高評分與死亡率相關性很好。APACHE II評分被廣泛用于按進入臨床試驗時的疾病嚴重性對包括膿毒癥個體在內的不同組病危個體進行分類和比較。”此外，在美國給予活化蛋白C(XIGRISTM-屈曲可凈α(活化的))的條件或適應癥為APACHE II評分≥25。在歐洲，給予活化蛋白C的條件或適應癥為APACHE II評分≥25或2器官系統衰竭。
用在本文時，“蛋白C”或“蛋白C樣化合物”包括任何蛋白C分子、蛋白C衍生物、蛋白C變體、蛋白C類似物及其任何前藥、其代謝物、其異構體、其異構體組合、包括其藥學可接受的鹽在內的任何前述物質的藥物組合物，其中“蛋白C”或“蛋白C樣化合物”在個體內具有抗炎藥或抗凝劑活性。蛋白C或蛋白C樣化合物可以合成或者純化。例如，屈曲可凈α(活化的)由Eli Lilly and Company以XIGRISTM銷售，具有與人血漿來源的活化蛋白C相同的氨基酸序列。衍生物、變體、類似物或組合物等的實例可在美國專利申請20050176083；20050143283；20050095668；20050059132；20040028670；20030207435；20030027299；20030022354；和20030018175以及授權的美國專利6,933,367；6,841,371；6,815,533；6,630,138；6,630,137；6,436,397；6,395,270；6,162,629；6,159,468；5,837,843；5,453,373；5,330,907；5,766,921；5,753,224；5,516,650；和5,358,932中找到。
“活化蛋白C”也稱為屈曲可凈α(活化的)，并且被Eli Lilly andCompany以XIGRISTM銷售。屈曲可凈α(活化的)為約55千道爾頓分子量的絲氨酸蛋白酶糖蛋白，具有與人血漿來源的活化蛋白C相同的氨基酸序列。該蛋白由二硫鍵連接的重鏈和輕鏈構成。XIGRISTM，屈曲可凈α(活化的)為減少患有重度膿毒癥(與急性器官功能障礙相關的膿毒癥)、具有死亡高風險(例如，通過APACHE II評分≥25或具有兩個或兩個以上器官系統衰竭所確認的)的成人個體死亡率所需。
XIGRISTM可以5mg和20mg單次使用小瓶的形式獲得，小瓶中含有無菌、無防腐劑的凍干藥物。小瓶中分別含有5.3mg和20.8mg的屈曲可凈α(活化的)。XIGRISTM的5mg和20mg小瓶還分別含有40.3和158.1mg的氯化鈉、10.9和42.9mg的檸檬酸鈉，以及31.8和124.9mg的蔗糖。目前建議XIGRISTM以24mcg/kg/hr的輸注率靜脈內給藥，總共的輸注持續時間96小時。目前并不建議基于臨床或試驗參數的劑量調整。如果該輸注被中斷，則當重新開始時，目前建議輸注率應該為24mcg/kg/hr。目前并不建議劑量增加或多個單次給藥(bolusdose)。但是，對于屈曲可凈α的使用的建議可以變化并且當前的建議并不意欲限制本文對屈曲可凈α的說明。XIGRISTM可以重新溶于無菌水中，以及用無菌生理鹽水注射液進一步稀釋。處理這些溶液必需盡可能減少攪動該溶液(產品信息。XIGRISTM，屈曲可凈α(活化的)，禮來公司(Eli Lilly and Company)，2001年11月)。
屈曲可凈α(活化的)是人活化的蛋白C的重組形式，其可以采用表達無活性人蛋白C酶原的互補DNA的人細胞系來生成，由此該細胞將蛋白分泌進發酵培養基中。該蛋白可以通過凝血酶切割而酶學活化并隨后純化。產生重組活化的人蛋白C的方法、DNA化合物和載體在美國專利4,775,624；4,992,373；5,196,322；5,270,040；5,270,178；5,550,036；5,618,714中有說明，在此通過參考將它們都并入本文。
采用與殺菌和內毒素中和劑聯合的活化蛋白C的膿毒癥治療描述在美國專利6,436,397中；加工蛋白C的方法描述在美國專利6,162,629中；蛋白C衍生物描述在美國專利5,453,373和6,630,138中；糖基化突變體描述在美國專利5,460,953中；以及蛋白C制劑描述在美國專利6,630,137，6,436,397，6,395,270和6,159,468中，通過參考將它們都并入本文。
“Brussels得分”評分為與基線相比來評估器官功能障礙的方法。如果Brussels評分為0(即中度、重度或極重)，則器官衰竭記錄為在該特定日存在(見下表2A)。在以下的說明中，為了對觀察期期間的死亡做校正，按下文描述計算存活且無器官衰竭的天數。例如，急性肺損傷計算如下。當個體滿足下面四個條件時，確定急性肺損傷存在1)需要機械通氣，2)胸部X-射線上與急性肺損傷一致的雙側肺浸潤，3)PaO2/FiO2比例小于300mmHg，4)沒有充血性心力衰竭的臨床證據，或者如果出于臨床目的有肺動脈插管時，則肺毛細血管楔嵌壓小于18mm Hg(1)。通過在28天觀察期內測定存活且無急性肺損傷的天數來評估急性肺損傷的嚴重性。具有根據Brussels評分中定義的中度、重度或極重功能障礙的人每一天都被記錄為存在急性肺損傷。存活且無急性肺損傷的天數計算為出現急性肺損傷后在指定觀察期(28天)內個體存活且無急性肺損傷的天數。因此，對于存活且無急性肺損傷天數的較低得分表明了更嚴重的急性肺損傷。相對于簡單的存在或不存在急性肺損傷來說優選存活且無急性肺損傷的天數的原因在于，急性肺損傷具有高急性死亡率，而早期死亡(28天內)妨礙了在死亡個體中統計急性肺損傷是否存在。具有根據Brussels評分中定義的中度、重度或極重功能障礙的人每一天都類似地定義為存在心血管、腎、神經、肝臟和凝結功能障礙。存活且不使用類固醇的天數為此人存活且未使用外源皮質類固醇(例如氫化可的松、強的松、甲基強的松龍)治療的天數。存活且不使用升血壓劑的天數為此人存活且未使用靜脈內血管加壓劑(例如多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素或苯腎上腺素)治療的天數。存活且無國際標準化比值(INR)＞1.5的天數為此人存活且不具有INR＞1.5的天數。
表2A. Brussels器官功能障礙評分系統
臨床試驗“不良事件”(AE)定義為在該研究獲得知情同意書后出現的任何不希望的感受、不曾預料的益處或懷孕，不考慮因果關系的可能性，不考慮治療組的分配，即使是還未使用研究藥物。
臨床試驗“嚴重不良事件”(SAE)定義為任何不幸的醫學事件，其不是臨床結局或者是臨床結局但是研究者認為原因上涉及藥物輸注研究并導致任一如下情況1.危急生命的(注危急生命事件為在該事件中患者有死亡風險。其不指假設可能引起死亡的事件，即使其更嚴重。)。2.需要患者住院治療或者延長當前住院治療的時間。3.導致持續的或者顯著的殘疾/傷殘。4.導致先天性異常/出生缺陷。5.導致癌癥。6.不符合嚴重性標準，但是研究者確認其暗示顯著危害、禁忌癥、副反應或者預防措施。
我們發現，基于至少一個SERPINE1 SNP和至少一個PROC SNP的組合對個體進行基因分型在對個體從炎癥狀態中恢復和應答用抗炎劑或抗凝劑治療該炎癥狀態的預后分類中尤其有用。基因分型可以在單倍體基因型或二倍體基因型上確定，通常是二倍體基因型。目的SNP包括本文描述的SERPINE1和PROC的特異SNP，以及與本文描述的SNP連鎖不平衡的SNP。
在一個實施方案中，對個體樣品進行(A)至少一個SERPINE1 SNP或與其連鎖不平衡的多態性位點和(B)至少一個PROC SNP或與其連鎖不平衡的多態性位點的基因分型。具體地，本文中顯示了這樣的基因型組合，以在預后上將患者分類為具有增加(或減小)的從炎癥狀態(例如與細菌感染相關的炎癥狀態)中恢復的可能性。具體地，本文中還顯示了這樣的基因型組合，以在預后上將患者分類為對用抗炎劑或抗凝劑治療該炎癥狀態(例如與細菌感染相關的炎癥狀態)的應答具有增加(或減小)的可能性。如上所述，這些基因型組合稱為“改善應答基因型組合”IRGC和“非應答基因型組合”NRCG。“混合反應基因型組合”MRGC可以為具有來自SERPINE1或PROC但不是二者的反應性等位基因(responsive allele)的基因型。
根據另一實施方案，提供了根據個體對用抗炎劑或抗凝劑治療炎癥狀態進行應答的能力對具有炎癥狀態的個體進行預后分類的方法，該方法可以包括確定該個體的至少一個SERPINE1 SNP和至少一個PROC SNP或者一個或多個與它們連鎖不平衡的多態性位點的基因型或者對它們進行基因分型；其中如此獲得的基因型可以預示所述個體對用抗炎劑或抗凝劑治療該炎癥狀態的應答能力。
此外，提供了根據個體從炎癥狀態中恢復的能力對該個體進行預后分類的方法，該方法可以包括確定該個體的至少一個SERPINE1SNP和至少一個PROC SNP或者一個或多個與它們連鎖不平衡的多態性位點的基因型或者對它們進行基因分型；其中如此獲得的基因型可以預示該個體對用抗炎劑或抗凝劑治療該炎癥狀態的應答能力。
在一些實施方案中，SERPINE1 SNP為rs7242；或者與其連鎖不平衡的多態性位點，包括rs11178；rs757716；rs2070682；rs2227662；rs2227673；rs2227679；rs2227684；rs2227686；rs2227687；rs2227703；rs2227706；rs11560324；和rs13238709。
在一些實施方案中，PROC SNP為rs2069912；或者與其連鎖不平衡的多態性位點，包括rs971207；rs973760；rs1518759；rs2069913；rs2069914；rs2069918；rs2069921和rs2069933。
該方法還可以包括將個體分類為本文所述的具有改善應答基因型組合(IRGC)、非應答基因型組合(NRGC)或混合反應基因型組合(MRGC)。
分類為具有NRGC的個體可以進一步分類為在用抗炎劑或抗凝劑治療炎癥狀態后具有增加的不良事件或嚴重不良事件的風險。
在一些實施方案中，基因分型可以通過使個體樣品與兩種或多種多個選自(I)與SERPINE1SNP特異雜交和(II)與PROC SNP特異雜交的寡核苷酸接觸來進行。基因分型可以進一步通過使個體樣品與至少兩種與每一所述SNP雜交的寡核苷酸接觸來進行，其中對于每一SNP，第一寡核苷酸與該SNP處一種多態變體特異雜交，第二寡核苷酸與該SNP處另一多態變體特異雜交。
與SERPINE1 SNP特異雜交的一種或多種寡核苷酸包括與SEQID NO1；SEQ ID NO3；SEQ ID NO4；SEQ ID NO5；SEQ ID NO6；SEQ ID NO7；SEQ ID NO8；SEQ ID NO9；SEQ ID NO10；SEQ IDNO11；SEQ ID NO12；SEQ ID NO13；SEQ ID NO14；或SEQ IDNO15的多態變體特異雜交的那些寡核苷酸。與PROC SNP特異雜交的一種或多種寡核苷酸包括與SEQ ID NO2；SEQ ID NO16；SEQ IDNO17；SEQ ID NO18；SEQ ID NO19；SEQ ID NO20；SEQ ID NO21；SEQ ID NO22或SEQ ID NO23的多態變體特異雜交的那些寡核苷酸。
該方法可以進一步包括(a)選擇性給予個體抗炎劑或抗凝劑；其中該個體被分類為具有一個或多個IRGC；(b)選擇性給予個體抗炎劑或抗凝劑；其中該個體被分類為具有IRGC或MRGC；以及(c)選擇性不給予個體抗炎劑或抗凝劑；其中該個體被分類為具有NRGC。
在一些實施方案中，該抗炎劑和/或抗凝劑包括蛋白C、蛋白C樣化合物、活化的蛋白C或drotecogin alfa(活化的)。該方法可以應用的炎癥狀態可選自SIRS，膿毒癥，重度膿毒癥以及膿毒性休克。
該方法可以進一步包括將確定個體的APACHE II評分作為對該個體風險的評估，其中該個體的APACHE II評分≥25時預示風險增加。該方法可以進一步包括將確定個體的器官系統衰竭數目作為對個體風險的評估，其中2個或多個器官系統衰竭預示個體風險增加。該方法可以進一步包括考慮個體的APACHE II評分和/或個體的器官衰竭數量，來確定是否選擇性給予抗炎劑或抗凝劑。該方法可以進一步包括測量PROC和/或PAI-1蛋白的水平或濃度。該方法可以進一步包括確定個體樣品如血清或血漿中PAI-1/PROC蛋白水平的比例。
所述兩種或多種寡核苷酸或其類似物如肽核酸、LNA等可以選自由下述組成的組中(I)與SERPINE1 SNP特異雜交的寡核苷酸或其類似物；以及(II)與PROC SNP特異雜交的寡核苷酸或其類似物。在一些實施方案中，I組的寡核苷酸與所提供的SEQ ID NO1；SEQ ID NO3；SEQ ID NO4；SEQ ID NO5；SEQ ID NO6；SEQ ID NO7；SEQ IDNO8；SEQ ID NO9；SEQ ID NO10；SEQ ID NO11；SEQ ID NO12；SEQ ID NO13；SEQ ID NO14；或SEQ ID NO15中的多態變體之一特異雜交。在一些實施方案中，II組的寡核苷酸與所提供的SEQ IDNO2；SEQ ID NO16；SEQ ID NO17；SEQ ID NO18；SEQ ID NO19；SEQ ID NO20；SEQ ID NO21；SEQ ID NO22或SEQ ID NO23中的多態變體之一特異雜交。
在本文闡述的一個實施方案中，來自具有炎癥狀態如重度膿毒癥的個體的樣品針對SERPINE1 rs7242和PROC 2069912進行基因分型。一些個體用活化的蛋白C(XIGRISTM)治療，另一些作為對照個體。
如實施例3和4中進一步描述的，一般而言，SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-IRGC個體顯示了較好應答并且受益于活化的蛋白CXIGRISTM的增加的可能性，而SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-NRGC個體并非如此。SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-MRGC個體具有中間反應。如進一步顯示的，與SERPINE1 rs7242/PROCrs2069912-IRGC個體和SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-MRGC個體相比，SERPINE1 rs7242/PROC rs2069912-NRGC個體在給予活化的蛋白C后具有嚴重不良事件的可能性增加。
應理解的是，這類基因型組合可以用于對個體進行預后分類，該分類根據他們應答抗炎劑或抗凝劑的能力以及他們在給予抗炎劑或抗凝劑后具有嚴重不良事件的可能性。
2.一般方法 本發明的一方面可以涉及鑒定或選擇有出現炎癥狀態的風險的個體，或者鑒定已經具有炎癥狀態的個體。例如，經歷了大手術或安排了或考慮了大手術的個體可以認為有出現炎癥狀態的風險。此外，可以采用醫學領域已知的診斷方法和臨床評估來確認具有炎癥狀態的個體。炎癥狀態可以選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及用于經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎個體、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺腎骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，藥物如OKT3的毒性，細胞因子療法，肝硬化，彌散性血管內凝血(DIC)，心源性休克和急性腎損傷。
一旦個體被鑒定為有出現炎癥狀態的風險或者具有炎癥狀態，或者會給予XIGRISTM，則可以從該個體獲取基因序列信息。或者，可能已經從該個體獲得了基因序列信息。例如，個體已經提供了生物樣品用于其它目的或者甚至可能已經將他們的基因序列全部或部分測序并保存備用。可以以多種不同的方式獲得基因序列信息，并且可能涉及收集含有遺傳材料的生物樣品，尤其是含有一種或多種目的序列的遺傳材料。本領域已知很多收集生物樣品和從這些樣品提取遺傳材料的方法。遺傳材料可從血液、組織、毛發和其它生物材料提取。有很多從生物材料分離DNA和RNA的已知方法。一般地，可以從生物樣品分離DNA，即首先裂解樣品并隨后根據多種多步驟的實驗方法的任一種(可能需要不同的時長)從裂解液中分離DNA。DNA分離方法可以涉及使用苯酚(Sambrook，J.et al.，″Molecular Cloning(分子克隆)″，Vol.2，pp.9.14-9.23，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)和Ausubel，Frederick M.et al.，″Current Protocols in Molecular Biology(現代分子生物學技術)″，Vol.1，pp.2.2.1-2.4.5，John Wiley & Sons，Inc.(1994))。通常，在去垢劑溶液中裂解生物樣品，將裂解液中的蛋白組分用蛋白酶消化12-18小時。然后，裂解液以苯酚提取來除去大部分的細胞組分，剩下的液相進一步處理以分離DNA。在Van Ness等(U.S.Pat.#5,130,423)描述的另一方法中，無腐蝕性的苯酚衍生物被用于分離核酸。所得到的制劑為RNA和DNA的混合物。
DNA分離的其它方法利用非腐蝕性離液劑。這些基于使用胍鹽、脲和碘化鈉的方法涉及在離液序列高的(chaotropic)水溶液中裂解生物樣品并隨后以低級醇沉淀粗DNA級分。沉淀的粗級分的最終純化可通過幾種方法中的任一種實現，包括柱層析(Analects，(1994)Vol 22，No.4，Pharmacia Biotech)，或者使粗DNA與含有聚陰離子的蛋白接觸，如Koller(U.S.Pat.#5,128,247)中所描述的。
Botwell，D.D.L.(Anal.Biochem.(1987)162463-465)描述的另一種DNA分離方法涉及在6M鹽酸胍中裂解細胞，通過添加2.5體積的乙醇在酸性pH下從裂解液中沉淀DNA，并用乙醇洗滌DNA。
本領域已知多種其它分離RNA和DNA的方法，例如CHOMCZYNSKI(U.S.Pat.#5,945,515)描述的方法，其中可在少至20分鐘內高效提取遺傳物質。EVANS和HUGH(U.S.Pat.#5,989,431)描述了采用空心膜濾器分離DNA的方法。
從個體獲得個體的遺傳物質后，可以通過逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)、聚合酶鏈式反應(PCR)、轉錄介導的擴增(TMA)、連接酶鏈式反應(LCR)、依賴于核酸序列的擴增(NASBA)或者本領域中已知的其它方法對其進一步擴增，然后進一步分析來檢測或確定目的序列中是否存在一種或多種多態性或突變，前提是所獲得的遺傳物質中含有該目的序列。具體地，可能對確定SERPINE1/PROC基因序列中是否存在突變感興趣，如在表1A-D中所列出的。目的序列還可以包括其它突變，或者還可以含有圍繞目的突變的一些序列。
檢測或確定核苷酸特征或者一個或多個單核苷酸多態性的存在(SNP分型)，可以通過本領域中已知的多種方法或測定法的任何一種來完成。很多DNA分型方法在SNP檢測中有用。大部分的SNP基因分型反應或測定法可分類為4個大組(序列特異性雜交、引物延伸、寡核苷酸連接和侵入性切割)之一。另外，有多種分析/檢測每種類型反應的產物的方法(例如熒光、發光、質量測量、電泳等)。此外，反應可在溶液中或在固體支持物如載玻片、芯片、微球等上進行。
一般而言，序列特異性雜交涉及雜交探針，其能夠通過雜交區分一個核苷酸位置上有差異的兩個DNA靶標。通常將探針設計為多態堿基處于探針序列的中心位置，由此在最佳測定條件下只有完全匹配的探針靶雜交物才是穩定的，而具有一個堿基錯配的雜交物是不穩定的。將檢測和序列辨認結合起來的策略是使用“分子信標”，其中雜交探針(分子信標)具有3′和5′報告子以及淬滅分子，并且3′和5′序列是互補的，這樣在缺乏所述介入序列的足夠結合靶標時該探針將形成發夾環。發夾環使報告子和淬滅劑緊密接觸，導致對熒光體(報告子)的淬滅，這減弱了熒光發射。但是，當分子信標與靶標雜交時，熒光體和淬滅劑被充分分開，使得熒光可從熒光體發射。
類似地，引物延伸反應(即，微測序、核苷酸特異的延伸或簡單PCR擴增)在序列辨認反應中有用。例如，在微測序中引物退火至緊鄰SNP上游的其靶DNA并以互補于多態性位點的單核苷酸延伸。當核苷酸不互補時，不會發生延伸。
寡核苷酸連接測定法中每一SNP需要兩序列特異的探針和一通用連接探針。通用連接探針在鄰近序列特異探針處雜交，當合適的序列特異探針完全匹配時，連接酶將兩序列特異和通用探針連接起來。當不存在完全匹配時，連接酶不能將序列特異和通用探針連接起來。用在雜交中的探針可以包括雙鏈DNA、單鏈DNA和RNA寡核苷酸，以及肽核酸。鑒別單核苷酸多態性或其它涉及幾個核苷酸的突變的雜交方法在美國專利6,270,961；6,025,136；和6,872,530中有描述。根據本發明，適用的雜交探針包括寡核苷酸和PNA，長度約10至約400核苷酸，或者約20至約200核苷酸，或者約30至約100核苷酸。
可選地，侵入性切割方法需要稱為InvaderTM探針的寡核苷酸和序列特異的探針退火至靶DNA而具有一核苷酸重疊。當序列特異的探針與多態堿基互補時，侵入子寡核苷酸的3′端的重疊形成了被Flap內切酶識別并切割的結構而釋放等位基因特異探針的5′臂。
5′外切酶活性或TaqManTM測定法(Applied Biosystems)是基于Taq聚合酶的5′核酸酶活性，其替換并切割與靶DNA雜交的寡核苷酸探針，產生熒光信號。必需具有在多態性位點處有差異的兩個探針，其中一個探針與“正常”序列互補，另一探針與目的突變互補。這些探針在5′端連接有不同的熒光染料并且在3′端連接有淬滅劑，當探針完整時，淬滅劑與熒光體通過熒光共振能量轉移(FRET)相互作用來淬滅探針的熒光。在PCR退火步驟中，雜交探針與靶DNA雜交。在延伸步驟中，5′熒光染料被Taq聚合酶的5′核酸酶活性切割，導致報告染料熒光的增加。錯配探針被替換，無片斷化。樣品中突變的存在通過測量兩種不同染料的信號強度來確定。
Illumina Golden GateTM測定法使用組合的寡核苷酸連接測定法/等位基因特異雜交法(SHEN R et al Mutat Res 200557370-82)。第一系列的步驟涉及三個寡核苷酸與一組特異的靶SNP雜交；其中的兩個為熒光標記的等位基因 特異寡核苷酸(ASO)，第三個為結合ASO下游1-20bp的座位特異寡核苷酸(LSO)。第二系列的步驟涉及使用具有高3’特異性的嚴緊聚合酶，其僅延伸與靶SNP處等位基因特異匹配的寡核苷酸。該聚合酶延伸，直至其達到LSO。通過要求ASO和LSO二者的雜交來保證座位特異性，以便延伸可進行。在用通用引物進行的PCR擴增后，這些等位基因特異寡核苷酸延伸產物與具有1536個離散標簽化地址的陣列雜交，所述地址與每一LSO中內嵌的地址匹配。每一雜交產物產生的熒光信號通過微珠陣列閱讀器檢測，由此確定每一SNP處的基因型。
可理解的是，本領域已知多種其它的序列辨認和檢測方法，其中的一些會在下文中進一步詳細說明。還可理解的是，諸如陣列引物延伸微測序、標簽微陣列和序列特異延伸的反應可在微陣列上進行。一個這樣的基于陣列的基因分型平臺為基于微球的tag-it高通量基因分型陣列(BORTOLIN S.et al.Clinical Chemistry(2004)50(11)2028-36)。這種方法通過PCR擴增基因組DNA，接著以通用標簽基因分型引物進行序列特異的引物延伸。然后在Tag-It陣列上對產物分類并采用Luminex xMAP系統檢測。
突變檢測方法可以包括但不限于如下方法限制性片段長度多態性(RFLP)策略-基于RFLP凝膠的分析可用于顯示基因內多態性位點處是否存在特異突變。簡言之，通過PCR擴增短片段DNA(通常是幾百個堿基對)。如果可能的話，選擇特異限制性內切酶，當一個多態性存在時切割短DNA片段，而多態性不存在時不切割該短DNA片段，或者反之。在將PCR擴增的DNA與該限制性內切酶一起孵育之后，接著采用凝膠電泳分離反應產物。因此，當檢查該凝膠時，兩較小分子量條帶的出現(較小分子量分子在電泳期間沿凝膠移動較遠)表明DNA樣品存在使得特異限制性內切酶能夠切割的多態性。相反，如果僅觀察到一個較大分子量條帶(PCR產物的分子量處)，則起初的DNA樣品具有不能被所選的限制性內切酶切割的多態性。最后，如果可見到該較大分子量條帶和兩較小分子量條帶，則該DNA樣品含有兩種多態性，由此該DNA樣品，乃至提供該DNA樣品的個體對于該多態性而言是雜合的。
例如，用于測序的Maxam-Gilbert技術(MAXAM AM.andGILBERT W.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1977)74(4)560-564)涉及對末端標記的DNA的特異性化學切割。在該項技術中，帶有相同標記的DNA的四種樣品的每一種經歷不同的化學反應，以實現在具有特定堿基特征的一種或二種核苷酸處優先切割該DNA分子。調整條件以獲得僅部分切割，每個樣品中這樣產生的DNA片段的長度依賴于經歷這種切割的核苷酸在DNA堿基序列內的位置。在進行了部分切割后，每種樣品含有不同長度DNA片段，其每一種都以四種核苷酸中的同一種或兩種為末端。具體地，在一個樣品中每一片段都以C為末端，在另一樣品中每一片段都以C或T為末端，在第三樣品中每一片段都以G為末端，以及在第四樣品中每一片段都以A或G為末端。當這4種反應的產物通過在聚丙烯酰胺凝膠上電泳按大小解析時，可從放射性條帶的模式讀出DNA序列。這種技術使得能對從標記點起的至少100個堿基測序。另一種方法是SANGER等人發表的雙脫氧測序法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1977)74(12)5463-5467)。Sanger法依賴于DNA聚合酶合成不同長度的序列依賴性片段的酶學活性。通過隨機并入雙脫氧核苷酸堿基特異的終止物來決定片段的長度。然后這些片段類似于Maxam-Gilbert法在凝膠中分離、觀察并確定序列。已經做出了多種改進來完善上述方法并使測序過程自動化。類似地，RNA測序方法也是已知的。例如，帶有雙脫氧核苷酸的逆轉錄酶被用于對腦心肌炎病毒RNA測序(ZIMMERN D.and KAESBERG P.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1978)75(9)4257-4261)。MILLS DR.和KRAMER FR.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1979)76(5)2232-2235)描述了使用Qβ復制酶和核苷酸類似物次黃嘌呤核苷在鏈終止機制中對RNA測序。RNA測序的直接化學方法也是已知的(PEATTIE DA.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1979)76(4)1760-1764)。其它的方法包括Donis-Keller等(1977，Nucl.Acids Res.42527-2538)，SIMONCSITS A.等(Nature(1977)269(5631)833-836)，AXELROD VD.等(Nucl.Acids Res.(1978)5(10)3549-3563)，以及KRAMER FR.和MILLS DR.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1978)75(11)5334-5338)的方法。當單個核苷酸包含在熒光增強基質中時，也可通過以激光激發經剪切核苷酸的天然熒光來閱讀核酸序列(U.S.Pat.#5,674,743)；在微測序反應中，退火至鄰近SNP的靶DNA的引物通過DNA聚合酶以互補于多態性位點的單核苷酸延伸。這種方法是基于DNA聚合酶的高精確性核苷酸摻入。有多種分析引物延伸產物的技術。例如，在微測序反應中使用標記的或未標記的核苷酸、與dNTP聯合的ddNTP或僅ddNTP取決于所選的用于檢測產物的方法。
用在雜交中的探針可包括雙鏈DNA、單鏈DNA和RNA寡核苷酸，以及肽核酸。用于鑒別單核苷酸多態性或其它涉及幾個核苷酸的突變的雜交方法在美國專利6,270,961；6,025,136；和6,872,530中有描述。根據本發明，適用的雜交探針包括寡核苷酸和PNA，長度約10至約400個核苷酸，或者約20至約200個核苷酸，或者約30至約100個核苷酸。
FREEMAN BD.等人(J Mol Diagnostics(2002)4(4)209-215)描述了用于大規模篩選的模板指導的染料終止子摻入-熒光偏振檢測(TDI-FP)技術； 寡核苷酸連接測定法(OLA)是基于退火至聚合酶鏈式反應擴增子鏈的探針和檢測寡核苷酸的連接，通過酶免疫測定法檢測(VILLAHERMOSA ML.J Hum Virol(2001)4(5)238-48；ROMPPANENEL.Scand J Clin Lab Invest(2001)61(2)123-9；IANNONE MA.et al.Cytometry(2000)39(2)131-40)； 連接-滾環擴增(L-RCA)已被成功地用于對單核苷酸多態性進行基因分型，如QI X.等人在Nucleic Acids Res(2001)29(22)E116中所描述的； 5′核酸酶測定法也被成功地用于對單核苷酸多態性進行基因分型(AYDIN A.et al.Biotechniques(2001)(4)920-2，924，926-8.)； 聚合酶校對法被用于確定SNP特征，如WO 0181631中所描述的； 通過酶放大的電子傳遞檢測單堿基對DNA突變在PATOLSKY Fet al.Nat Biotech.(2001)19(3)253-257中有描述； 用于單核苷酸多態性辨認的基因芯片技術是已知的，由此多種多態性可以在單個陣列上同時檢測(EP 1120646和GILLES PN.et al.Nat.Biotechnology(1999)17(4)365-70)； 基質輔助激光解析離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜通過分析微測序產物也在單核苷酸多態性基因分型中有用(HAFF LA.andSMIRNOV IP.Nucleic Acids Res.(1997)25(18)3749-50；HAFF LA.andSMIRNOV IP.Genome Res.(1997)7378-388；SUN X.et al.NucleicAcids Res.(2000)28e68；BRAUN A.et al.Clin.Chem.(1997)431151-1158；LITTLE DP.et al.Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.(1997)35545-548；FEI Z.et al.Nucleic Acids Res.(2000)262827-2828；以及BLONDAL T.et al.Nucleic Acids Res.(2003)31(24)e155)。
序列特異的PCR方法也已經成功地用于單核苷酸多態性基因分型(HAWKINS JR.et al.Hum Mutat(2002)19(5)543-553)。或者，單鏈構象多態性(SSCP)測定法或裂解酶片段長度多態性(CFLP)測定法也可以被用于檢測本文所述的突變。
可選擇地，如果已經知道個體的序列數據，則獲取過程可以包括檢索個體核酸序列數據(例如從數據庫)，然后通過閱讀該個體在一個或多個多態性位點處的核酸序列來確定或檢測多態性位點處核酸或基因型的特征。
一旦確定或檢測了多態性的特征，就可以基于目的多態性的基因型(該位置處的核苷酸)獲得個體應答XIGRISTM給藥的指示。本發明中，SERPINE1/PROC基因序列中的多態性被用于預測個體對XIGRISTM治療的應答。預測個體對XIGRISTM治療的應答的方法可以在做出關于XIGRISTM給藥的決定方面有用。
本文描述了治療在SERPINE1/PROC基因中具有改善應答基因型的個體中炎癥狀態的方法。改善應答可以包括給予所述治療劑后的改善，由此該個體具有增加的存活可能性、減小的器官損傷或器官障礙(Brussels評分)可能性、改善的APACHE II評分、存活且無需使用升血壓劑、變力性藥的天數，以及減少的系統障礙(心血管、呼吸、通氣、中樞神經系統、凝血[INR＞1.5]、腎和/或肝)。
如上所述，可從個體獲得基因序列信息或基因型信息，其中該序列信息含有SERPINE1/PROC基因序列中的一個或多個多態性位點。還有，如上所述，接著可以檢測或確定一個或多個個體的SERPINE1/PROC基因序列中一個或多個多態性的序列特征。進一步地，如上所述，可以評估個體對XIGRISTM給藥的應答。例如，通過比較治療前后的個體評分，可以將APACHE II評分系統或Brussels或SOFA評分用于評估個體對治療的應答。一旦評估了個體應答，個體應答就可以與一個或多個多態性的序列特征關聯。個體應答的關聯性還可以包括對多個個體的個體結局評分和多態性的統計學分析。
本文描述了治療在SERPINE1和PROC中(或與其連鎖不平衡的SNP)具有一個或多個風險基因型的個體中炎癥狀態的方法，所述基因型與改善的治療劑應答相關。改善的應答可以包括給予所述治療劑后的改善，由此該個體具有增加的存活可能性、減小的器官損傷或器官障礙(Brussels或SOFA評分)可能性、改善的APACHE II、存活且無需使用升血壓劑、變力性藥的天數，以及減少的系統障礙(心血管、呼吸、通氣、中樞神經系統、凝血[INR＞1.5]、腎和/或肝)。
如上所述，可從個體獲得基因序列信息或基因型信息，其中該序列信息含有SERPINE1和PROC序列中的一個或多個單核苷酸多態性位點。還有，如上所述，接著可以檢測或確定一個或多個個體的SERPINE1和PROC序列中一個或多個單核苷酸多態性的序列特征。此外，如上所述，可以評估個體結局或預后，例如通過比較治療前后的個體評分，可以將APACHE II評分系統或Brussels或SOFA評分用于評估個體結局或預后。一旦評估了個體結局或預后，個體結局或預后就可以與一個或多個多態性的序列特征關聯。個體結局或預后的關聯性還可以包括對多個個體的個體結局評分和多態性的統計學分析。
3.分析方法 a.St.Paul醫院(SPH)重度膿毒癥組群 患者組群篩選 篩選所有進入St.Paul醫院(SPH)ICU的具有SIRS的個體，用于入選研究。SPH ICU為三級保健、大學附屬教學醫院內的內外科綜合ICU。如果個體滿足以下四個標準(criteria)中的至少兩個則該個體入選該項研究中1)發熱(＞38℃)或低體溫(＜36℃)，2)心動過速(＞90次/分鐘)，3)呼吸急促(＞20次呼吸/分鐘)，PaCO2＜32mm Hg，或需要機械通氣，以及4)白細胞增多(總白細胞記數＞12,000mm3)或白細胞減少(＜4,000mm3)。如果個體在進入ICU時滿足重度膿毒癥診斷標準(由感染導致的SIRS標準加上一個新的器官衰竭)，則將他們包括在分析中。如果不能夠獲得血液用于基因型分析，則排除該個體。在進入ICU時記錄基線特征(年齡、性別、入院時APACHE II評分(KNAUS WA.etal.Crit.Care Med.(1985)13818-829))，以及內科對外科診斷(medicalvs.surgical diagnosis)KNAUS WA.et al.Chest(1991)1001619-1636.)。滿足這些條件的整個組群包括1072個高加索個體和153亞裔個體。XIGRISTM治療個體定義為具有膿毒癥、沒有XIGRISTM禁忌并經XIGRISTM治療的危重患者。對照個體為這樣的危重患者，其具有重度膿毒癥(即，具有4個SIRS標準中的至少2個，已知或疑似感染，以及APACHE II≥25)、血小板記數＞30,000/mm3、INR＜3.0、膽紅素＜20mmol/L(即，沒有慢性肝功能障礙的跡象)且未經XIGRISTM治療。因此，對照組(即，未經XIGRISTM治療)是可與XIGRISTM治療組比較的。
普羅維登斯衛生保健處倫理審查委員會(The Institutional ReviewBoard at Providence Health Care)和英屬哥倫比亞大學批準了這項研究。
臨床表型 這項研究中評價的主要結果變項(outcome variable)為28日死亡率。各種器官功能障礙被認為是次要結果變項。記錄的基線人口特征為年齡、入院時APACHE II評分(KNAUS WA.et al.Crit Care Med(1985)13818-829)和進入ICU時的內科或外科診斷(基于APACHE III的診斷代碼)(KNAUS WA.et al.Chest(1991)1001619-1636)(表2B)。
表2B.基線特征對譯本(key)
滿足入選條件后，在進入ICU后的28天或直至出院每24小時(上午8點至上午8點)記錄數據，用于評估器官功能障礙、SIRS(全身炎癥反應綜合征)程度和膿毒癥。除了Glasgow昏迷評分(為其記錄每一24小時段的最佳可能的評分)，采用每一24小時段的最差或者最異常變量來記錄原始臨床和實驗室變量。入院時缺失的數據被指定為正常值，第一天后缺失的數據通過擴展前一天的數據來替代。當收集完針對每一患者的數據，將所有的患者標識從所有的記錄上去掉，并且患者文件都指定與血液樣品有關的唯一隨機編號。完整的原始數據文件被用于采用下文描述的標準定義來計算描述性和疾病嚴重性評分。
采用Brussels評分，首先在基線上評估器官功能障礙，接著每天進行評估(SIBBALD WJ.and VINCENT JL.Chest(1995)107(2)522-7)(參見一般方法部分中的表2A)。如果Brussels評分為中度、重度或極重功能障礙，則該日記錄為存在器官功能障礙。為了對觀察期內的死亡做校正，我們計算了存活且無器官功能障礙的天數(RUSSELL JA.etal.Crit Care Med(2000)28(10)3405-11和BERNARD GR.et al.Chest(1997)112(1)164-72)(表2C)。例如，心血管功能障礙的嚴重性通過測量28天觀察期內存活且無心血管功能障礙的天數來評估。存活且無心血管功能障礙的天數計算為入選后28天期間患者存活且無心血管功能障礙的天數。因此，存活且無心血管功能障礙的天數的較低評分表明了更嚴重的心血管功能障礙。相對于簡單的心血管功能障礙的有無，優選存活且無心血管功能障礙的天數的原因在于，重度膿毒癥具有高急性死亡率，這樣早期死亡(28天內)妨礙了在死亡個體中統計心血管功能障礙是否存在。在觀察性研究(RUSSELL JA.et al.Crit Care Med(2000)28(10)3405-11)和膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征的新療法的隨機對照試驗(BERNARD GR.et al.N Engl J Med(1997)336(13)912-8)以及重癥監護(HEBERT PC.et al.N Engl J Med(1999)340(6)409-17)中以此方式評估器官功能障礙。
為了進一步評估心血管、呼吸和腎功能，我們還在每24小時的時間段分別記錄血管加壓劑支持、機械通氣和腎支持。血管加壓劑使用被確定為多巴胺＞5μg/kg/min或者任何劑量的去甲腎上腺素、腎上腺素、抗利尿激素或苯腎上腺素。機械通氣定義為需要插管和氣管正壓(即，T-組合復蘇器和面罩通氣不認為是通氣)。腎支持定義為血液透析、腹膜透析或任何持續的腎支持模式(例如，連續性靜-靜脈血液透析)。
作為SIRS嚴重性的累計測量，在28天觀察期內每天對SIRS標準(criteria)中兩個、三個或四個的出現進行評分。當患者滿足以下四個SIRS標準中的至少兩個時認為存在SIRS1)發熱(＞38℃)或低體溫(＜36℃)，2)心動過速(＞90次每分鐘)，3)呼吸急促(＞20次呼吸每分鐘)，PaCO2＜32mm Hg，或需要機械通氣，以及4)白細胞增多(總白細胞記數＞12,000/mm3)或白細胞減少(＜4,000/mm3)。
表2C.用于ICU組群和亞組的主要和次要結果變項

選擇用于基因分型的SNP 從國際人類基因組單體型圖計劃(the international HapMap project)(www.hapmap.org)和Perlegen Sciences，Inc.(www.perlegen.com)查詢公眾可獲得的基因分型數據，以在SERPINE1和PROC區域中選擇一套標簽SNP(tSNP)，其每一個具有大于0.05的次要等位基因頻率(MAF)。采用幾種統計學方法來選擇這些tSNP，包括成對連鎖不平衡(LD)測量(DEVLIN B.and RISCH N.Genomics(1995)29311-322)、單倍型(STEPHENS M.et al.Am J Hum Genet.(2001)68978-989；和EXCOFFIER L.and SLATKIN M.Mol.Biol.Evol.(1995)12(5)921-927)和單倍域(HAWLEY ME.and KIDD KK.J.Heredity.(1995)86409-411)模式，以及系統發生的(進化枝的)距離度量(HAWLEY ME.and KIDDKK.(1995))。
樣品分析 樣品制備 從醫院實驗室收集保存在4℃的丟棄的全血樣品。采用QIAampDNA Midi試劑盒(Qiagen，Mississauga，ON，Canada)從血沉棕黃層(buffy coat)提取DNA。提取后，將DNA樣品轉移至1.5mL冷凍管，加上條形碼并與唯一患者編號相互參照，保存在-80℃。
ABI基因分型 采用5’核酸酶TaqmanTM(Applied Biosystems；Foster City，CA)聚合酶鏈式反應(PCR)方法對SERPINE1和PROC中的單核苷酸多態性進行基因分型。
Illumina基因分型 采用Illumina Golden GateTM測定法從提取自血沉棕黃層的250ngDNA中對SERPINE1和PROC中的單核苷酸多態性進行基因分型。這些SNP的列表在一般方法部分表1B中標記為組群“I”。
連鎖不平衡分析 被發現與28天存活或應答XIGRISTM相關的SNP以及與前者連鎖不平衡的SNP包括在本專利中。采用Haploview程序(BARRETT JC.etal.Bioinformatics (2005)21(2)263-5(http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))和R中Genetics軟件包(R核心開發組，2005-R開發核心組(www.R-project.org)的LD函數來確認連鎖不平衡SNP。為了使SNP被認為是與上述SNP連鎖不平衡，要求r2閾值為0.5。所有的連鎖不平衡SNP都顯示在表1B中。
b.活化蛋白C在重度膿毒癥中應用的全球評估(Activated Protein CWorldwide Evaluation in Severe Sepsis，PROWESS)組群 這項研究作為雙盲、隨機、安慰劑-對照多中心試驗(BERNARD GRet al.(2001)N Engl J Med 344(10)699-709)進行。具有重度膿毒癥的研究個體被入選并隨機化以接收安慰劑或XIGRIS TM。重度膿毒癥定義為篩選時具有已知或疑似感染、具有至少三個SIRS標準和至少一個新的器官功能障礙。在輸注開始之前24小時內評估基線特征，包括人口變量、現存狀況、器官功能障礙、疾病嚴重性和實驗室指標。采用單向加密法使患者樣品匿名，這有效地從記錄中除去個人標識。研究終點和主要結果變項前瞻性地定義為任何原因的死亡以及治療開始后評估28天。存活且無器官功能障礙的天數(DAF)定義為次要結果變項，并采用膿毒癥相關器官衰竭評估(SOFA)系統評分。除了采用SOFA標準評估的那些之外，這項研究中測量了兩種其它的器官功能障礙。這些包括存活且無血管加壓劑的天數和存活且無機械通氣的天數。在每一24小時時間段期間，對每一器官功能障礙進行DAF評分，如果患者存活且無器官功能障礙則指定評分為1。如果患者出現器官功能障礙或在該24小時時間段死亡，則指定評分為0。
不良事件方法學 不良事件定義為患者接收了研究藥物后出現的任何不希望的感受或包括懷孕在內的不曾預料的益處，而不考慮其與研究藥物或治療組分配的關系。在前輸注期(pre-infusion period)，研究基地人員評估每一入選患者并記下當前和先前存在的狀況的出現和性質。在整個研究期間，研究場所人員再次評估該患者并記下當前和先前存在的狀況的任何變化，以及任何不良事件的出現和性質。在臨床試驗中沒有藥效不是不良事件。該臨床試驗的目的是確定藥效。
所有的不良事件都是從研究藥物輸注開始時記錄，直至研究藥物輸注開始后28天(672小時)，但不超出此時間范圍。在28天研究期間內出現的后來滿足嚴重不良事件標準的不良事件，被要求報告為嚴重不良事件。如果不良事件在28天研究期后嚴重性加劇并為研究者所知，則要求研究者將其報告。
基于與研究藥物輸注的暫時關系以及考慮患者的臨床病程、之前的醫學狀況和伴隨藥物后該事件是否為不曾預料的或者無法解釋的，研究者確定事件與研究藥物的相關性。如果研究者相信事件合理地與研究藥物相關，則其記錄為“藥物相關的”。
本研究的不良事件以治療中出現的方式(treatment-emergentmanner)分析。治療突發不良事件也稱為治療中出現的征兆和癥狀(treatment-emergent signs and symptoms，TESS)，為那些在研究藥物給藥開始后出現或惡化的(如果在基線存在)事件。因為rhAPC可以具有抗血栓形成和纖溶酶原特性，也被認為是出血事件的不良事件作為所有不良事件的亞組評估。
報告治療中出現的不良事件和嚴重不良事件，直至第28研究日。在研究藥物輸注期首次發生或者正在進行的治療中出現的不良事件和嚴重不良事件也作為28天研究期出現的所有事件的亞組評估。每一患者的研究藥物輸注期定義為研究藥物給藥開始日至最后的研究藥物停止日加上下一日歷日。
如果出現以下情況則該事件分類為在研究藥物輸注期內的治療中出現的不良事件(1)該事件為研究藥物輸注期開始的新事件且該事件發生在第6研究日或之前，或(2)該事件為之前存在的狀況(即在研究藥物輸注開始時正在進行)，其在第6研究日或之前嚴重性增加。
如果出現以下情況則該事件分類為研究藥物輸注期內的嚴重不良事件(1)該事件為研究藥物輸注期發生的新事件，該事件發生在第6研究日或之前，且該事件在28天研究期內任何時間加重，或(2)該事件為之前存在的狀況(即在研究藥物輸注開始時正在進行)，其在28天研究期內任何時間加重。
記錄的實際不良事件為出血事件，包括貧血性出血、腦出血、十二指腸潰瘍出血、食道出血、胃腸出血、溶血、腹腔積血、咳血、出血性結腸炎、胸腔積血、肺出血、黑糞癥、肌肉出血、直腸出血、脾破裂，以及血栓形成事件，包括動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦梗死、腦血管意外、深部血栓靜脈炎、栓塞、心肌梗塞、肺栓塞、肺血栓形成和血栓形成。
蛋白測定方法學 對于所有的研究個體，在輸注前(0日)和第1-7、14和28研究日獲取血樣用于蛋白C(PC)測量。采用STA-Staclot蛋白C試劑盒(Diagnostica Stago，Asnieres-Sur-Seine，France)在STA凝血分析儀上測量PC水平。PC水平和基因型相關性的統計學分析在具有基線PC測量且基因型數據可獲得的個體亞組上進行。
在最后403名相繼入選的患者中，在輸注前(0日)和第1、2、4和5研究日獲取血樣用于PAI-1測量。在STA或STA Compact凝血分析儀(Diagnostica Stago Inc.，Asnieres，France)上采用生色活性測定法測量枸櫞酸鈉血漿樣品的PAI-1水平。PAI-1水平和基因型相關性的統計學分析在具有PAI-1水平且可獲得基因型數據的個體亞組中進行。
基因分型 從點在Whatman FTA卡上的血中提取DNA，并采用iPLEX平臺(Sequenom Inc.)對PROC中的多態性進行基因分型。表2D含有NCBIrs標識編號(rs ID)，每一經基因分型SNP的染色體位置和所觀察到的等位基因。包括在用于rs7242分析中的患者為那些在rs7242和rs2069912二者中成功進行了基因分型的患者。包括在用于rs11178分析中的患者為那些在rs11178和rs2069912二者中成功進行了基因分型的患者。包括在用于rs2227706分析中的患者為那些在rs2227706和rs2069912二者中成功進行了基因分型的患者。包括在用于rs2227684分析中的患者為那些在rs2227684和rs2069912二者中成功進行了基因分型的患者。在少數患者中，采用″Missing Data Imputation，Classification，Prediction and Average Treatment Effect Estimation viaRandom Recursive Partitioning(借助于隨機遞歸劃分的缺失數據的輸入、分類、預測和平均處理效果評估)″(2006年2月)IACUS，StefanoMaria and PORRO，Giuseppe(見SSRNhttp://ssrn.com/abstract＝905143)中提出的方法利用連鎖不平衡SNP來輸入缺失的SNP數據。
表2D.本項研究中基因分型的SERPINE1和PROC SNP 4.統計分析 a.活化蛋白C在重度膿毒癥中應用的全球評估(PROWESS)組群 28天存活和對XIGRISTM的應答 采用R(統計學計算的R方案；http://www.r-project.org/)中STATS軟件包根據基因型進行邏輯斯蒂回歸(logistic regression)來檢驗以下兩項零假設(null hypothese)，采用28天存活率為預測變量 a)在安慰劑治療患者中基因型不預測28天存活率 b)按28天存活率測量，基因型不預測對XIGRISTM給藥的應答。
按治療(即安慰劑治療或XIGRISTM治療)對個體分層，邏輯斯蒂回歸分析首先在所有研究參與者上進行，然后按以下亞組進行 1.APACHE II≥25的所有個體(n＝817) 2.具有2個或更多主要器官功能障礙(MOD)的所有個體(n＝1271) 為了根據基因型檢驗蛋白水平差異，采用SAS(SAS Institute，Cary，NC)進行重復測量ANOVA，以檢驗用于蛋白C和PAI-1的以下四項零假設 H0平均蛋白C水平對于在安慰劑治療的PROWESS個體內每一基因型(rs7242GG對rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
H0平均蛋白C水平對于在XIGRISTM治療的PROWESS個體內每一基因型(rs7242GG對rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
H0平均PAI-1水平對于在安慰劑治療的PROWESS個體內每一基因型(rs7242GG對rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
H0平均PAI-1水平對于在XIGRISTM治療的PROWESS個體內每一基因型(rs7242GG對rs7242GT/rs7242TT)是相同的。
安慰劑或XIGRISTM治療個體中的不良事件 我們以兩種方式評估了不良事件在PROWESS組群中的發生率。首先，為了了解治療組內個體是否根據基因型具有不同的不良事件發生率，我們采用了以R(統計學計算的R方案；http://www.r-project.org/)中STATS軟件包進行的邏輯斯蒂回歸法。我們還采用Fisher精確檢驗法來制作不良事件數據的模型，其使得我們能夠了解基因型組內的個體是否在給予特定治療后具有不同的不良事件發生率。
b.SPH組群 所有的數據分析都采用可在R(R核心開發組，2005-R開發核心組(www.R-project.org).RA language and environment for statisticalcomputing(R統計學計算的語言和環境).Vienna，Austria.2005)中獲得的統計學軟件包進行。卡方檢驗或Kruskal Wallis法被用于鑒定需要事后多變量調整(post-hoc，multivariate adjustment)的有顯著差異的基線特征(年齡、性別、入院時APACHE II評分、以及內科對外科入院診斷)。R中使用的Kruskal-Wallis檢驗(Hmisc軟件包)基于F分布計算p值。采用Kruskal Wallis法計算存活且無各種器官功能障礙測量的天數(DAF)中值和四分位值(即25th和75th百分位)并評估了顯著性。為了評價基因型是否預測對治療的不同應答，在治療組內按基因型比較了存活且無各種器官功能障礙測量的DAF的差異。
采用R中STATS軟件包根據基因型進行邏輯斯蒂回歸來檢驗以下兩項零假設，采用28天存活率為預測變量 a)在對照患者中，基因型不預測28天存活率 b)按28天存活率測量，基因型不預測對XIGRISTM給藥的應答。
下表2E顯示了對邏輯斯蒂回歸分析結果的解釋指導。
表2E.邏輯斯蒂回歸解釋對譯本 如果在PROWESS和SPH兩組群中觀察到針對28天存活率差異的p值＜0.20，則我們認為SNP*治療效果是顯著的。當滿足該標準時，我們認為預測以XIGRISTM治療增加28天存活率的該等位基因或基因型為“改善應答基因型”(IRG)或“改善應答組合基因型”(IRCG)。
實施例 實施例1rs7242和rs2070682基因型預測重度膿毒癥個體組群對XIGRISTM應答的死亡風險和器官功能障礙風險 1.1.1rs7242預測PROWESS重度膿毒癥組群中的存活率和對XIGRISTM的應答所有個體。
表3和4顯示了針對rs7242進行了基因分型的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的基線特征。除了在安慰劑治療組內APACHE II評分分布的差異外，未觀察到基于rs7242基因型的顯著差異。
表3.基于rs7242基因型的安慰劑治療的PROWESS個體的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表4.基于rs7242基因型的XIGRISTM治療的PROWESS個體的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表5顯示了PROWESS重度膿毒癥組群中對rs7242進行了基因分型的所有患者基于rs7242基因型和治療的存活百分比。圖1.1.1以繪圖形式顯示了來自該表的基因型分布。表6顯示了采用表5中列出的基因型分布對所有個體基于rs7242基因型的死亡風險和應答XIGRISTM的邏輯斯蒂回歸統計學比較。沒有XIGRISTM治療時，rs7242GG個體與rs7242GT或TT的個體相比具有降低的死亡風險(p＝0.0671)。相反，當以XIGRISTM治療時，rs7242GT或TT個體與GG個體相比具有改善的存活率(p＝0.0136)，其中GT個體具有最為改善的應答(p＝0.0012)。
表5.所有PROWESS個體基于rs7242基因型和治療的28天存活率；數據以N存活/N總數(％存活)表示 表6.rs7242邏輯斯蒂回歸統計對于所有PROWESS個體的rs7242GG對GT/TT 1.1.2rs7242預測PROWESS重度膿毒癥組群中的存活率和應答XIGRISTM所有All PROWESS個體具有APACHE II≥25 表7和表8顯示進行了rs7242基因分型的所有APACHE II≥25PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中的基線特征。沒有觀察到基于rs7242基因型的顯著差異。
表7.APACHE II≥25的安慰劑治療PROWESS個體基于rs7242基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表8.APACHE II≥25的XIGRISTM治療PROWESS個體基于rs7242基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表9顯示了PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于rs7242基因型和治療的存活百分比。圖1.1.2a以圖的形式顯示了來自表9的基因型分布。表10顯示了采用表9中基因型數據對所有APACHE II≥25個體基于rs7242基因型的死亡風險和對XIGRISTM應答的邏輯斯蒂回歸統計學比較。沒有XIGRISTM治療時，rs7242GG個體與rs7242GT或TT個體相比具有降低死亡風險的趨勢(p＝0.1223)。相反，當以XIGRISTM治療時，觀察到rs7242GT和TT個體相對于rs7242GG個體有改善的存活率(p＝0.0357)，其中GT個體具有最為改善的應答(p＝0.0012)。
表9.APACHE≥25的所有PROWESS個體基于rs7242基因型和治療的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表10.rs7242邏輯斯蒂回歸統計rs7242GG對GT/TT，對于所有APACHE II≥25的PROWESS個體 圖1.1.2b和圖1.1.2c顯示分別輸注安慰劑或XIGRISTM的所有APACHE II≥25PROWESS個體基于rs7242基因型的SERPINE1(PAI-1)蛋白水平隨時間的變化。無XIGRISTM治療時，觀察到rs7242個體一般具有比rs7242GT或TT個體低的PAI-1水平。相反，在XIGRISTM治療個體中，觀察到所有PAI-1水平都降低，與基因型無關。但是，與我們的模式一致，觀察到來自rs7242GT和TT個體的PAI-1水平通常比rs7242GG個體PAI-1水平降低得更快。
圖1.1.2d和圖1.1.2e顯示了分別輸注安慰劑或XIGRISTM的所有APACHE II≥25的PROWESS個體基于rs7242基因型的蛋白C(PC)蛋白水平隨時間的變化。在顯性模式下，觀察到rs7242TT/GT安慰劑治療個體具有與rs7242GG個體顯著不同的PC水平(p＝0.001)。此外，rs7242TT/GT個體的PC水平具有顯著不同的隨時間的應答(p＝0.0043)，其中在第6天和第14至28天觀察到PC水平的最大差異。
1.1.3rs7242預測PROWESS重度膿毒癥組群的存活率和對XIGRISTM的應答所有PROWESS個體都具有兩種或多種器官功能障礙 表11顯示了具有兩種或多種器官功能障礙的PROWESS重度膿毒癥個體基于rs7242基因型和治療的存活百分比。表12顯示了邏輯斯蒂回歸統計，采用表11中列出的基因型分布比較了具有兩種或兩種以上器官功能障礙的所有個體基于rs7242基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答。沒有XIGRISTM治療時，rs7242GG個體與rs7242GT或TT個體相比具有降低的死亡風險(p＝0.1249)。相反，當用XIGRISTM治療時，rs7242GT或TT個體與GG個體相比具有改善的存活率(p＝0.0162)，其中GT個體具有最為改善的應答(p＝0.0016)。
表11.具有兩種或兩種以上器官功能障礙的PROWESS個體基于基因型和治療的28天存活率；數據以N存活/N總數(％存活)表示 表12.rs7242邏輯斯蒂回歸統計rs7242GG對GT/TT，對于具有兩種或兩種以上器官功能障礙的PROWESS個體 1.2.1rs7242預測SPH重度膿毒癥組群中的存活率和對XIGRISTM的應答 表13和14分別顯示SPH XIGRISTM治療個體和對照個體基于rs7242基因型的基線特征。未觀察到基于rs7242基因型的顯著差異。
表13.Xigris治療的SPH個體基于rs7242基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。
表14.SPH對照個體基于rs7242基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。
表15顯示了SPH重度膿毒癥組群基于rs7242基因型的存活百分比。圖1.2.1以圖的形式顯示了來自該表的基因型分布。表16顯示邏輯斯蒂回歸統計，采用表15中基因型分布比較了SPH重度膿毒癥個體基于rs7242基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答。沒有XIGRISTM治療時，rs7242GT和TT個體具有比GG個體更高的死亡風險(p＝0.21)。用XIGRISTM治療，SPH重度膿毒癥組群中具有基于rs7242基因型的改善存活率的趨勢，其中rs7242GT和TT個體比GG個體有更好的XIGRISTM應答(p＝0.15)。
表15.SPH重度膿毒癥組群中基于rs7242基因型和治療組的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表16.重度膿毒癥個體基于rs7242基因型的邏輯斯蒂回歸統計 表17和18分別顯示了XIGRISTM治療和對照個體基于rs7242基因型的器官功能障礙。一般地，用XIGRISTM治療的rs7242GG個體具有更多的器官功能障礙，如由較少的存活天數和較少的存活且無凝血功能障礙、肝功能障礙、不理想的國際標準化比值和腎支持的天數(DAF)所證實的。相反，無XIGRISTM治療時，觀察到rs7242GG個體與TT/GT個體相比具有改善的器官功能障礙，如通過更多的存活且無各種形式器官功能障礙的天數所證實的。
表17.SPH重度膿毒癥組群中XigrisTM治療的個體基于rs7242基因型的器官功能障礙統計。對每一器官功能障礙給出25th百分位、中值和75th百分位值。
表18.SPH重度膿毒癥組群中對照個體基于rs7242基因型的器官功能障礙統計。對每一器官功能障礙給出25th百分位、中值和75th百分位值。
表19顯示了rs7242基因型組別內基于治療的存活且無器官功能障礙天數DAF的中值差異。總體上，rs7242GG XIGRISTM治療個體比GG對照個體具有更多的器官功能障礙，如通過更少的存活且無各種形式器官功能障礙天數所證實的。相反，rs7242GT或TT的XIGRISTM治療個體與GT或TT對照個體相比具有減少的器官功能障礙，如通過更多的存活且無各種形式器官功能障礙天數所證實的。
表19.對照和XIGRISTM治療個體之間存活且無器官功能障礙天數的中值差異
1.2.2rs2070682預測SPH重度膿毒癥組群的存活率和對XIGRISTM的應答 表20和21顯示基于rs2070682基因型的基線特征。除了對照個體性別分布差異外，在基線處未觀察到rs2070682基因型之間的顯著差異。
表20.SPH XIGRISTM治療個體基于rs2070682基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表21.SPH對照處理個體基于rs2070682基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表22顯示了SPH重度膿毒癥組群基于rs2070682基因型的存活百分比。圖1.2.2以圖的形式顯示了來自該表的基因型分布。表23顯示了邏輯斯蒂回歸統計，采用來自表22的基因型數據比較了SPH重度膿毒癥個體基于rs2070682基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答。沒有XIGRISTM治療時，預期rs2070682CC個體與CT和TT個體相比具有增加的存活率(p＝0.128)。另外，rs2070682CT和TT個體與CC個體比較，觀察到改善的XIGRISTM應答的趨勢(p＝0.134)。
表22.SPH重度膿毒癥組群中基于rs2070682基因型和治療組的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表23.對來自SPH重度膿毒癥組群的XIGRISTM治療和對照個體針對rs2070682基因型進行的邏輯斯蒂回歸統計 表24和25分別顯示了XIGRISTM治療和對照個體基于rs2070682基因型的器官功能障礙。一般地，當用XIGRISTM治療時，觀察到rs2070682CC個體比CT/TT個體具有更多的器官功能障礙，如更少的存活且無急性肺損傷、凝血功能障礙、腎衰竭和急性腎衰竭的天數所證實的。相反，沒有XIGRISTM治療時，CC個體比CT/TT個體具有更少的器官功能障礙，如通過更多的存活且無各種器官功能障礙測量的天數所證實的。
表24.SPH重度膿毒癥組群中XIGRISTM治療個體基于rs2070682基因型的器官功能障礙統計。對每一器官功能障礙給出25th百分位、中值和75th百分位值。
表25.SPH重度膿毒癥組群中對照個體基于rs2070682基因型的器官功能障礙統計。對每一器官功能障礙給出25th百分位、中值和75th百分位值。
表26顯示了rs2070682基因型組內基于治療的存活且無器功能障礙天數的中值(median)的差異。總體上，rs2070682CC XIGRISTM治療個體比CC對照個體具有更多的器官功能障礙，如通過更少的存活且無各種形式器官功能障礙的天數所證實的。相反，rs2070682CT或TTXIGRISTM治療個體與CT或TT對照個體相比具有減少的器官功能障礙，如通過更多的存活且無各種形式器官功能障礙的天數所顯示的。
表26.對照和XIGRISTM治療個體之間針對rs2070682基因型的存活且無器官功能障礙的天數的中值差異
實施例2PROWESS重度膿毒癥組群中基于rs11178、rs2227706和2227684基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答，這些基因型被觀察到與rs7242連鎖不平衡 2.1.1PROWESS重度膿毒癥組群中基于與rs7242連鎖不平衡的rs2227684基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答。
表27和28分別顯示了PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體基于rs2227684基因型的基線特征。除了安慰劑治療個體中APACHE II評分差異外，未觀察到基于rs2227684基因型的顯著差異。
表27.安慰劑治療PROWESS個體基于rs2227684基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表28.XIGRISTM治療的PROWESS個體基于rs2227684基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表29顯示了PROWESS重度膿毒癥陣列中所有個體基于rs2227684基因型的存活百分比。圖2.1.1以圖的形式顯示了來自該表的基因型分布。表30顯示了采用來自表29的數據比較rs2227684AA個體與AG和GG個體的邏輯斯蒂回歸統計。沒有XIGRISTM治療時，觀察到rs2227684AA個體與AG和GG個體相比具有降低死亡風險的明顯趨勢(p＝0.1088)。相反，當以XIGRISTM治療時，觀察到rs2227684GG和AG個體與AA個體相比具有增加的存活率(p＝0.0254)，其中AG個體顯示出最明顯的應答(p＝0.0029)。
表29.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于rs2227684基因型和治療的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表30.對重度膿毒癥組群中所有個體的邏輯斯蒂回歸統計rs2227684AA對AG/GG基因型 2.1.2PROWESS重度膿毒癥組群中基于與rs7242連鎖不平衡的rs11178基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答。
表31和32分別顯示了PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體基于rs11178基因型的基線特征。除了安慰劑治療個體中APACHE II評分差異外，未觀察到基于rs11178基因型的顯著差異。
表31.安慰劑治療PROWESS個體基于rs11178基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表32.XIGRISTM治療PROWESS個體基于rs11178基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表33顯示了PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于rs11178基因型的存活百分比。圖2.2.1以圖的形式顯示了來自該表的基因型分布。表34顯示了采用來自表33的基因型數據比較rs11178CC個體與CT和TT個體的邏輯斯蒂回歸統計。沒有XIGRISTM治療時，與CT或TT個體相比，觀察到rs11178CC個體的降低死亡風險的趨勢。相反，當用XIGRISTM治療時，觀察到rs11178CT和TT個體與CC個體相比具有增加的存活率(p＝0.0244)，其中CT個體顯示出最強烈的應答(p＝0.00197)。
表33.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于rs11178基因型和治療的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表34.對PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體的邏輯斯蒂回歸統計rs11178CC對CT/TT基因型 2.1.3PROWESS重度膿毒癥組群中基于與rs7242連鎖不平衡的rs2227706基因型的死亡風險和對XIGRISTM的應答。
表35和36分別顯示了PROWESS安慰劑和XIGRITSTM治療個體基于rs2227706基因型的基線特征。除了安慰劑治療個體中APACHE II評分差異外，未觀察到基于rs2227706基因型的顯著差異。
表35.安慰劑治療PROWESS個體基于rs2227706基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表36.安慰劑治療PROWESS個體基于rs2227706基因型的基線特征。對每一基線特征給出25th百分位、中值和75th百分位值。

表37顯示了PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于rs2227706基因型的存活百分比。圖2.3.1以圖的形式顯示了來自該表的基因型分布。表38采用來自表37的基因型數據比較rs2227706AA個體與AG和GG個體的邏輯斯蒂回歸統計。沒有XIGRISTM治療時，觀察到與rs2227706AG和GG個體相比，rs2227706AA個體具有增加的存活率(p＝0.0362)。相反，當用XIGRISTM治療時，rs2227706AG和GG個體與AA個體相比顯示了改善的存活率(p＝0.0277)，其中AG個體顯示了最強烈的應答(p＝0.0016)。
表37.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于rs2227706基因型和治療的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表38.對PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體的邏輯斯蒂回歸統計rs2227706AA對AG/GG基因型 實施例3基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的死亡風險和對XIGRISTM的應答。
3.1.1PROWESS重度膿毒癥組群中所有APACHE II≥25的個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的死亡風險和對XIGRISTM的應答 表39和40分別顯示了PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基線特征。除了安慰劑治療個體的APACHE II評分差異外，未觀察到基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的顯著差異。表41和42分別顯示了APACHE≥25的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基線特征。對于APACHE≥25亞組，未觀察到基于SERPINE1 rs7242和PROCrs2069912基因型組合的顯著差異。
表39.所有安慰劑治療的PROWESS個體基于PROC 2069912和SERPINE1 rs7242組合基因型的基線特征。給出了對于年齡和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表40.所有XIGRISTM治療PROWESS個體基于PROC 2069912和SERPINE1 rs7242組合基因型的基線特征。給出了對于年齡和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表41.APACHE≥25的所有安慰劑治療的PROWESS個體基于PROC2069912和SERPINE1 rs7242組合基因型的基線特征。給出了對于年齡和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表42.APACHE≥25的所有XIGRISTM治療的PROWESS個體基于PROC 2069912和SERPINE1 rs7242組合基因型的基線特征。給出了對于年齡和APACHE II的25th百分位值、中值和75th百分位值
表43和44顯示了PROWESS重度膿毒癥個體組群中APACHE II≥25的所有個體、所有個體和具有兩種或兩種以上器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于組合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的安慰劑治療個體和XIGRISTM治療個體的存活數據。具有PROCrs2069912CC/CT基因型之一和SERPINE1 rs7242GT/TT基因型之一的個體定義為屬于改善應答基因型組合(IRGC)。其它個體分類為具有非IRGC的個體。非IRGC組再進一步分為具有非應答基因型組合(NRGC)個體，剩下的分為混合應答基因型組合(MRGC)。NRGC個體具有PROC rs2069912TT和SERPINE1 rs7242GG基因型。表45顯示以IRGC和非IRGC個體為模型的邏輯斯蒂回歸結果。當用XIGRISTM治療時，具有PROC/SERPINE1 IRGC的個體與不具有PROC/SERPINE1 IRGC的個體相比具有改善的存活率(p＝0.0311)。圖3.1.3為表43和44中數據的圖示，按基因型組合比較了XIGRISTM治療和安慰劑治療個體(都具有APACHEII≥25)，并表示為28天死亡率。安慰劑治療IRGC個體比MRGC個體具有更高的死亡率，而MRGC個體死亡率比NRGC個體高，盡管這不是統計學上顯著的。當采用XIGRISTM治療時，28天死亡率減少最多的是IRGC個體，23.1％(p＝0.0001)。以此與MRGC個體在經XIGRISTM治療后減少9.2％的死亡率(p＝0.07)和NRGC個體中無死亡率減少(2.2％增加，p＝0.78)比較。基于基因型組合對XIGRISTM的差異應答的相互作用統計檢驗為p＝0.06。
表43.PROWESS重度膿毒癥個體組群中APACHE II≥25的所有安慰劑治療個體、所有個體和具有兩種或兩種以上器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242組合基因型的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示
表44.PROWESS重度膿毒癥個體組群中APACHE II≥25的所有XIGRISTM治療個體、所有個體和具有兩種或兩種以上器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242組合基因型的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表45.PROWESS重度膿毒癥個體組群中所有APACHE II≥25個體基于PROC rs2069912CC/CT和SERPINE1 7242GT/TT組合基因型(IRGC)的對XIGRISTM應答的邏輯斯蒂回歸統計 3.1.2SPH重度膿毒癥組群中基于SERPINE1 rs7242和PROCrs2069912基因型組合的死亡風險和對XIGRISTM的應答 表46和47顯示了SPH重度膿毒癥組群中對照和XIGRISTM治療個體基于組合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的存活數據。表48顯示了采用來自這兩表的PROC/SERPINE1 IRGC作為模型的邏輯斯蒂回歸結果。沒有XIGRISTM治療時，預期PROC/SERPINE1IRGC個體與非IRGC的個體相比具有降低的存活率(p＝0.024)。相反，當給予XIGRISTM時，觀察到IRGC個體相對于PROC rs2069912TT和SERPINE1 rs7242GG基因型組合個體具有改善的存活率的趨勢(p＝0.126)。表46和47中的結果以圖顯示在圖3.1.4中，并基于組合基因型以28天死亡率表示。
表46.基于組合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的SPH對照個體的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表47.基于組合的PROC rs2069912和SERPINE1 rs7242基因型的SPH XIGRISTM治療個體的28天存活率。數據以N存活/N總數(％存活)表示 表48.SPH重度膿毒癥組群中所有個體基于PROC rs2069912CC/CT和SERPINE1 7242GT/TT組合基因型的XIGRISTM應答邏輯斯蒂回歸統計 圖3.1.1和圖3.1.2分別顯示了APACHE II≥25的PROWESS個體中安慰劑治療和XIGRISTM治療個體PAI-1水平與rs7242/rs2069912基因型組合關系的曲線圖。在安慰劑治療個體中，NRGC(即-/-)個體一直具有最低的PAI-1水平，MRGC(即+/-)個體一直具有中等PAI-1水平，而IRGC(即+/+)個體一直具有最高PAI-1水平，無論在輸注前還是輸注后。相反，盡管XIGRISTM治療組中PAI-1水平在基線遵循了相同模式，但是它們在輸注后改變了。在第1和第2天，所有個體的PAI-1水平都達到類似水平。在第4和第5天，NRGC個體的PAI-1水平比MRGC和IRGC的高。
實施例428天研究期內基于單獨和組合的SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 4.1.1PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于PROCrs2069912基因型的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表49顯示了經PROC rs2069912基因分型的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。與TT安慰劑組(9.8％)相比，觀察到TT XIGRISTM治療組(13.3％)嚴重不良事件的增加。相反，與CC/CT XIGRISTM治療組(10.7％)相比，觀察到CC/CT安慰劑組(13.6％)嚴重不良事件的增加。嚴重不良血栓形成事件在TT安慰劑組(2.8％)和TT XIGRISTM治療組(2.5％)二者中類似。相反，與CC/CTXIGRISTM治療組(1.4％)相比，觀察到CC/CT安慰劑組(3.2％)嚴重不良血栓形成事件的增加。
圖49.PROWESS重度膿毒癥組群中安慰劑和治療(XIGRISTM)個體基于PROC rs2069912基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。


注()＝分數 表50顯示了所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于PROC rs2069912基因型的應答XIGRISTM而出現不良和嚴重不良事件頻率的邏輯斯蒂回歸統計比較。無治療時，TT組相對于CC組顯示了較少出血事件的趨勢(p＝0.098)。治療時，CT組相對于CC組顯示了顯著增多的不良出血事件(p＝0.044)。治療時，TT組相對于CC組顯示了較多不良出血事件的趨勢(p＝0.064)。治療時，TT組相對于CC組顯示了較多不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.087)。治療時，TT組相對于CC組顯示了較多嚴重不良事件的趨勢(p＝0.094)。治療時，CC/CT組相對于TT組顯示了減少嚴重不良事件的趨勢(p＝0.054)。
表50.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于隱性和絕對模式的PROC rs2069912的基因型+治療(XIGRISTM)的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎絕對模式(categorical model)＝CC；隱性模式＝TT)。



*如果SAE事件的單臂(arm)太小，則推翻假設的機率(power)太小，邏輯斯蒂回歸結果變得不可信。
注治療＝用XIGRISTM治療 表51采用精確檢驗法比較了基于PROC rs2069912基因型的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。在CT組中，與安慰劑個體相比，XIGRISTM治療個體具有顯著更多的不良出血事件(p＝0.02)。與安慰劑個體相比，TT組中XIGRISTM治療個體具有顯著更多的不良出血事件(p＝0.032)。與安慰劑個體相比，CC組中XIGRISTM治療個體具有較少不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.07)。與安慰劑個體相比，TT組中XIGRISTM治療個體具有顯著更多的嚴重不良出血事件(p＝0.025)。
表51.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于PROC rs2069912基因型和治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。


4.1.2PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于PROC rs2069912基因型的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表52顯示了經PROC rs2069912基因分型且APACHE II≥25的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。相對于TT安慰劑組(10.6％)，在TT XIGRISTM治療組(14.5％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于CC/CT XIGRISTM治療組(12.4％)，在CC/CT安慰劑組(17.4％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相對于TTXIGRISTM治療組(3.9％)，在TT安慰劑組(3％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的輕微降低。相反，相對于CC/CT XIGRISTM治療組(1.8)，在CC/CT安慰劑組(3.6％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。
表52.PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于PROC rs2069912基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。


表53顯示了APACHE II≥25的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于PROC rs2069912基因型的應答XIGRISTM而出現的不良和嚴重不良事件頻率的邏輯斯蒂回歸統計比較。安慰劑組中，CT組相對于CC組顯示出較少不良出血事件的趨勢(p＝0.067)。不用XIGRISTM治療時，TT組相對于CC組顯示出較少不良出血事件的趨勢(p＝0.062)。用XIGRISTM治療時，CT組相對于CC組顯示出較多不良出血事件的趨勢(p＝0.065)。用XIGRISTM治療時，TT組相對于CC組顯示出較多不良出血事件的趨勢(p＝0.056)。不用XIGRISTM治療時，CC/CT組相對于TT組顯示出較多嚴重不良事件的趨勢(p＝0.061)。用XIGRISTM治療時，CC/CT組相對于TT組顯示出較少嚴重不良事件的趨勢(p＝0.079)。
表53.PROWESS重度膿毒癥組群中所有APACHE II≥25個體基于隱性和絕對模式的PROC rs2069912的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎絕對模式＝CC；隱性模式＝TT)。


*如果SAE事件的單臂太小，則推翻假設的機率太小，邏輯斯蒂回歸結果變得不可信。
注治療＝以XIGRISTM治療 表54采用精確檢驗法比較了基于PROC rs2069912基因型的APACHE II≥25的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。與安慰劑個體相比，CT組在XIGRISTM治療個體中顯示出較多不良出血事件的趨勢(p＝0.077)。與安慰劑個體相比，TT組在XIGRISTM治療個體中具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.032)。與安慰劑個體相比，CT組在XIGRISTM治療個體中具有較多不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.094)。
表54.PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于PROC rs2069912基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。


4.1.3PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于PROC rs2069912基因型的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表55顯示了經PROC rs2069912基因分型且具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。相對于TT安慰劑組(10.7％)，在TTXIGRISTM治療組(13％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于CC/CT XIGRISTM治療組(9.1％)，在CC/CT安慰劑組(12.4％)中觀察到嚴重不良事件的增加。在TT安慰劑組(3.4％)和TT XIGRISTM治療組(2.7％)中嚴重不良血栓形成事件類似。相反，相對于CC/CT XIGRISTM治療組(1.2％)，在CC/CT安慰劑組(3.1％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。
表55.PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于PROC rs2069912基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。

表56顯示了具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于PROC rs2069912基因型的應答XIGRISTM而出現不良和嚴重不良事件頻率的邏輯斯蒂回歸統計比較。安慰劑組中，TT組相對于CC組顯示出較少不良出血事件的趨勢(p＝0.082)。用XIGRISTM治療時，CT組相對于CC組顯示出較多不良出血事件的趨勢(p＝0.084)。
表56.PROWESS重度膿毒癥組群中所有具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的個體基于隱性和絕對模式的PROC rs2069912的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎絕對模式＝CC；隱性模式＝TT)。


*如果SAE事件的單臂太小，則推翻假設的機率太小，邏輯斯蒂回歸結果變得不可信。
注治療＝用XIGRISTM治療 表57采用精確檢驗法比較了基于PROC rs2069912基因型的具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。CT組中，相對于安慰劑個體，XIGRISTM治療個體中具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.025)。，TT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體中具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.047)。CC/CT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有較多不良出血事件的趨勢(p＝0.082)。
表57.PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于PROC rs2069912基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。

4.2.1PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于SERPINE1rs7242基因型的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表58顯示了經SERPINE1 rs7242基因分型的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。相對于GG安慰劑組(9.2％)，在GG XIGRISTM治療組(15.2％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，在TT/GT安慰劑組(12.1％)和TT/GT XIGRISTM治療組(11.7％)觀察到嚴重不良事件之間只有極小的差異。在GG安慰劑組(2.1％)和GG XIGRISTM治療組(2.1％)之間沒有嚴重不良事件的差異。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(3.8％)，在TT/GT安慰劑組(1.6％)中觀察到嚴重不良出血事件的降低。相對于GG XIGRISTM治療組(3.4％)，在GG安慰劑組(2.1％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的降低。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(1.8％)，在TT/GT安慰劑組(3.3％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。
表58.PROWESS重度膿毒癥組群中安慰劑和治療(XIGRISTM)個體基于SERPINE1 rs7242基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據以事件數/個體數(分數)表示)。

表59顯示了邏輯斯蒂回歸統計表，比較了所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242基因型的應答XIGRISTM出現的不良和嚴重不良事件的頻率。在安慰劑組中，TT組相對于GG組顯示了較多不良出血事件的趨勢(p＝0.09)。
表59.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于隱性和絕對模式的SERPINE1 rs7242的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎絕對和隱性模式＝GG)。



注治療＝用XIGRISTM治療 表60顯示了所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體采用精確檢驗法的基于SERPINE1 rs7242基因型的不良和嚴重不良事件。GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體中具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.03)。TT/GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.049)。GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體顯示出較多嚴重不良出血事件的趨勢(p＝0.074)。TT/GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多嚴重不良出血事件(p＝0.022)。
表60.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于SERPINE1 rs7242基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。


4.2.2PROWESS重度膿毒癥組群中所有APACHE II≥25個體基于SERPINE1 rs7242基因型的不良結果發生率和對XIGRISTM的應答 表61顯示了經SERPINE1 rs7242基因分型且APACHE II≥25的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體的不良和嚴重不良事件。相對于GG安慰劑組(7.7％)，在GG XIGRISTM治療組(18.3％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(13％)，在TT/GT安慰劑組(15％)中觀察到嚴重不良事件的輕微增加。在GG安慰劑組(1.5％)和GG XIGRISTM治療組(1.4％)之間觀察到嚴重不良出血事件的極小差異。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(4.8％)，在TT/GT安慰劑組(1.0％)中觀察到嚴重不良出血事件的減少。相對于GGXIGRISTM治療組(5.6％)，在GG安慰劑組(1.5％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的減少。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(2.4％)，在TT/GT安慰劑組(3.8％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。
表61.PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于SERPINE1 rs7242基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。


表58顯示了邏輯斯蒂回歸統計，比較了APACHE II≥25的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE 1rs7242基因型的應答XIGRISTM而出現的不良和嚴重不良事件頻率。治療時，GT組相對于GG組顯示出較多不良事件的趨勢(p＝0.089)。在安慰劑組中，TT組相對于GG組顯示出較多不良出血事件的趨勢(p＝0.065)。用XIGRISTM治療時，GT組相對于GG組顯示出較少嚴重不良事件的趨勢(p＝0.061)。用XIGRISTM治療時，TT組相對于GG組顯示出較少嚴重不良事件的趨勢(p＝0.094)。用XIGRISTM治療時，TT/GT組相對于GG組顯示出較少嚴重不良事件的趨勢(p＝0.056)。
表62.PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于隱性和絕對模式的SERPINE1 rs7242的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎絕對和隱性模式＝GG)。


注治療＝用XIGRISTM治療 表63采用精確檢驗法比較了基于SERPINE1 rs7242基因型的PROWESS APACHE II≥25安慰劑個體和XIGRISTM治療個體中的不良和嚴重不良事件。GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.004)。TT/GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.042)。GG組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體顯示出較多嚴重不良事件的趨勢(p＝0.08)。GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體顯示出顯著較多的嚴重不良出血事件(p＝0.037)。TT/GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的嚴重不良出血事件(p＝0.012)。
表63.PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于SERPINE1 rs7242基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。


4.2.3PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于SERPINE1 rs7242的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表64顯示了經SERPINE1 rs7242基因分型且具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中的不良和嚴重不良事件。相對于GG安慰劑組(9.2％)，在GGXIGRISTM治療組(13.9％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(11.1％)，在TT/GT安慰劑組(12％)中觀察到嚴重不良事件的輕微增加。相對于GG XIGRISTM治療組(4.0％)，在GG安慰劑組(1.8％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的減少。相反，相對于TT/GT XIGRISTM治療組(1.7％)，在TT/GT安慰劑組(3.7％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。
表64.PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或兩種以上器官功能障礙(MOD≥2)的安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于SERPINE1rs7242基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。

表65顯示了邏輯斯蒂回歸統計，比較了具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242基因型的應答XIGRISTM而出現的不良和嚴重不良事件頻率。安慰劑組中，TT組相對于GG組顯示出較多不良出血事件的趨勢(p＝0.062)。用XIGRISTM治療時，GT組相對于GG組顯示出較多嚴重不良出血事件的趨勢(p＝0.055)。
表65.PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于隱性和絕對模式的SERPINE1 rs7242的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎絕對和隱性模式＝GG)。


注治療＝用XIGRISTM治療 表66采用精確檢驗法比較了基于SERPINE1 rs7242基因型的具有兩種或更多種器官功能障礙的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中的不良和嚴重不良事件。GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體，具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.007)。TT/GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.036)。GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的嚴重不良出血事件(p＝0.021)。TT/GT組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.033)。
表66.PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體中基于SERPINE1 rs7242基因型相對于治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。

4.3.1PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于SERPINE1rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表67顯示了所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良和嚴重不良事件。相對于NRGC安慰劑組(9.1％)，在NRGC XIGRISTM治療組(17.8％)中觀察到不良血栓形成事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(7.2％)，在IRGC XIGRISTM治療組(5.2％)中觀察到不良血栓形成事件的降低。相對于NRGC安慰劑組(5.2％)，在NRGC XIGRISTM治療組(19.2％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(13.8％)，在IRGC XIGRISTM治療組(10.5％)中觀察到嚴重不良事件的降低。相對于NRGC安慰劑組(1.3％)，在NRGC XIGRISTM治療組(5.5％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。相反，相對于安慰劑組(3.3％)，在IRGC XIGRISTM治療組(1.6％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的降低。
表67.PROWESS重度膿毒癥組群中安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。

表68顯示了邏輯斯蒂回歸統計，比較了所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的應答XIGRISTM而出現的不良和嚴重不良事件頻率。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出較少不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.062)。在安慰劑組內，IRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較多的嚴重不良事件(p＝0.049)。用XIGRISTM治療時，MRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較少的嚴重不良事件(p＝0.034)。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出顯著減少的嚴重不良事件(p＝0.006)。用XIGRISTM治療時，MRGC組相對于NRGC組顯示出較少嚴重不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.094)。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出較少嚴重不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.08)。
表68.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于隱性和絕對模式的SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎＝NRGC基因型組)。


*如果SAE事件的單臂太小，則推翻假設的機率太小，邏輯斯蒂回歸結果變得不可信。
注治療＝用XIGRISTM治療 由于固定的樣本大小，我們具有較小的推翻假設的機率。于是當我們具有太小數量的某些SAE事件時，邏輯斯蒂回歸不是檢驗差異的好工具。
表69采用精確檢驗法基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合比較了PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中的不良和嚴重不良事件。相對于安慰劑個體，MRGC組在XIGRISTM治療個體中具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.042)。相對于安慰劑個體，NRGC組在XIGRISTM治療個體中具有顯著較多的嚴重不良事件(p＝0.011)。
表69.PROWESS重度膿毒癥組群中所有個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。

4.3.2PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表70顯示了APACHE II≥25的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良和嚴重不良事件。相對于NRGC安慰劑組(7.9％)，在NRGC XIGRISTM組(27.3％)中觀察到不良血栓形成事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(8.7％)，在IRGC XIGRISTM治療組(7.3％)中觀察到不良血栓形成事件的降低。相對于NRGC安慰劑組(2.6％)，在NRGCXIGRISTM治療組(21.2％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(18.1％)，在IRGC XIGRISTM治療組(11.3％)中觀察到嚴重不良事件的降低。相對于NRGC安慰劑組(0％)，在NRGC XIGRISTM治療組(9.1％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(3.6％)，在IRGC XIGRISTM治療組(1.6％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的降低。
表70.PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。

表71顯示了邏輯斯蒂回歸統計，比較了APACHE II≥25的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的應答XIGRISTM而出現的不良和嚴重不良事件的頻率。用XIGRISTM治療時，MRGC組相對于NRGC組顯示出較少不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.065)。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較少的不良血栓形成事件(p＝0.05)。安慰劑組內，IRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較多的嚴重不良事件(p＝0.043)。用XIGRISTM治療時，MRGC組相對于NRGC組顯示出較少嚴重不良事件的趨勢(p＝0.055)。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較少的嚴重不良事件(p＝0.014)。
表71.對PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于隱性和絕對模式的SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎＝NRGC基因型組)。


*如果SAE事件的單臂太小，則推翻假設的機率太小，邏輯斯蒂回歸結果變得不可信。
注治療＝用XIGRISTM治療 表72采用精確檢驗法基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合比較了APACHE II≥25的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中不良和嚴重不良事件。NRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的不良出血事件(p＝0.028)。NRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有較多不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.054)。NRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的嚴重不良事件(p＝0.021)。IRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的嚴重不良出血事件(p＝0.029)。NRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有較多嚴重不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.095)。
表72.對PROWESS重度膿毒癥組群中APACHE II≥25的所有個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。


4.3.3PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良結局發生率和對XIGRISTM的應答 表73顯示了具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的不良和嚴重不良事件。相對于NRGC安慰劑組(6.8％)，在NRGC XIGRISTM治療組(17.3％)中觀察到不良血栓形成事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(6.9％)，在IRGCXIGRISTM治療組(4.7％)中觀察到不良血栓形成事件的降低。相對于NRGC安慰劑組(3.4％)，在NRGC XIGRISTM治療組(21.2％)中觀察到嚴重不良事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(11.8％)，在IRGCXIGRISTM治療組(9.9％)中觀察到嚴重不良事件的降低。相對于NRGC安慰劑組(0％)，在NRGC XIGRISTM治療組(5.8％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的增加。相反，相對于IRGC安慰劑組(2.9％)，在IRGCXIGRISTM治療組(1％)中觀察到嚴重不良血栓形成事件的降低。
表73.PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的安慰劑和治療(XIGRISTM)個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型的不良和嚴重不良事件發生率(數據表示為事件數/個體數(分數))。


表74顯示了邏輯斯蒂回歸統計，比較了具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的應答XIGRISTM而出現的不良和嚴重不良事件的頻率。用XIGRISTM治療相對于不治療顯示出較多不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.096)。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出較少不良血栓形成事件的趨勢(p＝0.058)。安慰劑組中，MRGC組相對于NRGC組顯示出較多嚴重不良事件的趨勢(p＝0.054)。安慰劑組中，IRGC組相對于NRGC組顯示出較多嚴重不良事件的趨勢(p＝0.076)。用XIGRISTM治療時，MRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較少的嚴重不良事件(p＝0.008)。用XIGRISTM治療時，IRGC組相對于NRGC組顯示出顯著較少的嚴重不良事件(p＝0.01)。
表74.對PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于隱性和絕對模式的SERPINE1rs7242和PROC rs2069912基因組組合的基因型+治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的邏輯斯蒂回歸(基礎＝NRGC基因型組)。


*如果SAE事件的單臂太小，則推翻假設的機率太小，邏輯斯蒂回歸結果變得不可信。
注治療＝用XIGRISTM治療 表75采用精確檢驗法基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合比較了具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的PROWESS安慰劑和XIGRISTM治療個體中不良和嚴重不良事件。IRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有較多不良出血事件(p＝0.084)。NRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的嚴重不良事件(p＝0.006)。IRGC組中，XIGRISTM治療個體相對于安慰劑個體具有顯著較多的嚴重不良出血事件(p＝0.048)。
表75.對PROWESS重度膿毒癥組群中具有兩種或更多種器官功能障礙(MOD≥2)的所有個體基于SERPINE1 rs7242和PROC rs2069912基因型組合的基因型相對治療(XIGRISTM)進行的不良和嚴重不良事件的精確檢驗。


權利要求
1.在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法，所述方法包括給予所述個體抗炎劑或抗凝劑，其中所述個體被確定為在一個或多個以下位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
2.選擇適于用抗炎劑或抗凝劑治療炎癥狀態的個體的方法，包括鑒定在一個或多個以下位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處具有改善應答基因型的個體的步驟rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684，其中對具有所述改善應答基因型的個體的鑒定預測了對用所述抗炎劑或抗凝劑治療所述炎癥狀態的增強的應答。
3.如權利要求1或2所述的方法，還包括確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
4.抗炎劑或抗凝劑在制備治療炎癥狀態的藥物中的用途，其中所治療的個體被確定為具有選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點的改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
5.抗炎劑或抗凝劑在制備治療亞組個體中炎癥狀態的藥物中的用途，其中所述亞組個體在如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
6.如權利要求4或5所述的用途，還包括確定所述個體rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
7.如權利要求1至6中任一項所述的方法或用途，還包括確定所述個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。
8.如權利要求1至6中任一項所述的方法或用途，還包括確定所述個體器官系統衰竭的數目，作為對個體風險的評估。
9.如權利要求7所述的方法或用途，其中所述個體的APACHE II評分在≥25時預示風險增加。
10.如權利要求8所述的方法或用途，其中2個或更多個器官系統衰竭預示個體風險增加。
11.如權利要求1至10中任一項所述的方法或用途，其中所述炎癥狀態選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺、腎、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化。
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法或用途，其中所述炎癥狀態選自SIRS；膿毒癥；重度膿毒癥和膿毒性休克。
13.如權利要求1至12中任一項所述的方法或用途，其中所述改善應答基因型選自如下的改善應答基因型、改善應答基因型組合或混合應答基因型組合的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。
14.如權利要求1至13中任一項所述的方法或用途，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
15.如權利要求1至14中任一項所述的方法或用途，其中所述抗炎劑或抗凝劑是屈曲可凈α(活化的)。
16.在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法，所述方法包括給予所述個體蛋白C或蛋白C樣化合物，其中所述個體被確定為在一個或多個以下位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態位點具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
17.增加蛋白C治療或蛋白C樣化合物治療有效性的可能性的方法，所述方法包括給予個體炎癥狀態治療劑量的所述蛋白C或蛋白C樣化合物，其中所述個體被確定為在如下位點的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態位點處具有改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
18.如權利要求16或17所述的方法，還包括確定所述個體rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
19.如權利要求16至18中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自SIRS；重度膿毒癥；膿毒癥和膿毒性休克。
20.如權利要求16至19中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態為重度膿毒癥。
21.如權利要求16至20中任一項所述的方法，其中所述蛋白C或蛋白C樣化合物是屈曲可凈α(活化的)。
22.如權利要求16至21中任一項所述的方法，其中所述個體的改善應答基因型針對rs7242和rs2069912確定。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述個體的改善應答基因型選自rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；和rs7242TT/rs2069912CC。
24.如權利要求16至23中任一項所述的方法，還包括確定所述個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述個體的APACHE II評分在≥25時預示風險增加。
26.商品化包裝，含有作為活性藥物成分的蛋白C或蛋白C樣化合物，連同它用于個體中炎癥狀態治療性或預防性處理的使用說明書，其中所處理的個體具有選自如下位點或與其連鎖不平衡的一個或多個多態位點的改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
27.如權利要求26所述的商品化包裝，其中所處理的個體還在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處具有改善應答基因型。
28.在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法，所述方法包括給予所述個體抗炎劑或抗凝劑，其中所述個體被確定為具有一個或多個以下位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
29.選擇適于用抗炎劑或抗凝劑治療炎癥狀態的個體的方法，包括鑒定具有一個或多個以下位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點及其組合的減弱嚴重不良事件基因型的個體的步驟rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684，其中對具有所述減弱嚴重不良事件基因型的個體的鑒定預測了對用所述抗炎劑或抗凝劑治療所述炎癥狀態的應答的增強。
30.抗炎劑或抗凝劑在制備治療炎癥狀態的藥物中的用途，其中所治療的個體具有選自一個或多個以下位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
31.抗炎劑或抗凝劑在制備治療亞組個體中炎癥狀態的藥物中的用途，其中所述亞組個體具有以下的一個或多個位點，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點及其組合的減弱嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
32.如權利要求28至31中任一項所述的方法或用途，還包括確定所述個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。
33.如權利要求28至32中任一項所述的方法或用途，還包括確定所述個體的器官系統衰竭的數目，作為對個體風險的評估。
34.如權利要求32所述的方法或用途，其中所述個體的APACHEII評分在≥25時預示風險增加。
35.如權利要求33所述的方法或用途，其中2個或更多個器官系統衰竭預示個體風險增加。
36.如權利要求28至35中任一項所述的方法或用途，其中所述炎癥狀態選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺、腎、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化。
37.如權利要求28至36中任一項所述的方法或用途，其中所述炎癥狀態選自SIRS；膿毒癥；重度膿毒癥；和膿毒性休克。
38.如權利要求28至37中任一項所述的方法或用途，其中所述減弱嚴重不良事件基因型選自以下的改善應答基因型、改善應答基因型組合或混合應答基因型組合的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242GT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CC；rs7242TT/rs2069912TT；rs7242GG/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682CT/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912CC；rs2070682CC/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912TT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178CT/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912CC；rs11178CC/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912TT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706AG/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912CC；rs2227706AA/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912TT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684AG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CC；rs2227684GG/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。
39.如權利要求28至38中任一項所述的方法或用途，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
40.如權利要求28至39中任一項所述的方法或用途，其中所述抗炎劑或抗凝劑是屈曲可凈α(活化的)。
41.鑒定具有一個或多個嚴重不良事件基因型的個體的方法，所述方法包括確定所述個體在一個或多個多態性位點處的基因型，其中所述基因型預示所述個體應答抗炎劑或抗凝劑給藥時具有嚴重不良事件的可能性增加，其中所述多態性位點選自如下位點的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點及其組合rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
42.如權利要求41所述的方法，其中所述嚴重不良事件基因型選自rs2069912TT；rs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA中的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態位點以及其組合。
43.如權利要求41或42所述的方法，其中所述嚴重不良事件基因型組合選自如下的一個或多個以及與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
44.如權利要求42至43中任一項所述的方法，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
45.如權利要求42至44中任一項所述的方法，還包括獲得針對所述個體的多態性序列信息。
46.如權利要求42至45中任一項所述的方法，其中采用來自所述個體的核酸樣品確定所述基因型。
47.如權利要求46所述的方法，還包括從所述個體獲得所述核酸樣品。
48.如權利要求42至47中任一項所述的方法，其中采用以下技術的一種或多種來確定所述基因型
(a)限制性片段長度分析；
(b)測序；
(c)微測序測定；
(d)雜交；
(e)侵入測定；
(f)基因芯片雜交測定；
(g)寡核苷酸連接測定；
(h)連接滾環擴增；
(i)5’核酸酶測定；
(j)聚合酶校對法；
(k)等位基因特異PCR；
(l)基質輔助激光解析離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜；
(m)連接酶鏈式反應測定；
(n)酶放大的電子傳遞；
(o)單堿基對延伸測定；以及
(p)閱讀序列數據。
49.如權利要求42至48中任一項所述的方法，其中所述個體為炎癥狀態危重個體。
50.如權利要求42至49中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺、腎、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化。
51.如權利要求42至50中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自SIRS；膿毒癥；重度膿毒癥；和膿毒性休克。
52.如權利要求42至51中任一項所述的方法，還包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一個或多個嚴重不良事件基因型或嚴重不良事件基因型組合。
53.在需要治療的個體中治療炎癥狀態的方法，所述方法包括不給予所述個體抗炎劑或抗凝劑，其中所述個體被確定為具有以下位點的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
54.選擇不以抗炎劑或抗凝劑治療的具有炎癥狀態的個體的方法，包括鑒定具有以下位點的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的嚴重不良事件基因型的個體的步驟rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684，其中對具有嚴重不良事件基因型的個體的鑒定預測了具有嚴重不良結局的可能性增加。
55.抗炎劑或抗凝劑在制備治療炎癥狀態的藥物中的用途，其中所治療的個體不具有選自以下的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點及其組合的嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
56.抗炎劑或抗凝劑在制備治療亞組個體中炎癥狀態的藥物中的用途，其中所述亞組個體不具有以下位點的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合的嚴重不良事件基因型rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
57.如權利要求53至56中任一項所述的方法或用途，還包括確定所述個體的APACHE II評分，作為對個體風險的評估。
58.如權利要求53至57中任一項所述的方法或用途，還包括確定所述個體器官系統衰竭的數目，作為對個體風險的評估。
59.如權利要求57所述的方法或用途，其中所述個體的APACHEII評分在≥25時預示風險增加。
60.如權利要求58所述的方法或用途，其中2個或更多個器官系統衰竭預示個體風險增加。
61.如權利要求53至60中任一項所述的方法或用途，其中所述炎癥狀態選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺、腎、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化。
62.如權利要求53至61中任一項所述的方法或用途，其中所述炎癥狀態選自SIRS；膿毒癥；重度膿毒癥；和膿毒性休克。
63.如權利要求53至62中任一項所述的方法或用途，其中所述嚴重不良事件基因型選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs2069912TT；rs7242GG；rs2070682CC；rs11178CC；rs2227706AA；rs2227684AA；rs7242GG/rs2069912TT；rs2070682CC/rs2069912TT；rs11178CC/rs2069912TT；rs2227706AA/rs2069912TT；rs2227684AA/rs2069912TT。
64.如權利要求53至63中任一項所述的方法或用途，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
65.如權利要求53至64中任一項所述的方法或用途，其中所述抗炎劑或抗凝劑是屈曲可凈α(活化的)。
66.鑒定具有一個或多個改善應答基因型的個體的方法，所述方法包括確定所述個體在一個或多個多態性位點處的基因型，其中所述基因型預示所述個體對抗炎劑或抗凝劑的應答，其中所述多態性位點選自以下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；和rs2227684。
67.如權利要求66所述的方法，還包括確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
68.如權利要求66所述的方法，其中所述改善應答基因型選自以下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；和rs2227684GG。
69.如權利要求67所述的方法，其中所述改善應答基因型選自以下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT和rs2227684GG/rs2069912CC。
70.如權利要求67至69中任一項所述的方法，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
71.如權利要求66至70中任一項所述的方法，還包括獲得針對所述個體的多態性序列信息。
72.如權利要求66至71中任一項所述的方法，其中采用來自所述個體的核酸樣品確定所述基因型。
73.如權利要求72所述的方法，還包括從所述個體獲得所述核酸樣品。
74.如權利要求66至73中任一項所述的方法，其中采用以下技術的一種或多種來確定所述基因型
(a)限制性片段長度分析；
(b)測序；
(c)微測序測定；
(d)雜交；
(e)侵入測定；
(f)基因芯片雜交測定；
(g)寡核苷酸連接測定；
(h)連接滾環擴增；
(i)5’核酸酶測定；
(j)聚合酶校對法；
(k)等位基因特異PCR；
(l)基質輔助激光解析離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜；
(m)連接酶鏈式反應測定；
(n)酶放大的電子傳遞；
(o)單堿基對延伸測定；以及
(p)閱讀序列數據。
75.如權利要求66至74中任一項所述的方法，其中所述個體為炎癥狀態危重個體。
76.如權利要求66至75中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺腎骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化。
77.如權利要求66至76中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自SIRS；膿毒癥；重度膿毒癥；和膿毒性休克。
78.如權利要求66至77中任一項所述的方法，還包括選擇性給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一個或多個改善應答基因型或改善應答基因型組合。
79.如權利要求66至78中任一項所述的方法，還包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體不具有一個或多個改善應答基因型或改善應答基因型組合。
80.選擇個體群來確定已知或疑似可用于治療炎癥狀態的候選藥物的功效的方法，所述方法包括確定以下的一個或多個多態性位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型并基于它們的基因型對個體進行分類rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684，其中所述基因型預示所述個體對所述候選藥物的應答。
81.如權利要求80所述的方法，還包括給予所述個體或亞組個體所述候選藥物，并確定每一個體從所述炎癥狀態中恢復的能力。
82.如權利要求81所述的方法，還包括基于所述個體的基因型比較個體對所述候選藥物的應答。
83.鑒定具有一個或多個風險基因型的個體的方法，所述方法包括確定所述個體在一個或多個多態性位點處的基因型，其中所述基因型預示個體從炎癥狀態中恢復的能力，其中所述多態性位點選自以下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
84.如權利要求83所述的方法，還包括確定所述個體在rs2069912處或與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點處的基因型。
85.如權利要求83所述的方法，其中所述風險基因型選自如下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG和rs2227684GG；。
86.如權利要求84所述的方法，其中所述風險基因型選自如下組合的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT和rs2227684GG/rs2069912CC。
87.如權利要求83至86中任一項所述的方法，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自一個或多個表1B中列出的多態性位點。
88.鑒定具有一個或多個減弱嚴重不良事件基因型的個體的方法，所述方法包括確定所述個體在一個或多個多態性位點處的基因型，其中所述基因型預示所述個體應答抗炎劑或抗凝劑給藥時具有嚴重不良事件的可能性減小，其中所述多態性位點選自如下的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合rs2069912；rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706和rs2227684。
89.如權利要求88所述的方法，其中所述減弱嚴重不良事件基因型選自以下的一個或多個，與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點以及其組合rs2069912CT；rs2069912CC；rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG和rs2227684GG。
90.如權利要求88或89所述的方法，其中所述減弱嚴重不良事件基因型組合選自以下的一個或多個以及與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT 和rs2227684GG/rs2069912CC。
91.如權利要求88至90中任一項所述的方法，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自表1B中列出的一個或多個多態性位點。
92.如權利要求88至91中任一項所述的方法，還包括獲得針對所述個體的多態性序列信息。
93.如權利要求88至92中任一項所述的方法，其中采用來自所述個體的核酸樣品確定所述基因型。
94.如權利要求93所述的方法，還包括從所述個體獲得所述核酸樣品。
95.如權利要求88至94中任一項所述的方法，其中采用以下技術的一種或多種確定所述基因型
(a)限制性片段長度分析；
(b)測序；
(c)微測序測定；
(d)雜交；
(e)侵入測定；
(f)基因芯片雜交測定；
(g)寡核苷酸連接測定；
(h)連接滾環擴增；
(i)5’核酸酶測定；
(j)聚合酶校對法；
(k)等位基因特異PCR；
(l)基質輔助激光解析離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜；
(m)連接酶鏈式反應測定；
(n)酶放大的電子傳遞；
(o)單堿基對延伸測定；以及
(p)閱讀序列數據。
96.如權利要求88至95中任一項所述的方法，其中所述個體為炎癥狀態危重個體。
97.如權利要求88至96中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自膿毒癥，敗血病，肺炎，膿毒性休克，全身炎癥反應綜合征(SIRS)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性肺損傷，吸入性肺炎，感染，胰腺炎，菌血癥，腹膜炎，腹部膿腫，創傷引起的炎癥、手術引起的炎癥，慢性炎性疾病，缺血，器官或組織的缺血-再灌注損傷，疾病引起的組織損傷，化療或放療引起的組織損傷，以及對吞下的、吸入的、輸注的、注射的或輸送的物質的反應，血管球性腎炎，腸感染，機會感染，以及針對經歷大手術或透析的個體，免疫受損個體，使用免疫抑制劑的個體，患有HIV/AIDS的個體，患有疑似心內膜炎的個體，發熱個體，不明原因發熱個體，囊性纖維化個體，糖尿病個體，慢性腎衰竭個體，急性腎衰竭、少尿癥個體，急性腎功能障礙、血管球性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死(ATN)個體，個體，支氣管擴張個體，慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、肺氣腫或哮喘個體，發熱性嗜中性粒細胞減少癥個體，腦膜炎個體，膿毒性關節炎個體，尿路感染個體，壞死性筋膜炎個體，其它疑似A組鏈球菌感染個體，進行過脾切除術的個體，復發性或疑似腸球菌感染個體，其它與感染風險增加相關的醫學和手術狀況，革蘭氏陽性膿毒癥，革蘭氏陰性膿毒癥，培養物陰性膿毒癥，真菌性膿毒癥，腦膜炎球菌血癥，泵后綜合征，心臟頓抑綜合征，心肌梗死，中風，充血性心力衰竭，肝炎，會厭炎，大腸桿菌0157:H7，瘧疾，氣性壞疽，中毒休克綜合征，子癇前期，子癇，HELLP綜合征，分枝桿菌肺結核，間質性漿細胞肺炎，利什曼病，溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減小性紫癜，登革出血熱，盆腔炎性疾病，軍團菌，萊姆病，A型流感，埃-巴二氏病毒，腦炎，炎性疾病和自身免疫包括類風濕性關節炎，骨關節炎，進行性系統硬化，系統性紅斑狼瘡，炎性腸病，先天性肺纖維化，肉樣瘤病，過敏性肺炎，系統性血管炎，韋格納肉芽腫，包括心臟、肝臟、肺、腎、骨髓的移植，移植物抗宿主病，移植排斥，鐮狀細胞貧血癥，腎病綜合征，諸如OKT3的藥物的毒性，細胞因子療法，以及肝硬化。
98.如權利要求88至97中任一項所述的方法，其中所述炎癥狀態選自SIRS；膿毒癥；重度膿毒癥；和膿毒性休克。
99.如權利要求88至98中任一項所述的方法，還包括選擇性給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一個或多個減弱嚴重不良事件基因型或減弱嚴重不良事件基因型組合。
100.如權利要求88至98中任一項所述的方法，還包括選擇性不給予抗炎劑或抗凝劑，其中個體具有一個或多個嚴重不良事件基因型或嚴重不良事件基因型組合。
101.約10個至約400個核苷酸的兩種或更多種寡核苷酸或肽核酸，其與人靶序列、所述靶序列的互補序列或所述靶序列的RNA等同物中含有的序列特異雜交，并且其中所述寡核苷酸或肽核酸適合于確定所述靶序列中是否存在選自如下的多態性位點或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點的兩種或更多種改善應答基因型rs7242；rs2070682；rs11178；rs2227706；rs2227684和rs2069912。
102.如權利要求101所述的寡核苷酸或肽核酸，其中所述改善應答基因型選自以下的一個或多個或者與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點rs7242GT；rs7242TT；rs2070682CT；rs2070682TT；rs11178CT；rs11178TT；rs2227706AG；rs2227706GG；rs2227684AG；rs2227684GG；rs7242GT/rs2069912CC；rs7242GT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CT；rs7242TT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CC；rs2070682CT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CT；rs2070682TT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CC；rs11178CT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CT；rs11178TT/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CC；rs2227706AG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CT；rs2227706GG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CC；rs2227684AG/rs2069912CT；rs2227684GG/rs2069912CT；和rs2227684GG/rs2069912CC。
103.如權利要求101或102所述的寡核苷酸或肽核酸，其中所述與其連鎖不平衡的一個或多個多態性位點選自一個或多個表1B中列出的多態性位點。
104.兩種或更多種寡核苷酸或肽核酸，選自
(a)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO1的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(b)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO1的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO1的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(c)高嚴緊條件下與包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子雜交但不與包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(d)高嚴緊條件下與包含在201位具有T的SEQ ID NO2的核酸分子雜交但不與包含在201位具有C的SEQ ID NO2的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(e)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO3的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(f)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO3的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO3的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(g)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(h)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO4的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO4的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(i)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO5的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(j)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO5的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO5的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(k)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(l)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO6的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO6的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(m)高嚴緊條件下與包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子雜交但不與包含在468位具有A的SEQ ID NO7的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(n)高嚴緊條件下與包含在468位具有A的SEQ ID NO7的核酸分子雜交但不與包含在468位具有G的SEQ ID NO7的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(o)高嚴緊條件下與包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子雜交但不與包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(p)高嚴緊條件下與包含在709位具有T的SEQ ID NO8的核酸分子雜交但不與包含在709位具有C的SEQ ID NO8的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(q)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO9的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(r)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO9的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO9的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(s)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO10的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(t)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO10的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO10的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(u)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(v)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO11的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO11的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(w)高嚴緊條件下與包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子雜交但不與包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(x)高嚴緊條件下與包含在256位具有T的SEQ ID NO12的核酸分子雜交但不與包含在256位具有C的SEQ ID NO12的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(y)高嚴緊條件下與包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子雜交但不與包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(z)高嚴緊條件下與包含在201位具有A的SEQ ID NO13的核酸分子雜交但不與包含在201位具有G的SEQ ID NO13的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(aa)高嚴緊條件下與包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子雜交但不與包含在201位具有C的SEQ ID NO14的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(bb)高嚴緊條件下與包含在201位具有C的SEQ ID NO14的核酸分子雜交但不與包含在201位具有G的SEQ ID NO14的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(cc)高嚴緊條件下與包含在501位具有C的SEQ ID NO15的核酸分子雜交但不與包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(dd)高嚴緊條件下與包含在501位具有T的SEQ ID NO15的核酸分子雜交但不與包含在501位具有C的SEQ ID NO15的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(ee)高嚴緊條件下與包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子雜交但不與包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(ff)高嚴緊條件下與包含在201位具有T的SEQ ID NO16的核酸分子雜交但不與包含在201位具有C的SEQ ID NO16的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(gg)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO17的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(hh)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO17的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO17的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(ii)高嚴緊條件下與包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子雜交但不與包含在980位具有T的SEQ ID NO18的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(jj)高嚴緊條件下與包含在980位具有T的SEQ ID NO18的核酸分子雜交但不與包含在980位具有G的SEQ ID NO18的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(kk)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(ll)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO19的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO19的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(mm)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO20的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(nn)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO20的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO20的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(oo)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO21的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(pp)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO21的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO21的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(qq)高嚴緊條件下與包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子雜交但不與包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(rr)高嚴緊條件下與包含在301位具有G的SEQ ID NO22的核酸分子雜交但不與包含在301位具有A的SEQ ID NO22的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(ss)高嚴緊條件下與包含在301位具有C的SEQ ID NO23的核酸分子雜交但不與包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(tt)高嚴緊條件下與包含在301位具有T的SEQ ID NO23的核酸分子雜交但不與包含在301位具有C的SEQ ID NO23的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸；
(uu)能夠在高嚴緊條件下與包含給定多態性的第一等位基因的核酸分子雜交而不能夠在高嚴緊條件下與包含所述給定多態性的第二等位基因的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸，所述給定多態性選自表1D中列出的多態性；以及
(vv)能夠在高嚴緊條件下與包含給定多態性的第二等位基因的核酸分子雜交而不能夠在高嚴緊條件下與所述給定多態性的第一等位基因的核酸分子雜交的寡核苷酸或肽核酸，所述給定多態性選自表1D中列出的多態性。
105.附著于固體支持物的寡核苷酸或肽核酸陣列，所述陣列包含兩種或更多種權利要求104中所述的寡核苷酸或肽核酸。
106.包含兩種或更多種寡核苷酸或肽核酸的可尋址采集品的組合物，所述兩種或更多種核苷酸或肽核酸主要由SEQ ID NO1-23中列出的兩種或更多種核酸分子或其互補物、片段、變體或類似物組成。
107.如權利要求101至106中任一項所述的寡核苷酸或肽核酸，還包含以下的一種或多種可檢測的標簽；淬滅劑；遷移修飾劑；位于所述靶序列5′或3′或所述靶序列5′和3′的相鄰非靶序列。
全文摘要
基于單獨或組合的SERPINE1和/或PROC中的多態性治療炎癥狀態和預測個體結局的方法、寡核苷酸陣列等，其中該治療方法包括給予個體抗炎劑或抗凝劑，其中所述個體被確定為具有改善應答基因型或組合。
文檔編號C12N15/57GK101688327SQ200880012061
公開日2010年3月31日 申請日期2008年2月18日 優先權日2007年2月16日
發明者凱思·R·沃利, 詹姆士·A·拉塞爾, 阿西姆·薩洛什·西蒂奎, 安東尼·戈登, 馬克·D·威廉斯, 威廉·路易斯·瑪西亞斯, 桑德拉·克羅斯科爾克伍德 申請人:不列顛哥倫比亞大學, 天狼星基因公司