長(zhǎng)期體重維持的制作方法

專利名稱：：長(zhǎng)期體重維持的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及體重維持的領(lǐng)域，更具體地涉及人長(zhǎng)期體重維持的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：逐漸提高的肥胖癥發(fā)病率是發(fā)達(dá)國(guó)家中公認(rèn)的醫(yī)療問(wèn)題。肥胖癥是大量疾病的主要因素，所述疾病包括冠心病、高血壓、非胰島素依賴型糖尿病、肺功能障礙(pulmonarydysfunction)、骨關(guān)節(jié)炎和某些類型的癌癥。肥胖癥發(fā)生于能量攝入和能量消耗之間的平衡朝向正能量平衡遷移時(shí)。肥胖癥可以被分類為輕度(超重20-30%)、中度(超重30-60。％)或嚴(yán)重(超重>60%)病癥。肥胖癥伴隨著大量健康危害。其可損傷心和肺二者的功能，擾亂內(nèi)分泌功能并引起情緒問(wèn)題。高血壓、葡萄糖耐量降低型和非胰島素依賴型糖尿病以及高膽固醇血癥，是在超重個(gè)體中比正常體重個(gè)體中更常見(jiàn)的病癥。因此，肥胖癥可助長(zhǎng)在患有例如高血壓、中風(fēng)、II型糖尿病、一些類型的癌癥、膽囊疾病和缺血性心臟病的個(gè)體中的發(fā)病率和死亡率。已知中度和嚴(yán)重肥胖會(huì)提高死亡率。結(jié)腸和直腸癌是頻繁發(fā)生于肥胖男性中的疾病，而肥胖女性?；加凶訉m內(nèi)膜癌或膽囊癌。另外，人們已經(jīng)意識(shí)到超重的增加幾乎總會(huì)導(dǎo)致心理問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題的增加。肥胖癥的治療是有益的，因?yàn)轶w重減少降低了死亡率和發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)。即便是適度的體重減輕也已經(jīng)導(dǎo)致有益的健康效應(yīng)。已知通過(guò)減少能量攝入和/或提高能量消耗，或促進(jìn)脂肪氧化來(lái)達(dá)成體重減輕。(Clinicalguidelinesontheidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults-Theevidencereport.NIH.Obes.Res.1998;6(suppl):51S-209S)。用于減輕體重的第一個(gè)有效方法是減少能量攝入，即食物攝入。這事實(shí)上只有通過(guò)飲食治療才是可能的，因?yàn)椴荒芡ㄟ^(guò)藥物或手術(shù)安全地獲得食物吸收不良。飲食治療必須由減重食譜和維持食譜組成。在令人滿意的體重減輕后，能量供應(yīng)必須被緩慢提高，直到體重在對(duì)患者是有營(yíng)養(yǎng)的和可接受的食物供應(yīng)水平上被穩(wěn)定為止。長(zhǎng)期食譜的重要性可從下述事實(shí)中看到只有10-20%的患者能夠維持他們所獲得的降低的體重。其次，體力活動(dòng)的增加會(huì)導(dǎo)致增加的能量消耗并因此導(dǎo)致負(fù)能量平衡。然而，為了獲得顯著的體重減輕，需要每天數(shù)小時(shí)的體力活動(dòng)。因此，單獨(dú)的體力活動(dòng)在肥胖癥治療中作用較小，盡管它是其它種類治療的非常重要的補(bǔ)充。體力活動(dòng)也能夠?qū)е驴s小飲食治療(其包含能量限制)伴隨的能量消耗的減少。藥物可以單獨(dú)或與飲食治療和/或增加的體力活動(dòng)組合用于肥胖癥的治療中。肥胖癥治療中使用的藥物主要是降低食欲的藥物和/或生熱藥物。降低食欲的藥物主要通過(guò)減少能量攝入顯示它們的作用。食物消耗的減少是藥物作用于涉及食欲調(diào)節(jié)的大腦遞質(zhì)系統(tǒng)的結(jié)果。這些藥物的作用被假定為是通過(guò)下丘腦在多個(gè)位點(diǎn)介導(dǎo)的。所述作用可以通過(guò)腎上腺素途徑或5-羥色胺途徑或血清素途徑或其組合來(lái)顯示。無(wú)論涉及哪種系統(tǒng)，最后的結(jié)果是飽滿感中心的刺激，最后是進(jìn)食中心(feedingcentre)活性的同時(shí)降低，這導(dǎo)致了受抑制的食欲。已知的降低食欲的試劑的例子為例如麻黃堿、苯丙醇胺、苯異丙胺和芬氟拉明(fenfluramine)。肥胖癥治療中的生熱藥物目前被廣泛認(rèn)為具有有效的治療價(jià)值，并且在最近數(shù)年間，對(duì)探索新的生熱化合物存在越來(lái)越多的興趣。所述興趣主要涉及被廣泛接受的下述建議肥胖癥可以被遺傳確定。負(fù)責(zé)可能發(fā)生肥胖癥的遺傳缺陷涉及肥胖人類的生熱缺陷(即代謝系統(tǒng)中的缺陷)(Dulloo,A.andD.S.Miller(1989)Nutrition5:7-9)。盡管生熱缺陷的本質(zhì)尚未完全闡明，但是存在值得注意的證據(jù)，所述證據(jù)指向交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)(sympatoadrenalsystem)的有缺陷的反應(yīng)性(Astrup,A.V.(1989).Nutrition5:703)。Dulloo&Miller(1989)Nutrition5:7-9)提出肥胖人類的生熱缺陷涉及降低的去甲腎上腺素釋放而不是對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的不敏感。因此模擬交感神經(jīng)系統(tǒng)活性并提高代謝速率的藥物提供了用于肥胖癥治療的可觀的治療潛力。本文使用術(shù)語(yǔ)"生熱"旨在表示熱的生產(chǎn)，特別是通過(guò)生理過(guò)程。于是生熱藥物是能夠誘導(dǎo)人或動(dòng)物體內(nèi)生理產(chǎn)熱和/或脂肪氧化的藥物。盡管能夠獲得大量成功的體重減輕方法，但是長(zhǎng)期體重維持仍然是個(gè)問(wèn)題。ElfhagandRossner(ObesityReviews(2005)6，67-85)綜述了大量與體重減輕后成功的體重維持相關(guān)的因素并做出結(jié)論減輕體重的內(nèi)部動(dòng)機(jī)、社會(huì)支持、更好的心理應(yīng)對(duì)策略和把握生活壓力的能力、自我效能(self-efficacy)、'自主性、生活中的承擔(dān)責(zé)任能力和總體心理強(qiáng)度和穩(wěn)定性是確定患者能否在故意的體重減輕后維持其體重的主要因素。鼓勵(lì)患者發(fā)現(xiàn)他們非常獨(dú)特的個(gè)人解決方案和內(nèi)部能力。難以維持想要的體重的原因通常是由于下述事實(shí)在人受試者中，基礎(chǔ)代謝率(BMR)在體重減輕期間降低，這可能是由于無(wú)脂肪重量、脂肪重量的減少和更低的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。該作用在肥胖癥患者中可尤其重要。基礎(chǔ)代謝率的meta分析顯示從前的肥胖癥患者具有與無(wú)肥胖癥者相比3-5%顯著更低的BMR和高出五倍的具有低BMR的風(fēng)險(xiǎn)(Astrupetal.,(1999)Am.J.Clin.Nutr.55:14-21)。藥物研究已經(jīng)致力于該問(wèn)題，最近發(fā)現(xiàn)藥物西布曲明(Sibutramine)不僅對(duì)食欲降低提供作用，而且能夠成功地在故意的體重減輕后提高能量消耗。使用更高計(jì)量的西布曲明時(shí)，在正常體重的男性受試者中觀察到急性的生熱作用(Hansenetal.(1998)Am.J.Clin.Nutr.68:1180-1186)，而更低的慢性劑量的西布曲明不提高能量消耗，而是對(duì)于降低的能量攝入和體重減輕時(shí)所觀察到的能量代謝正常降低具有解脫抑制的作用(Hansenetal.,(1999)Int.J.Obes.23:1016-1024)。西布曲明是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，并被NationalInstituteofClinicalExcellence(NICE)推薦用于在下述患者中治療肥胖癥，所述患者具有超過(guò)30kg/m2的BMI或存在肥胖癥相關(guān)疾病且有超過(guò)27kg/m2的BMI(NICE.(2001)GuidanceoftheuseofSibutraminefortheTreatmentofObesityinAdults.TechnologyAppraisalGuidance-No31.NationalInstituteforClinicalExcellence,London)。在最近的歐洲試驗(yàn)(Jamesetal.,(2000)Lancet,356:2119陽(yáng)2125)中，在使用西布曲明的6個(gè)月連續(xù)周期后，將達(dá)到5%體重減輕的患者隨機(jī)化，以繼續(xù)使用西布曲明或接受安慰劑。在18個(gè)月后，與42%的對(duì)照柑比，69%的使用西布曲明的患者維持了該適度的5%減輕。然而，西布曲明可引起血壓和脈搏的增加(作為擬交感神經(jīng)藥作用)并因此不適用于高血壓患者。在血壓正常的患者中，用西布曲明治療至少可在有限的周期達(dá)到適度的體重減輕。西布曲明也引起大量副作用，所述副作用包括便秘、口干燥、血壓升高、頭疼、心率提高和失眠(http:〃www.meridia.net/index.cfmact=consumer—safety)。大量的其它藥物已經(jīng)被建議用于解決體重減輕后的體重維持問(wèn)題。通過(guò)刺激5-HT分泌以及抑制5-HT再攝取來(lái)起作用的藥物芬氟拉明(fenfluramine)和地塞米松芬氟拉明(dex-fenfluramine)在發(fā)現(xiàn)它們的使用與心臟瓣膜異常相關(guān)后被撤回(Connollyetal.，(1997)NewEnglandJournalofMedicine,337:581-588)。奧利斯特(Orlistat)通過(guò)與胃腸酯酶結(jié)合而局部作用于腸，以抑制脂肪吸收。進(jìn)餐時(shí)或進(jìn)餐后1小時(shí)使用奧利斯特的患者在其糞便中排泄出他們消化的膳食脂肪的約三分之一，從而降低了卡路里攝入。因此，他們可能在油膩的進(jìn)餐后具有腸胃氣脹和討厭的糞便。試驗(yàn)顯示與安慰劑的5%相比，奧利斯特也能夠在1年達(dá)到9%的輕度體重減輕，并可在使用的第二年減緩體重的恢復(fù)(Yanovski&Yanovski(2002),NewEnglandJournalofMedicine,346:591-602)。然而，奧利斯特僅被許可使用2年，并且在第二年效率更低。總而言之，仍然存在對(duì)生熱活性組合物的需要，所述生熱活性組合物能夠增強(qiáng)人體的能量消耗，從而幫助在體重減輕后維持體重。不具有上述副作用的藥物活性組合物會(huì)是尤其有益的。
發(fā)明內(nèi)容令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)甘油三酯油(其在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量)和乳化劑(優(yōu)選食物乳化劑)的混合物能夠有效地被用于在體重減輕后維持體重。這類組合物顯示在體重減輕后提高靜止能量消耗，有助于減輕脂肪重量和提高無(wú)脂肪重量。因此本發(fā)明涉及包含甘油三酯油(其在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量)和乳化劑的混合物制備用于提高能量消耗(例如靜止能量消耗)的藥物活性組合物的用途。本發(fā)明還涉及主要由甘油三酯油(其在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量)和乳化劑組成的混合物制備用于提高能量消耗(例如靜止能量消耗)的藥物活性組合物的用途。這類混合物當(dāng)然可額外地含有著色劑、抗氧化劑等。本發(fā)明還涉及甘油三酯油(其在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量)和乳化劑的混合物制備用于獲得生熱效應(yīng)的藥物活性組合物的用途。這類用途對(duì)在體重減輕周期后維持體重是尤其有利的。本發(fā)明因此涉及甘油三酯油(其在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量)和乳化劑的混合物制備用于在體重減輕后維持體重的藥物活性組合物的用途。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)"體重維持"或"維持體重減輕"意味著將近似的體重減輕的結(jié)果維持至少18周的周期，所述體重減輕的結(jié)果可由治療介入或通過(guò)個(gè)人自身的努力完成。更特別地，術(shù)語(yǔ)"體重減輕"是指達(dá)到占最初體重或基線體重至少2%(例如3%、4%、5%、7%、10%或甚至15%)的體重減輕。當(dāng)體重減輕周期結(jié)束后18周時(shí)體重恢復(fù)(作為體重減輕的百分比)不超過(guò)35%(例如30%、25%、20%或甚至15%或更少)時(shí)，可以認(rèn)為維持了體重減輕?；蛘?，體重減輕也可以被表達(dá)為減少了2個(gè)或更多的體重指數(shù)(BMI)點(diǎn)，而當(dāng)體重減輕周期結(jié)束后18周時(shí)BMI的恢復(fù)(作為BMI減少的百分比)少于35%(例如30%、25%、20%或甚至15%或更少)時(shí)，可以認(rèn)為維持了體重。可用于本發(fā)明的混合物有利地是水包油乳液。在該申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"水包油乳液"表示液體油分散體以及固體脂肪分散體，其為懸浮液。甘油三酯油的量(wt%)可根據(jù)預(yù)期的應(yīng)用和本文中教導(dǎo)的甘油三酯油的本性和特征而變化?？梢灶A(yù)期根據(jù)本發(fā)明的組合物含有5wt%、10wt%、15Wt%、20wt%、30wt%、40wt%或甚至60wt%或更多的甘油三酯油直到最大的分散度，即仍然有水連續(xù)相時(shí)。短語(yǔ)"在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量"表示在環(huán)境溫度到體溫的整個(gè)區(qū)間內(nèi)應(yīng)當(dāng)有固體含量。"固體脂肪含量"的意義是技術(shù)人員已知的，并可使用例如由www.minispec.com/applications/solid—fat—content.html提{共的禾示7隹方、法領(lǐng)lj定。換言之，該術(shù)語(yǔ)表示在體溫下應(yīng)當(dāng)至少存在殘余的并可檢測(cè)的固體脂肪含量。殘余的并可檢測(cè)的固體脂肪含量可以在多于O.l%(例如0.5%、1%、2%、3%、5%、10%或更多)的范圍內(nèi)。固體脂肪含量可以通過(guò)BenchtopNMR使用ISO8292或IUPAC2.150方法測(cè)定。這些方法產(chǎn)生烙融曲線，從所述熔融曲線能夠容易地確定給定的甘油三酯油在環(huán)境溫度到體溫的范圍內(nèi)是否具有固體脂肪含量。環(huán)境溫度被用于表示根據(jù)本發(fā)明使用組合物時(shí)溫度約為室溫。通常其為約2(TC，例如18、19、20、21或22。C。體溫在物種和物種間有輕微差異；本文中該術(shù)語(yǔ)被用于表示待治療的人個(gè)體的體溫。通常其為約37°C，例如36、36.5、37、37.5、38、38.5或39°C。本發(fā)明尤其適用于在超重或肥胖個(gè)體中維持體重減輕。就實(shí)踐目的而言，被普遍認(rèn)可的是如果體重超出"理想體重"則存在超重，而如果體重超出"理想體重"20%或更多則存在肥胖癥。人的理想體重可以根據(jù)MetropolitanHeightandWeightTable作為適中骨架個(gè)體(medium-frameindividual)范圍的中點(diǎn)來(lái)定義。本文使用術(shù)語(yǔ)"甘油三酯"表示三?；视?，其為被三個(gè)脂肪酸酯化的甘油。所述混合物或水包油乳液的甘油三酯油可以是在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量的任何甘油三酯材料。甘油三酯油由固體脂肪含量百分比定義，所述固體脂肪含量百分比由IUPACmethodno.2.150,7thedition中所述的NMR系列測(cè)量測(cè)定。甘油三酯油優(yōu)選地是糖果用脂肪，例如棕櫚油、可可脂或其它。合適的甘油三酯油的其它例子為霧冰草脂(illipebutter)、乳木果油(sheabutter)、燭果油(kokumbutter)、婆羅雙樹油(salbutter)或具有類似固體脂肪含量或熔融范圍的其它天然油或其級(jí)分。這類油的其它例子為經(jīng)氫化或部分氫化的豆油、菜籽油、棉籽油和葵花子油或其級(jí)分。甘油三酯油也可以是合成的或半合成的。術(shù)語(yǔ)"糖果用脂肪(confectionaryfat)"是指用于糖果應(yīng)用的特殊脂肪并且是本領(lǐng)域已知的?？煽芍窃摲N類已知的最佳代表，糖果用脂肪通常也被稱作可可脂備選物(altemative)或可可脂等價(jià)物(equivalent)，有時(shí)也被稱作可可脂替代物(replacer)或可可脂取代物(substitute)。術(shù)語(yǔ)合成或半合成表示不是完全天然的和/或通過(guò)化學(xué)合成獲得的物質(zhì)。本發(fā)明特別涉及下述組合物的用途，其中所述組合物中甘油三酯油包含棕櫚油的級(jí)分。該棕櫚油級(jí)分可得自商業(yè)棕櫚油，其可以被分餾為合適甘油三酯的特定混合物，其以主要是分別為甘油的棕櫚酸酯、油酸酯、亞油酸酯和硬脂酸酯的組合為基礎(chǔ)。因此，用于本發(fā)明中的優(yōu)選的脂肪酸選自由棕櫚酸、油酸、亞油酸和硬脂酸組成的組。進(jìn)一步更優(yōu)選的組合物包括選自由棕櫚酸、油酸、亞油酸和硬脂酸組成的組的至少兩種脂肪酸。當(dāng)使用20-80%(例如30-70%)的選自棕櫚酸和硬脂酸的脂肪酸，和使用80-20%(例如70-30%)的選自油酸和亞油酸的脂肪酸時(shí)，達(dá)到尤其好的結(jié)果。應(yīng)當(dāng)注意的是這些量不必須相加為100%，即它們不必須排除其它脂肪酸(如月桂酸)的存在。甘油三酯油可含有按重量計(jì)至少90%的甘油三酯，例如按重量計(jì)多于95%。棕櫚油級(jí)分中甘油三酯的含量可以是按重量計(jì)99%或更多。純度可以通過(guò)常規(guī)色譜方法檢測(cè)，例如薄層色譜或高效液相色譜。就藥物目的使用時(shí)，優(yōu)選乳液中使用的甘油三酯油是純凈的并且不含不想要的污染物。任何乳化劑可以用于本發(fā)明中；然而，優(yōu)選食物乳化劑。食物乳化劑是通常用于食物應(yīng)用的乳化劑，并通常是由親水和親脂部分組成的酯。一般而言，親脂部分包含硬脂酸、棕櫚酸、油酸或亞油酸或所述脂肪酸的組合。親水部分通常包含羥基、羧基或氧乙烯基。食品級(jí)乳化劑家族的例子為卵磷脂、甘油單酯和甘油二酯、丙二醇單酯、乳酰化的酯、多聚甘油酯、山梨糖醇酯、乙氧基化酯、琥珀?；孽ァ⒐狨?、乙?；母视蛦熙ズ透视投ァ⒘姿峄母视蛦熙ズ透视投ズ驼崽酋?。將油與合適的食物或食物制品混合時(shí)也可以獲得甘油三酯油的乳液，這利用了所述食物或食物制品的固有乳化作用特性。根據(jù)本發(fā)明的食物乳液可能能夠乳化按重量計(jì)20%的甘油三酯油，優(yōu)選按重量計(jì)多于40%的甘油三酯油，得到仍然是液體的乳液，從而便于加工食物制品，所述食物制品中可摻入所述乳液。本發(fā)明優(yōu)選的乳化劑是卵磷脂，例如從蛋黃、乳、豆油、葵花子油和菜籽油中生產(chǎn)的凝集素，其由主要為磷脂類(例如磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺)的混合物組成。卵磷脂在本文上下文中是指所述磷脂的粗混合物，其通過(guò)對(duì)起始材料脫膠(degimmiiiig)獲得并可作為食物乳化劑從商業(yè)途徑獲得。尤其優(yōu)選的乳化劑是基于半乳糖脂的乳化劑。半乳糖脂屬于糖脂類，其公知為植物細(xì)胞膜的組成成分。其中最重要的種類含有與甘油二酯通過(guò)糖苷鍵連接的一個(gè)到四個(gè)糖。兩個(gè)最豐富的種類分別含有一個(gè)和兩個(gè)半乳糖單元，其最常用的名稱和縮寫是單半乳糖甘油二酯和雙半乳糖甘油二酯(MGDC和DGDG)，有時(shí)稱作半乳糖脂。半乳糖脂(主要是DGDG和富含DGDG的原料)已經(jīng)被研究和發(fā)現(xiàn)是在工業(yè)應(yīng)用(例如食物、化妝品和藥物制品)中感興趣的表面活性材料。半乳糖脂乳化劑描述于WO95/20943和WO97/11141中。半乳糖脂優(yōu)選的來(lái)源是谷物食品(cereal)和谷類作物(grain)，尤其是燕麥。本發(fā)明優(yōu)選的方案是下述組合物的用途，所述組合物中本發(fā)明的甘油三酯油與棕櫚仁油或椰子油組合。當(dāng)使用分餾的燕麥油作為基于半乳糖脂的乳化劑時(shí)，獲得尤其好的結(jié)果。因此，本發(fā)明也涉及下述組合物的用途，所述組合物中基于半乳糖脂的乳化劑是經(jīng)分餾的燕麥油?？梢酝ㄟ^(guò)單獨(dú)使用乳化劑或與其它兩親化合物(例如輔助表面活性劑)組合使用乳化劑來(lái)制備水包油乳液。水包油乳液也可包含本領(lǐng)域已知的可選的添加劑以改進(jìn)組合物的不同方面，所述添加劑例如調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、增稠劑、防腐劑、抗氧化劑等。水包油乳液可以通過(guò)常規(guī)方法制備。例如，通過(guò)將乳化劑添加進(jìn)液體甘油三酯中制備30Wt%的甘油三酯水包油乳液。連續(xù)相可以是純凈的水或含有水溶性添加劑(例如等滲劑、甜味劑、香料和防腐劑)的水性溶液。如果必須的話，隨后調(diào)節(jié)水相的pH。將油相和水相預(yù)加熱，然后在高剪力混合下將油相添加至水相。然后對(duì)于制備的預(yù)制乳液進(jìn)行高壓勻本文所述的組合物可以以腸道或口服劑型施用，從而在體重減輕后獲得生熱效應(yīng)和/或體重維持效應(yīng)。優(yōu)選地，以食物物質(zhì)的形式施用組合物。因此，包含甘油三酯油以及乳化劑的混合物可以被添加進(jìn)固體或半固體食物，所述固體或半固體食物隨后在暴露于胃腸道流體時(shí)被天然地乳化為水包油乳液?；旌衔镆部珊杏腿苄蕴砑觿?，例如抗氧化劑和香料?；旌衔镆部梢员恢圃鞛榧从眯?ready-prepared)乳液，其可被添加至液體或半液體的食物和飲品。本發(fā)明尤其涉及食物組合物，其中乳液的甘油三酯油和乳化劑混合物包含按重量計(jì)80-99%的甘油三酯和按重量計(jì)1-20%的乳化劑。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是乳化劑的乳化能力取決于乳化劑的本質(zhì)或特性。上文提到的分餾的燕麥油能夠不經(jīng)進(jìn)一步純化地、以占總組合物重量的1-20%的量用作乳化劑，用于制備按重量計(jì)5-60%甘油三酯的水包油乳液。WO95/20943的半乳糖脂乳化劑應(yīng)當(dāng)以占總組合物重量0.1-5.0%被用于制備按重量計(jì)5-80%甘油三酯的水包油乳液。該混合物可以被用在乳制品配方中，例如酸乳、冰激凌、人造黃油、涂抹物(spreads)、沙拉油和敷料(dressing)、經(jīng)加工的肉制品、糖果、填料、醬、湯、水果飲品、點(diǎn)心、嬰兒食品，但也可用于營(yíng)養(yǎng)和藥物補(bǔ)充物中。特別是油性混合物可用在固體或半固體的食物(例如巧克力、其它糖果、烘培商品)和任何其它適當(dāng)?shù)氖澄镏小１景l(fā)明還涉及下述乳制品，所述乳制品包含按重量計(jì)1-30%、優(yōu)選按重量計(jì)2-15%的所述水包油乳液。優(yōu)選的乳制品(例如酸乳)可含有按重量計(jì)4-10%的乳液，所述乳液是棕櫚油的甘油三酯級(jí)分和分餾的燕麥油。為了獲得想要的體重維持作用，每份或每餐可含有1-200ml用量的40wt。/。乳液，或者5-100ml或10-30ml。單獨(dú)的油成分(即油性混合物)可以以成比例的更小的量使用。本發(fā)明還涉及甘油三酯油(其在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量)和乳化劑的水包油乳液用于制備藥物活性組合物的用途，所述藥物活性組合物用于提高能量消耗，例如靜止能量消耗。這尤其適用于故意的體重減輕周期之后。在藥物組合物中使用時(shí)，該組合物除水包油乳液外可包含除根據(jù)本發(fā)明的本發(fā)明成分外的治療活性成分?？商砑拥闹委熁钚猿煞职ňS生素、礦物和處方藥。在下面的實(shí)施例和測(cè)試中，不同的脂質(zhì)和乳化劑已經(jīng)被配制為混合物和乳液，并測(cè)試其對(duì)體重減輕后體重維持的作用。已經(jīng)使用了以下的脂肪和油通過(guò)分餾的Akofrite(來(lái)自KarlshamnsAB,Karlshamn,Sweden的棕櫚油的商品名)得到的分餾的棕櫚油(CPL-PalmOil,LTPLipidTechnologiesProviderAB，'Karlshamn,Sweden)。因?yàn)橐呀?jīng)使用了乳化劑，所以經(jīng)分餾的燕麥油(ScotiaLipidTeknik,Stockholm,Sweden)含有約20%的DGDG并根據(jù)WO97/11141從燕麥制備；半乳糖脂(CPL-Galactolipids，ScotiaLipidTeknik,Stockholm,Sweden)含有約60%的DGDG，并根據(jù)WQ95/20943從燕麥制備。使用的經(jīng)分餾的棕櫚油具有以下脂肪酸組成(其在堿性甲醇分解后借助于氣-液色譜法測(cè)定)40-45wt。/。棕櫚酸、38-42wt。/。油酸、8-10wt%亞油酸和4-5wt%硬脂酸，剩余部分選自由月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸和棕櫚油酸組成的組。經(jīng)分餾的棕櫚油可具有99.8-100.0wty。的甘油三酯(TG)含量、在20'C和35t:(N和N35)分別為31和6的固體脂肪含量。當(dāng)上述組合物被用作人個(gè)體體重減輕周期后的食物補(bǔ)充劑時(shí)，觀察到接受本發(fā)明組合物的個(gè)體(測(cè)試個(gè)體)的靜止能量消耗顯著高于未接受任何所述組合物的個(gè)體(對(duì)照個(gè)體)。測(cè)試個(gè)體的無(wú)脂肪重量也顯著更高，而脂肪重量更低(表5和圖6和7)。不期望受任何理論的束縛，觀察到的Olibra的作用可以是"回腸制動(dòng)器(ilealbrake)"機(jī)制的結(jié)果，所述機(jī)制是由回腸中未吸收的養(yǎng)分的存在引發(fā)的對(duì)上胃腸道功能的抑制(Spilleretal,1984)。"回腸制動(dòng)器"看起來(lái)與一種或多種來(lái)自腸道末端的飽滿感激素的釋放相關(guān)(Aponteetal，1985;Jinetal,1993)。看起來(lái)其還在能量消耗的調(diào)節(jié)中起作用。附圖概述圖l是研究設(shè)計(jì)的圖示。圖2顯示研究中兩組的體重變化。三角形是01ibra組的體重，方形是對(duì)照(安慰劑)組的體重。圖3顯示測(cè)試中26周后的體重恢復(fù)百分比，即通過(guò)食譜誘導(dǎo)體重減輕的周期后18周。圖4顯示兩組中REE的比較。圖5顯示兩組中的饑餓分值。圖6顯示其中Olibra組的REE針對(duì)FFM作圖的圖形。圖7顯示其中對(duì)照組的REE針對(duì)FFM作圖的圖形。實(shí)施例實(shí)施例1Olibra乳液用經(jīng)分餾的棕櫚油(批量300g)制備40wt。/。的乳液。成分_wt%水58.0經(jīng)分餾的棕櫚油40.0經(jīng)分餾的燕麥油2.0在5crc將棕櫚油熔融并與經(jīng)分餾的燕麥油混合。將油相和水相預(yù)加熱到65-70°C，然后在4分鐘的15,000rpm高剪力混合下向水中添加油相。然后將預(yù)制乳液分為兩部分；一部分在400bar下勻化，另一部分在800bar下勻化，均在60。C進(jìn)行6個(gè)循環(huán)(Rannie勻化器，ModelMini-Lab8.30H,APVRannie,Denmark)。兩部分制劑均得到具有類似的奶油樣稠度的乳液。平均顆粒尺寸(Z平均)在兩種情況下均在480nm左右(Zetasizer4,MalvernInstruments,UK)。如上制備的乳液(下文中稱作Olibra，并被LTPLipidTechnologiesProviderAB,Karlshamn,Sweden投放市場(chǎng))可以儲(chǔ)存于2-8。C直到被用作產(chǎn)品制備中的成分。Olibm乳液可以被用作酸乳產(chǎn)品制造中的成分。實(shí)施例2其它水包油制劑乳液A成分_wt%水58.0經(jīng)分餾的棕櫚油40.0半乳糖脂2.0在5(TC將棕櫚油熔融并與半乳糖脂混合。將油相和水相預(yù)加熱到65-70°C，然后在4分鐘的15,000rpm高剪力混合下向水中添加油相。然后將預(yù)制乳液在800bar下勻化，在6(TC進(jìn)行6個(gè)循環(huán)(Rannie勻化器，ModelMini-Lab8.30H,APVRannie,Denmark)。這得到具有奶油稠度的乳液，其平均顆粒尺寸(Z平均)為290謹(jǐn)(Zetasizer4,MalvernInstruments,UK)。在高半乳糖脂含量(多于5%)下形成稠糊劑。乳液B成分_wt%水50.5經(jīng)分餾的棕櫚油47.0經(jīng)分餾的燕麥油2.5在5(TC將棕櫚油熔融并與經(jīng)分餾的燕麥油混合。將油相和水相預(yù)加熱到65-70°C，然后在2分鐘的15,000rpm高剪力混合下向水中添加油相。然后將預(yù)制乳液在600bar下勻化，在6(TC進(jìn)行5個(gè)循環(huán)(Rannie勻化器，ModelMini-Lab8.30H,APVRannie,Denmark)。這得到具有奶油樣稠度的乳液。平均顆粒尺寸(Z平均)為400nm(Zetasizer4，MalvernInstruments,UK)。實(shí)施例3食物組合物冰激凌成分2個(gè)蛋125mL糖250mL牛乳5g橙-可可香料200mLOlibra將蛋、糖和牛乳混合并緩慢煮沸，同時(shí)打泡直到奶油變稠。然后將奶油與約5g橙-可可香料(來(lái)自NorrMejerier,Lulea,Sweden)混合并冷卻至室溫。添加200mLOlibra并將混合物倒入冰激凌機(jī)中并運(yùn)行約30分鐘。胡蘿卜蛋糕成分4個(gè)蛋250mL經(jīng)分餾的棕櫚油+經(jīng)分餾的燕麥油600mL搓碎的胡蘿卜200mL紅糖150mL糖1茶匙烘焙蘇打粉l茶匙鹽3茶匙肉桂450mL小麥粉將蛋和經(jīng)分餾的棕櫚油和經(jīng)分餾的燕麥油的混合物(按重量計(jì)40:2)添加進(jìn)搓碎的胡蘿卜中，并用電動(dòng)攪拌器對(duì)獲得的混合物打泡。將所有的干燥成分混合并柔和地?cái)嚢柽M(jìn)胡蘿卜混合物中。將該糊狀物倒入高的、涂油的和涂面包屑(oiledandbreaded)的烘焙罐中并在175。C的烤箱溫度下加熱60分鐘。實(shí)施例4對(duì)體重減輕周期后體重維持的研究研究設(shè)計(jì)使用隨機(jī)化的、安慰劑做對(duì)照的、雙盲的、并行的設(shè)計(jì)。該設(shè)計(jì)在圖1中圖示。對(duì)于研究的前8周而言，將96個(gè)受試者(滿足年齡、體重指數(shù)(BMI)、體重和飲食限制)隨機(jī)分為每組48個(gè)受試者的兩組。根據(jù)制造商的說(shuō)明使用Modifast(2.1MJ/d)用藥6周后達(dá)成體重減輕；然后開始18周的體重恢復(fù)周期，其中受試者繼續(xù)其慣常的進(jìn)食模式并獲得對(duì)照或OUbm酸乳每天使用。一組接受安慰劑酸乳(250g酸乳與5g乳脂)，另一組接受Olibra酸乳(250g酸乳與由5gOlibra乳液提供的3g乳脂和2g植物油)。指示受試者在清晨(早餐時(shí)間)使用2份125g，在下午(16:00左右)使用2份。對(duì)第l周(體重減輕前)、第7周(體重減輕后)和第25周(體重恢復(fù)/維持后)的測(cè)試日而言，使用相同的酸乳，但是僅提供2份125g作為早餐。在多個(gè)測(cè)試日進(jìn)行的測(cè)量在下一章節(jié)中描述。制造01ibra酸乳將所有的容器溫暖至室溫。將儲(chǔ)存在12"C的溫度下、具有2.2%脂肪含量的約4000L牛乳與具有42X脂肪含量的約150LOlibra混合。將混合物緩慢攪拌1小時(shí)。添加水和其它成分(糖、乳清粉、淀粉、脫脂乳粉和明膠)得到酸乳中2.05%的最終脂肪含量(還包括該過(guò)程中隨后添加的水果制劑)。將混合物在pH6.6-6.8加熱至50°C，然后使用兩步高壓勻化器(190bar/70bar)勻化。在約9(TC將經(jīng)勻化的乳液巴氏消毒5分鐘，然后在120°C加熱滅菌。冷卻至約43t:后，在發(fā)酵罐中于pH3.95-4.20將得到的乳液孵育約8小時(shí)。然后冷卻被發(fā)酵的產(chǎn)物并儲(chǔ)存在罐中。添加所需量的水果制劑并對(duì)酸乳進(jìn)行至約78t:的額外加熱。最后冷卻酸乳，將其填充進(jìn)具有Al密封圈的200g塑料杯中，并冷凍直至使用。受試者通過(guò)當(dāng)?shù)貓?bào)紙召集的受試者是96名超重的受試者，年齡在18和55歲間并具有25和30kg/n^之間的BMI。她們健康狀況良好、不吸煙、血壓正常、不使用藥物并至多是適度的飲酒者。我們僅包括了女性是因?yàn)槟行院团灾g的差異，例如代謝差異。另外，有跡象表明Olibm在女性中可比男性中更加顯著(Bumsetal,2000)。在篩選中測(cè)量體重、身高、腰-臀圍和血壓。完成了針對(duì)健康、藥物使用、吸煙行為、酒精消耗和體力活動(dòng)的問(wèn)巻調(diào)查。調(diào)查法(第1、7、25周)使用以下的調(diào)查法測(cè)量(禁食狀態(tài)下)進(jìn)食行為(三因素進(jìn)食調(diào)査法，Three-FactorEatingQuestionnaire,Stunkard&Messick,1985)饑餓和飽滿感(視覺(jué)模擬評(píng)分法)情緒(指出所有類型正面情緒和負(fù)面情緒的強(qiáng)度，如放松的、沮喪的、愉悅的、憤怒的、擔(dān)心的、傷心的；Kovacseta1,2003)*耐受性(治療的可能的副作用)血液參數(shù)(第1、7、25周)禁食狀態(tài)下測(cè)量以下血液參數(shù)三酰基甘油(TG)、游離脂肪酸(FFA)和甘油(GIy)作為脂質(zhì)分解的指示劑，/S-羥基丁酸酯(BHB)作為脂肪氧化的指示劑。在第1、7和25周總共采取46mL血(用于飽滿感相關(guān)激素、TG、FFA、Gly和BHB測(cè)量)。人體測(cè)量(第2、8、26周)在禁食狀態(tài)下測(cè)量體重、腰-臀圍和身體組成。使用気(21120)稀釋度技術(shù)測(cè)量身體組成。氘同位素的稀釋度是全身含水量(TBW)的度量。在收集背景尿樣后，受試者在傍晚攝入一劑富含氘的水(21120)。攝入氘溶液后不再允許其它流體或食物消耗。次日清晨，收集第二份尿樣(第二次排泄)。使用同位素比率質(zhì)譜儀(MicromassOptima,Manchester,UK)測(cè)量尿樣中的氘濃度。通過(guò)將測(cè)量所得氘稀釋度空間除以1.04來(lái)校正211標(biāo)記與身體固體中非水性氫的交換。通過(guò)用TBW除以吸水因數(shù)0.73計(jì)算無(wú)脂肪重量(FFM)。通過(guò)從體重中減去FFM獲得脂肪重量(FM)。被表達(dá)為體重百分比的FM給出身體脂肪的百分比(Schoelleretal,1980;vanMarkenLichtenbeltetal,1994;Westerterpetal,1995)。靜止能量消耗(REE)(第2、8、26周)將以下的能量消耗和底物氧化變量測(cè)量30分鐘基礎(chǔ)代謝率、脂肪氧化和碳水化合物氧化。在測(cè)量前3天中，受試者消耗了標(biāo)準(zhǔn)化的能量平衡膳食(100%預(yù)測(cè)的能量消耗；CHO/蛋白質(zhì)/脂肪為53/12/35En%)。所有的食物被提供給受試者。測(cè)試日，受試者被要求在清晨以禁食狀態(tài)到達(dá)實(shí)驗(yàn)室。借助于開路通氣罩系統(tǒng)(opencircuitventilatedhoodsystem)使患者仰臥30分鐘的手段測(cè)量基礎(chǔ)代謝率和底物氧化(Adriaensetal,2003)。通過(guò)順磁氧分析器(omnical型號(hào)1155B,CrowboroughSussex,UK)和紅外線二氧化碳分析器(omnical型號(hào)1520/1507)進(jìn)行氣體分析。使用Weir's公式(Weiretal,1949)計(jì)算REE。呼吸系數(shù)(RQ)被計(jì)算為產(chǎn)生的C02/消耗的02。飽滿感、飽滿感激素〖第1、7和25周)受試者在8:00以禁食狀態(tài)到達(dá)實(shí)驗(yàn)室。插入靜脈內(nèi)導(dǎo)管。收集基線血樣(t=0分鐘)后，受試者接受Olibra酸乳或安慰劑酸乳。90分鐘和180分鐘后重復(fù)采血樣。采取最后一份血樣后取出導(dǎo)管。在禁食狀態(tài)、90分鐘和180分鐘后測(cè)量Ghrelin(Ghr)、高血糖素樣肽-1(GLP-l)和膽囊收縮素(CCK)以確定短期飽滿感作用。通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分法(VASs)按小時(shí)記錄饑餓和飽滿感，因?yàn)橹饔^的測(cè)量以有力的和可再現(xiàn)的方式表現(xiàn)了受試者在該方面的狀態(tài)(Rabenetal，1995)。清晨，除了喝咖啡、茶或水外不允許受試者進(jìn)食。尿中的N取樣(第26周)在第26周，在24小時(shí)期間收集尿樣以測(cè)定N含量，從而計(jì)算膳食的蛋白質(zhì)含量。從第一天的第二次排泄幵始直到第二天的第一次排泄為止，收集24小時(shí)的尿。將樣品收集在含10mlH2S04的容器中以避免氮通過(guò)蒸發(fā)流失。測(cè)量體積和氮濃度，后者使用氮分析器測(cè)量。根據(jù)下式從24小時(shí)的氮輸出計(jì)算蛋白質(zhì)攝入蛋白質(zhì)攝入(g/d)-(24小時(shí)尿中的N輸出(g/d)+20y。)X6.25尿N輸出是N攝入的恒定部分(80%)(Binghametal,1985)。結(jié)果A.基線處的受試者特征表1顯示了受試者根據(jù)其有關(guān)的基線特征(篩選值)被適當(dāng)分組。在最初的8周內(nèi)有三例失控(dropout)。數(shù)值為均值士標(biāo)準(zhǔn)差。表1<table>Complextableseetheoriginaldocumentpagex</column></row><table>B.基線處和6周的體重減輕后受試者特征基線處和6周的體重減輕后受試者的特征顯示于表2(人體測(cè)量、進(jìn)食行為、情緒、血脂)和表3(飽滿感相關(guān)激素)中。未觀察到小組隨時(shí)間變化效應(yīng)(overtimeeffect),因此劃分的組仍然是完全匹配的。如表2中所示，開始使用Olibm或安慰劑之前存在體重的顯著減少(p<0.05)。除減少的體重以外，還存在BMI(kg/m2)、腰圍(cm)、臀圍(cm)、FFM(kg和％)、FM(kg和％)禾PRQ的減少(p0.05)。TFEQ(三因素進(jìn)食調(diào)查法)的Fl和F2、F3得分分別顯著提高和降低，p<0.05。六周的體重減輕后FFAOmol/l)顯著提高。禁食血的BHB(/miol/1)和TGOtmol/1)數(shù)值分別顯著提高和降低，p<0.05。如表3中所示，體重減輕周期后CCK值存在顯著的降低(t0和t180)。另外，在體重減輕后時(shí)間點(diǎn)180處Ghrelin顯著增加。表2___<table>complextableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>F2(TFEQ)6.7±2.86.7±2.36.7±2.5F3(TFEQ)5.2±2.85.6±3.05.4±2.9耐受性12.2±7.711.0+9.011.5±8.2FFAC/rniol/L)460.7+180.0529.5±172.8496.0±181.1BHB(拜ol/L)266.7±145.0278.4±106.5273.3土128.3TG(脾ol/L)880.4±417.61008±551.9950.4±498.2甘油(/miol/L)107.8±48.3118.2±44.6113.3±47.1體重減輕后Olibra組安慰劑組總計(jì)組n=46n=47n=93體重(kg)73.8±7.571.0±7.672.4±7.6*BMI(kg/m2)26.4土1.926.2±2.326.3土2.1*腰圍(cm)85.3±5.784.4±6.584.8士6.1*臀圍(cm)104.0+5.9102.3±7.5103.2+6.7*FFM(kg)47.7±5.745.0±4.146.2±5.2*FFM(%)64.8±4.863.5±5.564.1±5.3*FM(kg)26.0±4.826.2±5.926.1±5.4*FM(%)35.2±4.836.5±5.535.9±5.3*RQ0.81±0.040.80±0.030.81±0.03*Fl(TFEQ)10.7士3.811.7±4.011.2±3.9*F2(TFEQ)6.0±2.85.5±2.55.7士2.7*F3(TFEQ)4.2士3.54.2±3.34.2士3.3*耐受性12.3±8.111.6±8.312.0±8.2FFAOmol/L)596.3士232,7602.5±161.6599.3土201.2*BHBOmol/L)419.7±403.3375.8±188.3徵l±317.3*TG(/miol/L)709.6±369.9843.9±424.7775.0士403.0*tJ油Omol/L)103.6士38.4106.2±36.8105.2士37.5表2說(shuō)明:數(shù)值表達(dá)為均值土標(biāo)準(zhǔn)差*p<0.05隨時(shí)間變化差異(overtimedifference)(ANOVA重復(fù)測(cè)量)FFM(無(wú)脂肪質(zhì)量，kg和。zO，F(xiàn)M(脂肪質(zhì)量，kg和X)，RQ(呼吸系數(shù))，TFEQ的因素1、2和3(三因素進(jìn)食調(diào)査法Fl二飲食抑制，F(xiàn)2二去抑制，F(xiàn)3二一般饑餓)，耐受性分值，F(xiàn)FA(游離脂肪酸，Omo1/1))，BHB(/3-羥基丁酸鹽，Omol/1))，TG(甘油三酯，(/rniol/1))，甘油(^mo1/1)表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*p<0.05隨時(shí)間變化差異(ANOVA重復(fù)測(cè)量)C.體重維持周期根據(jù)ModifastVLCD的理論體重減輕可以在6周周期內(nèi)11kg的范圍內(nèi)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，典型的體重減輕量為每周約1kg。該差異的產(chǎn)生部分是由于不配合，部分是由于志愿者被允許食用低卡路里水果和蔬菜，任何時(shí)候在每天都嚴(yán)格遵守VLCD過(guò)于困難。因此，對(duì)于在體重維持/恢復(fù)周期中涉及Olibm或安慰劑酸乳消耗的結(jié)果的分析而言，僅包括在ModifastVLCD體重減輕周期中減輕了多于6kg的受試者。50個(gè)受試者的該亞組對(duì)基線特征而言仍然是匹配的(表4，第1/2和7/8周)；01ibra和安慰劑組分別減輕7.76士1.5kg和7.65士1.4kg。Cl.18周期間的體重維持圖2和3和表4(第25/26周)顯示體重減輕后18周期間的體重(BW)改變。在Olibra組(A)中無(wú)顯著的體重(kg)提高，而安慰劑組(困)顯示體重的顯著增加(pO.OOl)(圖2)。單尾的、未配對(duì)的t檢驗(yàn)顯示兩組之間體重恢復(fù)(kg和％)中的顯著差異(p0.03)。使用Olibra的恢復(fù)(15%)與使用安慰劑酸乳的恢復(fù)(40%)相比顯著更低，其中的恢復(fù)以體重減輕％計(jì)(圖3)。C2.人體測(cè)量和生物化學(xué)特征的改變(表4)BMI(kg/m勺和腰圍(cm)在Olibra組中未增加，但是在安慰劑組中顯著增加(p0.05)。對(duì)于腰圍(cm)而言，在體重維持期間觀察到了治療隨時(shí)間變化效應(yīng)(p0.05)。兩組中體重維持期間無(wú)脂肪重量(FFM;kg)都顯著提高。與安慰劑組相比，對(duì)FFM(%)和FM而言觀察到治療隨時(shí)間變化效應(yīng)(第26周比第2周)(p<0.05)。體重維持期間，兩組中游離脂肪酸(FFA;Atmol/1)和^-羥基丁酸鹽(BHB;^mol/l)的禁食值均降低，而兩組中甘油三酯(TG;/miol/l)均增加(p0.05)。表4基線處和體重維持前和體重維持后的受試者特征(在6周的ModifastVLCD后減輕多于6kgBW的受試者)<table>complextableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>腰圍(cm)83.6士5.0185.5±7.0*臀圍(cm)102.1±7.3102.9±8.5FFM(kg)49.9±6.0*48.1±4.6*FFM(%)66.9±4.7265.2±6.1FM(kg)24.8±5.0226.1±7.0FM(%)33.1±4.7234.8±6.1RQ0.86±0,05*0.84±0.05*Fl(TFEQ)11.6±4.311.5±3.7F2(TFEQ)6.1±2.66.0±2.1F3(TFEQ)4.1±3.73.3±2.7耐受性12.0±6.510.8±7.4FFA(,ol/L)348.1±116.1*439.1±125.7*BHB(iimol/L)275.0±73,0*303.3±111.4*TG(,ol/L)792.9±327.2*947.8±508.3*甘油(jxmol/L)109.0±53.4115.3±40.1表4說(shuō)明數(shù)值為均值士標(biāo)準(zhǔn)差*<0.05與第7/8周相比的隨時(shí)間變化差異(ANOVA重復(fù)測(cè)量)ip0.05與第7/8周相比的治療隨時(shí)間變化差異(ANOVA重復(fù)測(cè)量)<0.05與第1/2周相比的治療隨時(shí)間變化差異(ANOVA重復(fù)測(cè)量)BMI(體重指數(shù)，kg/m2)，腰圍(cm)，臀圍(cm)，F(xiàn)FM(無(wú)脂肪質(zhì)量，kg和X),FM(脂肪質(zhì)量，kg和^)，RQ(呼吸系數(shù))，TFEQ的因素l、2和3(三因素進(jìn)食調(diào)查法Fl二飲食抑制，F(xiàn)2-去抑制，F(xiàn)3二一般饑餓)，耐受性分值，F(xiàn)FA(游離脂肪酸，(Mmo1/1))，BHB(/3-羥基丁酸鹽，(拜o1/1))，TG(甘油三酯，(拜1/1))C3.靜止能量消耗改變?cè)趦山M中，在第2周和第26周中，靜止能量消耗(REE;mJ/d)和FFM(kg)之間均存在顯著的線性關(guān)系。為了針對(duì)每組確定REE隨著時(shí)間的改變是否作為FFM的函數(shù)發(fā)生(REE針對(duì)FFM退行)，將第26周的FFM(kg)填充進(jìn)第2周的斜度等式(slopeequation)中。ANOVA重復(fù)測(cè)量顯示對(duì)Olibra組而言，在第26周測(cè)量的REE顯著高于(pO.05)在第26周預(yù)測(cè)的REE，但對(duì)安慰劑組并非如此(圖4)。兩組之間在第26周預(yù)測(cè)和測(cè)量的REE之間的比較并未達(dá)到顯著差異的處理隨時(shí)間變化效應(yīng)。表5與FFM數(shù)據(jù)一起提供了在第2周和第26周測(cè)量的兩組的靜止能量消耗。圖6和7顯示了REE針對(duì)FFM作圖的圖形?？雌饋?lái)在兩組中REE禾nFFM之間均有線性關(guān)系。從表5中可以看出在Olibra組中有14/22(64%)的個(gè)體在第26周具有比第2周更高的REE。在對(duì)照組中，僅12/26(46%)的個(gè)體在第26周具有比第2周更高的REE。表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>均值6.31649.9906.50949.901對(duì)照5.84544.015.56942.676.64244.336.49240.986.71253.286.48651.135.95345.495.74745.557.48752.467.36155.956.4745.116.27346.797.05657.367.15155.115.81243.496.02944.136.07154.576.35548.46.11647.925.64244.918.13653.568.10952.46.70650.816.64846.717.36255.445.47444.375.67244.236.6654.526.4352.586.28445.995.84348.516.23341.196.34140.887.05353.377.23353.26.69654.47.03751.277.41351.825.23243.855.72344.286.85550.567.05448.067.13548.987.69551.746.82647.986.45848.286.35349.75.86748.125.93443.026.37344.236.26243.55.91742.015,53645.646.07944.96均值6.45748.3206.46048.12C.4基線處和體重維持之前和之后的饑餓定額(hungerrating)基線處和體重維持之前和之后的饑餓定額針對(duì)清晨和下午分別顯示于圖5和表6中。使用下式"早餐后的饑餓=饑餓(1011-911)+饑餓(1311-10h)"，發(fā)現(xiàn)第25周中Olibra組和安慰劑組之間有顯著差異，因?yàn)樗崛橄暮?小時(shí)Olibra組更不饑餓。C.5體重管理周期結(jié)束時(shí)飽滿感相關(guān)的激素表7表示體重減輕之前和之后、和體重維持后飽滿感相關(guān)激素GLP-1、CCK和Ghrelin的水平。在Olibra組中，與第1周相比，第25周的酸乳消耗后180分鐘的GLP-1值顯著提高(治療隨時(shí)間變化效應(yīng)，p<0.05)。組之間未注意到其它顯著改變。表6<table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>數(shù)值為均值i標(biāo)準(zhǔn)差。9h(酸乳消耗前的饑餓分值)，10h(酸乳消耗后l小時(shí)的饑餓分值)，13h(午餐前的饑餓分值)，14h(午餐后的饑餓分值)，17h(午餐后4小時(shí)的饑餓分值)沐pO.05AUC饑餓(10h-9h)+(13h-10h)(Olibra與安慰劑相比)，因子(factorial)ANOVA表7<table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表7說(shuō)明數(shù)值為均值±標(biāo)準(zhǔn)差弁p〈0.05與第l周相比的治療隨時(shí)間變化(ANOVA重復(fù)測(cè)量)C.6體重維持周期結(jié)束時(shí)的蛋白質(zhì)消耗表8顯示兩組均平均具有相同的蛋白質(zhì)攝入，即對(duì)Olibra用戶而言每天74.6土28.0克，對(duì)安慰劑用戶而言每天81.8±31.0克；這些攝入無(wú)顯著差異。因此，體重維持期間的酸乳結(jié)果與該周期期間的蛋白質(zhì)消耗無(wú)關(guān)。體重維持周期結(jié)束時(shí)酸乳組中的蛋白質(zhì)攝入<table>complextableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>En%P(第26周中的能量百分比蛋白質(zhì))；gP,時(shí)的蛋白質(zhì)克數(shù)，來(lái)自尿氮)Q4h(第26周中每24小C7鈣對(duì)體重或組成的可能作用已經(jīng)在多種種群中觀察到鈣攝入和身體組成或體重之間的相反關(guān)系。大量的研究(例如Zemeletal,2003;Boonetal，2005)建議每天約800mg鈣的閾值，高于該閾值的鈣攝入對(duì)體重和身體組成沒(méi)有任何額外的有益作用。在荷蘭，鈣攝入水平已經(jīng)相當(dāng)高(約每天800-1600mg)了；約70。％的每日鈣攝入來(lái)自乳制品(Hulshofetal，2003)。來(lái)自酸乳的每日鈣攝入總計(jì)約650mg。因此，假定研究周期中的每日鈣攝入遠(yuǎn)高于每天800mg并且鈣不太可能影響體重或身體組成是合理的。C.8人研究在受控制的環(huán)境條件下將12.5gOlibra(42%)填充進(jìn)帶有螺旋帽的15ml玻璃瓶中。在研究期間將瓶?jī)?chǔ)存于冰箱中，但是在使用前l(fā)-2小時(shí)置于環(huán)境溫度。將裝有代替肉的粉末巧克力或樹莓(forestbeny)的袋子與200ml水在塑料容器中根據(jù)來(lái)自制造商的說(shuō)明混合，然后向含有Nutrilett配方的容器中倒入Olibra并搖動(dòng)5秒。十六個(gè)BMI〉26kg/m2的超重女性用VLCD食譜代替她們所有的進(jìn)餐，持續(xù)六周以減輕體重。所述VLCD食譜由五袋NutrilettIntensive組成，其具有2.3kJ/天的總能量含量。體重減輕周期后，受試者回歸她們的慣常進(jìn)食模式，用一袋NutrilettIntensive代替午餐并向進(jìn)餐替換飲料中添加12.5gOlibra。受試者在8周內(nèi)持續(xù)用測(cè)試產(chǎn)品替換午餐，但是在當(dāng)天的剩余時(shí)間內(nèi)沒(méi)有其它限制(例如食物的類型或數(shù)量)，表9。表9___受試者數(shù)量基線體重(kg)6周后體重(kg)14周后體重(kg)_79.2±5.8_71.9±4.5_70.9士4.5數(shù)值為均值±標(biāo)準(zhǔn)差D.結(jié)論為了分析Olibra與乳脂肪安慰劑相對(duì)的長(zhǎng)期作用，包括了在體重減輕周期中減少了至少6kg體重的50名受試者。可以從這18周的現(xiàn)場(chǎng)研究中得出以下結(jié)論1.Olibm組中的體重恢復(fù)不顯著，而安慰劑組中顯著；以體重減輕％計(jì)的體重恢復(fù)在使用Olibm時(shí)(15%)顯著低于使用安慰劑酸乳時(shí)(40%)(表4和圖2和圖3)2.與第2周(體重減輕前)相比，在第26周時(shí)，使用Olibra酸乳的脂肪重量(FM;kg和。/。)降低、無(wú)脂肪重量(FFM;%)提高(表4)3.第26周中作為FFM函數(shù)被測(cè)量的靜止能量消耗(REE;mJ/d)顯著高于第26周針對(duì)01ibra消耗預(yù)測(cè)的REE，但是對(duì)安慰劑消耗則不然(圖4)4.體重恢復(fù)周期結(jié)實(shí)時(shí)，清晨消耗Olibra酸乳后4小時(shí)期間的饑餓分值提高；但是，在基線處或體重減輕后實(shí)驗(yàn)中測(cè)試日期間的酸乳之間未觀察到顯著的差異。5.在禁食狀態(tài)下、或酸乳消耗后90或180分鐘時(shí)未觀察到飽滿感相關(guān)激素的顯著改變。6.鈣或蛋白質(zhì)攝入均不太可能影響用這兩種不同的酸乳獲得的結(jié)果。與安慰劑相比，消耗Olibra酸乳時(shí)更好的體重維持可以通過(guò)作為FFM函數(shù)的相對(duì)更高的REE解釋。這也可解釋相對(duì)更高的FFM增加和FM減少。E.參考文獻(xiàn)AdriaensMPE,SchoffelenPFM,WesterterpKR.Intra-individualvariationofbasalmetabolicrateandtheinfluenceofdailyhabitualphysicalactivitybeforetesting.BrJNutr2003,90,419-423.AponteGW,FinJtAS1MeyerJH1TatemotoK,TaylorILRegionaldistributionandreleaseofpeptideYYwithfattyacidsofdifferentchainlength.AmJPhysiol1985,249,G745-750.BinghamAS,CummingsJH.Urinenitrogenasanindependentvalidatorymeasureofdietaryintake:astudyofnitrogenbalanceinindividualsconsumingtheirnormaldiet.AmJClinNutr1985，42，1276-1289.BoonN,KoppesLLJ,SarisWHM,VanMechelenW.TherelationbetweencalciumintakeandbodycompositioninaDutchpopulation.TheAmsterdamgrowthandhealthlongitudinalstudy.AmJEpidemiol2005,162,27-32.BurnsAA，LivingstoneMBE,WelchRW,DunneA,RobsonPJ，LindmarkL,ReidCA，MulllaneyU,RowlandIR.Shorttermeffectsofyogurtcontaininganovelfatemulsiononenergyandmacronutrientintakesinnon-obesesubjects,lntJObes2000,24，1419-1425.BurnsAA,LivingstoneMBE，WelchRW,DunneA,ReidCA,RowlandIR.Theeffectsofyogurtcontaininganovelfatemulsiononenergyandmacronutrientintakesinnon-overweight,overweightandobesesubjects,lntJObes2001,25,1487-1496.BumsAA，LivingstoneMBE,WelchRW，DunneA,RowlandIR.Dose-responseeffectsofanovelfatemulsion(Olibra)onenergyandmacronutrientintakesupto36hpost-consumption.EurJClinNutr2002，56,368-377.HulshofKF,BrussaardJH,KruizingaAG,TelmanJ,LowikMR.Socioeconomicstatus,dietaryintakeand10ytrends:theDutchNationalFoodConsumptionSurvey.EurJClinNutr2003,57，128-137.JinH,GaiL,LeeK，ChangTM,LiP,WagnerD,CheyWY.AphysiologicalroleofpeptideYYonexocrinepancreaticsecretioninrats.Gastroenterology1993,105，208-215.KovacsEM,LejeuneMP，Westerterp-PlantengaMS.Theeffectsofenterostatinintakeonfoodintakeandenergyexpenditure.BrJNutr2003,90,207-214.LejeuneMP,KovacsEM,Westerterp-PlantengaMS.Additionalproteinintakelimitsweightregainafterweightlossinhumans.BrJNutr2005,93,281-289.PasmanWJ，Westerterp-PlantengaMS,WarisWHM.Theeffectivenessoflong-termsupplementationofcarbohydrate,chromium,fibreandcaffeineonweightmaintenance,lntJObes1997,21,1143-1151.RabenA,HoistJJ,ChristensenNJ,AstrupA.Determinantsofpostprandialappetitesensations:macronutrientintakeandglucosemetabolism,lntJObes1995,20,161-169.SchoellerDA,vanSantenE，PetersonDW,DietzW,JaspanJ,KleinPD.Totalbodywatermeasurementinhumanswith180and2Hlabeledwater.AmJClinNutr1980，33，2686-2693.SpillerRC，TrotmanIF,HiggensBE,GhatelMA,GrimbleGK,LeeYC,BloomSR，MisiewicsJJ,SilkDBA.Theilealbrake-inhibitionofjejunalmotilityafterilealfatperfusioninman.Gut1984,25,365-374.VanMarkenLichtenbeltWD，WesterterpK,WouterL.Deuteriumdilutionasamethodfordeterminingtotalbodywater:effectoftestprotocolandsamplingtime.BrJNutr1994,72,491-497.WeirJBDV.Newmethodsforcalculatingmetabolicratewithspecialreferencestoproteinmetabolism.JPhysiol1949,109,1-9.WesterterpKR,WoutersL,vanMarkenLichtenbeltWD.Themaastrichtprotocolforthemeasurementofbodycompositionandenergyexpenditurewithlabeledwater.ObesRes1995,3(suppl1),49-57.Westerterp-PlantengaMS.Thesignificanceofproteininfoodintakeandbodyweightregulation.CurrentopinioninClinicalNutritionandMetabolicCare，2003,6，635-639.Westerterp-PlantengaMS，LejeuneMP,NijsI,VanOoijenM,KovacsEM.Highproteinintakesustainsweightmaintenanceafterweightlossinhumans，lntJObesRelatMetabDisord2004,28,57-64.ZemelMB.Mechanismsofdairymodulationofadiposity.JNutr2003,133:252S-256S.權(quán)利要求1.甘油三酯油和乳化劑的混合物用于制備藥物活性組合物的用途，所述甘油三酯油在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量，所述藥物活性組合物用于提高能量消耗，例如靜止能量消耗。2.甘油三酯油與乳化劑的混合物用于制備藥物活性組合物的用途，所述甘油三酯油在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量，所述藥物活性組合物用于在體重減輕后維持體重。3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述能量消耗在體重減輕后被提高。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述甘油三酯油是糖果用脂肪。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述糖果用脂肪選自由下述物質(zhì)組成的組棕櫚油、可可脂、霧冰草脂、乳木果油、燭果油、婆羅雙樹油、經(jīng)氫化或部分氫化的豆油、菜籽油、棉籽油、葵花子油或其級(jí)分，或具有類似固體脂肪含量或熔化范圍的其它天然油或其級(jí)分。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述甘油三酯得自經(jīng)分餾的棕櫚油。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述甘油三酯選自由甘油的棕櫚酸酯、油酸酯、亞油酸酯和硬脂酸酯組成的組。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述甘油三酯是合成的或半合成的。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中所述乳化劑是食物乳化劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述食物乳化劑包含由親水部分和親脂部分組成的酯。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述親脂部分由硬脂酸、棕櫚酸、油酸或亞油酸或所述脂肪酸的組合組成。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的用途，其中所述親水部分包含羥基、羧基或氧乙烯基。13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的用途，其中所述食物乳化劑選自由卵磷脂、甘油單酯和甘油二酯、丙二醇單酯、乳?；孽ァ⒍嗑鄹视王?、山梨糖醇酯、乙氧基化的酯、琥珀?；孽?、果酸酯、乙?；母视蛦熙ズ透视投?、磷酸化的甘油單酯和甘油二酯和蔗糖酯構(gòu)成的組。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述食物乳化劑包含產(chǎn)自蛋黃、乳、豆油、葵花子油和菜籽油的卵磷脂。15.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中所述乳化劑包含半乳糖脂。16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述乳化劑為半乳糖脂。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的用途，其中所述半乳糖脂含有與二?；视屯ㄟ^(guò)糖苷鍵連接的一到四個(gè)糖。18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的用途，其中所述半乳糖脂為單半乳糖甘油二酯或雙半乳糖甘油二酯。全文摘要本發(fā)明涉及體重維持的領(lǐng)域，更具體地涉及人長(zhǎng)期體重維持的領(lǐng)域。本發(fā)明涉及甘油三酯油與乳化劑的混合物用于在體重減輕后維持體重的功能，所述甘油三酯油在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量。本發(fā)明還涉及甘油三酯油和乳化劑的混合物用于提高能量消耗(例如靜止能量消耗)的用途，所述甘油三酯油在環(huán)境溫度到體溫下具有固體脂肪含量。文檔編號(hào)A23D7/00GK101346139SQ200680049118公開日2009年1月14日申請(qǐng)日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月24日發(fā)明者安尼卡·韋比爾格,彼得·左爾安佟克,本格特·赫索爾夫,簡(jiǎn)·斯特金斯申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司