3,4－二羥基扁桃酸烷基酰胺及其用途的制作方法

專利名稱：3,4－二羥基扁桃酸烷基酰胺及其用途的制作方法
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本發明涉及N-烷基-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酰胺，在下面將其稱為3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺，還涉及含有這些化合物的化妝品和/或藥物制劑和食品。
對于化妝用和/或皮膚病用的制劑，在尋找一種活性成分，該成分的目標是在生理系統中，特別在人和動物的皮膚、指甲或毛發中或在它們的表面，對自由基和活性氧化合物構成天然的防護機制，或者在化妝品、藥物或食品中作為保護性物質，保護其對氧化敏感的組分，使其不受自動氧化作用的影響。
抗氧劑(氧化抑制劑)一般都是有機化合物，它能夠抑制或避免待保護的物質由于包括氧化過程在內的氧的影響而發生不希望的變化(R_mpp Lexikon Chemie 10thedition，229(1996))。許多抗氧劑也起著自由基清道夫和/或重金屬離子絡合劑的作用。
本發明的目的是提供一種抗氧劑，這種抗氧劑具有很強的清除特殊自由基和/或抗氧的能力，可用于化妝品和藥物制劑，還用來保護人和動物的細胞和組織。
現在我們發現了如下通式的新的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、低級烷基或基團-O-R6，其中R6是氫或低級烷基，以及R4是氫、具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，以及R5是具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物。
令人意外地是，按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺是很好的自由基清除劑和特別強的抗氧劑。
按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺，在其兩性結構的基礎上，優選適合于作為高度不飽和脂類和/或這樣的脂類比如與水的多相混合物的抗氧劑。特別是，按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺能夠克服自由基和/或氧化過程的有害影響，包括由紫外光在人的皮膚上和/或皮膚中造成的影響，還能夠支持天然的抗氧化過程。另外，其優點是，本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺，特別是在pH值4～10的情況下，在水溶液或含水制劑中不會水解而形成游離酸。
低級烷基一般是短鏈的直鏈、環狀或分支的飽和烴基，優選具有1～4個碳原子。具體可以提到甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環丙基甲基或甲基環丙基的各種異構體。特別優選的是甲基和乙基。
具有1～22個碳原子的烷基一般是直鏈、環狀或分支的飽和烴基。該烴基優選含有1～18個碳原子，特別優選含有1～12個碳原子。具體可以提到甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、環戊基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基的各種直鏈或分支的異構體、甲基環戊基的各種異構體、環己基、環庚基、環辛基、_基、異_基、均_基、降冰片基、冰片基、月桂基、肉豆蔻基、鯨蠟基、異鯨蠟基、硬脂基和異硬脂基。特別優選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環戊基、環己基、_基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和月桂基。
具有2～22個碳原子的烯基一般是直鏈、環狀或分支的不飽和烴基。該烴基優選含有2～20個碳原子，特別優選含有2～12個碳原子。具體可以提到乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊烯基、2，4-戊烯基，以及戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基各自的各種直鏈、環狀或分支的異構體，以及油基、亞麻基、亞油基、花生基和反油基(Elaidyl)。特別優選的是乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、環戊烯基、環己烯基、蒎烯基、降冰片烯基和冰片烯基。
優選的是如下通式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，以及R4是氫，以及R5是具有1～18個碳原子的烷基或具有2～20個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物。
特別優選的是具有如下通式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺 其中R1、R2、R3和R4都是氫，以及R5是具有1～12個碳原子的烷基或具有2～12個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物。
可以提到的個別化合物是比如2-(3，4-二羥基苯基)-N-正己基-2-羥基乙酰胺；N-環己基-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酰胺；2-(3，4-二羥基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羥基乙酰胺。
本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺的目的在于對皮膚、毛發或指甲等生理系統中的自由基和活性氧化合物構成天然的防護機制，和在化妝品、藥物或食品中保護其對氧化敏感的組分，使其不受自動氧化或光致氧化的影響。
本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺優選可用于化妝品或藥物制劑中，優選用來保護哺乳動物的細胞和組織，特別是人的皮膚，也用于食品中，防止自由基和活性氧化物質的有害影響。當然，按照本發明的制劑也可以類似地用于其他應用領域。
在按照本發明的化妝品或藥物制劑中3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺的用量，基于制劑的總重量，一般是0.001～30wt％，優選是0.001～20wt％，特別優選是0.01～5wt％。
迄今為止還沒有描述本發明意義上的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺。Helvetica Chimica Acta 1963，pp.2271以及后面的內容敘述了由2-(3，4-二芐氧基苯基)-2-羥基乙腈經水解以及隨后裂解掉芐基合成3，4-二羥基扁桃酸酰胺的方法。然而，此方法原則上不適合于合成本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺。
然而，按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺可以用本身是已知的酰胺合成方法制備，即任選在溶劑和輔助性堿存在下，使經活化的任選其羥基被保護的3，4-二羥基扁桃酸與通式HNR4R5的烷基胺或通式(H2NR4R5)+A-的銨鹽反應，這里基團R4和R5具有與上面給出的相同的意義，而A-是無機或有機的陰離子，比如鹵素陰離子、硫酸根、硫酸氫根或醋酸根。可以使用的活化酸性衍生物是酰氯、酸酐或其酸性酯，比如任選取代的的苯酚，N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑。使用的保護基團優選是酰基、氨基甲酸酯基或醚基，比如乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基或芐基。可以使用的溶劑是比如水、丙酮、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿或最后提到的-些溶劑的混合物。可以使用的輔助性堿是比如銨、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、叔胺和無機或有機的堿性離子交換樹脂。
按照本發明的3，4二羥基扁桃酸烷基酰胺特別優選在5～100℃下，在含水溶劑混合物中，優選在水/1，4-二噁烷或水/丙酮混合物中，同時有一種上述輔助性堿存在下，從在羥基上任選被乙酰基或甲氧基羰基封端的3，4-二羥基扁桃酸N-琥珀酰亞胺基酯與其烷基胺或其銨鹽一起制備。在羥基上任選被乙酰基或甲氧基羰基封端的3，4-二羥基扁桃酸-N-琥珀酰亞胺基酯有利地在0～50℃，優選5～30℃下，在質子惰性溶劑中，優選在1，4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氫呋喃中，借助于碳二亞胺、優選借助于N，N’-二環己基碳二亞胺(DCC)，從相應的游離酸和N-羥基琥珀酰亞胺(NHOSu)來合成，經過濾把溶解的粗產品與殘液分離，在本發明的意義中，在水或水/1，4-二噁烷或水/丙酮混合物中，將過濾液與初始加入的烷基胺或其銨鹽反應與一種上述輔助性堿反應。下面的示意式以2-(3，4-二羥基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羥基乙酰胺為例子說明此方法 使用的3，4-二羥基扁桃酸特別是2-(3，4-二羥基苯基)-2-二羥基乙酸(3，4-二羥基扁桃酸)及其立體異構體或混合物。
使用的烷基胺特別是正己胺、2-乙基己胺或環己胺或它們相應的銨鹽。
然而，按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺也可以通過游離酸與通式HNR4R5的烷基胺直接縮合而得到，這里R4和R5具有與上面相同的意義，此時可使用或不使用溶劑。下面以2-(3，4-二羥基苯基)-N-己基-2-羥基-乙酰胺為例在示意式中說明此反應
可以使用的縮合劑是比如碳二亞胺、優選是N，N’-二環己基碳二亞胺，而可以使用的溶劑是比如1，4-二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氫呋喃。
通過本身是已知的提純步驟，從這些反應混合物中得到本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺；在此任選使用本身是已知的方法把仍然存在的任何保護基團去掉。
按照本發明的化妝品和藥物制劑含有有效量的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺，同時還含有其他常用的組合物組分。基于制劑的總重量，其含有0.001～30wt％，優選0.001～20wt％，特別優選0.01～5wt％的本發明3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺，可以呈“油包水型”、“水包油型”、“水包油包水型”或“油包水包油型”的乳液、微乳液、凝膠、溶液比如在油、醇或硅油中溶液的形式、棒、皂、氣溶膠、噴霧以及泡沫等形式。還可以有另外的常用化妝品助劑和添加劑，基于配方的總重量，這些助劑的含量為5～99.999wt％，優選10～80wt％。此外，此制劑可以含有水，基于制劑的總重量，其含量可最高達99.999wt％，優選5～80wt％。
按照本發明的化妝品或藥物制劑由本領域技術人員公知的常用方法制備，即把一種或多種3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺加入到具有傳統組成并可優選用于治療、保護、護理和清潔皮膚、指甲或毛發的化妝品或藥物制劑中，并在裝飾化妝品中作為化妝用產品。
按照本發明的食品或高檔產品(Genussmittel)，特別優選是營養制劑或食品補充制劑，在含有其他常用的組合物組分的同時，還含有有效量的本發明3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺。基于這些制劑的總重量，它們含有0.001～5wt％，優選0.001～1wt％，但特別是0.01～0.5wt％的本發明3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺，可以呈比如固態、膏狀、乳液狀、分散液狀或可飲用的液體制劑的形狀。基于制劑的總重量，可以以0.0001～99.999wt％，優選1～90wt％的含量含有另外-些常用的食品成分，比如脂肪、油、植物成分、動物成分、低分子量和高分子量的碳水化合物、蛋白質、肽、氨基酸、調味品、甜味劑、無機鹽和有機鹽、風味改進劑、香味劑和香料、增稠劑、防腐劑、乳化劑和染料。制劑可含有水，基于制劑總重量，其含量可最高達99.999wt％。
按照本發明的食品或高檔食品是使用先有技術專業人員公知的傳統技術制備的，即把一種或多種按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺加入到具有傳統組成并適合于在營養方面作為高檔食品和/或作為對人或動物具有抗氧效果的食品補充劑的營養制劑或食品補充劑中。
為了制備按照本發明的化妝品和藥物制劑，或者是食品或高檔食品，在另外一個實施方案中，也是把本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺預先加入到脂質體中，比如從卵磷脂開始，加入到微球、納米球，或者由適當的基體比如天然蠟或合成蠟、比如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、有機硅蠟或石蠟以及硬脂醇、二十烷醇、鯨蠟醇、硬脂精或者由明膠制造的膠囊中。
為了進行使用，要把對化妝通常適用量的本發明化妝品和皮膚制劑涂布到皮膚、指甲和/或毛發上。
如同在化妝品和皮膚制劑中通常使用的一樣，本發明的化妝品和皮膚制劑可含有化妝品助劑和添加劑，比如日光吸收劑(比如有機或無機光過濾物質、優選是微細顏料)、防腐劑、殺菌劑、抗真菌劑、殺病毒劑、冷爽活性成分、植物抽提物、消炎活性成分、加速創傷愈合的物質(比如殼質或殼多糖及它們的衍生物)、成膜物質(比如聚乙烯基吡咯烷酮或殼多糖或它們的衍生物)、傳統的抗氧劑、維生素(比如維生素C和衍生物、維生素E和衍生物、維生素A和衍生物)、2-羥基羧酸(比如檸檬酸、蘋果酸、L-、D或d1-乳酸)、皮膚光亮劑(比如曲酸、氫醌或熊果苷)、皮膚著色劑(比如胡桃提取物或二羥基丙酮)、香精、消泡劑、染料、具有著色效果的顏料、增稠劑、表面活性物質、乳化劑、濕潤劑、保濕劑(比如甘油或尿素)、脂肪、油、不飽和脂肪酸或其衍生物(在各種情況下有比如亞油酸、亞麻酸、γ-亞麻酸或花生酸及其天然或合成的酯)、蠟或者化妝品或皮膚用制劑的其他常用成分，比如醇類、多元醇類、聚合物、泡沫穩定劑、電解質、有機溶劑、聚硅氧烷衍生物或螯合劑(比如乙二胺四乙酸及其衍生物)。
在各種情況下，要使用的化妝品或皮膚用助劑和添加劑和香水的用量可由本領域技術人員通過簡單的試驗根據所針對產品的特性來確定。
本發明的制劑還可以優選包括一種或多種按照本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺或也可以有一種或幾種另外的抗氧劑。這些抗氧劑有利地選自氨基酸(比如甘氨酸、組氨酸、3，4-二羥基苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑(比如尿刊寧酸)及其衍生物、肽(D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽、鵝肌肽)及其衍生物、類胡蘿卜素、胡蘿卜素(比如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物、綠原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物、亞金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其他硫醇(比如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它們的糖基和N-酰基衍生物或其烷基酯)及其鹽、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物以及含酚芐胺的含酚酸酰胺(比如高香草酸酰胺、3，4-二羥基苯基乙酰胺、阿魏酸酰胺、芥子酸酰胺、咖啡酸酰胺、二羥基阿魏酸酰胺、二羥基咖啡酸酰胺、香草扁桃酸酰胺或3，4-二羥基芐胺、2，3，4-三羥基芐胺或3，4，5-三羥基芐胺的3，4-二羥基扁桃酸酰胺)、兒茶酚肟(比如3，4-二羥基苯甲醛肟或3，4-二羥基苯甲醛-O-乙基肟)，還有(金屬)螯合劑(比如2-羥基脂肪酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白)、腐植酸、膽酸、膽提取物、膽紅素、膽綠素、葉酸及其衍生物、泛醌和泛醇及其衍生物、維生素C及其衍生物(比如棕櫚酸抗壞血酸酯、磷酸鎂抗壞血酸酯、乙酸抗壞血酸酯)、維生素E及其衍生物(比如醋酸維生素E)、維生素A及其衍生物(比如棕櫚酸維生素A)、蕓香亭酸及其衍生物、類黃酮(比如五羥黃酮、α-葡糖苷酰蕓香苷)及其衍生物、含酚酸(比如五倍子酸、阿魏酸)及其衍生物(比如五倍子酸丙酯、五倍子酸乙酯、五倍子酸辛酯)、亞呋喃基山梨醇、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、鋅及其衍生物(比如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(比如硒代蛋氨酸)、1，2-二苯乙烯及其衍生物(比如1，2-二苯乙烯氧化物、白藜蘆醇)以及按照本發明是合適的所述這些活性成分的衍生物。
基于制劑的總重量，本發明制劑中另外一些抗氧劑的用量一般是0.0 01～30wt％，優選是0.001～20wt％，特別優選是0.001～5wt％。
當然，除了本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺以外，可以使用多種另外的抗氧劑。
然而，在本發明的化妝品或藥物制劑中，也可以使用UV-A和/或UV-B過濾物質，在此，基于制劑的總重量，這些過濾物質的總用量可以是0.1～30wt％，優選0.5～10wt％，例如以得到皮膚和毛發用日光吸收劑。可以使用的UV-A和UV-B過濾物質可以是比如3-亞芐基樟腦衍生物(比如3-(4-甲基-亞芐基)-d1-樟腦)、氨基苯甲酸衍生物(比如4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己酯或鄰氨基苯甲酸_酯)、4-甲氧基肉桂酸酯(比如p-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯或p-甲氧基肉桂酸異戊酯)、苯甲酮(比如2-羥基-4-甲氧基苯甲酮)、單磺化或多磺化的紫外線吸收劑[比如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-羥基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸或1，4-二(苯并咪唑基)-苯-4，4’，6，6’-四磺酸和3，3’-(1，4-亞苯基二亞甲基)-二-(7，7-二甲基-2-氧代-二環[2，2，1]庚烷-1-甲磺酸)及其鹽]、水楊酸酯(比如水楊酸2-乙基己酯或水楊酸均_酯)、三嗪{比如2，4-二[4-(2-乙基己基氧)-2-羥基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5三嗪、4，4’-([6-([(1，1-二甲基乙基)-氨基羰基]苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二亞氨基)二苯甲酸二(2-乙基己基酯)}、2-氰基丙烯酸衍生物(比如2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯)、二苯甲酰衍生物(比如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷)、聚合物鍵合的紫外線吸收劑(比如N-[2-(或4-)(2-氧代-3-亞冰片基)甲基]芐基丙烯酰胺的聚合物)或顏料(比如二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鐵、二氧化硅、氧化錳、氧化鋁、氧化鈰或氧化鋅)。
按照本發明的化妝品和/或藥物制劑中的脂相可以有利地選自如下的物質礦物油(有利地是石蠟油)、礦物蠟、烴類(有利地是角鯊烷或角鯊烯)、合成的或半合成的甘油三酸酯油(比如三發蠟酸或三辛酸甘油酯)、天然油(比如蓖麻油、橄欖油、葵花子油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚殼油、琉璃苣籽油等)、天然脂油(比如希蒙德木油)、合成脂油(優選具有3～30個碳原子的飽和和/或不飽和直鏈和/或分支鏈烷羧酸與具有3～30個碳原子的飽和和/或不飽和直鏈和/或分支的醇形成的酯，以及芳香族羧酸與具有3～30個碳原子的飽和和/或不飽和直鏈和/或分支醇形成的酯，特別選自肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸-2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸-2-辛基癸酯、油酸油酯、芥子酸油酯、油酸芥子酯、芥子酸芥子酯和這些酯的合成混合物或天然混合物)、脂肪、蠟和其他天然和合成的脂肪體，優選脂肪醇與低碳數醇(比如異丙醇、丙二醇或甘油)的酯或者脂肪醇與低碳數鏈烷酸或與脂肪酸的酯、苯甲酸烷基酯(比如苯甲酸正十二烷醇、正十三烷醇、正十四烷醇和正十五烷醇酯的混合物)、以及環狀或線形的硅油(比如聚二甲基硅氧烷、聚二乙基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷和它們的混合物形式)。
按照本發明的化妝品和藥物制劑的水相有利地任選含有低碳數的醇類、二醇或多元醇及其醚，優選乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙醚或單丁醚、丙二醇單甲醚或單乙醚或者單丁醚、二乙二醇單甲醚或單乙醚及類似產品，還含有低碳數醇類，比如乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甘油和α-或β-羥基酸、優選乳酸、檸檬酸或水楊酸，以及有利地選自離子型、非離子型、聚合型、含磷酸鹽型以及兩性離子型乳化劑，以及特別一種或幾種增稠劑，它們有利地選自二氧化硅、硅酸鋁如膨潤土、多糖及其衍生物如透明質酸、瓜爾殼粉、呫噸膠、羥丙基甲基纖維素或阿洛糖衍生物，特別有利地選自聚丙烯酸酯，優選自Carbopol的聚丙烯酸酯，它們在各種情況下單獨或組合使用，還選自聚氨酯。
特別優選使用本發明的化妝品或藥物制劑來保護哺乳動物的組織和細胞，特別是人類的皮膚、毛發和/或指甲，使之不受氧化的壓力以及自由基的有害影響。
本發明類似地還覆蓋了保護化妝品或藥物制劑以及食品或高檔食品，使之免受氧化或光致氧化的方法，這些制劑是比如用于治療、保護、護理皮膚、指甲或毛發的制劑，也是化妝產品，其組分在儲存的過程中都遇到由于氧化或光致氧化的穩定性問題，此方法的特征在于，這些化妝品或藥物制劑，以及食品或高檔食品都含有有效量的本發明的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺。
實施例實施例12-(3，4-二羥基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羥基乙酰胺開始時，在無水1，4-二噁烷(30mL)中一起加入3，4-二羥基扁桃酸(500mg，2.72mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(313mg，2.72mmol)以及N，N’-二環己基碳二亞胺(560mg，2.717mmol)，在室溫和氮氣下攪拌16hr。在過濾出沉淀以后，把過濾液加入到由2-乙基己胺(376mg，3.26mmol)和碳酸氫鈉(271mg，3.26mmol)在1，4-二噁烷/水(1∶1，20mL)制備的溶液里，在50℃在水浴中再攪拌反應混合物2.5hr，然后放置冷卻。用鹽酸將混合物調至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并過濾，在40℃/160mbar下蒸發濃縮過濾液。在硅凝膠60上用乙酸乙酯洗脫對粗產物進行色譜提純。產率567mg(75％，按照HPLC的純度是98％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝7.68(1H，t，6Hz)、7.77(1H，m)、7.61(2H，m)、4.67(1H，s)、2.97(dd)、1.80～1.05(9H，m)、0.90～0.70(6H，m)ppm.MS(APCI負)m/z＝295.25(100％，[M-H]-)，277.87(35％)。
按照類似步驟制備下列化合物實施例2N-環己基-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酰胺1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝8.83(2H，bs)，7.55(1H，d，8Hz)，6.76(1H，m)，6.62(2H，m)，5.83(1H，bs)，4.66(1H，s)，3.60-3.31(m)，1.82-1.50(m)，1.50-1.00(m)ppm.MS(APCI neg.)m/e＝264.66(100％，[M-H]-).
實施例32-(3，4-二羥基苯基)-N-正己基-2-羥基乙酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝6.85(1H，m)，6.75-6.69(2H，m)，4.85(部分隱蔽，s)，3.20(2H，t，7Hz)，1.56-1.45(2H，m)，1.40-1.25(6H，m)，0.90(3H，t，7Hz)ppm.MS(APCI pos.)m/e＝267.84(100％，[M+H]+)，249.92(80％)，222.20(35％)，545.67(21％，[2M+H]+).
制劑的制備實施例4含有2-(3，4-二羥基苯基)-N-正己基-2-羥基乙酰胺的化妝品溶液
實施例5含有2-(3，4-二羥基苯基)-N-正己基-2-羥基乙酰胺的“水包油型”乳液
將部分A混合，并加熱至80℃。將部分B混合并加熱至90℃，在攪拌下加到部分A中。對于部分C，將Carbopol在水中仔細分散，并用氫氧化鈉溶液(pH6.5)中和。然后將部分C在60℃下加入到部分A和B的混合物中。將部分D在室溫下加入到部分A、B和C的混合物中。
實施例6含有2-(3，4-二羥基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羥基乙酰胺的“水包油”型乳液
將部分A混合并加熱到80℃。將部分B混合并加熱到90℃再在攪拌下加入到部分A中。對于部分C，先將Carbopol小心分散在水中，再用氫氧化鈉水溶液中和(pH值6.5)。然后在60℃下把部分C加入到部分A和部分B的混合物中。再在室溫下把部分D加入到部分A、B和C的混合物中。
實施例7具有UV A/B寬帶保護和2-(3，4-二羥基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羥基乙酰胺的“油包水”型日光保護乳液
對于部分A，除了氧化鋅以外的所有物質被加熱到85℃，再在混合物中小心分散氧化鋅。將部分B的各組分混合，加熱到85℃，并在攪拌下加入到部分A中。把部分c加入到部分A和部分B的混合物中，然后用分散工具將混合物均化。
實施倒8具有UV A/B寬帶保護和N-環己基-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酰胺的“水包油”型日光保護乳液
對于部分A，將除了二氧化鈦以外的所有物質混合并加熱到85℃，再把二氧化鈦小心地分散在該混合物中。對于部分B，將除了Veegum和Natrosol以外的所有物質混合，加熱到90℃，再將Natrosol和Veegum分散在其中，然后在攪拌下把此混合物加入到部分A中。部分C被加入到部分A和B的混合物中，然后用分散工具把混合物均化(pH值5.6)。
實施例9具有UV A/B寬帶保護并含有N-環己基-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酰胺的“水包油”型日光保護乳液
把部分A加熱到85℃。部分B將Carbopol和Keltrol在冷卻的條件下分散在其余組分中，把混合物加熱到85℃，再加入到部分A中。在80℃下將部分C立即加入到部分A和部分B的混合物中，用分散工具分散5min。最后，在室溫下加入部分D，用分散工具將混合物均化(pH值6.6)。
顯示活性實施例10作為自由基清除劑的活性如在實施例1～3中作為自由基清除劑的舉例化合物，與傳統自由基清除劑的活性進行比較。為此，使用DPPH-(1，1-二苯基-2-苦基諧腙肼)進行去除自由基的試驗。
以100μmol/l的濃度將DPPH溶解于甲醇中。制備一系列實施例化合物、維生素C、α-維生素E和二丁基羥基甲苯在甲醇中的稀釋溶液。以甲醇作為對照組。把2500μl的DPPH溶液和500μl各種測試溶液混合，讀出在515nm處的吸收的降低值，直到每小時的降低值小于2％。按照如下的公式計算出作為自由基清除劑的測試化合物的活性作為自由基清除劑的活性(％)＝100-(測試化合物的吸收)/(對照組的吸收)×100使用一系列測試化合物稀釋液作為自由基清除劑的活性(％)來計算出每種化合物的有效相對濃度EC50(基于DPPH的開始濃度，EC＝c(測試化合物)/c(DPPH))，在此濃度下清除掉50％的DPPH自由基。結果給在表1中表1在實施例中的測試化合物 EC50/(mol/mol)1 0.122 0.113 0.12維生素C 0.27α-維生素E0.25二丁基羥基甲苯0.24實施例11作為抗氧劑的活性將在實施例1～3的實施例化合物作為抗氧劑與傳統抗氧劑比較其活性。使用的測試系統是用空氣在有抗氧劑和沒有抗氧劑的情況下，用Rancimat設備(Rancimat是瑞士Herisau的Metrohm公司的注冊商標)進行脂類的加速自動氧化。
將實施例化合物、維生素C、α-維生素E和二丁基羥基甲苯溶解于甲醇或丙酮中，把每種100μl的測試溶液加入到3g制備的油脂試樣中。在對照組試樣中只加入溶劑。將恒定的空氣流(20l/h)鼓泡通過含有測試溶液的加熱油脂試樣，在裝有水的接收器中收集揮發性的氧化產物(主要是短鏈的脂肪酸，比如甲酸或乙酸)。連續測定此水溶液的電導并將其記錄下來。在一定時期內，(不飽和)脂肪的氧化進行得很慢，然后突然間加快。此加快的時間被定為誘導期(IP)。
使用下面的公式計算出抗氧指數(AOI)
AOI＝IP(使用測試溶液)/IP(對照組試樣)在80℃下，在角鯊烯中測試的結果給在表2中，這里的角鯊烯是用N級氧化鋁提純并用1ppm的α-維生素E穩定化的。
表2在實施例中的測試化合物在80℃下在角鯊烯中的AOI，測試物濃度0.005％1 692 433 55維生素C 0.7α-維生素E39二丁基羥基甲苯38
權利要求
1.如下通式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、低級烷基或基團-O-R6，其中R6是氫或低級烷基，以及R4是氫、具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，以及R5是具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物。
2.下式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，以及R4是氫，以及R5是具有1～18個碳原子的烷基或具有2～20個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物。
3.下式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺 其中R1、R2、R3和R4都是氫，以及R5是具有1～12個碳原子的烷基或具有2～12個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物。
4.2-(3，4-二羥基苯基)-N-正己基-2-羥基乙酰胺、N-環己基-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酰胺和2-(3，4-二羥基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羥基乙酰胺。
5.一種化妝品和藥物制劑，基于這些制劑的總重量，它們含有0.001～30wt％，優選0.001～20wt％，特別優選0.01～5wt％的如權利要求1～4中所述的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺。
6.如權利要求1～4中所述的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺在化妝品和藥物制劑中的應用。
7.食品或高檔食品，基于食品或高檔食品的總重量，它們含有0.001～35wt％，優選0.001～20wt％，特別優選0.01～0.5wt％的如權利要求1～4中所述的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺。
8.如權利要求1～4中所述的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺在食品或高檔食品中或用于補充食品或高檔食品的應用。
9.如權利要求1～4中所述的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺作為抗氧劑和/或自由基清除劑的應用。
10.如權利要求5～8中所述的制劑作為抗氧劑和/或自由基清除劑的應用。
11.如權利要求5～6中所述的制劑，該制劑還含有至少一種UVA和/或UVB過濾物質。
12.如權利要求5～8中所述的制劑，該制劑還含有至少一種另外的抗氧劑或自由基清除劑。
13.如權利要求5～6中所述的制劑，該制劑還含有至少一種UVA和/或UVB過濾物質和至少一種另外的抗氧劑或自由基清除劑。
14.下式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺的制備方法 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、低級烷基或基團-O-R6，其中R6是氫或低級烷基，以及R5是氫、具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，以及R5是具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物，該方法的特征在于，任選在溶劑和輔助性堿存在下，使以酰氯、酸酐或酸酯的形式，比如由任選取代的酚類、N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑并而被活化的任選在酚羥基上予以保護的3，4-二羥基扁桃酸與通式HNR4R5的烷基胺或通式(H2NR4R5)+A-的銨鹽反應，這里基團R4和R5具有與上面給出的相同的意義，而A-是無機或有機的陰離子，比如鹵素陰離子、硫酸根、硫酸氫根或醋酸根，再把任選地存在的保護基團去掉。
15.下式的3，4-二羥基扁桃酸烷基酰胺的制備方法 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、低級烷基或基團-O-R6，其中R6是氫或低級烷基，以及R4是氫、具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，以及R5是具有1～22個碳原子的烷基或具有2～22個碳原子的烯基，包括其立體異構體或它們的混合物，該方法的特征在于，借助于縮合劑，優選借助于N，N’-二環己基碳二亞胺，在有或沒有除去水的溶劑存在下，使游離的3，4-二羥基扁桃酸與通式HNR4R5的烷基胺直接縮合，這里基團R4和R5具有與上面給出的相同的意義。
16.如權利要求14和15中所述的方法，其特征在于，使用的3，4-二羥基扁桃酸是2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酸，其立體異構體和混合物。
17.如權利要求14～16中所述的方法，其特征在于，使用的烷基胺是己胺、2-乙基己胺或環己胺或者它們各自的銨鹽。
全文摘要
本發明涉及一種新的3，4－二羥基扁桃酸烷基酰胺以及含有這些化合物的化妝品和藥物制劑或者食品，它們能夠支持生理系統中的天然防護機制，使得不受自由基和活性氧化合物的影響，或者在化妝品、藥物或食品或高檔食品中保護對氧化反應敏感的成分使之不發生自動氧化作用。
文檔編號A23L1/30GK1437577SQ01811635
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月11日 優先權日2000年6月23日
發明者J·P·利 申請人:哈爾曼及賴默股份有限公司