專利名稱：特別用于咖啡和茶的增甜劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及L-肉堿和低級烷酰L-肉堿類的穩定的非吸濕性鹽，它們自身可作為食品和飲料、特別是咖啡和茶的增甜劑用于飲食應用。
很久以前就已知肉堿及其烷酰基衍生物本身可在心血管領域中用于輔助諸如例如治療急性和慢性心肌局部缺血、心絞痛、心力衰竭和心律失常的這樣的不同治療應用。乙酰基L-肉堿用于神經病學領域來治療中樞神經系統紊亂和外周神經病、特別是糖尿病性外周神經病。丙酰基L-肉堿用于治療慢性閉塞性動脈硬化、特別是表現出嚴重的傷殘性間歇性跛行癥狀的患者的慢性閉塞性動脈硬化。
另一方面，肉堿及其衍生物傾向于除了它們曾經涉及的純治療以外的應用的廣泛普及已經迅速出現。
實際上，已經普遍認為在專業運動員以及從事運動的業余水平的任何受試者中，L-肉堿將能量提供給骨骼肌系統并增加對延長的強烈緊張的耐受性、提高這類個體的行為能力。
此外，L(-)-肉堿或其低級烷酰基衍生物構成了飲食具有低肉堿含量和低含量的兩種氨基酸即賴氨酸和甲硫氨酸(腎臟和肝臟中L(-)-肉堿生物合成的前體)的素食者以及必須長期依賴于缺乏蛋白質的飲食而生存的那些受試者必不可少的營養補充劑。
因此，含有肉堿或其衍生物作為單一成分或與其它活性組分的組合的各種組合物目前已經贏得了飲食添加劑、保健食品、熱能食品和類似產品的市場。
很久以前就已知L(-)-肉堿及其烷酰基衍生物在作為由下列通式代表的內鹽(或″甜菜堿類″)出現時極度吸潮且極不穩定 其中R＝H或C1-C5低級烷酰基。
這一結果產生了原料和終產品加工、穩定性和儲存方面的復雜問題。例如，由于必須將L(-)-肉堿片包裝在泡罩內以保持它們不接觸空氣，否則，即使在有正常濕度的條件下，它們也會發生改變、膨脹并變成糊狀和變粘。
由于迄今為止已知稱作所謂的內鹽的(或″甜菜堿類″)L(-)-肉堿及其烷酰基衍生物的鹽分別存在相同的治療、營養或飲食活性，所以內鹽的吸濕性問題已經通過使其與″藥物上可接受的″不會存在不需要的毒性或副作用的酸成鹽而暫時性地得到了解決。
目前有大量文獻、特別是專利公開了這類穩定的非吸濕性鹽的生產方法。
在L-肉堿鹽中，迄今為止已經發現L-肉堿酒石酸鹽和L-肉堿酸式富馬酸鹽具有特別實際的應用。
盡管上述″藥物上可接受的″鹽或多或少令人滿意地解決了L-肉堿內鹽的吸濕性問題，但是在已知的鹽中沒有一種的陰離子部分被賦予了從總體上轉入所述鹽或共同起作用以提高可能由所述鹽本身的″肉堿″部分產生的營養和/或積極功效的可利用的和/或可口的感官特性(諸如例如甜味)。
此外，沒有一種用于生產非吸濕性L-肉堿鹽的酸能夠形成烷酰基L-肉堿的非吸濕性鹽。因此，例如，雖然L(-)-肉堿酸式富馬酸鹽和L(-)-肉堿酒石酸鹽是非吸濕性化合物，而乙酰基L(-)肉堿酸式富馬酸鹽和酒石酸鹽分別是強烈吸濕性化合物，它們存在與相應內鹽相同的缺點。
本發明的目的是提供L-肉堿和低級烷酰基L-肉堿的穩定的非吸濕性鹽，此外，它們的穩定性及缺乏吸濕性還保護了形成所述鹽本身陰離子部分的化合物的可口的感官特性。
因此，顯而易見，發現本發明的鹽的應用就其相應的內鹽而言不僅可以具有缺乏吸濕性和較高的穩定性，而且在其陰離子范圍內可以總體上為所述鹽提供可口的感官特性(特別是甜味)。因此，上述這些新型鹽的應用并非僅由所述鹽的″肉堿″部分產生。
上述目的通過具有下列通式的L-肉堿和烷酰基L-肉堿的鹽獲得 其中-R是氫或帶有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基；且-A-是選自天冬酰胺鹽(aspartamate)、糖精酸鹽和環己烷氨基磺酸鹽組成的組的單價陰離子。
當R是烷酰基時，它優選自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和異戊酰基組成的組。
本發明特別優選的鹽如下-L-肉堿天冬酰胺鹽；-L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；-L-肉堿糖精酸鹽；-乙酰基L-肉堿天冬酰胺鹽；-乙酰基L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；-乙酰基L-肉堿糖精酸鹽；-丙酰基L-肉堿天冬酰胺鹽；-丙酰基L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；-丙酰基L-肉堿糖精酸鹽；
-異戊酰基L-肉堿天冬酰胺鹽；-異戊酰基L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；和-異戊酰基L-肉堿糖精酸鹽。
這些化合物可以用作例如酸牛奶、冰淇淋、甜食、糖果、飲食這樣的飲料、食品的增甜劑和飲食添加劑。
在包括咖啡、茶、果汁、解渴劑和一般諸如橙汁、檸檬汁等這樣的軟飲料在內的飲料中，特別有利地可用本發明的鹽、尤其是用上述肉堿類的糖精酸鹽和環己烷氨基磺酸鹽來增甜咖啡和茶。
糖精一般用作維持低含熱量飲食的非熱量增甜劑。
最典型的糖精應用的實例是作為咖啡和茶的增甜劑。正如已知的，這些飲料含有少量咖啡因，它是一種屬于稱作甲基黃嘌呤的大類物質的化合物。它們能夠抑制對第二信使cAMP起作用的磷酸二酯酶。第二信使cAMP由通過諸如包括腎上腺素在內的激素和糖生成所控制的另一種特定酶即腺苷酸環化酶合成。
在cAMP的濃度增加后，刺激了許多產生能量的系統。這些過程之一是隨脂肪中含有的酸釋放而發生的脂解。一方面，阻斷降解cAMP的酶的咖啡因延長了其對產生能量的系統的作用，另一方面，正如已知的肉堿促進了脂肪酸的最佳利用產生能量。由此獲得了雙重作用，即提高了脂解而使肥胖緩解并避免了脂肪酸代謝的延緩。
本發明的鹽表現出的另一個優點是其水溶性。
正如已知的，糖精微溶于水1克溶于290mL水。因此，就用作增甜劑的情況而言，憑借其鈉鹽最高能達到1克溶于1.2mL水。
類似的考慮針對實際上不溶于水的環己烷氨基磺酸，而用作增甜劑的其鈉鹽完全溶于水。
然而，鈉的攝取可能對需要限制鈉飲食的任何人來說是危險的。
顯然本發明的糖精酸鹽和環己烷氨基磺酸鹽克服了上述缺陷。
下列非限制性實施例解釋了本發明某些化合物的制備方法和物化特性。
實施例1L-肉堿天冬酰胺鹽(BS/215) 將16.1g(0.1摩爾)的L-肉堿內鹽和29.4g(0.1摩爾)的N-L-α-天冬氨酰L-苯基-丙氨酸甲酯(天冬甜素)溶于400mL水并將所得混合物在40℃下持續攪拌1小時，直到完全溶解為止。
在室溫下從持續攪拌的溶液中分離出濃稠的無定形的幾乎不可濾過的產物，在0℃下將其凍干2天。
另一方面，重復相同的步驟，但不進行凍干，而在40℃下的真空中濃縮無定形且幾乎不可濾過的產物并添加異丁醇。使所得混合物進行共沸蒸餾并將殘余物用丙酮溶解且過濾。
在兩種情況中均獲得了43g的L-肉堿天冬酰胺鹽、為一種白色粉狀的非吸濕性固體，產率為95％ ；M.P.132-134℃(分解)。
使由此獲得的鹽從無水乙醇中結晶。
元素分析C21H34N3O8C％H％N％計算值 55.24 7.51 9.2測定值 55.21 7.48 9.06光強度 [a]D25＝-10.5(1％H2O)HPLCL-肉堿Rt＝11.3
天冬甜素Rt＝4.09分鐘柱SGE-SAX(5μm)250×4mm溫度25℃洗脫劑KH2PO4/CH3CN(30-70)0.05M流速1mL/分鐘比例L-肉堿-天冬甜素(35％-65％)NMR D2O δ＝7.4-7.3(3H，m， )；7.3-7.2(2H，d， )；4.5-4.6(1H，m，CHOH)；4.1-4.0(1H，m，CHNH3)；3.3(3H，s，COOCH3)；3.2-3.15(2H，d，CH2N-)；3.2-3.1(1H，TCH-COO)；3.1-3.0(9H，s，(CH3)3N)；2.9-2.8(2H，m， )；2.6-2.5(2H，m，CH2-COO)；2.5-2.4(2H，d，CH2-COO)實施例2L-肉堿糖精酸鹽(BS/217) 用60mL無水乙醇將16.1g(0.1摩爾)的L-肉堿內鹽和18.3g(0.1摩爾)的鄰苯甲酸硫酰亞胺(糖精)在加熱條件下溶解并在室溫和緩慢攪拌條件下使所得混合物結晶12小時。將沉淀的產物過濾并在30℃下真空中的恒溫加熱爐內干燥過夜。
獲得了33g的L-肉堿糖精、為一種白色非吸濕性結晶固體。產率為95.5％。極易溶于水。M.P.220℃(分解)。
元素分析C14H20N2O6S 分子量344.38C％ H％N％S％
計算值 48.85.88.19.3測定值 48.56 6.26 8.01 9.22H2O含量 0.5％pH3.09 (1％H2O)[a]D25＝-13.3(c＝1％ H2O)HPLC柱SGE-SAX (5μm) 250×4mm溫度25℃洗脫劑CH3CN/KH2PO450mM pH 5.5 70/30流速0.1mL/分鐘鄰苯甲酸硫酰亞胺(糖精)Rt＝4.01分鐘。
L-肉堿 Rt＝11.303分鐘。
比例L-肉堿-糖精(48％-52％)NMR D2O 6＝7.9-7.8(2H，d， )；7.8-7.7(2H，d， )；4.7-4.6(1H，m，CHOH)；3.5-3.4(2H，d，NCH2)；3.25-3.15(9H，s，(CH3)3N)；2.65-2.55(2H，d，CH2COO)實施例3乙酰基L-肉堿糖精酸鹽(BS/218) 在加熱條件下用100mL乙醇將18.3g糖精(0.1摩爾)溶解。
在攪拌條件下向所得溶液中加入20.3g(0.1摩爾)的乙酰基L-肉堿內鹽，直到完全溶解為止。在室溫下將該溶液保持過夜。從該溶液中分離出白色非吸濕性結晶固體，將其過濾出來并在40℃下真空中的恒溫加熱爐內干燥。
獲得了33g的乙酰基L-肉堿糖精酸鹽。產率為92％。M.P.154-156℃。
元素分析C16H22N2O7S 分子量386.39C％H％ N％ S％計算值 49.735.747.248.29測定值 49.535.647.118.19H2O含量 0.63％pH 2.91(c＝1％H2O)[a]D25＝－15.2(c＝1％ H2O)HPLC柱SGE-SAX(5μm) 250×4mm溫度25℃洗脫劑CH3CN/KH2PO450mM pH 5.5 70/30流速0.1mL/分鐘糖精Rt＝4.01分鐘乙酰基L-肉堿Rt＝8.98分鐘比例糖精/乙酰基-L-肉堿(48％-52％)NMR D2O 6＝7.9-7.8(2H，d， )；7.8-7.7(2H，d， )；5.5-5.4(1H，m，CH)；3.8-3.5(2H，m，N-CH2)；3.25-3.15(9H，s，(CH3)3N)；2.65-2.55(2H，m，CH2COO-)；2(2H，s，CO-CH3)實施例4L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽(BS/216) 用100mL異丙醇將16.1g(0.1摩爾)的L-肉堿內鹽和17.9g(0.1摩爾)的環己基氨基磺酸(環己烷氨基磺酸)在加熱條件下溶解。使所得溶液在室溫和緩慢攪拌條件下結晶12小時。沉淀出固體，將其過濾出來并在30℃下真空中的恒溫加熱爐內干燥過夜。
獲得了32g的L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽、為一種白色非吸濕性結晶固體。產率為95％。
元素分析C12H28N2O7SC％ H％N％S％計算值 45.8 8.3 8.29 9.4測定值 46.01 8.61 8.12 9.32H2O含量 0.3％pH 3.1 (c＝1％ H2O)[a]D25＝-12.3 (c＝1％ H2O)M.P.195℃(分解)HPLC柱SGE-SAX(5μm) 250×4mm溫度25℃洗脫劑CH3CN/KH2PO450mM pH5.5 70/30流速1.0mL/分鐘N-環己基氨基磺酸(N-cyclohexyilsulfamic acid)(環己烷氨基磺酸)Rt＝4.37L-肉堿Rt＝11.303
比例L-肉堿-環己烷氨基磺酸鹽(47.5％-52.5％)NMR D2O δ＝4.6-4.5(2H，m，CHOH)；3.35-3.25(2H，d，CH2-N)；3.1-3.0(9H，s，(CH2)3N)；3.0-2.9(1H，m，CH)；2.5-2.4(2H，m，CH2-COO)；1.9-1.8(2H，m， )；1.6-1.5(2H，m， )；1.2-0.9(6H，m， )在下表1中，顯示了在25℃下使所述化合物暴露于70±5％的相對濕度24小時后，與L-肉堿和乙酰基-L-肉堿的內鹽相比較，本發明的某些化合物的重量增加(％)和外觀。
表1化合物重量增加％外觀L-肉堿內鹽 21潮解乙酰基L-肉堿內鹽16潮解實施例1(BS/215)0.31 無改變實施例2(BS/217)0.27 無改變實施例3(BS/218)0.29 無改變實施例4(BS/216)0.23 無改變
權利要求
1.下列通式的L-肉堿或烷酰基L-肉堿的鹽 其中-R是氫或帶有碳原子的直鏈或支鏈烷酰基；且-A-是選自天冬酰胺鹽、糖精酸鹽和環己烷氨基磺酸鹽組成的組的單價陰離子。
2.權利要求1所述的鹽，其中R選自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和異戊酰基組成的組。
3.權利要求1或2所述的鹽，它選自包括下列物質在內的組-L-肉堿天冬酰胺鹽；-L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；-L-肉堿糖精酸鹽；-乙酰基L-肉堿天冬酰胺鹽；-乙酰基L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；-乙酰基L-肉堿糖精酸鹽；-丙酰基L-肉堿天冬酰胺鹽；-丙酰基L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；-丙酰基L-肉堿糖精酸鹽；-異戊酰基L-肉堿天冬酰胺鹽；-異戊酰基L-肉堿環己烷氨基磺酸鹽；和-異戊酰基L-肉堿糖精酸鹽。
4.包括權利要求1-3中至少一種鹽的增甜劑。
5.用權利要求1-3中至少一種鹽增甜的飲料。
6.權利要求5所述的飲料，它選自咖啡、茶、果汁、解渴劑和軟飲料。
7.用權利要求1-3中至少一種鹽增甜的食品。
8.權利要求7所述的食品，它選自酸牛奶、冰淇淋、甜食和糖果。
9.用權利要求1-3中至少一種鹽增甜的飲食或飲食添加劑。
全文摘要
L－肉堿和低級烷酰基L－肉堿類與天冬甜素、環己烷氨基磺酸和糖精形成的鹽是穩定的并且是非吸濕性的，并且特別可用作咖啡和茶的增甜劑。
文檔編號A23L2/60GK1433274SQ00818866
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月24日 優先權日2000年4月12日
發明者A·波諾納托 申請人:比奧薩爾茨有限責任公司