新的脒基芐基胺衍生物及其作為凝血酶抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：新的脒基芐基胺衍生物及其作為凝血酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的藥用化合物，尤其涉及為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶特別是凝血酶的競爭性抑制劑或其前藥的化合物，涉及它們作為藥物的用途、含有它們的藥用組合物和其制備的合成路線。
背景血凝固為涉及止血(即預(yù)防血液自損傷的血管中流失)和血栓形成(即在血管中形成血凝塊，有時導(dǎo)致血管阻塞)的關(guān)鍵過程。
血凝固為一系列復(fù)雜的酶反應(yīng)的結(jié)果。這一系列反應(yīng)的最終步驟之一為酶原凝血酶原轉(zhuǎn)化為活化的酶凝血酶。
已知凝血酶在血凝固中起著重要的作用。它激活血小板導(dǎo)致血小板聚集，將血纖蛋白原轉(zhuǎn)化為血纖蛋白單體，該單體自發(fā)聚合成血纖蛋白聚合物并且激活因子XIII，該因子依次交聯(lián)所述聚合物形成不溶性血纖蛋白。此外，凝血酶激活因子V和因子VIII導(dǎo)致“正反饋”自凝血酶原產(chǎn)生凝血酶。
通過抑制血小板的聚集以及血纖蛋白的形成和交聯(lián)，可以期待有效的凝血酶抑制劑將顯示抗血栓形成活性。此外，可以期待通過有效地抑制正反饋機制將加強抗血栓形成活性。
此外，已知給予凝血酶抑制劑前藥可以產(chǎn)生在以下方面的改善(a)給予那些抑制劑后某些藥物動力學(xué)性質(zhì)；和(b)與那些抑制劑有關(guān)的某些副作用的流行。
Blombǎck等(J.Clin.Lab.Invest.24，增補107,59(1969))報道基于位于血纖蛋白原Aα鏈的裂解位點周圍的氨基酸序列的凝血酶抑制劑。在所討論的氨基酸序列中，這些作者建議三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后稱為P3-P2-P1序列)將是最有效的抑制劑。
從美國專利第4,346,078號和國際專利申請WO93/11152中得知基于帶有在P1-位上α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物的凝血酶抑制劑。也已經(jīng)報道了類似的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的二肽基衍生物。例如，國際專利申請WO94/29336公開了在P1-位上具有例如氨基甲基芐脒、環(huán)狀氨基烷基脒和環(huán)狀氨基烷基胍的化合物(國際專利申請WO97/23499公開了某些這類化合物的前藥)；歐洲專利申請0 648 780公開了在P1-位上具有例如環(huán)狀氨基烷基胍的化合物。
從歐洲專利申請0 468 231、0 559 046和0 641 779中得知基于肽基衍生物并在P1-位上也具有環(huán)狀氨基烷基胍(例如3-或4-氨基甲基-1-脒基-哌啶)的凝血酶抑制劑。
在歐洲專利申請0 185 390中首次公開了基于在P1-位上具有精氨醛的三肽基衍生物的凝血酶抑制劑。
最近，已經(jīng)報道了基于精氨醛的在P3位修飾的肽基衍生物。例如，國際專利申請WO93/18060公開了在P3位的羥基酸，歐洲專利申請0 526 877公開了在P3位的脫氨基酸以及歐洲專利申請0 542 525公開了在P3位的O-甲基扁桃酸的基于精氨醛的肽基衍生物。
也已知基于在P1位的親電酮的絲氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制劑。例如，歐洲專利申請0 195 212公開了P1位的肽基α-酮基酯和酰胺，歐洲專利申請0 362 002公開了P1位的氟代烷基酰胺酮，歐洲專利申請0 364 344公開了P1位的α，β，δ-三酮基化合物以及歐洲專利申請0 530 167公開了P1位的精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。
從歐洲專利申請0 293 881中得知其它基于精氨酸和異硫脲鎓類似物的碳端硼酸衍生物的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的結(jié)構(gòu)不同的抑制劑。
最近，歐洲專利申請0 669 317和國際專利申請WO95/35309、WO95/23609、WO96/25426、WO97/02284、WO97/46577、WO96/32110、WO96/31504、WO96/03374、WO98/06740和WO97/49404已經(jīng)公開了基于肽基衍生物的凝血酶抑制劑。
然而，仍然需要有效的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制劑。也需要口服生物利用率好并且選擇性抑制凝血酶優(yōu)先于其它絲氨酸蛋白酶，尤其那些涉及止血的酶的化合物。可以期待顯示對凝血酶競爭性抑制活性的化合物尤其可以用作抗凝血藥，因此用于治療血栓形成和相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的公開根據(jù)本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1代表N(R5)R6或S(O)mR7取代基；R2和R3獨立代表選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基(后兩個基團可任選被鹵素取代)的任選取代基；Y代表C1-3亞烷基，任選被C1-4烷基、亞甲基、＝O或羥基取代；R4代表H、OH、OR8a、C(O)OR8b或R8c；R5代表C1-6烷基(任選被鹵素取代)或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)，該環(huán)任選包括氧原子和/或任選被＝O基團取代；R6代表C1-6烷基(任選被鹵素取代)、C(O)R9或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)，該環(huán)任選包括氧原子和/或任選被＝O基團取代；或者基團N(R5)R6代表結(jié)構(gòu)片段Ia R6a代表一個或多個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基(后兩個基團可任選被鹵素取代)的任選取代基；X代表CH或N；m代表0、1或2；R7代表H、NH2或C1-6烷基；R8a和R8b獨立代表C1-10烷基、C1-3烷基苯基或C6-10芳基，或者R8a代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R10a和R10b在各種情況下，獨立代表H或C1-4烷基；R11在各種情況下，代表C6-10芳基、OR12或C1-7烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R12在各種情況下，代表C6-10芳基或C1-6烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R9代表C1-8烷基、Het1、C6-10芳基或被C6-10芳基取代的C1-4烷基；和Het1代表4-12元的雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子，并且該環(huán)可以為完全飽和、部分飽和或芳族的和/或任選單環(huán)、雙環(huán)和/或苯并稠合；其中每一個芳基/苯基以及如上所定義的Het1基團任選被一個或多個鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基(后兩個基團本身任選被一個或多個鹵素基團取代)取代；條件為(a)當m代表1或2時，則R7不代表H；和(b)當m代表0時，則R7不代表NH2；所述化合物此后稱為“本發(fā)明化合物”。
藥學(xué)上可接受的鹽包括無機酸(例如氫鹵酸)和有機酸(例如乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)的加成鹽。
本發(fā)明化合物可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。所有的互變異構(gòu)形式及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢蕴峒暗木唧w互變異構(gòu)形式包括那些連接在式I化合物的脒官能度中的雙鍵位置和所述取代基R4的位置(當其不代表H時)的互變異構(gòu)形式。
式I化合物也含有至少兩個不對稱碳原子，因此可以顯示旋光性和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。使用常規(guī)技術(shù)例如層析或分步結(jié)晶可以分離所有的非對映異構(gòu)體。通過使用常規(guī)的技術(shù)例如分步結(jié)晶或HPLC析解所述化合物的外消旋體或其它混合物可以分離各種立體異構(gòu)體。或者，通過合適的旋光性原料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)或者通過例如用純手性的酸衍生化，然后通過常規(guī)方法(例如HPLC、硅膠層析)分離非對映衍生物可以制備所需要的旋光性異構(gòu)體。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如在此所使用的術(shù)語“芳基”包括苯基、萘基等。
R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8a、R8b、R9、R10a、R10b、R11和R12可以代表的烷基以及可用于取代Y和芳基/苯基和Het1基團的烷基；R2、R3和R6a可以代表的烷氧基以及可用于取代芳基/苯基和Het1的烷氧基；R8a、R8b、R9、R11和R12可代表的烷基苯基或烷基芳基的烷基部分；以及Y可代表的亞烷基，當具有足夠的碳原子數(shù)目時，可以為直鏈或支鏈、飽和或不飽和、環(huán)狀、無環(huán)或部分環(huán)狀/無環(huán)，和/或任選被O原子所間斷。技術(shù)人員將可以理解當R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8a、R8b、R9、R10a、R10b、R11和R12可以代表的烷基以及可用于取代Y和芳基/苯基和Het1基團的烷基為環(huán)狀的并且被氧所間斷時，則它們可以代表含氧的雜環(huán)例如四氫呋喃基或(當合適時)四氫吡喃基。
R2、R3和R6a可以代表的鹵素以及可用于取代R2、R3、R5、R6、R6a和芳基/苯基和Het1基團的鹵素包括氟、氯、溴和碘。
縮寫列在本說明書結(jié)尾處。
當R5和R6與它們所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)(例如吡咯烷)時，該環(huán)任選包含氧原子和/或被＝O取代，該環(huán)優(yōu)選在所述氮原子α位的碳原子上被取代。為了避免產(chǎn)生疑問，R5和R6所連接的氮原子為必定存在于所述環(huán)上的氮原子。
可以提及的本發(fā)明化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)特征的那些化合物，其中R2和R3獨立代表選自鹵素或C1-4烷基(任選被鹵素取代)的任選的取代基；R5代表C1-6烷基或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)，該環(huán)任選被＝O基團取代；R6代表C1-6烷基、C(O)R9或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代；當R4代表OR8a或C(O)OR8b時，R8a和R8b在每種情況下獨立代表C1-10烷基、C1-3烷基苯基或C6-10芳基，后兩個基團任選被一個或多個鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；R9代表C1-6烷基；和另外，所有其它取代基如此前所定義。
可以提及的其它本發(fā)明的化合物包括其中R4不代表R8c的那些化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)特征的那些化合物，其中R2如果存在，代表直鏈或支鏈的C1-4烷基或C1-4烷氧基(二者均任選被鹵素取代)或者鹵素(例如氯)；R3不存在或者如果存在，代表直鏈或支鏈的C1-4烷基或鹵素；R5代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表4-6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代；R6代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表4-6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代；R7代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基；Y代表CH2或(CH2)2。
當R4代表OR8a時，本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R8a代表直鏈或支鏈的C1-6烷基、C4-5環(huán)烷基(后兩個基團任選被氧所間斷)或者苯基或C1-2烷基苯基(例如芐基)(后兩個基團如此前定義被任選取代)，或者R8a代表CH2OC(O)R11，其中R11代表苯基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和苯基的取代基取代)或OR12(其中R12代表苯基或者直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和苯基的取代基取代))。
當R4代表C(O)OR8b時，本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R8b代表直鏈或支鏈的C1-2烷基苯基或苯基(后兩個基團如此前定義被任選取代)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R1在相對也連接在所述苯環(huán)上的-CH(OH)-的3位上與所述苯環(huán)連接。任選的取代基R2優(yōu)選在相對也連接在所述苯環(huán)上的-CH(OH)-的5位上與所述苯環(huán)連接。
當基團N(R5)R6代表結(jié)構(gòu)片段Ia時，所述片段優(yōu)選為未取代的。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括那些化合物，其中R1代表N(R5)R6；R3不存在或者如果存在，代表甲基或氯，優(yōu)選在相對于也連接所述苯環(huán)的-CH2-基團的2位上；R8a代表直鏈或支鏈的C1-4烷基(任選被氧間斷)或被氧間斷的C4-5環(huán)烷基；R5代表C1-4烷基或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表5-6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代；R6代表C1-4烷基、C(O)-C1-6烷基(例如C(O)-C1-4烷基)或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表5或6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代。
其中所述片段 為S構(gòu)型的式I化合物為優(yōu)選的化合物。
其中所述片段 為R構(gòu)型的式I化合物為優(yōu)選的化合物。
在以上兩個片段中的鍵上的波浪線表示所述片段的連接位置。
優(yōu)選的式I化合物包括此后介紹的實施例中的化合物。制備根據(jù)本發(fā)明也提供制備式I化合物的方法，該方法包括(i)式II的化合物 其中R1和R2如此前所定義，與式III化合物 其中Y、R3和R4如此前所定義，例如在偶合劑(例如EDC、DCC、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP或在DMF中的草酰氯)、合適的堿(如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-可力丁、DMAP、TEA或DIPEA)和合適的有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下偶合；(ii)式IV的化合物 其中R1、R2和Y如此前所定義，與式V化合物 其中R3和R4如此前所定義，例如在偶合劑(例如在DMF中的草酰氯、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU)、合適的堿(例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-可力丁或DIPEA)和合適的有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下偶合；(iii)對于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，式VI的化合物 其中R1、R2、Y和R3如此前所定義，與式VII化合物H2NORaVII其中Ra代表H或R8a，R8a如此前所定義，例如在40-60℃，在合適的堿(例如TEA)和合適的有機溶劑(例如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下，任選通過用氣態(tài)的HCl在低級烷基(例如C1-6烷基)醇(例如乙醇)存在下，在例如0℃預(yù)處理式VI化合物，反應(yīng)形成式VIII的化合物 其中Rc代表低級(例如C1-6)烷基，例如乙基，R1、R2、Y和R3如此前所定義，如果需要可以分離該化合物；(iv)對于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，相應(yīng)于式I化合物的化合物，其中代替R4，存在保護基團C(O)ORb1，其中Rb1代表基團例如2-三甲基甲硅烷基乙基、C1-6烷基或烷基苯基(例如芐基)與如此前所定義的式VII化合物例如在類似于此前所述的用于制備式I化合物(步驟(iii))的反應(yīng)條件下反應(yīng)(技術(shù)人員可以理解在此類反應(yīng)中，在以下情況下，如果需要可以分離所述二保護的脒衍生物(即C(O)ORb1和ORa保護)，然后使用常規(guī)技術(shù)除去C(O)ORb1基團)；(v)對于其中R4代表C(O)OR8b的式I化合物而言，其中R4代表H的式I化合物與式IX的化合物L(fēng)1-C(O)OR8bIX其中L1代表合適的離去基團，例如鹵素或?qū)ο趸窖趸琑8b如此前所定義，例如在0℃，在合適的堿(例如氫氧化鈉)和合適的有機溶劑(例如THF)和/或水的存在下反應(yīng)；(vi)對于其中R4代表OR8a的式I化合物而言，其中R4代表OH的相應(yīng)的式I化合物與式IXA的化合物L(fēng)1-R8aIXA其中R8a和L1如此前所定義，例如在0℃和回流溫度之間，任選在合適的溶劑(例如DCM、THF、CH3CN或DMF)和合適的堿(例如Et3N或吡啶)存在下反應(yīng)；(vii)對于其中R4代表R8c，其中R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12的式I化合物而言，式IXB的相應(yīng)的化合物 其中R1、R2、Y、R3、R10a和R10b如此前所定義，與式IXC的化合物L(fēng)1C(O)R13IXC其中R13代表R11或N(H)R12，L1、R11和R12如此前所定義，例如在此前所述的條件(方法步驟(vi))下反應(yīng)；(viii)對于其中R4代表R8c的式I化合物而言，其中R4代表H的相應(yīng)的式I化合物與式IXD的化合物L(fēng)1C(R10a)(R10b)R14IXD其中R14代表OC(O)R11、NHC(O)OR12或OC(O)N(H)R12，L1、R10a、R10b、R11和R12如此前所定義，例如在此前所述的條件(方法步驟(vi))下反應(yīng)；(ix)對于其中R1包括S(O)或S(O)2基團的式I化合物而言，在合適量的合適的氧化劑(例如mCPBA或過氧化單硫酸鉀)和合適的有機溶劑(例如二氯甲烷、甲醇、水或其混合物(例如甲醇/水))存在下氧化其中R1包括S基團的相應(yīng)的式I化合物。
使用已知和/或標準技術(shù)可以得到式II化合物。
例如通過式X的醛 其中R1和R2如此前所定義，與下列化合物反應(yīng)可以制備式II的化合物(a)式XI的化合物R”CN XI其中R”代表H或(CH3)3Si，例如在室溫或高溫(例如低于100℃)，在合適的有機溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)存在下，如果需要，在合適的堿(例如TEA)和/或合適的催化劑體系(例如氯化芐銨或碘化鋅)存在下進行，然后在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說熟知的條件下(例如照此前所述)水解；(b)氫化鈉或氫化鉀，例如在亞硫酸氫鈉和水的存在下進行，然后水解；(c)氯仿，例如在高溫(例如室溫以上，但低于100℃)下，在合適的有機溶劑(例如氯仿)存在下，如果需要，在合適的催化劑體系(例如氯化芐基銨)存在下進行，然后水解；(d)式XII化合物 其中M代表Mg或Li，然后在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件(例如臭氧解或鋨或釕催化)下氧化裂解；或者(e)三(甲硫基)甲烷，在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下進行，然后在如HgO和HBF4存在下水解。
通過對映選擇性衍生化步驟可以分離式II化合物的對映體形式(即那些具有在與所述CO2H基團為α位的C原子周圍的不同構(gòu)型的取代基的化合物)。這例如可以通過酶催化過程完成。該酶催化過程包括例如在室溫和回流溫度之間(即45-55℃)，在合適的酶(例如脂酶PSAmano)、合適的酯(即乙酸乙烯酯)和合適的溶劑(例如甲基叔丁基醚)存在下的α-OH的酯交換。然后，通過常規(guī)的分離技術(shù)(例如層析)可以從未反應(yīng)的異構(gòu)體中分離所述衍生化的異構(gòu)體。
在該衍生化步驟中加到式II化合物中的基團可以在任何其它反應(yīng)之前或者在合成式I化合物的任何以后的階段除去。使用常規(guī)的技術(shù)可以除去所附加的基團((例如對于α-OH的酯而言，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下水解(例如在室溫和回流溫度之間，在合適的堿(例如氫氧化鈉)和合適的溶劑(例如甲醇、水或其混合物)存在下進行))。
通過式XIII化合物 其中Y如此前所定義，與如此前所定義的式V化合物，例如在此前所述用于合成式I化合物的條件下(例如見方法步驟(i)和(ii))反應(yīng)可以制備式III化合物。
使用已知的技術(shù)可以容易地得到式IV的化合物。例如，通過如此前所定義的式II化合物與如此前所定義的式XIII化合物，例如在如此前所述用于合成式I化合物的條件下(例如參見方法步驟(i)和(ii))反應(yīng)，可以制備式IV化合物。
式V化合物為文獻中已知的和/或可以使用已知技術(shù)制備的。例如，通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，還原式XIV化合物 其中R3和R4如此前所定義，可以制備式V的化合物。
根據(jù)肽偶合技術(shù)，例如以與此前所述用于式I化合物的方法(例如參見方法步驟(i)和(ii))類似的方式可以制備式VI的化合物。如果需要，也可以以該方式制備式VIII化合物。
通過其中R4代表H的相應(yīng)的式I化合物與過量的式IVA化合物R10aC(O)R10bXIVA其中R10a和R10b如此前所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下反應(yīng)可以制備式IXB的化合物。
式X的化合物可以購買得到，在文獻中眾所周知或者使用已知的和/或標準技術(shù)可以得到。
例如，通過在合適的還原劑(例如DIBAL-H)存在下，還原式XV化合物可以制備式X的化合物 其中R1和R2如此前所定義。
或者，通過在合適的氧化劑(例如氯鉻酸吡啶鎓或DMSO和草酰氯的組合)的存在下，氧化式XVI的化合物 其中R1和R2如此前所定義，可以制備式X的化合物。
例如，如此前所述，其中R1包括S(O)或S(O)2基團的式II、IV、VI、VIII、X、XV和XVI的化合物可以通過氧化其中R1包括S基團的相應(yīng)的式II、IV、VI、VIII、X、XV或XVI的化合物(適合時)制備。
式VII、IX、IXA、IXC、IXD、XI、XII、XIII、XIV、XIVA、XV和XVI的化合物和其衍生物可以購買得到、文獻中已知或者通過類似于在此所述的方法，或者通過常規(guī)合成方法，根據(jù)標準技術(shù)，從容易得到的原料，使用合適的試劑和反應(yīng)條件(例如如此前所述的反應(yīng)條件)得到。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)可以導(dǎo)入和/或互變式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXA、IXB、IXC、IXD、X、XIII、XIV、XV和XVI化合物中芳族和/或非芳族、碳環(huán)和雜環(huán)上的取代基。例如，可以將硝基還原為氨基，氨基可以烷基化或?；玫酵榛?和/或?；被?，氨基可以轉(zhuǎn)化為吡咯并(在催化劑例如五氧化二磷存在下與2，5-二甲氧基四氫呋喃縮合)，氨基可以(經(jīng)重氮化)轉(zhuǎn)化為鹵素或(例如經(jīng)與1，4-或1，5-二鹵代烷基化合物或者β-或γ-鹵代酯反應(yīng))轉(zhuǎn)化為含氮環(huán)(任選被＝O基團取代)，碘代可以轉(zhuǎn)化為含氮的雜環(huán)(例如咪唑基和哌啶基，通過在Buchwald條件下，用咪唑或哌啶處理)，氮羥基可以烷基化得到烷氧基，烷氧基可以水解為羥基，烯烴可以氫化為烷烴，鹵代可以氫化為H等。在這方面，其中R1代表-N(CH3)2和R2代表氯或甲基的式XV化合物采用例如按照Wolfe等在Tetrahedron Lett.38，6367(1997)中所述的方法Pd催化胺化，然后還原胺化(例如使用HCHO和還原劑例如Na(CN)BH3或氧化鉑(IV)和氫的組合)或?qū)Φ玫降谋桨愤M行烷基化(例如使用碘甲烷和合適的堿)，可從購買得到的碘-氯或碘-甲基二取代的苯甲酸甲酯中得到。例如，按照Tarbell等在“有機合成”Coll.Vol.III第809-11(1955)中所述的方法，其中R1代表-S(O)mCH3(其中m如此前所定義)和R2代表氯或甲基的式XV化合物可由以上所述得到的苯胺(或由相應(yīng)的苯甲酸)經(jīng)重氮化、然后用乙基黃原酸鉀處理重氮鹽，然后水解所述中間體得到相應(yīng)的苯硫酚而獲得。然后，可以將所得到的苯硫酚烷基化(例如使用合適的烷基碘，在乙醇中的合適的堿存在下進行)，然后(如果需要)氧化形成砜或亞砜(例如使用在二氯甲烷中的mCPBA或甲醇/水中的過氧單硫酸鉀)。
使用常規(guī)的技術(shù)可以自其反應(yīng)混合物中分離式I化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在上述方法中，中間體化合物的官能基團可能需要用保護基來保護。
需要保護的官能基團包括羥基、氨基、醛、2-羥基羧酸和羧酸。對于羥基的合適的保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氫吡喃基。對于羧酸的合適的保護基包括C1-6烷基或芐基酯。對于氨基和脒基的合適的保護基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基氮也可以用羥基或烷氧基保護并可以被一-或二保護。通過與例如乙二醇反應(yīng)可以作為縮醛保護醛。通過與例如丙酮縮合可以保護2-羥基羧酸。
官能團的保護和脫保護可以在偶合前或偶合后或者在上述流程中的任何其它反應(yīng)之前或之后進行。
按照對于本領(lǐng)域技術(shù)人員為熟知的技術(shù)并且如此后所述的方法可以除去保護基團。
本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可以理解為了以另一種并且在某些場合下更便利的方式得到式I化合物，此前提及的各方法步驟可以以不同的次序進行和/或各反應(yīng)可以在總的路線中不同的階段進行(即結(jié)合具體的反應(yīng)，取代基可以加到此前提及的化合物的不同中間體上和/或化學(xué)轉(zhuǎn)化可以在其上發(fā)生)。該過程可能需要也可能不需要保護基團。
例如，對于其中R4不代表氫的式I化合物的合成尤其如此。在這種情況下，采用此前所述的方法步驟(例如參見方法步驟(iii)-(viii))，在總的合成中的最初階段可以導(dǎo)入OH、OR8a、C(O)OR8b和/或R8c。此外，式II和IV化合物的扁桃酸OH基團可能需要在此前所述偶合步驟之前保護。
因此，所涉及化學(xué)的次序和類型將決定對于保護基的需要和類型以及用于完成該合成的順序。
保護基的用途在由J W F McOmie編輯的“有機化學(xué)中的保護基團”(Plenum Press(1973))和“有機合成中的保護基團”(第2版，T WGreene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991))中被全面描述。
采用標準的脫保護技術(shù)(例如氫化)可以將式I化合物的保護衍生物在化學(xué)上轉(zhuǎn)化為式I化合物。技術(shù)人員也可以理解某些式I化合物也可以稱作其它式I化合物的“被保護的衍生物”。醫(yī)學(xué)和藥學(xué)用途本發(fā)明化合物本身可以具有藥理活性?？梢跃哂性摶钚缘谋景l(fā)明化合物包括(但不限于)其中R4為氫的那些化合物。
然而，其它式I化合物(包括其中R4不為氫的那些化合物)可能不具有此類活性，但可以胃腸外或口服給予，此后在體內(nèi)代謝形成藥理活性的化合物(包括但不限于其中R4為氫的相應(yīng)化合物)。這類化合物(也包括可以具有某些藥理活性，但該活性適當?shù)陀谒鼈兇x產(chǎn)生的“活性”化合物的那些化合物)因此可以稱作所述活性化合物的“前藥”。
因此，本發(fā)明的化合物是有用的，因為它們具有藥理活性和/或口服或胃腸外給藥后在體內(nèi)代謝形成具有藥理活性的化合物。因此，本發(fā)明化合物適合作為藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用作藥物的本發(fā)明化合物。
特別是，本發(fā)明化合物是本身是有效的凝血酶抑制劑和/或(例如在前藥的情況下)在給藥后代謝形成有效的凝血酶抑制劑，例如以下所述試驗中所顯示的。
所謂“凝血酶抑制劑的前藥”包括在口服或胃腸外給藥后，在實驗可檢測量下并在預(yù)定的時間(例如約1小時)內(nèi)形成凝血酶抑制劑的化合物。
因此，期待本發(fā)明化合物用于那些需要抑制凝血酶的疾病中。
因此，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防動物包括人類的血液和組織中血栓形成和凝固性過高。
已知凝固性過高可以導(dǎo)致血栓栓塞疾病?？梢蕴峒暗呐c凝固性過高有關(guān)的癥狀和血栓栓塞疾病包括遺傳性或獲得性激活蛋白C抗性例如因子V-突變(因子V Leiden)以及抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S或肝素輔因子II方面遺傳性或獲得性缺乏。其它已知與凝固性過高有關(guān)的癥狀和血栓栓塞疾病包括循環(huán)抗磷脂抗體(Lupus抗凝藥)、高胱氨酸尿癥(homocysteinemi)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和纖維蛋白溶解缺陷。因此，本發(fā)明化合物適用于這些癥狀的治療性和/或預(yù)防性處理。
本發(fā)明化合物另外適用于治療其中有不合乎需要的過量的凝血酶而無凝固性過高跡象的病癥，例如在神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海莫氏病中的癥狀。
可以提及的具體的病癥包括治療性和/或預(yù)防性處理靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈血栓形成(例如在心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、基于血栓形成的中風(fēng)和外周動脈血栓形成)以及通常來自于房顫期間心房或來自于透壁心肌梗塞后左心室的系統(tǒng)性栓塞。
此外，期待本發(fā)明化合物具有在預(yù)防血栓溶解、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)和冠脈旁路手術(shù)后的再阻塞(即血栓形成)；防止在顯微手術(shù)和普通血管手術(shù)后再次血栓形成中的用途。
其它適應(yīng)癥包括治療性/或預(yù)防性處理由細菌、多發(fā)性損傷、中毒或任何其它機制引起的播散性血管內(nèi)凝血；當血液與體內(nèi)的異質(zhì)表面例如血管移植物、血管斯滕特固定膜、血管導(dǎo)管、機械和生物的修復(fù)瓣膜或任何其它的醫(yī)療裝置接觸時抗凝藥處理；和當血液與體外的醫(yī)療裝置例如在心血管手術(shù)期間使用心-肺機或在血液透析中接觸時抗凝藥處理。
除了其在血凝固過程中的作用外，已知凝血酶激活大量的細胞(例如中性白細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞)。因此，本發(fā)明化合物也可用于治療性和/或預(yù)防性處理特發(fā)性和成人呼吸窘迫綜合征、采用放療或化療治療后肺纖維化、敗血癥性休克、敗血癥、炎性反應(yīng)(包括但不限于水腫)、急性或慢性動脈粥樣硬化癥例如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病、外周動脈疾病、再灌注損傷和經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)后再狹窄。
抑制胰蛋白酶/或凝血酶的本發(fā)明化合物也可以用于治療胰腺炎。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供治療其中需要抑制凝血酶的癥狀的方法，該方法包括給予患有或者易感該癥狀的人治療有效量的本發(fā)明的化合物或或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物一般可以口服、靜脈內(nèi)、皮下、向頰、直腸、經(jīng)皮、鼻腔、氣管、支氣管、通過任何其它的胃腸外的途徑或經(jīng)吸入，以藥學(xué)上可接受的劑型中含有游離堿或藥學(xué)上可接受的、非毒性有機酸或無機酸加成鹽形式的活性化合物的藥用制劑形式給予。根據(jù)所述疾病、所治療的患者和給藥途徑，可以按不同的劑量給予所述組合物。
本發(fā)明化合物也可以與任何具有不同的作用機制的抗血栓形成藥聯(lián)合和/或同時給藥，例如抗血小板藥乙酰水楊酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓烷受體和/或合成酶抑制劑、血纖蛋白原受體拮抗劑、前列環(huán)素模擬物和磷酸二酯酶抑制劑和ADP-受體(P2T)拮抗劑。
本發(fā)明化合物還可以與血栓溶解劑例如組織溶酶原激活物(天然、重組或修飾)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香?；苊冈?鏈激酶激活物復(fù)合物(APSAC)、動物唾腺溶酶原激活物等，在治療血栓形成疾病尤其是心肌梗塞中聯(lián)合和/或同時給藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供包含以與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的混合物形式的本發(fā)明的化合物的藥用制劑。
在人類治療中，本發(fā)明化合物的合適的日劑量為經(jīng)口給藥大約0.001-100mg/kg體重，胃腸外給藥0.001-50mg/kg體重。
本發(fā)明的化合物本身或其所代謝產(chǎn)生的化合物具有更有效、毒性更低、作用更長久的優(yōu)點，具有比先有技術(shù)中已知的化合物更泛的活性、更有效、產(chǎn)生更少的副作用、更容易吸收或者具有其它有用的藥理學(xué)、物理學(xué)或化學(xué)性質(zhì)。生物學(xué)試驗試驗A測定凝血酶凝固時間(TT)將所述抑制劑溶液(25μl)與血漿(25μl)溫育3分鐘。然后，加入在緩沖液，pH7.4中的人凝血酶(T6769；Sigma Chem.Co.或Hematologic Technologies)(25μl，4.0 NIH單位/ml)并在自動裝置(KC10；Amelung)上測定該凝固時間。
所述凝血酶凝固時間(TT)表達為絕對值(秒)以及不含有抑制劑的TT(TT0)與含有抑制劑的TT(TTi)的比值。后面的比值(范圍1-0)對抑制劑的濃度(log轉(zhuǎn)換)作圖并且根據(jù)以下的方程式擬合為S形的劑量-應(yīng)答曲線y＝a/[1＋(x/IC50)s]其中a＝最大范圍，即1；s＝該劑量-應(yīng)答曲線的斜率；和IC50＝使凝固時間加倍的抑制劑濃度。在PC上進行計算，使用GraFit第3版的軟件程序，設(shè)定方程等于于0開始，規(guī)定結(jié)束＝1(ErithacusSoftware，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。試驗B采用生色、自動(Robotic)測試測定凝血酶抑制采用生色底物方法，在Plato3300自動微量滴定板處理器(RosysAG，CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland)上，使用96孔、半體積微量滴定板(Costar，Cambridge，MA，USA；目錄號3690)測定所述凝血酶抑制劑的效能。采用DMSO以1∶3(24＋48μl)系列稀釋試驗物質(zhì)在DMSO(72μl)中的貯備液(0.1-1mmol/L)得到十種不同的濃度，作為樣品在本測試中分析。用124μl測試緩沖液稀釋2μl的試驗樣品，加入12μl生色底物在測試緩沖液中的溶液(S-2366，Chromogenix，Mǒlndal，Sweden)和最終12μl α-凝血酶在測試緩沖液中的溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)并且混合樣品。其最終測試濃度為試驗物質(zhì)0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020 NIHU/ml。使用在40分鐘的37℃溫育期間線性吸光度遞增，以便于計算當與無抑制劑的空白對比時的試驗樣品的百分抑制率。由log濃度對％抑制率曲線計算相應(yīng)于引起凝血酶活性50％抑制率的抑制劑濃度的IC50-自動測定值。試驗C對于人凝血酶的抑制常數(shù)Ki的測定使用生色底物方法，于37℃在Cobas Bio離心分析儀(Roche，Basel，Switzerland)上進行，完成Ki測定。三種不同的底物濃度下，測定在人α-凝血酶與各種濃度的試驗化合物溫育后殘余酶活性，測定結(jié)果以在405nm下吸光度變化表示。
將試驗化合物溶液(100μl；通常在含有BSA 10g/L的緩沖液或鹽水中)與200μl人α-凝血酶(Signa Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的測試緩沖液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用氯化鈉調(diào)節(jié)離子強度為0.15)中混合并且作為在Cobas Bio中的樣品分析。將60μl樣品以及20μl水加入到320μl的測試緩沖液中的底物S-2238(Chromogenix AB，Mǒlndal，Sweden)中，并且監(jiān)測吸光度變化(ΔA/分鐘)。S-2238的最終濃度為16、24和50μmol/L和凝血酶的最終濃度為0.125NIH U/mL。
使用穩(wěn)定態(tài)反應(yīng)速率構(gòu)建Dixon曲線即抑制劑濃度對1/(ΔA/分鐘)的圖。對于可逆、競爭性抑制劑而言，對于不同的底物濃度的數(shù)據(jù)點一般形成直線，其在x處的截距為-Ki。試驗D測定激活部分促凝血酶原激酶時間(APTT)用由Stago制備的試劑PTT Automated5，在收集的正常人檸檬酸化的血漿中測定APTT。將所述抑制劑加入到該血漿(10μl抑制劑溶液比90μl血漿)中，與所述APTT試劑溫育3分鐘，然后加入100μl氯化鈣溶液(0.025M)，并且根據(jù)該試劑制造商的說明使用血凝固分析儀KC10(Amelung)測定APTT。
所述凝固時間表達為絕對值(秒)以及不加抑制劑的APTT(APTT0)與加入抑制劑的APTT(APTTi)的比值。后面的比值(范圍1-0)對抑制劑的濃度(log轉(zhuǎn)換)作圖并且根據(jù)以下方程擬合為S形的劑量-應(yīng)答曲線y＝a/[1＋(x/IC50)s]其中a＝最大范圍，即1；s＝該劑量-應(yīng)答曲線的斜率；和IC50＝使凝固時間加倍的抑制劑濃度。在PC上進行計算，使用GraFit第3版的軟件程序，設(shè)定方程等于于0開始，規(guī)定結(jié)束＝1(ErithacusSoftware，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。
IC50APTT定義為使激活部分促凝血酶原激酶時間加倍的人血漿中抑制劑的濃度。試驗E測定體內(nèi)凝血酶時間檢測清醒大鼠在口服或胃腸外給予溶解在乙醇∶SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的式I化合物后凝血酶的抑制，為該大鼠在實驗前一或兩天安放導(dǎo)管以便從頸動脈采血。在實驗的當天，在給予化合物后的固定時間采取血樣到含有1份檸檬酸鈉溶液(0.13mol/L)和9份血的塑料試管中。離心該試管以便得到貧血小板血漿。使用該血漿按如下所述測定凝血酶時間或ecarin凝固時間(ECT)。
用100μl 0.9％鹽水稀釋100μl檸檬酸化的大鼠血漿，通過加入在100μl緩沖溶液pH7.4中的人凝血酶(T6769，Sigma Chem.Co.USA或Hematologic Technologies)或ecarin(Pentapharm)引起血漿凝固。在自動裝置(KC10，Amelung，Germany)中測定所述凝固時間。
當給予式I的“前藥”化合物時，通過使用使收集的檸檬酸化的大鼠血漿中的凝血酶時間或ecarin凝固時間與相應(yīng)于溶解在鹽水中的“活性”凝血酶抑制劑的已知濃度相關(guān)的標準曲線，評估大鼠血漿中式I的合適活性凝血酶抑制劑(例如游離脒化合物)的濃度。
基于評估的大鼠中活性凝血酶抑制劑的血漿濃度(假定凝血酶時間或ECT延長是由上述化合物引起的)，使用梯形法則并外推數(shù)據(jù)到無窮大，計算口服和/或胃腸外給予相應(yīng)的式I前體化合物后曲線下的面積(AUCpd)。
如下計算口服或胃腸外給予所述前藥后活性凝血酶抑制劑的生物利用率[(AUCpd/劑量)/(AUC活性，胃腸外/劑量)]×100其中AUC活性，胃腸外代表如上所述胃腸外給予清醒大鼠相應(yīng)的活性凝血酶抑制劑后獲得的AUC。試驗F測定來自體內(nèi)尿中凝血酶時間通過測定來自體內(nèi)尿中凝血酶時間(假定凝血酶時間延長是由上述化合物引起的)，估計口服或胃腸外給予溶解在乙醇∶SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的本發(fā)明“前藥”化合物后，尿中所排泄的“活性”凝血酶抑制劑的量。
將清醒大鼠置于代謝籠中，在口服給予本發(fā)明的化合物后分別收集尿和糞便24小時。按如下所述方法測定所收集尿中凝血酶時間。
將收集的正常檸檬酸化的人血漿(100μl)與濃的大鼠尿或其鹽水稀釋液保溫1分鐘。然后，通過給予緩沖溶液(pH7.4；100μl)中的人凝血酶(T6769，Sigma Chem Company)引發(fā)血漿凝固。在自動裝置(KC10；Amelung)中測定該凝固時間。
通過使用使收集的正常檸檬酸化的人血漿中的凝血酶時間與溶解在濃的大鼠尿(或其鹽水稀釋液)中的上述活性凝血酶抑制劑的已知濃度相關(guān)的標準曲線估計大鼠尿中活性凝血酶抑制劑的濃度。通過用估計的大鼠尿中的上述活性抑制劑的平均濃度乘以24小時內(nèi)總的大鼠排尿量，可以計算在所述尿中排泄的活性抑制劑的量(量pd)。
如下計算口服或胃腸外給予所述前藥后活性凝血酶抑制劑的生物利用率[(量pd/劑量)/(量活性，胃腸外/劑量)]×100其中量活性，胃腸外代表如上所述胃腸外給予清醒大鼠相應(yīng)的活性凝血酶抑制劑后在尿中所排泄的量。試驗G體外前藥化合物的代謝活化于37℃下，將式I前藥化合物與肝微粒體或自人或大鼠肝勻漿制備的10000g(指離心速度)上清液部分(即s9部分)溫育。在所述溫育液中總的蛋白質(zhì)濃度為1或3mg/ml(溶解在0.05mol/L TRIS緩沖液(pH7.4)中)，同時存在輔因子NADH(2.5mmol/L)和NADPH(0.8mmol/L)。溫育液的總體積為1.2ml。初始的前藥濃度為5或10μmol/L。在開始溫育后超過60分鐘的定期間隔內(nèi)自溫育液中收集樣品。將來自所述溫育液的樣品(25μl)與等體積的人或大鼠血漿和合適量的凝血酶混合，在凝固儀(KC10；Amelung)上測定凝固時間(即凝血酶時間)。通過使用使收集的檸檬酸化的人或大鼠血漿中凝血酶時間與相應(yīng)的“活性凝血酶抑制劑”的已知濃度相關(guān)的標準曲線估計所形成的“活性”凝血酶抑制劑的量。
或者，除了使用上述方法，通過使用LC-MS估計“活性”凝血酶抑制劑的量。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1代表N(R5)R6或S(O)mR7取代基；R2和R3獨立代表選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基(后兩個基團可任選被鹵素取代)的任選取代基；Y代表C1-3亞烷基，任選被C1-4烷基、亞甲基、＝O或羥基取代；R4代表H、OH、OR8a、C(O)OR8b或R8c；R5代表C1-6烷基(任選被鹵素取代)或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)，該環(huán)任選包括氧原子和/或任選被＝O基團取代；R6代表C1-6烷基(任選被鹵素取代)、C(O)R9或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表3-7元的含氮環(huán)，該環(huán)任選包括氧原子和/或任選被＝O基團取代；或者基團N(R5)R6代表結(jié)構(gòu)片段Ia R6a代表一個或多個選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基(后兩個基團可任選被鹵素取代)的任選取代基；X代表CH或N；m代表0、1或2；R7代表H、NH2或C1-6烷基；R8a和R8b獨立代表C1-10烷基、C1-3烷基苯基或C6-10芳基或者R8a代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R10a和R10b在各種情況下，獨立代表H或C1-4烷基；R11在各種情況下，代表C6-10芳基、OR12或C1-7烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R12在各種情況下，代表C6-10芳基或C1-6烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R9代表C1-8烷基、Het1、C6-10芳基或被C6-10芳基取代的C1-4烷基；和Het1代表4-12元的雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子，并且該環(huán)可以為完全飽和、部分飽和或芳族的和/或任選單環(huán)、雙環(huán)和/或苯并稠合；其中每一個芳基/苯基以及如上所定義的Het1基團任選被一個或多個鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基(后兩個基團本身任選被一個或多個鹵素基團取代)取代；條件為(a)當m代表1或2時，則R7不代表H；和(b)當m代表0時，則R7不代表NH2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的化合物，其中當R5和R6與它們所連接的氮原子一起代表被＝O取代的3-7元環(huán)時，該環(huán)在所述氮原子α位的碳原子上被取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的化合物，其中R2如果存在，代表直鏈或支鏈的C1-4烷基或C1-4烷氧基(后兩個基團任選被鹵素取代)或者鹵素。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所要求的化合物，其中R3不存在或者如果存在，代表直鏈或支鏈的C1-4烷基或鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所要求的化合物，其中R3如果存在，代表甲基或氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所要求的化合物，其中所述取代基(如果存在)在相對于也連接在所述苯環(huán)上的-CH2-基團的2位。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所要求的化合物，其中R1代表N(R5)R6。
8.權(quán)利要求1或3-7中任何一項所要求的化合物，其中R5代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表4-6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求的化合物，其中R5代表C1-4烷基或者與R6以及R5和R6所連接的氮原子一起代表5或6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或3-9中任何一項所要求的化合物，其中R6代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表4-6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所要求的化合物，其中R6代表甲基、C(O)-C1-6烷基或者與R5以及R5和R6所連接的氮原子一起代表5或6元的含氮環(huán)，任選被＝O基團取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或3-6中任何一項所要求的化合物，其中R7代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所要求的化合物，其中R1在相對也連接在所述苯環(huán)上的-CH(OH)-基團的3位上與所述苯環(huán)連接。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所要求的化合物，其中當R2存在時，它在相對也連接在所述苯環(huán)上的-CH(OH)-基團的5位上與所述苯環(huán)連接。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所要求的化合物，其中當R4代表OR8a時，則R8a代表直鏈或支鏈的C1-6烷基、C4-5環(huán)烷基(后兩個基團任選被氧所間斷)或者苯基或C1-2烷基苯基(后兩個基團如權(quán)利要求1中所定義被任選取代)，或者R8a代表CH2OC(O)R11，其中R11代表苯基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和苯基的取代基取代)或OR12(其中R12代表苯基或者直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-6烷基(后一個基團任選被選自O(shè)H、CO2H和苯基的取代基取代))。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項所要求的化合物，其中當R4代表C(O)OR8b時，則R8b代表直鏈或支鏈的C1-2烷基苯基或苯基(后兩個基團如權(quán)利要求1中所定義被任選取代)。
17.一種根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所定義的式I化合物，其中所述片段 為S-構(gòu)型。
18.一種根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項所定義的式I化合物，其中所述片段 為R-構(gòu)型。
19.一種藥用制劑，其包含一種與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種用作藥物的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.一種用于治療其中需要抑制凝血酶的病癥的、根據(jù) 1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種用于治療血栓形成的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種用作抗凝藥的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種作為活性成分的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療其中需要抑制凝血酶的病癥的藥物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所要求的用途，其中所述病癥為血栓形成。
26.一種作為活性成分的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗凝藥中的用途。
27.一種治療其中需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括給予患有或易感該病癥的人治療有效量的、根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的方法，其中所述病癥為血栓形成。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的方法，其中所述病癥為血液和組織凝固性過高。
30.一種制備式I化合物的方法，該方法包括(i)使式II的化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物偶合 其中Y、R3和R4如權(quán)利要求1所定義；(ii)使式IV的化合物 其中R1、R2和Y如權(quán)利要求1所定義，與式V化合物偶合 其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義；(iii)對于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，使式VI的化合物 其中R1、R2、Y和R3如權(quán)利要求1所定義，與式VII化合物反應(yīng)H2NORaVII其中Ra代表H或R8a，R8a如權(quán)利要求1所定義，任選通過用氣態(tài)的HCl在低級烷基醇存在下預(yù)處理式VI化合物，形成式VIII的化合物 其中Rc代表低級烷基，R1、R2、Y和R3如權(quán)利要求1所定義；(iv)對于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，使相應(yīng)于式I化合物的化合物，其中代替R4，存在保護基團C(O)ORb1，其中Rb1代表2-三甲基甲硅烷基乙基、C1-6烷基或烷基苯基與如此前所定義的式VII化合物反應(yīng)；(v)對于其中R4代表C(O)OR8b的式I化合物而言，使其中R4代表H的式I化合物與式IX的化合物反應(yīng)L1-C(O)OR8bIX其中L1代表離去基團，R8b如權(quán)利要求1中所定義；(vi)對于其中R4代表OR8a的式I化合物而言，使其中R4代表OH的相應(yīng)的式I化合物與式IXA的化合物反應(yīng)L1-R8aIXA其中R8a如權(quán)利要求1中所定義和L1如此前所定義；(vii)對于其中R4代表R8c，其中R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11或C(R10a)((R10b)OC(O)N(H)R12的式I化合物而言，使式IXB的相應(yīng)的化合物 其中R1、R2、Y、R3、R10a和R10b如權(quán)利要求1所定義，與式IXC的化合物反應(yīng)L1C(O)R13IXC其中R13代表R11或N(H)R12，R11和R12如權(quán)利要求1所定義，L1如此前所定義；(viii)對于其中R4代表R8c的式I化合物而言，使其中R4代表H的相應(yīng)的式I化合物與式IXD的化合物反應(yīng)L1C(R10a)(R10b)R14IXD其中R14代表OC(O)R11、NHC(O)OR12或OC(O)N(H)R12，R10a、R10b、R11和R12如權(quán)利要求1所定義和L1如此前所定義；(ix)對于其中R1包括S(O)或S(O)2基團的式I化合物而言，氧化其中R1包括S基團的相應(yīng)的式I化合物；(x)將如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的保護的衍生物脫除保護；或者(xi)導(dǎo)入或相互轉(zhuǎn)化如權(quán)利要求1所定義的式I化合物中芳族、非芳族、碳環(huán)或雜環(huán)上的取代基。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物,其中R
文檔編號C12N9/99GK1343217SQ00804840
公開日2002年4月3日 申請日期2000年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月13日
發(fā)明者T·因格哈德特, J·E·尼斯特倫 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司