藥物混合和遞送系統及方法

藥物混合和遞送系統及方法
【專利摘要】本公開內容提供了制備醫用溶液的方法。在一些方面，所述醫用溶液可由在自動注射器中混合第一液體與第二液體或者混合固體組分與液體來制備。在一些方面，由混合釋放的熱量可提高干藥劑在所述溶液中的溶解。
【專利說明】藥物混合和遞送系統及方法
[0001] 相關申請
[0002] 本發明根據35 U.S.C.§119(e)要求于2013年12月18日提交的美國臨時專利申請 1].5^.61/917,925的優先權和于2014年6月24日提交的美國臨時專利申請1].5^.62/ 016,260的優先權，其各自的全部內容通過引用并入本文。
【背景技術】
[0003] 遭受某些醫療狀況的個體常常需要就近存放自動注射器或預填充注射器以滿足 醫療需要。這種自動注射器或預填充注射器的一些實例是糖尿病患者的胰島素筆（insulin pen)、食物和昆蟲叮咬變態反應患者的腎上腺素(epinephrine)自動注射器，以及處于暴露 于野外化學和/或生物毒素風險中的士兵的解毒劑。
[0004] 暴露于某些物質(諸如，例如，花生、貝類、蜂毒、某些藥物、毒素等)可引起敏感個 體的變態反應。這種變態反應可導致過敏性休克。這可引起血壓急劇下降、蕁麻疹、和/或嚴 重的氣道收縮并且可以是威脅生命的狀況。敏感個體對變應原的響應可隨時間逐漸或突然 增加或減少，使得大部分那些敏感個體需要溶液以減輕過敏性休克的影響。對減輕這種暴 露的影響快速響應可防止損傷和/或死亡。例如，在某些情況下，注射腎上腺素（即，腎上腺 素 (adrenal ine))可基本上和/或完全緩解變態反應。
[0005] 對于變態反應，例如，變態反應可發生在物理上遠離最近的醫院或醫療設施的地 方。例如，蜂蜇傷更有可能發生在室外而不是室內。含有花生的食品更有可能被供應給遠離 可控家庭環境(如在棒球場)的個體。
[0006] 因為當個體遭受變態反應時緊急醫療設施可能不可用，因此一些個體攜帶藥劑遞 送裝置(諸如，例如，自動注射器）以響應于變態反應迅速自我施用腎上腺素。附近具有腎上 腺素自動注射器使得在暴露于變應原后可緊急介入以降低和/或反轉威脅生命的過敏反應 的副作用。
[0007] 對于需要隨身攜帶腎上腺素自動注射器的患者，藥劑的熱穩定性譜可存在一個問 題。患者必須以防止其藥劑暴露于可控室溫以外的過熱或過冷的方式照管其藥劑。不這樣 做可使藥劑迅速降解并導致藥物不具有應對過敏性休克發作的推薦效力。

【發明內容】

[0008] 在一些實施方案中，本發明的一些方面涉及可快速溶解和/或重構以用于遞送至 患者(例如，人患者）的干藥物組合物（例如，干粉末組合物）。根據本發明的一些方面，干組 合物相對于液體組合物具有幾個優點，包括隨時間和暴露于溫度變化之后的穩定性(例如， 長貨架期、效力和/或手性穩定性)增加。
[0009] 在一些實施方案中，干藥物組合物包含腎上腺素游離堿。在一些實施方案中，干藥 物組合物包含L-腎上腺素游離堿。在一些實施方案中，干藥物組合物包含腎上腺素鹽。在一 些實施方案中，腎上腺素鹽是腎上腺素的馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒 石酸氫鹽或硫酸鹽。在一些實施方案中，腎上腺素鹽是鹽酸腎上腺素。在一些實施方案中， 腎上腺素鹽是重酒石酸腎上腺素。在一些實施方案中，腎上腺素鹽是硼酸腎上腺素 (epinephrine borate)。在一些實施方案中，腎上腺素是L-腎上腺素。在一些實施方案中， 干藥物組合物還包含鹽和/或抗氧化劑。在一些實施方案中，干藥物組合物包含偏亞硫酸氫 鈉和/或甘露醇(manitol) 〇
[0010] 在一些實施方案中，干藥物組合物通過將藥物溶液干燥(例如，通過真空干燥、冷 凍干燥、凍干、或任何合適的干燥技術，因為本發明的一些方面并不受限于此方面)來制備。 在一些實施方案中，將干藥物作為干粉末置于自動注射器內部。在一些實施方案中，干組合 物可具有允許有效且快速重構的任何合適的顆粒尺寸。在一些實施方案中，干藥物的顆粒 尺寸可通過將藥物溶液在有限容積內干燥來控制。例如，在一些實施方案中，將藥物溶液在 自動注射器的界限內（例如，在自動注射器的一個或更多個微流體通道內）干燥。結果，干燥 的藥物組合物的顆粒尺寸與微流體通道的直徑可為一個量級（例如，直徑為約1微米至約 500微米）。然而，在一些實施方案中可使用更小或更大的顆粒尺寸。
[0011] 應當理解，干燥的藥物組合物可僅包含藥物和/或任何存在于藥物溶液中的其他 分子(例如，一種或更多種鹽、穩定劑、抗氧化劑等、或其任意組合）。
[0012]還應當理解，可根據使用條件和組合物（例如，藥物和組合物的其他組分）的性質 將組合物干燥至不同程度。在一些實施方案中，干組合物具有按重量計小于50%的水、按重 量計小于40 %的水、按重量計小于30 %的水、按重量計小于20 %的水、按重量計小于10 %的 水、按重量計小于5 %的水、按重量計小于1 %的水、按重量計小于0.1 %的水、按重量計小于 0.01 %的水或更少。
[0013] 還應當理解，干藥物組合物可通過暴露于水或任何合適的溶劑(水性或非水性)溶 解和/或混合和/或重構，有或沒有鹽和/或其他緩沖液或組分。
[0014] 因此，在一些實施方案中，本公開內容提供了包含作為干組分的藥劑的藥物組合 物。藥劑可置于液相之外并作為干藥劑(例如，作為凍干、噴霧干燥、真空干燥或化學衍生的 粉末)儲存。干藥劑的優點在于貨架期延長、溫度易感性降低、效力更大和具有經受較長時 間和通過較寬溫度范圍環境的潛力。
[0015] 在一些實施方案中，本發明的一些方面涉及包含如本文所述的干藥物組合物(例 如，干藥物粉末)的密封容器。在一些實施方案中，所述密封容器被合并到注射器的殼體中。 在一些實施方案中，所述密封容器是注射器中的微流體通道并且其中所述通道與液體儲庫 相連。在一些實施方案中，將干藥物置于微流體通道內部。
[0016] 在一些實施方案中，本發明的一些方面涉及包含干藥物組合物的注射器。
[0017] 在一些實施方案中，干藥物組合物可在注射器裝置中制備和/或遞送。在一些實施 方案中，注射器裝置還包含液體儲庫，其可被接通以將流體遞送到干組合物以在臨注射之 前增溶和/或再水化和/或溶解藥物。在一些實施方案中，注射器是當激活該注射器時自動 混合干藥物組合物與流體的自動注射器。
[0018] 在一些實施方案中，將干藥物作為干粉末置于自動注射器的界限內，例如，L-腎上 腺素游離堿的加載。在一些實施方案中，使用研缽和研杵對干藥物(例如，L-腎上腺素游離 堿)進行研磨以減小顆粒尺寸并提高溶解速率。在一些實施方案中，使用另一種方法對14# 上腺素游離堿進行研磨。
[0019] 在一些實施方案中，本發明的一些方面涉及如下將藥物(例如，腎上腺素)遞送至 對象的方法:通過用足以溶解干藥物(例如，足以溶解至少50%、至少60%、至少70 %、至少 80%、至少90%、約95 %、或90 %至100%的干藥物）的溶液溶解和/或再水化和/或混合干組 合物(例如，干腎上腺素），并通過注射(例如，在溶解藥物之后立即）將溶解的藥物（以及，在 一些實施方案中，一些量的未溶解的藥物)遞送至對象。在一些實施方案中，這可通過如下 來實現:用干藥物和溶解干藥物的溶液預加載自動注射器并通過激活所述自動注射器引起 藥物的混合和溶解。在一些實施方案中，溶解干藥物的溶液是用緩沖液優化pH的溶液。其中 優化的pH意指將導致多種形式的腎上腺素溶解的pH。在一些實施方案中，緩沖液是酸。在一 些實施方案中，緩沖液是鹽酸。在一些實施方案中，施用腎上腺素溶液。在一些實施方案中， 施用L腎上腺素溶液。在一些實施方案中，施用腎上腺素鹽溶液。在一些實施方案中，腎上腺 素鹽是腎上腺素的馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒石酸氫鹽或硫酸鹽。在 一些實施方案中，腎上腺素鹽是HC1腎上腺素、重酒石酸腎上腺素或硼酸腎上腺素。在一些 實施方案中，混合在注射之前在自動注射器中進行。在一些實施方案中，混合在注射之前在 預填充注射器中進行。在一些實施方案中，對象是人對象。在一些實施方案中，對象是非人。
[0020] 在另一個方面，本公開內容提供了通過利用由溶解治療化合物的溶液的成分釋放 的能量來制備醫用溶液的方法。
[0021] 在一個方面，本文提供了由干藥劑組合物制備醫用溶液的方法。這樣的方法包括 混合第一液體與第二液體以產生混合物。在一些實施方案中，兩種液體的混合產生熱量以 提高干藥劑在混合物中的溶解性。在一些實施方案中，在接觸干藥劑組合物之前，將第一液 體和第二液體混合在一起。然而，應當理解，在一些實施方案中，所述液體之一可在與另一 種液體混合之前接觸干藥劑組合物，或者可同時將兩種液體和干藥劑組合物混合在一起， 本公開內容的各方面并不受限于此方面。
[0022] 在另一個方面，本文提供了包含干藥劑、第一液體和第二液體的醫療藥盒。在一些 實施方案中，由混合第一液體和第二液體產生的熱量來提高干藥劑在混合物中的溶解性。
[0023] 在另一個方面，本發明提供了制備醫用溶液的方法，包括混合固體組分與液體以 產生溶液。固體組分和液體的混合將產生熱量以提高干藥劑在溶液中的溶解性。
[0024] 在另一個方面，本文提供了包含干藥劑和液體的醫療藥盒。混合干藥劑與液體將 產生熱量以提高干藥劑在混合物中的溶解性。
【附圖說明】
[0025]圖1示出了用于單級(single-stage)混合和注射過程的方法。
[0026]圖2A-B示出了兩步混合然后注射所混合或溶解的溶液。
[0027]圖3示出了多步溶解方法，包括快速溶解步驟，隨后是pH調節步驟以使得溶液適合 于注射。
[0028]圖4示出了使用本發明方法的注射系統20的一個非限制性實施方案。
[0029]圖5A和5B示出了經構造以容納第一液體和第二液體的雙濕室注射裝置的一個非 限制性實施方案，所述第一液體和所述第二液體結合形成放熱反應以幫助干藥劑在流體通 道中溶解。
[0030] 圖6示出了使用本發明方法的注射系統300的一個非限制性實施方案。
[0031] 圖7是示例的混合器的放大部分之截面圖的一個非限制性實施方案。
[0032] 圖8示出了配備有圍繞干藥劑小瓶的盤管形式之換熱器的注射裝置的一個非限制 性實施方案。可經由混合多種液體和/或混合至少一種液體與至少一種固體組分產生熱量。
[0033] 圖9示出了配備有換熱器的注射裝置的一個非限制性實施方案，所述換熱器具有 圍繞包含干藥劑的小瓶的夾套（jacket)。可經由混合多種液體和/或混合至少一種液體與 至少一種固體組分產生熱量。
[0034] 圖10示出了配備有微流體換熱器的注射裝置的一個非限制性實施方案。可經由通 過微流體通道混合多種液體和/或混合至少一種液體與至少一種固體組分產生熱量。微流 體通道是閉環的形式，與藥劑成分的混合通道分開。示例的注射裝置示出了由混合兩種液 體反應物產生的熱量。可以理解，示例的微流體換熱器也可應用于傳輸由混合至少一種液 體與至少一種固體組分產生的熱量。可添加多個小瓶以容納更多的產熱組分。
[0035] 圖11示出了配備有微流體換熱器的注射裝置的一個非限制性實施方案。可經由通 過微流體通道混合多種液體和/或混合至少一種液體與至少一種固體組分產生熱量。示例 的注射裝置示出了由混合液體和固體組分產生的熱量。可以理解，示例的微流體換熱器也 可應用于傳輸由混合液體產生的熱量。可添加多個小瓶以容納更多的產熱組分。
【具體實施方式】
[0036] 本文提供了制備包含治療劑的醫用溶液的方法。在一些實施方案中，本發明的一 些方面涉及通過制備干藥物組合物(例如，干鹽形式)使藥物穩定并使藥物不易發生溫度引 起的降解，所述藥物組合物可容易地重構（例如，在自動注射器的情況下）以用于遞送至患 者。
[0037] 干組合物可由如用于藥物制劑的任何合適方法制備。例如，藥物可以是化學衍生 的、凍干的（冷凍干燥的）和/或噴霧干燥的和/或使用任何其他技術將藥物和/或藥劑制成 干燥形式。然而，在一些實施方案中，經干燥的藥物可容易且快速地溶解以使得干組合物可 用于還包含液體組分的自動注射器是重要的，所述液體組分可在激活自動注射器之后（例 如，臨注射之前或在注射時)與干藥物混合以將干藥物溶解。
[0038] 存在許多包含某種形式的腎上腺素的常見藥物制劑，包括用于治療心臟驟停以及 過敏癥的那些。由于腎上腺素游離堿的不溶性，用于醫療保健的腎上腺素成品劑型通常使 用酸配制以形成鹽酸鹽、重酒石酸鹽或硼酸鹽。
[0039] 腎上腺素游離堿僅微溶于水，而一些腎上腺素鹽容易溶解。然而，當用酸（如用鹽 酸)將pH適當地調節至pH 6以下、pH 5以下、pH為2至5、pH為1至5時，腎上腺素游離堿變得更 加可溶。將偏亞硫酸氫鹽添加到溶液中也幫助腎上腺素游離堿更容易地溶解到溶液中。當 用于藥物應用時，腎上腺素通常作為溶于水或等同物以形成溶液的鹽施用。
[0040] 在一些實施方案中，本發明的一些方面涉及干燥的腎上腺素組合物。在一些實施 方案中，組合物包括化學衍生的、凍干的、噴霧干燥的、真空干燥的或用于制備物質的干組 合物的其他方法，其包含以下組分的一種或更多種或所有:腎上腺素、酸或者腎上腺素和酸 一起;氯化鈉或者添加以調節張力的其他鹽或化合物;偏亞硫酸氫鈉或其他抗氧化劑和/或 甘露醇。若干實施方案的酸可如鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸等。
[0041 ]在一些實施方案中，使用干燥（例如，冷凍干燥）形式的鹽酸（-)-腎上腺素 (EpiHCl)。應當理解，（-)_腎上腺素也被稱為L-腎上腺素。通過干燥(例如，冷凍干燥)活性 成分，其在水中可以是易溶的。在醫用溶液中配制的游離堿腎上腺素利用鹽酸來溶解，其在 溶液中有效地將游離堿轉變成可溶性鹽。因此，如本文所述鹽酸(-)-腎上腺素的重構（例 如，在自動注射器的情況下)相當于使用鹽酸配制腎上腺素堿。
[0042]在一個實施方案中，將L-腎上腺素游離堿置于自動注射器內部，例如，在一個室 中。將pH用HC1或任何其他酸優化的溶液置于另一個室中。在一個實施方案中，HC1溶液為1M 或更高。在一些實施方案中，HC1溶液為0.1M或更高。在一些實施方案中，HC1溶液為0.01M或 更高。在一些實施方案中，HC1溶液為0.001M或更高。在一些實施方案中，HC1溶液為0.0001M 或更高。在一些實施方案中，HC1溶液為0.00001M或更高。在一些實施方案中，HC1溶液為 0.000001M 或更高。
[0043] 在一個實施方案中，另外的組分(如偏亞硫酸氫鹽(metabisulfite)、氯化鈉和其 他物質）也可以包含在用于溶解腎上腺素的溶液中。在一個實施方案中，激活自動注射器 和/或在pH優化的溶液和腎上腺素游離堿之間創建流體連通引起腎上腺素游離堿易溶解到 溶液中并被注入到患者中，均以一步實現(圖1)。
[0044] 在另一個實施方案中，腎上腺素游離堿的溶解以一步發生，并將溶解的溶液保持 在自動注射器或預填充注射器內部直至隨后步驟和/或使用者輸入引起腎上腺素的液體劑 量被注射到體內（圖2A和2B)。
[0045] 在一個實施方案中，使用第一溶液(例如，pH優化溶液)將腎上腺素游離堿溶解到 溶液中以使得溶解物質的pH在pH 6以下、在pH 5以下、在pH 4以下、在pH 3以下、在pH 2以 下、為pH 2至5。在一個實施方案中，其次用第二溶液(例如，pH調節溶液)對溶解的腎上腺素 溶液進行調節以使最終pH對于施用是生理學上可接受的。
[0046] 在某些實施方案中，第一溶液(例如，pH優化溶液）的pH能夠使藥劑干粉末(例如， 腎上腺素干粉末)溶解或增溶。在某些實施方案中，第一溶液包含酸。在某些實施方案中，第 一溶液包含堿。在某些實施方案中，第一溶液包含緩沖液。
[0047] 在某些實施方案中，第二溶液(例如，pH調節溶液)能夠調節藥劑溶液(例如，腎上 腺素溶液）的pH例如以得到生理學上可接受的pH。在某些實施方案中，第二溶液包含酸。在 某些實施方案中，第二溶液包含堿。在某些實施方案中，第二溶液包含緩沖液。
[0048]在一些實施方案中，用于調節溶解溶液之pH的緩沖劑包含在接收溶解溶液的儲庫 內部。例如，如果溶解之后pH降低至pH 2以下，則該緩沖劑可以存在以提高溶解溶液的pH至 pH 2以上。在一個實施方案中，pH調節溶液是水。在一個實施方案中，pH調節溶液是堿。在一 個實施方案中，pH調節溶液是氫氧化鈉。通過pH調節緩沖液調節pH，溶液變得適合于注射。
[0049] 在一些實施方案中，對每種溶液的組分進行稱重和測量以使治療劑或藥劑(例如， L-腎上腺素)在溶液中的最終濃度為lmg/ml。在一個實施方案中，治療劑或藥劑(例如，L-腎 上腺素）的最終濃度為〇. 8mg/ml至1.2mg/ml。在一個實施方案中，治療劑或藥劑(例如，L-腎 上腺素）的最終濃度為〇. 7mg/ml至1.3mg/ml。在一些實施方案中，治療劑或藥劑(例如，L-腎 上腺素）的最終濃度小于〇 . 8mg/ml，例如小于0.7mg/ml。在一些實施方案中，治療劑或藥劑 (例如，L-腎上腺素）的最終濃度大于1.2mg/ml，例如大于1.3mg/ml。
[0050] 在一些實施方案中，一種或更多種組分(例如，一種或更多種酸、堿、緩沖液、鹽、賦 形劑、治療劑、藥劑、藥物或本文所述其他組分）的濃度為InM至1M，例如，InM至ΙμΜ、Ιμπι至 ImM、ImM至10mM、10mM至100mM、100mM至500mM、500mM至1Μ、約ImM、約5mM、約10mM、約50mM、約 lOOmM、約500mM、約1M、或更高或更低，取決于組分和/或應用。
[0051]在一些實施方案中，本發明的一些方面可用于制備這樣的干藥物形式:a)其在延 長的時間階段內是穩定的，并且b)其可迅速溶解和/或混合和/或重構成注射用液體形式。 在一些實施方案中，將干藥物組合物與液體一起儲存在注射器殼體中，所述液體與所述干 組合物是分開的直至激活。激活可使用任何合適的技術或通道、儲庫、密封件的組合、和/或 可用于控制干相和液相之儲存和混合的機電元件使液相和干相接觸。
[0052]在一些實施方案中，本發明的一些方面涉及干腎上腺素組合物。如所有的藥劑、藥 物或解毒劑一樣，腎上腺素具有使用期限，在使用期限內其可接受地有效，超出使用期限其 可能發生降解并且其效力損失不可接受的量。此外，當經歷大的溫度波動時，特別是當溫度 超過腎上腺素可接受的儲存溫度時，腎上腺素的降解可加速。根據本發明的一些方面，溶液 中的腎上腺素特別易受環境條件變化的影響。例如，為了保持腎上腺素溶液的效力，典型的 腎上腺素自動注射器制造商推薦將裝置儲存在可控室溫(20°C_25°C，可允許溫度偏移到低 至15°C和高達30°C)下。如果準確地保持該溫度范圍內，則腎上腺素可在從生產日期起保持 穩定多達20個月。腎上腺素和/或自動注射器超出此推薦溫度范圍以外的任何偏差可引起 腎上腺素失去效力，導致腎上腺素不太有效并且可能不足以反轉過敏性休克的影響。除熱 不穩定性以外，當腎上腺素暴露于光、氧氣和某些物質時，其也可發生降解。
[0053]如本文使用的pH優化溶液指具有改變混合物pH之能力的溶液。在某些實施方案 中，pH優化溶液促進干藥劑的溶解。在某些實施方案中，優化溶液是如本文一般描述的酸。 在某些實施方案中，優化溶液是如本文一般描述的堿。在某些實施方案中，pH優化溶液是緩 沖液。
[0054]如本文使用的pH調節溶液是可改變溶液的pH值的溶液。在某些實施方案中，pH調 節溶液調節溶液的pH為適合于施用的生理上可接受的pH。在某些實施方案中，pH調節溶液 是如本文一般描述的酸。在某些實施方案中，pH調節溶液是如本文一般描述的堿。在某些實 施方案中，pH調節溶液是如本文一般描述的緩沖液。在某些實施方案中，pH調節溶液是鹽。 [0055]如本文一般定義的酸是在水溶液中解離以產生H+的化學物質。在某些實施方案 中，酸是有機酸。某些實施方案中，酸是無機酸。酸的實例包括但不限于：1_羥基-2-萘甲酸、 2，2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己 二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、 半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸 (glycolic acid)、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙 二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸 (pamoic acid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥?自酸、硫酸、酒石酸、硫氰 酸、甲苯磺酸或十一碳烯酸。在一些實施方案中，酸是鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、1-羥基-2-萘甲酸、2，2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、 乙酸、己二酸、抗壞血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸( + )、樟腦-10-磺酸( + )、 羊錯酸（癸酸（decanoic acid))、己酸（己酸（hexanoic acid))、辛酸（辛酸（octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環已烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2_二磺酸、乙磺酸、 甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二 酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋 果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草 酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石 酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)或十一碳烯酸。在一些實施方案中，酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、 硝酸、磷酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、或其 組合。在某些實施方案中、酸是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、丙二酸、馬來酸、富 馬酸、琥珀酸或甲酸。
[0056] 如本文一般定義的堿是在水溶液中解離以產生0!Γ的化學物質。在某些實施方案 中，堿是有機堿。在某些實施方案中，堿是無機堿。在某些實施方案中，堿是氫氧化物型堿 (alkaline base)。堿的實例包括但不限于:梓檬酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鋰、氫氧化銨、氫氧化媽、氫氧化鎂、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化猛、氫氧化鋁、異 丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二 環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、 乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖 胺、或其組合。在一些實施方案中，堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0057] 如本文使用的術語"緩沖液"指緩沖劑或包含一種或更多種緩沖劑的緩沖溶液。如 本文一般定義的緩沖劑是在添加另一種酸或堿之后用于保持溶液pH接近挑選的值的弱酸 或弱堿。緩沖劑的作用是當將酸或堿添加到溶液中時防止pH迅速變化。示例的緩沖劑包括 但不限于:檸檬酸鹽緩沖溶液、乙酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、 檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calcium glubionate)、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、D-葡糖酸、甘油磷酸 鈣、乳酸鈣、丙酸、乙酰丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、三代磷酸鈣、氫氧化鈣磷酸鹽、乙酸 鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、鉀磷酸鹽混合物(potassium phosphate mixture)、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫 鈉、鈉磷酸鹽混合物（sodium phosphate mixture)、氨丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化錯、海藻 酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、及其混合物。在某些實施 方案中、緩沖液是鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽或銨鹽。在某些實施方案中，緩沖液是檸檬酸鹽、乙酸鹽、 磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽或馬來酸鹽。在某些實施方案中，緩 沖液是檸檬酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鉀、乙酸鉀、琥珀酸鈉或琥珀酸鉀。
[0058]如本文使用的第一液體可以是溶劑或溶液。在一些實施方案中，第一液體是單一 溶劑。在一些實施方案中，第一液體是包含pH優化劑和單一溶劑的溶液。在一些實施方案 中，第一液體包含水。在一些實施方案中，第一液體包含水和pH優化劑。在一些實施方案中， pH優化劑是如本文一般定義的酸。在一些實施方案中，pH優化劑是HC1。在一些實施方案中， 第一液體是包含HC1的水溶液。在一些實施方案中，pH優化劑是如本文一般定義的堿。在一 些實施方案中，pH優化劑是氫氧化物型堿。
[0059] 在一些實施方案中，第一液體的pH為約0.1至約6.9。在一些實施方案中，第一液體 的pH為約0.5至約5.0。在一些實施方案中，第一液體的pH為約1.0至約5.0。在一些實施方案 中，第一液體的pH為約2.0至約5.0。在一個實施方案中，第一液體的pH為約0.1至約6.0。在 一個實施方案中，第一液體的pH為約0.1至約5.0。在一個實施方案中，第一液體的pH為約 0.1至約4.0。在一個實施方案中，第一液體的pH為約0.1至約3.0。在一個實施方案中，第一 液體的pH為約0.1至約2.0。在一個實施方案中，第一液體的pH為約0.1至約1.0。在一個實施 方案中，第一液體的pH為約0.01至約2.2并且干藥劑是腎上腺素。
[0060] 在一些實施方案中，第一液體的pH為約7.0至約13.5。在一些實施方案中，第一液 體的pH為約8.0至約13.5。在一些實施方案中，第一液體的pH為約9.0至約13.5。在一些實施 方案中，第一液體的pH為約9.5至約13.5。在一些實施方案中，第一液體的pH為約9.5至約 13.5并且干藥劑是胰高血糖素。
[0061] 本公開內容還提供了醫用溶液的成分和由固體形式的治療劑在短時間內（例如， 幾分鐘至幾秒）制備醫用溶液的方法。本公開內容的一些方面涉及由混合醫用制劑的兩種 或更多種成分產生能量(例如，以溫度改變的形式)并使用該能量來幫助制備適合施用至對 象的藥劑溶液。
[0062]本文提供的方法在固體形式的藥物與液體接觸時不容易溶解的情況下有利。在這 種情況下，典型的制備方法涉及在施用之前另外的時間和能量(例如，劇烈搖動幾分鐘）以 溶解和/或重構藥物。這種搖動在緊急環境下需要立即藥物遞送的情況下可能是不利的。在 另一些情況下，例如，在固體藥物的這種類型的重構可產生泡沫或其他不適于注射的形式 的情況下，或者在重構期間藥物降解的情況下，可能難以在預填充注射器或自動注射器中 產生適合于施用的溶液。本公開內容通過利用由混合醫用溶液的兩種或更多種成分(例如， 一種液體組分與另一種液體組分或固體組分)產生的能量(例如，熱量)克服搖動的缺點。能 量(例如，熱量)可被重吸收以促進干藥劑的溶解。由本文所述的方法制備的醫用溶液可以 以任何途徑或通過任何裝置施用，例如，預填充注射器或自動注射器裝置(例如，EpiPen)。
[0063] 在一個方面，本發明提供了由干藥劑制備醫用溶液的方法，包括混合第一液體與 第二液體以產生混合物。兩種液體的混合產生熱量以提高干藥劑在混合物中的溶解性。在 某些實施方案中，本發明提供了由干藥劑制備醫用溶液的方法，包括混合第一液體、第二液 體和至少另一種液體以產生混合物。至少兩種液體的混合產生熱量以提高干藥劑在混合物 中的溶解性。
[0064] 在一些實施方案中，混合第一液體和第二液體的放熱化學反應釋放熱量。如本文 使用的放熱反應是釋放光或熱量形式的能量的化學反應。在一些實施方案中，釋放的熱量 為約〇千卡/mol治療劑至5000千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/ mol治療劑至3000千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑 至1000千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至500千卡/ mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至300千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至100千卡/mol治療劑。在一些實施 方案中，釋放的熱量為約〇千卡/mol治療劑至50千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放 的熱量為約0千卡/mol治療劑至30千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0 千卡/mol治療劑至20千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療 劑至10千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約1千卡/mol治療劑。在一 些實施方案中，釋放的熱量為至少約5千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為 至少約10千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約20千卡/mol治療劑。在 一些實施方案中，釋放的熱量為至少約30千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量 為至少約40千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約50千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約1千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約5千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約10千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約20千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約30千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約40千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約50千卡/mol治療劑且至多約100千卡/mol治療劑。 應當理解，每 m〇l治療劑釋放的能量的量可通過提供合適比例的產熱試劑(例如，第一和第 二溶液或液體和固體組分)與治療劑來確定。混合如本文所述的產熱試劑(例如，第一和第 二溶液或液體和固體組分)釋放熱量或能量。在一些實施方案中，熱量被混合物中干藥劑的 溶解重吸收。
[0065] 在一些實施方案中，隨后將干藥劑添加到由第一液體和第二液體形成的混合物 中。在一些實施方案中，將干藥劑添加到第一液體中，之后將所述第一液體與第二液體混 合。
[0066] 如本文使用的干藥劑可以是任何固體形式。在一些實施方案中，干藥劑是粉末。在 一些實施方案中，粉末狀形式的干藥劑由使液體藥劑凍干來制備。在一些實施方案中，粉末 狀形式的干藥劑由醫用溶液的噴霧干燥、真空干燥或以化學方法沉淀出來制備。在一些實 施方案中，此干藥劑為無定形的。在另一個實施方案中，此干藥劑為結晶的。在一些實施方 案中，干藥劑可形成多孔基質。在一些實施方案中，干藥劑可形成松散的粉末聚集物 (assemblage)。在一些實施方案中，干藥劑可形成松散的多孔基質聚集物。在一些實施方案 中，干藥劑可形成具有顆粒(例如，尺寸為約lnm至約1 ΟΟΟμπι)的松散的粉末聚集物。在一些 實施方案中，干藥劑可形成顆粒尺寸為約lnm至約500μηι的松散的粉末聚集物。在一些實施 方案中，干藥劑可形成顆粒尺寸為約lnm至約100μπι的松散的粉末聚集物。在一些實施方案 中，干藥劑可形成顆粒尺寸為約lnm至約50μηι的松散的粉末聚集物。在一些實施方案中，干 藥劑可形成顆粒尺寸為約lnm至約ΙΟμπι的松散的粉末聚集物。在一些實施方案中，干藥劑可 形成顆粒尺寸為約lnm至約Ιμπι的松散的粉末聚集物。在一些實施方案中，干藥劑可形成顆 粒尺寸為約lnm至約500nm的松散的粉末聚集物。在一些實施方案中，干藥劑可形成由具有 顆粒(例如，尺寸為約lnm至約ΙΟΟΟμηι)的多孔基質組成的餅狀物（cake)。在一些實施方案 中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約500μηι的多孔基質組成的餅狀物。在一些實施方 案中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約100μπι的多孔基質組成的餅狀物。在一些實施 方案中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約50μπι的多孔基質組成的餅狀物。在一些實施 方案中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約ΙΟμπι的多孔基質組成的餅狀物。在一些實施 方案中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約Ιμπι的多孔基質組成的餅狀物。在一些實施 方案中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約500nm的多孔基質組成的餅狀物。在一些實 施方案中，干藥劑可形成由顆粒尺寸為約lnm至約100nm的多孔基質組成的餅狀物。
[0067] 在一些實施方案中，干藥劑包含一種治療劑。在一些實施方案中，干藥劑包含兩種 或更多種治療劑。在一些實施方案中，干藥劑包含一種治療劑和可藥用賦形劑。在一些實施 方案中，干藥劑包含兩種或更多種治療劑和可藥用賦形劑。
[0068] 如本文使用的治療劑指通過影響身體的結構或功能用于治療、預防、治愈或緩解 疾病或病患的物質。治療劑包括前藥，在將前藥置于預定的生理環境中之后其變得具有生 物活性或更有活性。治療劑的實例包括但不限于:小分子藥物、肽、蛋白質、抗體、糖，多糖、 核苷酸、寡核苷酸、適配體、siRNA、核酸、及其組合。
[0069] 在一些實施方案中，治療劑是抗炎劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、抗炎 劑、抗癌劑、用于治療心血管疾病的藥劑(agent)、用于治療變態反應的藥劑、或止痛劑。在 一些實施方案中，治療劑是用于治療變態反應的藥劑。在一些實施方案中，藥劑用于治療過 敏癥。在一些實施方案中，藥劑是腎上腺素。
[0070] 示例的治療劑包括但不限于抗炎藥、解熱藥、解痙藥或鎮痛藥，例如吲哚美辛、雙 氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待因、布洛芬、保泰松、羥保松、甲嘧吡唑、阿司匹林、乙柳酰胺、對乙 酰氨基酚、氨基比林、非那西丁、丁溴東莨菪堿、嗎啡、托米多林、噴他佐辛、非諾洛芬鈣、萘 普生、selecxip、valdecxip和曲馬多;抗風濕藥，例如依托度酸;抗結核藥，例如異煙肼和鹽 酸乙胺丁醇；心血管藥物，例如二硝酸異山梨酯、硝酸甘油、硝苯地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸 尼卡地平、雙嘧達莫、氨力農、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、甲基多巴(methyldopa)、呋塞米、 螺內酯、硝酸胍乙啶、利血平、鹽酸氨磺洛爾(amosulalol hydrochloride)、賴諾普利、美托 洛爾、匹魯卡品和talcetin;抗精神病藥，例如鹽酸氯丙嗪、鹽酸阿米替林、尼莫普利 (nemonapride)、氟哌啶醇、鹽酸芐哌丁苯、奮乃靜、地西泮、勞拉西泮、氯氮革 (chlorodiazepoxide)、阿地納唑侖、阿普唑侖、哌甲酯、米那普侖(myrnasipran)、帕羅西汀 (paroxetine)、利培酮和丙戊酸鈉;鎮吐藥，例如甲氧氯普胺、鹽酸lamocetron、鹽酸格雷西 隆、鹽酸昂丹司瓊和鹽酸阿扎司瓊;抗組胺藥，例如馬來酸氯苯那敏和鹽酸苯海拉明；維生 素，例如硝酸硫胺、醋酸生育酚、環硫胺（cycothiamine)、磷酸吡哆醛、腺苷鈷胺 (cobamamide)、抗壞血酸和煙酰胺;抗痛風藥，例如別嘌呤醇、秋水仙堿和丙磺舒;抗帕金森 病藥，例如左旋多巴和司來吉蘭；鎮靜劑和安眠藥，例如異戊巴比妥、溴異戊酰脲 (bromuralyl urea)、咪達唑侖和水合氯醛；抗腫瘤藥，例如氟尿啼啶、卡莫氟、鹽酸 acralvidine、環磷酰胺和塞替派(thiodepa);抗過敏藥，例如偽麻黃堿和特非那定;減充血 劑，例如苯丙醇胺和麻黃次堿;糖尿病藥物，例如醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氨加壓 素和格列吡嗪;利尿劑，例如氫氯噻嗪、泊利噻嗪和氨苯蝶啶;支氣管擴張藥，例如氨茶堿、 富馬酸福莫特羅和茶堿；鎮咳藥，例如磷酸可待因、那可汀、磷酸二甲啡烷（dimmorfan Phosphate)和右美沙芬;抗心律失常藥，例如硝酸奎尼丁、洋地黃毒苷、鹽酸普羅帕酮和普 魯卡因胺;局部麻醉劑(topical anesthetics)，例如苯佐卡因、利多卡因和鹽酸地布卡因； 抗驚厥藥，例如苯妥英(phenyloin)、乙琥胺和撲米酮;合成的糖皮質激素，例如氫化可的 松、潑尼松龍、曲安西龍和倍他米松;抗潰瘍藥，例如法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、硫 糖鋁、舒必利、替普瑞酮、普勞諾托、5-氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、奧美拉唑和蘭索拉挫沖樞 神經系統藥物，例如茚氯秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美侖和羥乙胺丁酸鈣 (calcium homopantothenate);抗高脂蛋白血癥藥，例如普伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀 和阿托伐他汀;抗生素，例如鹽酸氨芐青霉素、酞磺醋胺、頭孢替坦和交沙霉素;BPH治療劑， 例如鹽酸坦舒洛新、甲磺酸多沙唑嗪和鹽酸特拉唑嗪；影響子宮活動力的藥物，例如 ^^]^1〇381：、23巧1〇381：、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德和瑞普特羅 ;前列腺素1衍生物的外周 循環改善劑，例如貝拉普羅鈉;抗凝血劑；降壓藥(hypo ten s i ve S);用于治療心功能不全的 藥劑；用于治療多種糖尿病并發癥的藥劑；消化性潰瘍治療劑;皮膚潰瘍治療劑；用于治療 高脂血癥的藥劑;宮縮抑制劑(tocolytics);等。
[0071] 在某些實施方案中，治療劑選自Agrylin(HCl阿拉瑞尼）、Akten(鹽酸利多卡因）、 Apokyn(鹽酸阿樸嗎啡）、Arestin(鹽酸米諾環素）、Avandamet (馬來酸羅格列酮和HC1二甲 雙胍）、Avelox I · V.(鹽酸莫西沙星）、Cardizem(R)(注射用HC1地爾硫革）、Contrave(HCl納 曲酮和HC1安非布他酮）、Gemzar(HCL吉西他濱）、Hycamtin(鹽酸拓撲替康）、Lamisil(鹽酸 特比萘芬）、Metozolv 0DT(鹽酸甲氧氯普胺）、Namenda(HCl美金剛）、Paxil (鹽酸帕羅西 汀）、0xecta(HCl輕考酮）、Quillivant XR(鹽酸哌甲酯）、Redux(鹽酸右芬氟拉明）、Relpax (氫溴酸依利曲坦）、Reminyl (氫溴酸加蘭他敏）、Renagel (鹽酸司維拉姆（sevelamer hydrochloride))、Requip(鹽酸羅匹利洛（ropinirole hydrochloride))、Ritalin LA(HC1 哌甲酯）、Savella(鹽酸米那普侖）、Strattera(HCl阿托莫西汀（atomoxetine HC1))、 Tasigna(鹽酸尼羅替尼一水合物(nilotinib hydrochloride monohydrate))、Tiazac(鹽 酸地爾硫萆）、Valcyte(HCl瓦更昔洛韋）、Valtrex(HCl伐昔洛韋（valacyclovir HC1))、 VERSED(HC1咪達唑侖）、Zanaflex(鹽酸替扎尼定）、Zingo (鹽酸利多卡因一水合物）、 Ziprasidone(鹽酸齊拉西酮）、Zoloft(HCl 舍曲林）、Zometa (唑來勝酸（zoledronic acid))、Zyrtec(HCl西替利嗪）、胰高血糖素或舒馬曲坦。
[0072] 可藥用賦形劑包括適合于所需特定劑型的任何和所有的稀釋劑、分散劑、懸浮助 劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。制劑和/或藥物 組合物藥劑制造中的一般考慮可見于例如Remington' s Pharmaceutical Sciences，第16 版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams&Wilkins，2005)〇
[0073] 如本文使用的第一液體可以是溶劑或溶液。在一些實施方案中，第一液體是單一 溶劑。在一些實施方案中，第一液體是包含溶質和單一溶劑的溶液。在一些實施方案中，第 一液體是包含兩種或更多種溶劑的溶液。在一些實施方案中，第一液體包含溶劑和共溶劑 (cosolvent)。在一些實施方案中，第一液體包含水。在一些實施方案中，第一液體是水。在 一些實施方案中，第一液體是水溶液。在一些實施方案中，第一液體包含非水溶劑，例如，極 性溶劑(例如，二甲基亞砜二甲基亞砜、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、異丙醇或正丙醇)或非極性 溶劑(例如，烷烴如己烷）。在一些實施方案中，第一液體包含水和共溶劑。可與水一起使用 的共溶劑的實例是PEG 300、丙二醇或乙醇。
[0074] 在一些實施方案中，第一液體還可包含非治療劑。在一些實施方案中，第一液體是 包含非治療劑的水溶液。非治療劑的作用是改變至少一種治療劑的溶解性。在一些實施方 案中，非治療劑是酸。在一些實施方案中、非治療劑是可藥用酸。在一些實施方案中，非治療 劑是可藥用有機酸。在一些實施方案中，非治療劑是可藥用無機酸。用于非治療劑的酸的實 例包括但不限于：1-羥基-2-萘甲酸、2，2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰 氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟 腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙 烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、 谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬 來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、 棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥泊酸、硫酸、酒石酸、硫氰 酸、甲苯磺酸或十一碳烯酸。在一些實施方案中，酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、高氯 酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、或其組合。
[0075] 在一些實施方案中，第一液體的pH小于約0.1。在一些實施方案中，第一液體的pH 為約0.1至約6.9。在一些實施方案中，第一液體的pH為約0.5至約5.0。在一些實施方案中， 第一液體的pH為約1.0至約5.0。在一些實施方案中，第一液體的pH為約2.0至約5.0。在一些 實施方案中，第一液體的pH為約2.0至約4.0。
[0076] 如本文使用的第二液體可以是溶劑或溶液。在一些實施方案中，第二液體是單一 溶劑。在一些實施方案中，第二液體是包含溶質和單一溶劑的溶液。在一些實施方案中，第 二液體是包含兩種或更多種溶劑的溶液。在一些實施方案中，第二液體包含溶劑和共溶劑。 在一些實施方案中，第二液體包含水。在一些實施方案中，第二液體是水。在一些實施方案 中，第二液體是水溶液。在一些實施方案中，第二液體包含非水溶劑，例如，極性溶劑(例如， 二甲基亞砜、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、異丙醇或正丙醇)或非極性溶劑(例如，烷烴如己烷）。 在一些實施方案中，第二液體包含水和共溶劑。可與水一起使用的共溶劑的實例是PEG 300、丙二醇或乙醇。
[0077] 在一些實施方案中，第二液體還包含非治療劑。在一些實施方案中，第二液體是包 含非治療劑的水溶液。在一些實施方案中，第二液體中的非治療劑的作用是在混合時改變 第一液體的pH。在一些實施方案中，第二液體中的非治療劑是堿。在一些實施方案中，第二 液體中的非治療劑是可藥用堿。在一些實施方案中，非治療劑是可藥用有機堿。在一些實施 方案中，非治療劑是可藥用無機堿。在一些實施方案中，堿是氫氧化物型堿。可用于第二液 體的堿的實例包括但不限于:氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨、氫氧化1丐、氫氧化 鎂、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化錳、氫氧化鋁、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、 三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨 酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌 嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、或其組合。在一些實施方案中，堿是LiOH、 Κ0Η或NaOH。
[0078] 在一些實施方案中，第二液體的pH為約7.0至約14.0。在一些實施方案中，第二液 體的pH為約7.0至約12.0。在一些實施方案中，第二液體的pH為約7.0至約10.0。在一些實施 方案中，第二液體的pH為約8.0至約10.0。
[0079]在一些實施方案中，第一液體是包含鹽酸的水溶液而第二液體是包含NaOH的水溶 液。在一些實施方案中，第一液體是包含鹽酸和干藥劑的水溶液而第二液體是包含NaOH的 水溶液。
[0080]在藥劑施用時，常常將干藥劑溶解和/或再水化成其液體形式，之后遞送至人或非 人患者。在一些實施方案中，隨后將干藥劑添加到由第一液體和第二液體形成的混合物中。 在一些實施方案中，將干藥劑添加到第一液體中，之后與第二液體混合。在一些實施方案 中，將干藥劑添加到第二液體中，之后與第一液體混合。在一些實施方案中，第一液體是包 含干藥劑的溶液。在一些實施方案中，第一液體是包含干藥劑的水溶液。在一些實施方案 中，第一液體是包含干藥劑和酸(例如，硫酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、甲酸、 乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸、酒石酸、或其組合)的水溶液。在一些實 施方案中，第一液體是包含干藥劑、溶劑和共溶劑的溶液。在一些實施方案中，第一液體是 包含干藥劑、非治療劑、溶劑和共溶劑的溶液。
[0081] 本發明通過利用由混合醫用溶液的一些成分產生的熱量克服了搖動的缺點。在一 些實施方案中，混合第一液體和第二液體釋放熱量。在一些實施方案中，第一液體與第二液 體之間的放熱反應釋放熱量。放熱反應可能能夠引起溶液的溫度改變。在一些實施方案中， 相對于溶液在混合之前的溫度，放熱反應使溶液的溫度升高約1°C、約1°C至約2°C、約2°C、 約2°C至約3°C、約3°C、約3°C至約4°C、約4°C、約4°C至約5°C、約5°C、約5°C至約10°C、約10 °C、約10°C或高于10°C。
[0082] 在一些實施方案中，包含酸的第一液體與包含堿的第二液體釋放熱量。在一些實 施方案中，混合包含強酸的第一液體與包含強堿的第二液體釋放熱量。在一些實施方案中， 混合包含強酸的第一液體與包含弱堿的第二液體釋放熱量。在一些實施方案中，混合包含 弱酸的第一液體與包含強堿的第二液體釋放熱量。在一些實施方案中，這將通過混合包含 弱酸的第一液體與包含弱堿的第二液體來實現。在一些實施方案中，這將通過混合包含酸 的第一液體與包含緩沖液的第二液體來實現。在一些實施方案中，這將通過混合包含緩沖 液的第一液體與包含堿的第二液體來實現。
[0083]在一些實施方案中，所提供的方法混合包含HC1水溶液的第一液體與包含NaOH水 溶液的第二液體以提高腎上腺素游離堿的溶解性。腎上腺素游離堿不特別可溶于水。腎上 腺素的溶解性在酸性環境中提高。在一些實施方案中，腎上腺素游離堿溶解在包含HC1的水 溶液中。在調節溶液的pH值之后，腎上腺素游離堿可被質子化并完全溶解。
[0084]在一些實施方案中，將包含NaOH的第二液體添加到包含腎上腺素和HC1的第一液 體中可進一步提高腎上腺素的溶解性。在某些實施方案中，將包含NaOH的第二液體添加到 包含腎上腺素和HC1的第一液體中可通過升高溫度進一步提高腎上腺素的溶解性，并因此 提在比通常可通過僅添加 HC1獲得的更高的pH下高腎上腺素的溶解性。
[0085] 治療劑和/或可藥用賦形劑的相對量將取決于治療對象的身份、尺寸和/或病癥并 且進一步取決于醫用溶液待施用的途徑而不同。舉例來說，醫用溶液可包含0.1 %至100% (w/w)的一種或更多種治療劑。
[0086] 本文提供的醫用溶液可包含緩沖劑。在一些實施方案中，緩沖劑在第一液體中。在 一些實施方案中，緩沖劑在第二液體中。在一些實施方案中，在將第一液體與第二液體混合 之后添加緩沖劑。示例性緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖溶液、乙酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶 液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、D-葡糖酸、甘油 磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙酰丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、三代磷酸鈣、氫氧化鈣磷酸鹽、乙 酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、鉀磷酸鹽混合物、乙酸鈉、碳 酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、鈉磷酸鹽混合物、氨丁三醇、 氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇、及其混合物。
[0087] 所提供的醫用溶液可通過皮內、肌內、鼻內、靜脈內、經口、經直腸、皮下、經表面或 經陰道施用遞送。在某些實施方案中，所提供的醫用溶液皮內或肌內施用。用于皮內或肌內 遞送本文所述的醫用溶液的合適裝置包括常規注射器或短針裝置，例如美國專利4,886， 499、5，190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5，141，496和5,417,662中 描述的那些。
[0088] 在一些實施方案中，醫用溶液中治療劑的量是足以引起期望的生物應答(即，治療 病癥)的有效量。在一些實施方案中，醫用溶液中治療劑的量是足以提供病癥治療或者延遲 或最小化與所述病癥有關的一種或更多種癥狀的治療益處的治療有效量。術語"治療有效 量"可涵蓋改善總體治療、減少或避免病癥之癥狀或病因、或者提高另一種治療劑的治療效 力的量。在一些實施方案中，有效量是足以防止病癥或與該病癥有關的一種或更多種癥狀 或防止其復發的預防有效量。
[0089] 如本文使用的治療劑的有效量將因對象而異，例如，取決于對象的物種、年齡和一 般狀況、副作用或病癥的嚴重程度、特定化合物的性質、施用方式等。期望的劑量可一天三 次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每兩周、每三周或每四周遞送。在某些實 施方案中，期望的劑量可使用多次施用（例如，兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九 次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)遞送。
[0090] 在某些實施方案中，向70kg成人一天一次或更多次施用的化合物有效量可包括約 0 · OOOlmg至約3000mg、約0 · OOOlmg至約2000mg、約0 · OOOlmg至約 lOOOmg、約0 · OOlmg至約 lOOOrng、約0 · Olmg至約 lOOOrng、約0 · lmg至約 lOOOrng、約 lmg至約 lOOOrng、約 lmg至約 100mg、約 1 Omg至約1 OOOrng、或約100mg至約1 OOOrng的化合物/單位劑型。
[0091] 在某些實施方案中，本發明的化合物可處在這樣的劑量水平：每天足以遞送約 0 · 001mg/kg對象體重至約100mg/kg對象體重，約0 · 01mg/kg對象體重至約50mg/kg對象體 重，優選約0 · lmg/kg對象體重至約40mg/kg對象體重，優選約0 · 5mg/kg對象體重至約30mg/ kg對象體重，約0 · 01mg/kg對象體重至約10mg/kg對象體重，約0 · lmg/kg對象體重至約10mg/ kg對象體重，并且更優選約lmg/kg對象體重至約25mg/kg對象體重(一天一次或更多次）以 獲得期望的治療效果。
[0092] 應當理解，如本文所述的劑量范圍為向成人施用所提供的藥物組合物提供了指 導。待施用于例如兒童或青少年的量可由執業醫師或本領域技術人員確定并且可低于或等 于施用于成人的量。
[0093] 在某些實施方案中，本文提供的是包含干藥劑、第一液體和第二液體的醫療藥盒， 其中混合所述第一液體和所述第二液體產生熱量以提高干藥劑在混合物中的溶解性。在一 些實施方案中，所提供的藥盒可任選地還包含含有用于治療劑的稀釋或懸浮之藥用賦形劑 的第二容器。在一些實施方案中，將第一液體、第二液體和干藥劑組合以形成一種單位劑 型。
[0094] 本發明提供了由干藥劑制備醫用溶液的方法，包括混合固體組分與液體以產生溶 液。固體組分與液體的混合產生熱量以提高干藥劑在溶液中的溶解性。
[0095] 在一些實施方案中，由混合固體組分與液體的放熱化學反應釋放熱量。在一些實 施方案中，釋放的熱量為約〇千卡/mol治療劑至5000千卡/mol治療劑。在一些實施方案中， 釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至3000千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量 為約〇千卡/mol治療劑至1000千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/ mol治療劑至500千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至 300千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至100千卡/mol 治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為約〇千卡/mol治療劑至50千卡/mol治療劑。在一 些實施方案中，釋放的熱量為約〇千卡/mol治療劑至30千卡/mol治療劑。在一些實施方案 中，釋放的熱量為約0千卡/mol治療劑至20千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱 量為約〇千卡/mol治療劑至10千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約1 千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約5千卡/mol治療劑。在一些實施 方案中，釋放的熱量為至少約10千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約 20千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約30千卡/mol治療劑。在一些實 施方案中，釋放的熱量為至少約40千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少 約50千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約1千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約5千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約10千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約20千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約30千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約40千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mol治療劑。在一些實施方案中，釋放的熱量為至少約50千卡/mol治療劑且至多約 100千卡/mo 1治療劑。應當理解，每mo 1治療劑釋放的能量的量可由提供合適比例的產熱試 劑(例如，第一和第二溶液或者液體和固體組分)與治療劑來確定。混合如本文所述的產熱 試劑(例如，第一和第二溶液或者液體和固體組分)釋放熱量或能量。在一些實施方案中，熱 量被混合物中干藥劑的溶解重吸收。
[0096] 在一些實施方案中，固體組分包含如本文定義的干藥劑。在一些實施方案中，固體 組分與如本文定義的干藥劑是分開的。
[0097] 在一些實施方案中，液體是一種溶劑。在一些實施方案中，液體是包含兩種或更多 種溶劑的溶液。在一些實施方案中，液體包含如本文所述的治療劑。在一些實施方案中，液 體包含如本文所述的非治療劑。在一些實施方案中，液體包含如本文定義的堿。在一些實施 方案中，液體包含如本文所述的酸。在一些實施方案中，液體是包含非治療劑的水溶液。在 一些實施方案中，液體是包含堿的水溶液。在一些實施方案中，液體是包含酸的水溶液。在 一些實施方案中，液體是包含共溶劑(如本文定義的）和治療劑的水溶液。在一些實施方案 中，液體是包含共溶劑(如本文定義的）和非治療劑的水溶液。在一些實施方案中，液體是包 含共溶劑(如本文定義的)和堿的水溶液。在一些實施方案中，液體是包含共溶劑(如本文定 義的)和酸的水溶液。
[0098] 在一些實施方案中，混合固體組分與液體釋放熱量。在一些實施方案中，混合固體 組分和液體的放熱反應釋放熱量。在一些實施方案中，放熱反應包括涉及酸和堿的組合的 中和反應。例如，混合包含鹽酸的液體與包含氫氧化鈉的固體組分。
[0099] 在一些實施方案中，將固體組分與液體混合，之后添加干藥劑。在一些實施方案 中，將干藥劑添加到固體組分中，之后與液體混合。
[0100] 應當理解，所提供的方法可應用于這樣的構造，例如傳統注射器、自動注射器(例 如，EpiPen)、栗或輸注系統。所提供的方法也可用小瓶手動實施。應當認識到，該構造可具 有絕熱性以容納混合中產生的熱量來提高干藥劑的溶解性。
[0101] 在一些實施方案中，本發明方法制備可以在注射器裝置中遞送的醫用溶液。在一 些實施方案中，在注射之前在自動注射器中進行混合。在一些實施方案中，在注射之前在預 填充注射器中進行混合。在一些實施方案中，注射器裝置還包含液體儲庫，其可被連通以在 臨注射之前將流體遞送至干藥劑以增溶和/或再水化和/或溶解藥物。在一些實施方案中， 注射器是當注射器被激活時自動混合干藥劑與流體的自動注射器。
[0102] 為了可更全面地理解本文所述的發明，圖1-11中提供了實施本發明方法的示例的 自動注射器裝置。應當理解，這些示例的裝置僅用于說明的目的并且不被理解為以任何方 式限制本發明。
[0103] 本發明的方法可用于具有單一混合隔室的裝置，例如，以通道、管道或室的形式 (參見圖4)。單一混合隔室用來混合第一液體、第二液體與干藥劑以產生溶液。單一混合隔 室還可用來混合液體與干藥劑以產生溶液。本發明的方法也可在具有多個混合隔室的裝置 中實施，例如，兩個混合隔室或三個混合隔室。
[0104] 一個示例的注射系統20 (圖4)具有注射器40和用于容納干藥劑的混合器 (mixtUre)22。注射器40具有限定體積44的圓柱形管42。注射器40的圓柱形管42向下漸縮至 出口端48。注射器40具有柱塞50,所述柱塞50具有按壓手柄52、軸54和用于迫使液體組分26 從出口端48出來的活塞56。注射器30顯不為作為混合器22的一部分的針60，盡管針60可與 混合器22分離。注射器30還可以是用于遞送混合的組合藥劑28的噴嘴或管道。
[0105]另一個示例的具有混合器22與殼體64的注射系統（圖4)，所述殼體64限定具有入 口 68和出口 70的內部流動室66。示出了具有單一通道(例如微通道124)的混合器22。混合裝 置22的微通道124是蛇形通道，其限定入口 68和出口 70之間的流體路徑。流體可以進入出口 70和從其中出來，也可進入入口 68和從其中出來。蛇形通道124有兩個功能：第一個功能使 得能夠通過彎曲流體流動方向以便通道可往返折回（double back)使通道結構小型化，因 此，較長的通道更有效地利用較小的區域。第二個功能是每當通道中有彎曲或彎頭時自然 流動被擾亂，這導致混合依賴于通道的截面。在某些實施方案中，推動液體通過混合器22并 從針60中出來。
[0106] -個示例的雙室裝置示于圖5A和圖5B中。在雙室裝置的一個實施方案中，可同時 或依次地將第一液體和第二液體與干藥劑混合以產生醫用溶液。在雙室裝置的另一個實施 方案中，將第一液體與干藥劑混合，隨后添加第二液體。在雙室裝置的另一個實施方案中， 將第二液體與干藥劑混合，隨后添加第一液體。在雙室裝置的另一個實施方案中，將第一液 體和第二液體獨立于干藥劑混合。在一些實施方案中，可將混合液體轉移到包含干藥劑的 室中，以及在一些實施方案中，可將干藥劑添加到包含混合液體的室中，本公開內容的一些 方面并不受限于此方面。
[0107] 一個示例的注射系統（圖5A和5B) 1500具有一對包含第一液體1508a和第二液體 1508b的濕組分容器1516a和1516b，所述第一液體和第二液體在與干藥劑混合之前混合在 一起。系統1500的注射器具有柱塞1502與一對軸1504,每個軸驅動各自液體組分容積中的 柱塞1506。當推動各自的液體組分1508a和1508b通過其各自的閥1510a和1510b時，兩種液 體組分在形成液體混合物的濕式混合容積1512中混合。當繼續推動柱塞1502時，合并的混 合物流經包含干藥劑的混合器1520的流體通道1530。合并的藥劑（其包含合并的液體混合 物中的干藥劑)流過針1540。
[0108] 一個示例的三室裝置示于圖6中。在三室裝置的一個實施方案中，可同時或依次地 將第一液體、第二液體和第三液體與干藥劑混合以產生醫用溶液。在三室裝置的另一個實 施方案中，將第一液體與干藥劑混合，隨后添加第二液體和第三液體。在三室裝置的另一個 實施方案中，將第二液體與干藥劑混合，隨后添加第一液體和第三液體。在三室裝置的另一 個實施方案中，將第一液體和第二液體混合，然后添加干藥劑，隨后添加第三液體。在三室 裝置的另一個實施方案中，將第一液體、第二液體和第三液體混合，隨后添加干藥劑。
[0109] 一個示例的注射系統300(圖6)具有混合器302,所述混合器302具有用于容納第三 液體312的容器310。系統300具有注射器320,所述注射器320具有一對包含第一液體332和 第二液體334的液體組分容器322和324,所述第一液體和第二液體在與干藥劑24混合之前 混合在一起。系統300的注射器320具有柱塞350與一對軸352和354,每個軸驅動各自液體容 積中的柱塞362和364。當推動各自的液體332和334通過其各自的閥336和338時，液體組分 在形成合并的液體混合物的濕式混合容積340中混合。當繼續推動柱塞350時，合并的液體 混合物流經包含干藥劑24的混合器302的流體通道124。與干藥劑24混合的合并的液體混合 物可具有放熱特性。此放熱特性可導致與干藥劑24的混合得到改善。
[0110] -個示例的藥物混合系統700(圖7)可以具有多個管道或通道和密封件。混合器 122具有開口到入口空隙（inlet void) 126中的入口68。多個通道124開始于入口空隙126并 且結束于出口70處的出口空隙128。每個通道124包括具有多種半徑和引起混亂特征的迂回 路徑130。各通道124的橫截面積和通道124的壁特征可變化以引起液體26流動從而與干藥 劑徹底混合。
[0111] 應當理解，本發明的方法可用外部供熱的裝置實施。在一些實施方案中，將熱量由 外部加熱系統提供給混合裝置以實施本發明的方法。在一些實施方案中，將熱量由外部輻 照系統提供給混合裝置以實施本發明的方法。在一些實施方案中，將熱量由外部壓力系統 提供給混合裝置以實施本發明的方法。在一些實施方案中，將熱量由物理方法(例如摩擦） 提供給混合裝置以實施本發明的方法。
[0112] 在一些實施方案中，通過使干藥劑與第一液體和/或第二液體直接接觸提供的熱 量來溶解干藥劑。在一些實施方案中，通過使干藥劑與液體和固體組分直接接觸提供的熱 量來溶解干藥劑。在一些實施方案中，通過第一液體和第二液體之間或者液體和固體組分 之間的放熱反應提供熱量。然而，應該理解，在一些實施方案中，熱量可由干藥劑和一種或 更多種與該干藥劑混合的液體和/或固體組分之間的放熱反應產生（例如，作為補充或替 代)。
[0113] 在一些實施方案中，通過換熱器(例如，來自除包含干藥劑的混合物以外的來源） 提供的熱量來溶解干藥劑。在某些實施方案中，換熱器是微流體尺度換熱器。在一些實施方 案中，換熱器將熱量從混合第一液體和第二液體傳輸給干藥劑。在一些實施方案中，換熱器 將熱量從混合液體和固體組分傳輸給干藥劑。在某些實施方案中，將產熱組分(例如，第一 液體和第二液體，或者液體和固體組分)儲存在分開的容器中，并在與藥劑流分開的通道中 混合。在某些實施方案中，產熱反應包含在換熱器的閉環系統中（參見圖8-11)。在一些實施 方案中，熱交換通過在注射之前加熱液體儲存小瓶或者通過經由微流體換熱器加熱混合通 道來實現。微流體熱交換可提高傳熱速率。在一些實施方案中，換熱器的閉環系統還可釋放 氣體或含有熱量的氣體(如空氣），所述氣體可用于推動藥劑注射過程。在一些實施方案中， 當產熱的放熱反應開始時，反應副產物可以是氣態種類以提高圖5-8所示的反應物柱塞背 部上的壓力。該氣態副產物將轉而在藥劑柱塞上提供輸注力，從而確保不進行注射直至發 生加熱，并且藥劑的適當混合是可能的。
[0114] 在一些實施方案中，護士和/或醫生將取兩個小瓶:一個包含干藥劑而另一個包含 溶劑(例如，無菌注射用水）。然后，護士和/或醫生將使用注射器抽出無菌水，并隨后將水分 配到干藥劑的小瓶中。然后，護士和/或醫生將搖晃現在包含水和干藥劑的小瓶直至所有的 藥劑成為溶液。然后，護士和/或醫生將藥劑的混合和/或溶解的液體劑量抽取到注射器中， 然后將醫用溶液注射到患者中。在一些實施方案中，注射在經口給予藥劑之前進行。在一些 實施方案中，注射在通過I/V給予藥劑之前進行。在一些實施方案中，在使用表面遞送機制 通過皮膚和/或將藥物引入到人和/或非人中的任何其他方法給予藥劑之前進行注射，其中 需要在遞送之前重構化合物。
[0115] 在一些實施方案中，干藥劑通過使藥物溶液干燥來制備，例如，通過真空干燥、冷 凍干燥、凍干或任何合適的干燥方法。在一些實施方案中，將干藥物作為干粉末置于自動注 射器內。在一些實施方案中，干藥劑可具有任何允許有效且快速重構的合適的顆粒尺寸。在 一些實施方案中，干藥劑的顆粒尺寸可通過將藥物溶液在有限容積內干燥來控制。例如，在 一些實施方案中，將藥物溶液在裝置(例如，自動注射器)界限內干燥。結果，干燥的藥物組 合物的顆粒尺寸與微流體通道的直徑可為一個量級(例如，直徑為約1微米至約500微米）。
[0116] 在一些實施方案中，將醫用溶液施用于人對象。在一些實施方案中，將醫用溶液施 用于非人對象。
[0117] 在一些實施方案中，應當理解，本文所述的任何注射系統或裝置的一個更多個組 件可由任何合適的材料來制造，例如對于將藥劑遞送至對象(例如，人對象)可接受的材料。 例如，一個或更多個組件(例如，室、小瓶、柱塞、容器、通道、管等)可由玻璃和/或生物可相 容的塑料或聚合物和/或金屬和/或任何其他可接受的材料和/或其他可被監管機構（例如 FDA)或其他授權機構接受的材料制成。還應當理解，在一些實施方案中，本文所述的任何注 射系統或裝置的一個或更多個組件的尺寸適合于制備和/或注射治療上可接受體積的用于 遞送至對象(例如，人對象)的藥劑。例如，一個或更多個組件(例如，室、小瓶、柱塞、容器、通 道、管等）的尺寸可適合于容納、和/或制備（例如，混合）、和/或遞送(例如，遞送至對象，例 如人對象）0.0 lml至2ml的溶液，例如0.5ml至lml的溶液，0 . lml至0.4ml的溶液，或者約 0 · lml、0 · 2ml、0 · 3ml、0 · 4ml或0 · 5ml的溶液。
[0118] 在一些實施方案中，當經受以下溫度暴露長達1年、2年、3年、5年、7年、長達10年或 10年以上時，本文所述和/或本文示例的干組合物保持了高于90%的效力、高于95%的效 力、90 %至100 %的效力、或者90 %至115 %的效力:低于-30 °C、或_30°C至-25 °C、或低于-25 °C、或-25°C至-20°C、或低于-20°C、或-20°C至-15°C、或低于-15°C、或-15°C至-10°C、或低 于-10°C、或-10°C至-5°C、或低于-5°C、或-5°C至0°C、或低于0°C、或0°C至5°C、或低于5°C、 或5°C至10°C、或低于10°C、或10°C至15°C、或低于15°C、或15°C至20°C、或低于20°C、或20°C 至25°C、或高于25°C、或25°C至30°C、或高于30°C、或30°C至35°C、或高于35°C、或35°C至40 °(：、或高于40°(：、或40°(：至45°(：、或高于45°(：、或45°(：至50°(：、或高于50°(：、或50°(：至55°(：、或 高于55°C、或55°C至60°C、或高于60°C。
[0119] 在一些實施方案中，在注射器裝置中溶解L-腎上腺素粉末之后，即使當干L-腎上 腺素之前已經受以下溫度暴露長達1年、2年、3年、5年、7年、長達10年或10年以上時，所得溶 液仍保持高于90 %的效力、高于95 %的效力、90 %至100 %的效力或者90 %至115 %的效力： 低于 _30°C、或 _30°C 至 _25°C、或低于 _25°C、或 _25°C 至 _20°C、或低于 _20°C、或 _20°C 至-15 °C、或低于-15°c、或-15°c至-10°c、或低于-10°c、或-10°c至-5°c、或低于-5°c、或-5°c至Ο °C、或低于0°C、或0°C至5°C、或低于5°C、或5°C至10°C、或低于10°C、或10°C至15°C、或低于 15°(：、或15°(：至20°(：、或低于20°(：、或20°(：至25°(：、或高于25°(：、或25°(：至30°(：、或高于30°(：、 或30°C至35°C、或高于35°C、或35°C至40°C、或高于40°C、或40°C至45°C、或高于45°C、或45 。(:至50°C、或高于50°C、或50°C至55°C、或高于55°C、或55°C至60°C、或高于60°C。
[0120]在一些實施方案中，當L-腎上腺素經受以下溫度暴露長達1年、長達2年、長達3年、 長達5年、長達7年、長達10年或10年以上時，本文所述或實例中示例的干組合物保持了大于 60%、大于70%、大于75 %、大于80%、大于85%、大于90%、大于95%、95%至100%的手性 純度:低于 _30°C、或 _30°C 至 _25°C、或低于 _25°C、或 _25°C 至 _20°C、或低于 _20°C、或 _20°C 至-15°C、或低于-15°C、或-15°C至-10°C、或低于-10°C、或-10°C至-5°C、或低于-5°C、或-5 °(：至0°(：、或低于0°(：、或0°(：至5°(：、或低于5°(：、或5°(：至10°(：、或低于10°(：、或10°(：至15°(：、或 低于15°C、或15°C至20°C、或低于20°C、或20°C至25°C、或高于25°C、或25°C至30°C、或高于 30°(：、或30°(：至35°(：、或高于35°(：、或35°(：至40°(：、或高于40°(：、或40°(：至45°(：、或高于45°(：、 或45°C至50°C、或高于50°C、或50°C至55°C、或高于55°C、或55°C至60°C、或高于60°C。
[0121]在一些實施方案中，在注射器裝置中溶解L-腎上腺素粉末之后，即使當干L-腎上 腺素之前已經受以下溫度暴露長達1年、長達2年、長達3年、長達5年、長達7年、長達10年或 10年以上時，所得溶液仍保持大于60 %、大于70 %、大于75 %、大于80 %、大于85 %、大于 90%、大于95%、95%至100%的手性純度:低于-30°(：、或-30°(：至-25°(：、或低于-25°(：、或-25°C 至 _20°C、或低于 _20°C、或 _20°C 至 _15°C、或低于 _15°C、或 _15°C 至 _10°C、或低于-10 °C、或-10°C至-5°C、或低于-5°C、或-5°C至0 °C、或低于0°C、或0°C至5 °C、或低于5°C、或5°C 至10°C、或低于10°C、或10°C至15°C、或低于15°C、或15°C至20°C、或低于20°C、或20°C至25 °(：、或高于25°(：、或25°(：至30°(：、或高于30°(：、或30°(：至35°(：、或高于35°(：、或35°(：至40°(：、或 高于40°C、或40°C至45°C、或高于45°C、或45°C至50°C、或高于50°C、或50°C至55°C、或高于 55°C、或55°C 至60°C、或高于60°C。
[0122] 等同方案和范圍
[0123] 在權利要求書中，除非相反地指出或從上下文中顯而易見，否則冠詞"一個/種"和 "所述"可意指一個或更多個。除非相反地指出或從上下文中顯而易見，否則在一組的一個 或更多個成員之間包括"或"的權利要求書或說明書被視為滿足在給定產物或方法中存在、 使用一個、一個以上或全部組成員，或者一個、一個以上或全部組成員與給定產物或方法有 關。本公開內容包括在給定產物或方法中存在、使用正好一個組成員，或者正好一個組成員 與給定產物或方法有關的實施方案。本公開內容包括在給定產物或方法中存在、使用一個 以上或全部組成員，或者一個以上或全部組成員與給定產物或方法有關的實施方案。
[0124] 此外，本公開內容涵蓋將一項或更多項所列權利要求的一個或更多個限制、要素、 條款和描述性術語引入另一項權利要求的所有變化、組合和排列。例如，任何從屬于另一項 權利要求的權利要求可經修改以包括從屬同一基本權利要求的任何其他權利要求中所見 的一個或更多個限制。當以列表(例如以馬庫什組格式)提供要素時，也公開了所述要素的 每個子組，并且可從該組中除去任何要素。應當理解，通常，本公開內容或者本公開內容的 一些方面被稱為包含特定要素和/或特征，本公開內容或本公開內容的一些方面的某些實 施方案由這樣的要素和/或特征組成或基本上由其組成。為簡單起見，本文中未在這些話中 具體地陳述那些實施方案。還應注意，術語"包括"和"包含"旨在是開放的并且允許包含另 外的要素或步驟。在給出范圍的情況下包括端點。此外，除非另有說明或者另外從上下文 和/或本領域普通技術人員的理解顯而易見，否則表示為范圍的值可假定本公開內容的不 同實施方案中規定范圍內的任何特定值或子范圍至范圍下限單位的十分之一，除非上下文 另外明確說明。
[0125] 本申請引用多個授權專利、公開的專利申請、期刊論文和其他出版物，所有這些均 通過引用并入本文。如果在任何并入的參考文獻和本說明書之間存在沖突，則以本說明書 為準。此外，本公開內容的落入現有技術范圍內的任何特定實施方案可明確地從任何一項 或更多項權利要求中排除。因為這樣的實施方案被認為是本領域普通技術人員已知的，即 使本文未明確陳述排除也可將其排除在外。出于任何原因，不論與現有技術的存在有關與 否，本公開內容的任何特定實施方案可從任何權利要求中排除。
[0126] 本領域技術人員將認識到或僅使用常規實驗就能夠確定本文所述的具體實施方 案的許多等同方案。本文所述的當前實施方案的范圍并非旨在限于上述說明書，而在于由 所附權利要求書限定。本領域普通技術人員將認識到，可對本說明書作出多種改變和修改 而不脫離如在以下權利要求書中限定的本公開內容的精神或范圍。
【主權項】
1. 制備醫用溶液的方法，其包括混合干藥劑和第一液體。2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述第一液體包含pH優化劑。3. 根據權利要求2所述的方法，其中所述pH優化劑是酸。4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述酸是HC1、磷酸或硫酸。5. 根據權利要求2所述的方法，其中所述pH優化劑是堿。6. 根據權利要求5所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。7. 根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述第一液體為無菌的。8. 根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述第一液體包含一種溶劑。9. 根據權利要求8所述的方法，其中所述第一液體包含水。10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述第一液體包含水和酸。11. 根據權利要求9所述的方法，其中所述第一液體包含水和堿。12. 根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述干藥劑位于醫療裝置的第一室 中。13. 根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述第一液體位于所述醫療裝置的 第二室中。14. 根據權利要求12至13中任一項所述的方法，其中所述醫療裝置是自動注射器或注 射器。15. 根據權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述干藥劑在與所述第一液體混合 后形成容易溶解的鹽。16. 根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述干藥劑是腎上腺素。17. 根據權利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述干藥劑是游離堿形式的腎上腺 素。18. 根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述干藥劑是胰高血糖素。19. 根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述干藥劑是舒馬曲坦。20. 用于在自動注射裝置或預填充注射器或針組件中形成腎上腺素溶液的方法，其包 括以下步驟： 將干腎上腺素置于自動注射裝置的室中； 將pH優化溶液置于所述自動注射裝置內的分開的室中； 激活所述自動注射裝置并使所述干腎上腺素被所述pH優化溶液溶解，其中腎上腺素溶 液在所述自動注射裝置內部形成。21. 根據權利要求20所述的方法，其中所述pH優化溶液包含酸。22. 根據權利要求21所述的方法，其中所述pH優化溶液包含鹽酸。23. 根據權利要求21所述的方法，其中所述pH優化溶液包含鹽酸和偏亞硫酸氫鹽。24. 根據權利要求20所述的方法，其中所述干腎上腺素是腎上腺素游離堿。25. 根據權利要求24所述的方法，其中所述干腎上腺素是L-腎上腺素游離堿。26. 根據權利要求20所述的方法，其中所述干腎上腺素是腎上腺素鹽。27. 根據權利要求20所述的方法，其中所述腎上腺素溶液的最終濃度為0.7mg/ml至 1·3mg/ml〇28. 根據權利要求20所述的方法，其中所述腎上腺素溶液的最終pH為1至5。29. 用于在自動注射裝置或預填充注射器或針組件中形成腎上腺素溶液的方法，其包 括以下步驟： 將干腎上腺素置于自動注射裝置的室中； 將pH優化溶液置于所述自動注射裝置內的分開的室中； 將pH調節溶液置于所述自動注射裝置內的第三室中，激活所述自動注射裝置并使所述 干腎上腺素被所述pH優化溶液溶解，其中腎上腺素溶液在所述自動注射裝置內部形成。然 后用所述pH調節溶液將該腎上腺素溶液調節至目標pH。30. 根據權利要求29所述的方法，其中所述pH調節溶液是注射用水。31. 根據權利要求29所述的方法，其中所述pH調節溶液是堿。32. 根據權利要求29所述的方法，其中所述pH調節溶液是氫氧化鈉。33. 干粉末，其包含腎上腺素鹽。34. 根據權利要求33所述的干粉末，其中所述腎上腺素鹽是腎上腺素的馬來酸鹽、蘋果 酸鹽、富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒石酸氫鹽或硫酸鹽。35. 根據權利要求33至34中任一項所述的干粉末，其中所述腎上腺素鹽是鹽酸腎上腺 素。36. 根據權利要求33至34中任一項所述的干粉末，其中所述腎上腺素鹽是重酒石酸腎 上腺素。37. 根據權利要求33至34中任一項所述的干粉末，其中所述腎上腺素鹽是硼酸腎上腺 素。38. 根據權利要求33至34中任一項所述的干粉末，其中所述腎上腺素是L-腎上腺素。39. 根據權利要求33至34中任一項所述的干粉末，其還包含鹽和/或抗氧化劑。40. 根據權利要求33至34中任一項所述的干粉末，還包含偏亞硫酸氫鈉和/或甘露醇。41. 注射器，其包含根據權利要求33至40中任一項所述的干粉末。42. 將腎上腺素遞送至對象的方法，所述方法包括:混合干腎上腺素鹽和足以溶解所述 干腎上腺素的溶液；以及立即經由注射將溶解的腎上腺素遞送至對象。43. 根據權利要求42所述的方法，其中所述腎上腺素鹽是腎上腺素的馬來酸鹽、蘋果酸 鹽、富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒石酸氫鹽或硫酸鹽。44. 根據權利要求42所述的方法，其中所述腎上腺素鹽是鹽酸腎上腺素。45. 根據權利要求42所述的方法，其中所述腎上腺素鹽是重酒石酸腎上腺素。46. 根據權利要求42所述的方法，其中所述腎上腺素鹽是硼酸腎上腺素。47. 根據權利要求42所述的方法，其中所述混合在注射之前在自動注射器中進行。48. 根據權利要求42所述的方法，其中所述對象是人對象。49. 密封容器，其包含根據權利要求33至40中任一項所述的干粉末。50. 根據權利要求49所述的密封容器，其中所述密封容器被合并到注射器的殼體中。51. 根據權利要求49所述的密封容器，其中所述密封容器是注射器中的微流體通道并 且其中所述通道與液體儲庫相連。52. 制備醫用溶液的方法，其包括混合第一液體與第二液體以產生混合物，其中所述混 合產生熱量以提高干藥劑在所述混合物中的溶解性。53. 根據權利要求52所述的方法，其中所述第一液體和所述第二液體在混合期間經歷 放熱化學反應。54. 根據權利要求52所述的方法，其中隨后將所述干藥劑添加到所述混合物中。55. 根據權利要求52所述的方法，其中將所述干藥劑添加到所述第一液體中，之后與所 述第二液體混合。56. 根據權利要求52所述的方法，其中所述干藥劑為無定形的。57. 根據權利要求52所述的方法，其中所述干藥劑為結晶的。58. 根據權利要求52所述的方法，其中所述干藥劑是多孔基質或松散的粉末聚集物。59. 根據權利要求52所述的方法，其中所述干藥劑包含一種治療劑。60. 根據權利要求52所述的方法，其中所述干藥劑包含兩種或更多種治療劑。61. 根據權利要求52至60中任一項所述的方法，其中所述第一液體具有一種溶劑。62. 根據權利要求52至60中任一項所述的方法，其中所述第一液體具有一種溶劑和一 種共溶劑。63. 根據權利要求52至62中任一項所述的方法，其中所述第一液體包含水。64. 根據權利要求52至62中任一項所述的方法，其中所述第一液體包含非水溶劑。65. 根據權利要求52至62中任一項所述的方法，其中所述第一液體包含極性溶劑。66. 根據權利要求52至62中任一項所述的方法，其中所述第一液體包含非極性溶劑。67. 根據權利要求52至62中任一項所述的方法，其中所述第一液體是包含非治療劑的 水溶液。68. 根據權利要求67所述的方法，其中所述非治療劑是酸。69. 根據權利要求68所述的方法，其中所述酸是有機酸。70. 根據權利要求68所述的方法，其中所述酸是無機酸。71. 根據權利要求68所述的方法，其中所述酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、 高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸、酒石酸、或其組合。72. 根據權利要求52至71中任一項所述的方法，其中所述第二液體包含水。73. 根據權利要求52至71中任一項所述的方法，其中所述第二液體包含非水溶劑。74. 根據權利要求52至71中任一項所述的方法，其中所述第二液體包含極性溶劑。75. 根據權利要求52至71中任一項所述的方法，其中所述第二液體包含非極性溶劑。76. 根據權利要求52至71中任一項所述的方法，其中所述第二液體是包含非治療劑的 水溶液。77. 根據權利要求76所述的方法，其中所述非治療劑是堿。78. 根據權利要求77所述的方法，其中所述堿是氫氧化物型堿。79. 根據權利要求78所述的方法，其中所述堿是LiOH、KOH或NaOH。80. 根據權利要求52所述的方法，其中所述第一液體是包含鹽酸的水溶液，而所述第二 液體是包含NaOH的水溶液。81. 根據權利要求52至80中任一項所述的方法，其中所述藥劑是腎上腺素。82. 根據權利要求52至81中任一項所述的方法，其中所述混合物的pH為約2.0至約8.0。83. 根據權利要求52至82中任一項所述的方法，其中所述混合物的pH為約2.0至約5.0。84. 根據權利要求52至83中任一項所述的方法，其中所述醫用溶液用于皮內、肌內、鼻 內、靜脈內、經口、經直腸、皮下、經表面或經陰道施用。85. 包含干藥劑、第一液體和第二液體的醫療藥盒，其中混合所述第一液體和所述第二 液體產生熱量以提高所述干藥劑在混合物中的溶解性。86. 根據權利要求85所述的藥盒，其中所述第一液體和所述第二液體在混合期間經歷 放熱化學反應。87. 根據權利要求85的藥盒，其中隨后將所述干藥劑添加到由所述第一液體和所述第 二液體形成的混合物中。88. 根據權利要求85所述的藥盒，其中將所述干藥劑添加到所述第一液體中，之后與所 述第二液體混合。89. 根據權利要求85所述的藥盒，其中所述干藥劑為無定形的。90. 根據權利要求85所述的藥盒，其中所述干藥劑為結晶的。91. 根據權利要求85所述的藥盒，其中所述干藥劑是多孔基質或松散的粉末聚集物。92. 根據權利要求85所述的藥盒，其中所述干藥劑包含一種治療劑。93. 根據權利要求85所述的藥盒，其中所述干藥劑包含兩種或更多種治療劑。94. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體具有一種溶劑。95. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體具有一種溶劑和一 種共溶劑。96. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體包含水。97. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體包含非水溶劑。98. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體包含極性溶劑。99. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體包含非極性溶劑。100. 根據權利要求85至93中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體是包含非治療劑的 水溶液。101. 根據權利要求100所述的藥盒，其中所述非治療劑是酸。102. 根據權利要求101所述的藥盒，其中所述酸是有機酸。103. 根據權利要求101所述的藥盒，其中所述酸是無機酸。104. 根據權利要求101所述的藥盒，其中所述酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸、酒石酸、或其組合。105. 根據權利要求85至104中任一項所述的藥盒，其中所述第二液體包含水。106. 根據權利要求85至104中任一項所述的藥盒，其中所述第二液體包含非水溶劑。107. 根據權利要求85至104中任一項所述的藥盒，其中所述第二液體包含極性溶劑。108. 根據權利要求85至104中任一項所述的藥盒，其中所述第二液體包含非極性溶劑。109. 根據權利要求85至104中任一項所述的藥盒，其中所述第二液體是包含非治療劑 的水溶液。110. 根據權利要求109所述的藥盒，其中所述非治療劑是堿。111. 根據權利要求109所述的藥盒，其中所述堿是氫氧化物型堿。112. 根據權利要求111所述的藥盒，其中所述堿是LiOH、KOH或NaOH。113. 根據權利要求85至112中任一項所述的藥盒，其中所述第一液體是包含鹽酸的水 溶液，而所述第二液體是包含NaOH的水溶液。114. 根據權利要求85至113中任一項所述的藥盒，其中所述藥劑是腎上腺素。115. 根據權利要求85至114中任一項所述的藥盒，其中所述混合物的pH為約2.0至約 8.0〇116. 根據權利要求85至115中任一項所述的藥盒，其中所述混合物的pH為約2.0至約 5.0〇117. 根據權利要求85至115中任一項所述的藥盒，其中所述醫用溶液用于皮內、肌內、 鼻內、靜脈內、經口、經直腸、皮下、經表面或經陰道施用。118. 制備醫用溶液的方法，其包括混合固體組分與液體以產生溶液，其中所述混合產 生熱量以提高干藥劑在所述溶液中的溶解性。119. 根據權利要求118所述的方法，其中所述固體組分包含干藥劑。120. 根據權利要求119所述的方法，其中所述固體組分與干藥劑是分開的。121. 根據權利要求118所述的方法，其中所述固體組分和所述液體在混合期間經歷放 熱化學反應。122. 根據權利要求118至121中任一項所述的方法，其中所述干藥劑為無定形的。123. 根據權利要求118至121中任一項所述的方法，其中所述干藥劑為結晶的。124. 根據權利要求118至121中任一項所述的方法，其中所述干藥劑是多孔基質或松散 的粉末聚集物。125. 根據權利要求118至121中任一項所述的方法，其中所述干藥劑包含一種治療劑。126. 根據權利要求118至121中任一項所述的方法，其中所述干藥劑包含兩種或更多種 治療劑。127. 根據權利要求118至126中任一項所述的方法，其中所述液體具有一種溶劑。128. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體具有一種溶劑和一種 共溶劑。129. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體包含水。130. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體包含非水溶劑。131. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體包含極性溶劑。132. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體包含非極性溶劑。133. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體是包含非治療劑的水 溶液。134. 根據權利要求133所述的方法，其中所述非治療劑是酸。135. 根據權利要求134所述的方法，其中所述酸是有機酸。136. 根據權利要求134所述的方法，其中所述酸是無機酸。137. 根據權利要求134所述的方法，其中所述酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸、酒石酸、或其組合。138. 根據權利要求133所述的方法，其中所述非治療劑是堿。139. 根據權利要求138所述的方法，其中所述堿是氫氧化物型堿。140. 根據權利要求139所述的方法，其中所述堿是LiOH、KOH或NaOH。141. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體是包含鹽酸的水溶 液。142. 根據權利要求118至127中任一項所述的方法，其中所述液體是包含NaOH的水溶 液。143. 根據權利要求118至142中任一項所述的方法，其中所述藥劑是腎上腺素。144. 根據權利要求118至142中任一項所述的方法，其中所述混合物的pH為約2.0至約 8.0〇145. 根據權利要求118至142中任一項所述的方法，其中所述混合物的pH為約2.0至約 5.0〇146. 根據權利要求118至145中任一項所述的方法，其中所述醫用溶液用于皮內、肌內、 鼻內、靜脈內、經口、經直腸、皮下、經表面或經陰道施用。147. 根據權利要求118至145中任一項所述的方法，其中隨后將所述干藥劑添加到由所 述固體組分和所述液體形成的混合物中。148. 根據權利要求118至145中任一項所述的方法，其中將所述干藥劑與所述固體組分 混合，之后與所述液體混合。149. 包含固體組分、干藥劑和液體的醫療藥盒，其中混合所述固體組分和所述液體產 生熱量以提高所述干藥劑在混合物中的溶解性。150. 根據權利要求149所述的藥盒，其中所述固體組分和所述液體在混合期間經歷放 熱化學反應。151. 根據權利要求149至150中任一項所述的藥盒，其中所述干藥劑為無定形的。152. 根據權利要求149至150中任一項所述的藥盒，其中所述干藥劑為結晶的。153. 根據權利要求149至150中任一項所述的藥盒，其中所述干藥劑是多孔基質或松散 的粉末聚集物。154. 根據權利要求149至150中任一項所述的藥盒，其中所述干藥劑包含一種治療劑。155. 根據權利要求149至150中任一項所述的藥盒，其中所述干藥劑包含兩種或更多種 治療劑。156. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體具有一種溶劑。157. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體具有一種溶劑和一種 共溶劑。158. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體包含水。159. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體包含非水溶劑。160. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體包含極性溶劑。161. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體包含非極性溶劑。162. 根據權利要求149至155中任一項所述的藥盒，其中所述液體是包含非治療劑的水 溶液。163. 根據權利要求162所述的藥盒，其中所述非治療劑是酸。164. 根據權利要求163所述的藥盒，其中所述酸是有機酸。165. 根據權利要求163所述的藥盒，其中所述酸是無機酸。166. 根據權利要求163所述的藥盒，其中所述酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸、酒石酸、或其組合。167. 根據權利要求162所述的藥盒，其中所述非治療劑是堿。168. 根據權利要求162所述的藥盒，其中所述堿是氫氧化物型堿。169. 根據權利要求168所述的藥盒，其中所述堿是LiOH、KOH或NaOH。170. 根據權利要求149所述的藥盒，其中所述液體是包含鹽酸的水溶液。171. 根據權利要求149所述的藥盒，其中所述液體是包含NaOH的水溶液。172. 根據權利要求149至171中任一項所述的藥盒，其中所述藥劑是腎上腺素。173. 根據權利要求149至172中任一項所述的藥盒，其中所述混合物的pH為約2.0至約 8.0〇174. 根據權利要求149至173中任一項所述的藥盒，其中所述混合物的pH為約2.0至約 5.0〇175. 溶解L-腎上腺素游離堿的方法，所述方法包括在自動注射器中混合L-腎上腺素游 離堿與酸。176. 根據權利要求175所述的方法，其中所述酸是HC1。177. 溶解腎上腺素鹽的方法，所述方法包括在自動注射器中混合腎上腺素鹽與水。178. 根據權利要求177所述的方法，其中所述腎上腺素鹽是鹽酸腎上腺素。
【文檔編號】A01N33/24GK106061253SQ201480075650
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年12月18日
【發明人】布蘭特·A·布欽內, 亞當·R·斯坦德利, 克里斯托弗·J·斯捷潘尼揚
【申請人】溫德加普醫療股份有限公司