非水紫杉烷納米分散制劑及其使用方法
【專利說明】非水紫杉烷納米分散制劑及其使用方法
[0001] 前言
[0002] 本申請要求美國臨時申請61/708, 595和61/708586(都在2012年10約1日提 交）的優先權，且在本文中將其全文通過引用方式并入。
[0003] 紫杉烷構成天然存在的二萜化合物家族，該家族包括紫杉醇。最初從太平洋紫杉 (Pacific Yew)(短葉紅豆杉）樹皮中分離的紫杉醇和其半合成類似物多西紫杉醇是兩種 紫杉烷化合物的實例。紫杉烷是經由微管干擾通過阻止有絲分裂阻斷細胞生長的活性物 質。
[0004] 舉例來說，多西紫杉醇是屬于紫杉烷類家族的一種抗腫瘤物質。其通過從紅 豆杉植物的可再生針狀生物質提取的前體開始半合成制備。多西紫杉醇的化學名稱是 5 β -20-環氧-1，2 α，4, 7 β，10 β，13 α -六羥基紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸 酯-13-((2R，3S)-N-羧基-N-叔丁基酯-3-苯基異絲氨酸）酯。多西紫杉醇具有下列結構
【主權項】
1. 一種非水、無乙醇的紫杉烷液體納米分散制劑，其包含： 紫杉烷； 油； 非離子表面活性劑； 非水溶劑；和 有機酸組分； 其中所述有機酸組分在非水溶劑中可溶，且非離子表面活性劑按重量的量大于或等于 非水溶劑按重量的量，或其中所述紫杉烷是多西紫杉醇，且所述有機酸組分在非水溶劑中 可溶且基本上無任何共軛堿。
2. 根據權利要求1的納米分散制劑，其中所述紫杉烷以約0. 5至約5wt%的量存在。
3. 根據權利要求1的納米分散制劑，其中所述紫杉烷以約2wt%的量存在。
4. 根據權利要求1-3中任一項的納米分散制劑，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
5. 根據權利要求1-3中任一項的納米分散制劑，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
6. 根據權利要求3的納米分散制劑，其中所述紫杉烷是無水多西紫杉醇。
7. 根據權利要求3的納米分散制劑，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇三水合物。
8. 根據權利要求1-7中任一項的納米分散制劑，其中所述油選自由合成油、植物油、生 育酚及其組合組成的組。
9. 根據權利要求8的納米分散制劑，其中所述油選自由大豆油、橄欖油、芝麻油、玉米 油、中鏈甘油三酯、生育酚或其衍生物及其組合組成的組。
10. 根據權利要求1-9中任一項的納米分散制劑，其中所述油以約1至約20wt%的量 存在。
11. 根據權利要求10的納米分散制劑，其中所述油是大豆油。
12. 根據權利要求11的納米分散制劑，其中所述大豆油以約1至約5wt%的量存在。
13. 根據權利要求10的納米分散制劑，其中所述油是中鏈甘油三酯。
14. 根據權利要求13的納米分散制劑，其中所述中鏈甘油三酯以約1至約5wt%的量 存在。
15. 根據權利要求1-14中任一項的納米分散制劑，其中所述非離子表面活性劑以約40 至約75wt%的量存在。
16. 根據權利要求15的納米分散制劑，其中所述非離子表面活性劑以約50至約 60wt%的量存在。
17. 根據權利要求1-16中任一項的納米分散制劑，其中所述非離子表面活性劑是聚山 梨醇酯80。
18. 根據權利要求1-17中任一項的納米分散制劑，其中所述非水溶劑以約20至約 60wt%的量存在。
19. 根據權利要求18的納米分散制劑，其中所述非水溶劑以約35至約45wt%的量存 在。
20. 根據權利要求1-19中任一項的納米分散制劑，其中所述非水溶劑是聚乙二醇。
21. 根據權利要求20的納米分散制劑，其中所述聚乙二醇具有低于0°C的熔點。 2 2.根據權利要求1 - 21中任一項的納米分散制劑，其中所述有機酸組分以0. 3至 3wt%的量存在。
23. 根據權利要求22的納米分散制劑，其中所述有機酸組分以0. 5至lwt%的量存在。
24. 根據權利要求1-23中任一項的納米分散制劑，其中所述有機酸組分是有機酸。
25. 根據權利要求24的納米分散制劑，其中所述有機酸選自由檸檬酸、乳酸和乙酸組 成的組。
26. 根據權利要求25的納米分散制劑，其中所述有機酸是檸檬酸或乳酸。
27. 根據權利要求26的納米分散制劑，其中所述檸檬酸或乳酸以約0. 3至約lwt%的 量存在。
28. 根據權利要求26的納米分散制劑，其中所述檸檬酸或乳酸以約0. 8wt%存在。
29. 根據權利要求1-23中任一項的納米分散制劑，其中所述有機酸組分是有機酸緩沖 劑。
30. 根據權利要求29的納米分散制劑，其中所述有機酸緩沖劑是乳酸緩沖劑。
31. 根據權利要求30的納米分散制劑，其中所述乳酸緩沖劑以約lwt%存在。
32. 根據上述權利要求中任一項的納米分散制劑，其中所述油按重量的量小于或等于 約2. 5倍的紫杉烷的量。
33. 根據上述權利要求中任一項的納米分散制劑，其中所述紫杉烷與油的重量比為約 1:0. 5 至約 1:2. 5。
34. -種非水、無乙醇的多西紫杉醇液體納米分散制劑，其包含： 多西紫杉醇； 約1至約5wt%的量的大豆油； 約50至約60wt%的量的聚山梨醇酯80 ; 約35至約45wt%的量的聚乙二醇；和 0. 3至lwt%的量的檸檬酸或乳酸或乳酸緩沖劑； 其中非離子表面活性劑按重量的量大于或約等于非水溶劑按重量的量。
35. 根據權利要求34的納米分散制劑，其中所述檸檬酸或乳酸以約0. 3至約lwt%的 量存在，且其中所述檸檬酸基本上無檸檬酸鹽或所述乳酸基本上無乳酸鹽。
36. -種非水、無乙醇的多西紫杉醇液體納米分散制劑，其包含： 多西紫杉醇； 約1至約5wt%的量的中鏈甘油三酯； 約50至約60wt%的量的聚山梨醇酯80 ; 約35至約45wt%的量的聚乙二醇；和 0. 3至lwt%的量的檸檬酸或乳酸或乳酸緩沖劑； 其中非離子表面活性劑按重量的量大于或約等于非水溶劑按重量的量。
37. 根據權利要求35的納米分散制劑，其中所述檸檬酸或乳酸以約0. 3至約lwt%的 量存在，且其中所述檸檬酸基本上無檸檬酸鹽或所述乳酸基本上無乳酸鹽。
38. 根據權利要求34-37的納米分散制劑，其中所述多西紫杉醇是無水多西紫杉醇。
39. 根據權利要求34-37的納米分散制劑，其中所述多西紫杉醇是多西紫杉醇三水合 物。
40. 根據權利要求34-39中任一項的納米分散制劑，其中所述多西紫杉醇以約0. 5至約 5wt%的量存在。
41. 根據權利要求40的納米分散制劑，其中所述多西紫杉醇以約2wt%存在。
42. 根據權利要求34-41中任一項的納米分散制劑，其中所述聚乙二醇具有低于0°C的 熔點。
43. 根據權利要求34-42中任一項的納米分散制劑，其中所述多西紫杉醇與油的重量 比為 1:0. 5 至 1:2. 5。
44. 根據上述權利要求中任一項的納米分散制劑，其中所述無乙醇的紫杉烷液體納米 分散制劑具有低于約3. 5的pH。
45. 根據上述權利要求中任一項的納米分散制劑，其中所述制劑在40°C穩定超過6個 月。
46. 根據上述權利要求中任一項的納米分散制劑，其中所述制劑在40°C6個月后顯示 大于95%的紫杉烷回收率。
47. 根據上述權利要求中任一項的納米分散制劑，其中當與水介質混合時所述制劑形 成小于約20nm的微粒。
48. -種施用無乙醇的紫杉烷液體納米分散制劑至受試者的方法，所述方法包括： (a) 將根據上述權利要求中任一項的無乙醇的紫杉烷納米分散制劑與水介質混合以提 供無乙醇的紫杉烷稀釋溶液；并 (b) 將所述無乙醇的紫杉烷稀釋溶液施用至受試者。
49. 權利要求48的方法，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
50. -種試劑盒，其包含： (a) 包含根據上述權利要求中任一項的無乙醇的紫杉烷納米分散制劑的小瓶；和 (b) 對于使用所述無乙醇的紫杉烷納米分散制劑的說明。
51. 根據權利要求46的試劑盒，進一步包含（c)水介質。
52. 權利要求50或51的試劑盒，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
【專利摘要】提供非水、無乙醇的紫杉烷納米分散制劑。本發明實施方案的納米分散制劑包含紫杉烷、油、非離子表面活性劑、非水溶劑和有機酸組分，其中所述有機酸組分可溶于所述非水溶劑，且非離子表面活性劑的按重量的量大于或等于非水溶劑按重量的量。還提供非水、無乙醇的多西紫杉醇納米分散制劑。本發明實施方案的納米分散制劑包含多西紫杉醇、油、非離子表面活性劑、非水溶劑、溶于非水溶劑且基本上無任何共軛堿的有機酸。還提供使用所述納米分散制劑的方法，以及包括所述納米分散制劑的試劑盒。
【IPC分類】A01N43-02, A61K31-335
【公開號】CN104822262
【申請號】CN201380062472
【發明人】鍋田喜一郎
【申請人】帝國制藥美國公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年9月30日
【公告號】CA2885930A1, EP2903435A1, US8940786, US20140094509, US20140094510, US20150094361, WO2014055426A1