二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機硒含氮雜環喹唑啉類藥物，具體來說是抗植物病原菌藥物二喹唑 啉二硒醚類化合物的抑菌生物活性。
【背景技術】
[0002] 近年來大量研宄資料表明，喹唑啉類化合物表現出良好的生物活性，每年有大量 的文獻、專利、論文等報道。早在1984年Srivastava等人就發現了含惡二挫的喹挫啉月虧 釀類衍生物具有抗TMV活性（Srivastava,N. ;Bahadur,S. ;Verma,H.N. ;etal. Synthesisofnew5, 3/5-and2-substituted(I, 3, 4)-oxadiazolesandtheirrelated productsaspotentialantifungalandantiviralagents.CurrentScience, 1984, 53 (5)，235-239.);喹唑啉肟醚類化合物還具有抗煙草花葉病毒（TMV)、黃瓜花葉病毒 (CMV)及其它植物病菌的活性(劉昕，黃潤秋，李慧英，等.0-(4-喹唑啉）羥肟酸硫代 酯（酰胺）類化合物的合成及生物活性.應用化學，1999，16 (2)，23-26;黃潤秋，李 慧英，馬軍安，等.4-肟醚基喹唑啉類化合物的合成及其抗植物病毒TMV活性.高等 學校化學學報，1996，17 (4)，571-574. );1991年Leistner等人公開了喹唑啉酮衍生 物抗病毒的專利，能抑制煙草片上的馬鈴薯X病毒（PVX)復制（Leistner,S. ;Siegling, A. ;Strohscheidt, T. ;et al. Preparation of3-(alkylthioalkyl)-2,4_diox〇-1, 2, 3,4-tetrahydroquinazolines.DD293816 (1991), [Chem.Abst. 1991, 117, 48587]);近年來，發現喹唑啉酮類化合物具有抗瘧和抗球蟲活性（McLaughlinNP,Evans P.Dihydroxylationofvinylsulfones:stereoselectivesynthesisof(+) -and (-)-febrifugineandhalofuginone.TheJournalofOrganicchemistry, 2010, 75 (2)，518-521. ) ;2-硫醚取代的喹唑啉酮類化合物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌也有卓 越的抗菌活性（FatmahAM,Al-Omary,GhadaS,etal.Nonclassicalantifolates, part3:Synthesis,biologicalevaluationandmolecularmodelingstudyof some new 2-heteroarylthi〇-quinazolin-4-〇nes. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2013，63，33-45.);喹唑啉基-4-羰基喹唑啉類化合物具有一定的抗炎和抗 潰瘍活性（Gineinah,M.M. ;El-Sherbeny,M.A. ;Nasr,M.N. ;etal.Synthesisand antiinflammatoryscreeningofsomequinazolineandquinazolyl-4-oxoquinazoline derivatives.ArchivderPharmazie(ffeinheim,Germany)Chem. , 2002, 335 (11), 556-562.);喹唑啉肟酯類化合物具有殺螨活性（Lamberth,C. ;Hillesheim,E.; Bassand,D. ;etal.Synthesisandacaricidalactivityof4-pyrimidinyloxy-and 4-pyrimidinylaminoethylphenyIdioxolanesandoximeethers.Pest.Manag.Sci., 2000，56 (1)，94-100. );4-氨基喹唑啉類化合物具有較好的抑菌活性（Shalaby,A. A. ;EI-Khamry,A.M. ;Shiba,S.A. ;etal.Synthesisandantifungalactivity ofsomenewquinazolineandbenzoxazinonederivatives.ArchivderPharmazie (Weinheim,Germany). 2000，(11)，365-372.;劉剛，宋寶安，桑維鈞，等.N-取 代芳環-4-氨基喹唑啉類化合物的合成及生物活性研宄.有機化學，2004，24 (10)， 1296-1299.)。喹唑啉類化合物具有如此廣泛的農用生物活性，引起了醫藥研宄人員和化學 工作者的極大興趣。
[0003] 硒是人體必須的微量元素，是多種酶的構成成分，在人體中起到抵御疾病、延緩衰 老、增強機體免疫功能，從而達到平衡機體內環境的作用。現已發現與硒有關的人類疾病 有四十多種，尤其是一些嚴重影響人類健康的多發病、常見病，如心腦血管疾病、癌癥、糖尿 病、炎癥和免疫系統功能紊亂等和地方性缺硒癥如我國的克山病及大骨節病等。硒具有 廣泛的生物學功能，是紅細胞谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成部分，可參與輔酶A和輔酶 Q的合成。近年來合成的有機硒類化合物，如硒化殼聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、 硒化卡拉膠、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗腫瘤、治療心血管疾病、 抗衰老及提高機體免疫力等生物活性方面明顯高于未經硒化的相應化合物。目前正在進 行臨床研宄的代表性藥物，如作為抗炎、抗氧化藥物依布硒林（Ebselen)(ScheweT.Gen. Pharmacol-Vasc.S., 1995, 26 (6), 1153-1169;AzadGK,BalkrishnaSJ,Sathish N,etal.Biochem.Pharmacol. , 2012, 83 (2), 296-303)和高效抗病毒、抗腫瘤藥 物硒挫呋喃（selenazofurin)(FranchettiP,CappellacciL,GrifantiniM,etal. InosineMonophosphateDehydrogenase,Chapter11,pp212 - 230,ACSSymposium Series,Vol. 839, 2003-03-03. ;SidwellRff,HuffmanJH,CallEff,etal.Anti. Res.，1986，6 (6)，343-353)。利用硒獨特的化學和生物學性質來開發新的藥物已越 來越引起科學家們的關注，合成多種生物活性的有機硒化合物仍是目前藥物研宄的一大 熱點（NinomiyaM,GarudDR,KoketsuM,etal.Coordin.Chem.Rev.，2011，255 (23-24), 2968-2990;PlanoD,IbdnezE,PalopJA,etal.Struct.Chem., 2011, 22 (6), 1233-1240.)〇
[0004] 近幾年來，科學家們發現氧、硫和硒都是VI族的同族元素，硒與硫在性能上非常 相似，并具有獨特的易降解性、生物抗氧化性和自由基清除活性，同時，它也不像硫原子那 樣具有異臭味。逐漸成為化學、生物學、醫藥學、環境科學和醫藥學等研宄的熱點，在農 業、食品和醫藥方面得到廣泛的應用。在農藥方面，已有人把硒元素引入化合物分子中 進行活性研宄，如硒酰三唑酰胺類化合物(劉潤輝，李忠，黃青春，等.含硒化合物的合成 及農藥活性研宄.上海：華東理工大學，2004.)、硒二唑類化合物(趙衛光，劉征曉，李 正名.1，2, 3-硒二唑-5-甲酞胺類化合物的合成與生物活性研宄.有機化學，23 (增 刊）：17.)、硒代嗎琳衍生物(馮菊紅.具有生物活性的雜原子有機化合物研宄（II).上 海：華中師范大學，2002. )、3-(取代苯基硒酰基）-1-核糖基/脫氧核糖-1H-1，2, 4-三 挫類化合物（PravinK.Singh.AgriculturalandFoodChemistry, 2011，60 (23)， 5813-5818.)、含硒鄰苯二甲酞胺類化合物(李玉峰，楊海玉，馮美麗，等.含硒鄰苯二甲酞 胺類新化合物的合成、結構表征及殺蟲活性.農藥，2012，51(3)，175-178.)。科學家們 借鑒醫藥上成功經驗和方法，通過生物電子等排原理和活性基團拼接原理等對含硒化合物 的合成和活性進行了研宄，并發現一些化合物有較高的殺菌、殺蟲、除草活性的有機硒化合 物。
[0005] 化學家對含有Se-Se鍵的有機硒化合物表現出濃厚的興趣，首先是因為這類化合 物在有機合成的選擇性方面具有高度專一性；再者，在一些重要的生物過程中，這類化合物 是一種很重要的中間體。二硒醚類化合物一直是活性藥物的研宄熱點之一，Fischer等發 現雙（鄰氨甲酰基苯基）二硒化物具有顯著的抗氧化活性，并優于Ebselen(FischerH, DereuN,KuhlP,etal.DE3513071, 1986)。Wilson等發現二芳基二硒化物同樣具有 模擬GSH-Px的活性，并且發現在硒原子鄰位引入銨鹽基團，活性大大提高（WilsonSR， ZuckerPA,HuangRRC,etal.J.Am.Chem.Soc., 1989, 111 (15) : 5936-5939.) 〇 Wang等應用相轉移催化劑PEG-400 -步法設計并合成了一系列取代二苯基二硒醚類化合 物，拓展了二芳基二硒醚類化合物的合成方法（WangJX，WangCH，CuiWF，etal. J.Chem.Soc.PerkinTrans. 1，1994，2341-2343)。本課題組申請的中國發明專利CN 102627614,公開了一類二喹唑啉二硒醚類化合物的制備方法及抗癌活性，活性測試表明部 分化合物對乳腺癌細胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表現出良好的抗癌活性(劉剛，劉春 萍，徐勝廣?CN102627614，2012-08-08)。后續又申請了關于"二（喹唑啉-4-基）二硒 醚化合物在制備抗癌藥物中的用途"的發明專利(劉剛，黃銀久，孫林，等.CN103191121A， 2013-07-10)，公開了二（喹唑啉-4-基）二硒醚化合物在抗癌活性上的優異活性。中國化 學會第28屆學術年會第6分會場摘要集中劉剛等人以鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸 為起始原料，依次經過與甲酰胺無溶劑反應閉環、與三氯氧磷或氯化亞砜氯化、與二硒化鉀 反應二硒化合成了一系列喹唑啉二硒醚類化合物，目標化合物的活性測試在進行中（劉剛， 馬文泉，王兵，等.中國化學會第28屆學術年會第6分會場摘要集，2012. 04. 14)。
[0006] 本專利申請所涉及的二喹唑啉二硒醚類化合物均為已報道化合物，以4-氯喹唑 啉或取代4-為氯喹唑啉原料與二硒化鈉在醇溶劑中反應得到。
[0007] 本發明研宄發現二喹唑啉二硒醚類化合物具有優良的抗植物病原菌活性，可能是 由于喹唑啉環和二硒醚雙重作用和不同作用位點的結果，在化合物降解過程中會產生硒醇 或硒酚，也具有抗植物病原菌活性，使得活性提高或進一步維持。活性測試表明，部分化合 物在較低濃度下的抑制活性優于商品化的對照藥劑惡霉靈，抑菌效果優異。
【發明內容】
[0008] -種二喹唑啉二硒醚類化合物在制備抗植物病原菌藥物中的用途，其特征是二喹 唑啉二硒醚衍生物分子結構式由下列通式（I)表示的化合物：
【主權項】
1. 一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的用途，其特征是二喹唑啉 二硒醚衍生物分子結構式由下列通式（I)表示的化合物： (I) 其中，
札、R2、R3、R4和R 5各自是氫、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基。
2. 根據權利要求1所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于所述的藥物為一種藥物組合物，包含有效量的式（I)化合物或其藥學上可 接受的鹽。
3. 根據權利要求2所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于所述的藥學上可接受的鹽包括無機酸的鹽，或者有機酸的鹽。
4. 根據權利要求1所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于式（I)化合物的用途是用于治療和預防各種植物病原菌。
5. 根據權利要求4所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于所述的植物病原菌包括小麥赤霉病原菌（GiM6?re77a zeae)、辣椒枯萎病 原菌蘋果腐爛病原菌ffiafltfeAtfrica)、半夏立枯病原 菌（熱水稻紋枯病原菌cwc應eris)、油菜菌核病原 菌（5Weroti/7a sc/erofiortt?)、黃瓜灰霉病原菌ciflerea)、馬鈴薯晚疫病原菌 {Phytophthorainfestans) {Colletotrichumgloeosporioides) 〇
【專利摘要】本發明公開了一種二喹唑啉二硒醚衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備抗植物病原菌藥物中的用途，二喹唑啉二硒醚衍生物是由結構式（I）表示的化合物。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽對治療和預防各種植物病原菌，特別是對小麥赤霉病原菌、辣椒枯萎病原菌和蘋果腐爛病原菌有優異的抑菌效果，表現出良好的抗植物病原菌活性。
【IPC分類】A01P3-00, A01P1-00, A01N55-00
【公開號】CN104798808
【申請號】CN201510223872
【發明人】劉剛, 劉芳, 李鵬程, 黃銀久, 溫全武, 徐勝廣, 王旭元
【申請人】魯東大學
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年5月6日