專利名稱：用于生產磨細的藥材的研磨方法
技術領域：
本發明涉及一種擬用作吸入藥劑的磨細的藥材的生產方法。
吸入藥劑必須具有微細的粒度以便深入肺部而在該處被吸收。顆粒大小一般要求小于10微米。這種細顆粒一般通過將待吸入物料進行研磨而制得。眾所周知，生產這種微細粒度所需的強烈研磨可能導致被研磨物料的晶體結構產生很大的變化。具體的變化決定于原材料的本質，但一般情況下剛磨好的粉末的非晶含量增加較大。這種非晶相首先在顆粒的表面形成，但有可能在粉末的總重量中占據很大的比例。
晶體結構的變化，包括非晶含量的增加，會產生很多問題。顆粒傾向于粘結在一起從而使剛磨好的粉末極大地內聚在一起。隨著時間的推移，經常是在環境濕度的影響下，表面相傾向于回復到其更穩定的起始相。這可能會導致顆粒熔合在一起。另外，藥物的晶型對其藥效有顯著的影響，正如J.I.Wells在“藥品的生化性能”，Pharmaceutical Preformulation，John Wiley & Sons出版，New York(1998)中所討論的那樣。目前我們已發現通過仔細地控制所用的研磨條件，可以達到吸入藥劑所需的粒度而不會在粉末表面產生非晶相。
US5562923描述了一種生產擬用作吸入藥劑的磨細的高結晶藥材的方法，即將磨好的藥劑干燥、用非水溶劑處理并再干燥。US5637620所用的方法不同磨好的藥劑在干燥之前要先在受控的溫度和濕度條件下進行調節。我們現在發明的方法不需要這些后研磨處理。
在氣流動力磨中待研磨的物料被夾帶在空氣流中，并在空氣流中顆粒通過湍流作用而互相碰撞。正常操作下小心使用干燥氣體作研磨介質。蒸汽曾被用作研磨流體，但在該情況下蒸汽是過熱的而且不允許發生冷凝。令人驚訝的是，我們發現當采用較高的相對濕度環境時，所研磨的產品其粒度和表面積與常規微粉化程序所生產的產品相同，但基本上不含非晶成分。另一個令人驚喜的好處是研磨過程中研磨機內鍋垢(scale)的累積大大減少。很少有鍋垢沉積下來，并且沉積的鍋垢也較柔軟而更容易清除。
因此根據本發明提供了一種生產微細的、高結晶物料的方法，所述方法由在中到高相對濕度下對結晶物料進行氣流動力研磨的步驟組成。
優選的相對濕度在5-90％之間，更優選在30-70％之間。任何不與水蒸汽發生反應的氣態流體都可用作研磨流體。特別適合的兩種流體是氮氣和空氣。
本研磨方法適用于任何結晶物料。然而它特別有利于研磨藥粉，尤其是擬采用吸入給藥的藥粉。
產品的粒度可以使用常規方式即通過調節研磨流體的壓力和流速以及待研磨物料的進料速度來控制。那些通常與氣流動力磨一起使用而有助于控制產品粒度分布的任何設備都可以與本項要求保護的方法一同使用。當將粒度分級器與研磨機一起使用時，形成鍋垢的傾向性的減小將特別有利。
有許多方法可以評估非晶物料在磨好的粉末樣品中所占的額度。差示掃描量熱法(DSC)可以指示含非晶物料的樣品的結晶熱。另外樣品在溫度和濕度均受控的大氣中暴露后其重量的變化也能作為非晶含量變化的度量。以上兩種方法中的儀器都要用已知結晶含量的樣品進行校正，未知樣品的結晶含量則通過比較它和已知樣品兩者的測量值而測得。
另外，非晶物質與相應的結晶物質相比通常具有較大的比表面積。因此具有很高非晶含量的粉末在結晶時比表面積將減小。用常規研磨生產且非晶含量很高的粉末在與大氣接觸的情況下貯存時，經過一段時間后這種非晶物料存在結晶的趨勢。幾天內或者最多幾周，表面積就會降到一個相當穩定的數值。
因此在本發明范圍內，如果粉末貯存在容器中并向大氣敞開一周或更長時間后其比表面積基本上沒有變化時，則可以認為該粉末基本上不含有非晶成分。與原始值相比，表面積的變化應該優選不超過20％，更優選不超過10％，最優選不超過5％。或者，如果粉末研磨后立即在受控的相對濕度下測量重量的變化值或DSC的測量值小于5％，更優選小于2％，最優選小于1％，也可以認為粉末基本上不含有非晶成分。
表面積可以用Brunauer-Emmet-Teller方法的氣體吸收試驗或者用Blaine方法的透氣試驗測量。這里給出的結果采用后一種方法得到，其在1’Association Francaise de Normalisation(AFNOR)，1987年3月第15-442頁的標準方法中描述。
使用DVS1型動態蒸汽吸附儀來測量在受控相對濕度下的重量變化。稱取少量樣品置于微量天平盤內并保持25℃的恒溫和75％的相對濕度。在至少5小時后測量作為時間的函數的重量變化。重量對時間的曲線顯示出有一個正比于所含非晶物料之含量的峰值。此儀器用由全結晶和全非晶物料混合而得的已知非晶含量的樣品進行校正。
采用Seiko RDC 220系統來進行DSC測量。稱量樣品放入測量盤內內并在通干燥氮氣以清除所有表面水分的情況下保持在比重結晶溫度低的溫度下30分鐘。然后樣品以每分鐘20℃的恒定速率加熱。測量重結晶造成的放熱峰。如上所述本方法也采用已知非晶含量的樣品進行校正。
給出了實施本發明的方法的詳細方法。在研磨過程中引入水蒸汽并控制相對濕度的最佳方法由所用研磨機的確切設計決定，應不局限于下述方法。
試驗中使用的是直徑為4英寸的盤狀(pancake)研磨機。將研磨空氣引入研磨機的圓周上，待研磨的粉末也是從研磨室的圓周通過文丘里孔吹入。研磨的產品從一個中心出口由研磨流體夾帶出來。研磨氣體和/或進料氣體的溫度是可控的。研磨室內的相對濕度通過往從文丘里孔擴張出來的進料氣體內加入水蒸汽而得到控制。液態水使用計量泵泵送通過操作溫度大于100℃的氣化室，并將水蒸汽輸送至文丘里出口。所需加水的速率通過標準的物理原理計算，并在研磨過程中加以調節以配合研磨條件的變化。
下表列出了根據本發明研磨曲安奈德(TAA)或硫酸沙丁胺醇所獲得的結果。每種化合物使用相同的進料批量。每種化合物的原材料用Malvern粒度分析儀測得其中值粒度(d50)大約是25微米。所有試驗使用的氣體都為氮氣。
用Blaine透氣性方法測量表面積。樣品貯存在25℃、相對濕度為60％的大氣中以進行老化試驗。
試驗1和試驗2表明了強烈研磨條件下高相對濕度對TAA的影響。兩種研磨條件生產的產品在表面積和中值粒度方面相似，但用DSC測量的非晶含量在采用高相對濕度的研磨氣體(試驗2)時減少了10倍以上。
試驗3和試驗4也使用TAA，它們表明在研磨條件沒那么強烈的情況下，使用潮濕的氮氣時產生的非晶含量可以忽略不計，而使用干燥的氮氣則仍導致相當高的非晶含量。
試驗5表明在最輕微的研磨條件下使用干燥氣體仍會導致磨好的TAA產品含有低的非晶含量。
試驗6和試驗7表明使用高濕度的氮氣會在研磨性能上得到相當大的改進，因為可以獲得更細微的TAA產品。
試驗8和試驗9表明相對濕度為30％時可以有效預防在TAA產品中產生非晶相。
試驗10和試驗11表明使用完全不同的化合物如硫酸沙丁胺醇時可以得到相同的效果。試驗10表明用干燥的氮氣研磨時會產生相當高的非晶含量，而用相對濕度70％的氮氣研磨時檢測不到產生的非晶物料(試驗11)。
試驗4的TAA用Ultrahaler儀測試，其結果與用常規方式研磨的TAA進行對比。Ultrahaler是一種干粉吸納器，其基本操作在EP407028中有描述。
將含5％TAA和95％乳糖的混合物壓縮成中值粒度為50微米的壓緊物。將壓緊物裝入吸納器后用刀片切割成一定的劑量。每個儀器獲得的劑量可多達200劑。其重要的參數是劑量的均勻度和每劑中產生的TAA的可吸入部分的百分比。
對常規方式生產的TAA而言所生產的平均可吸入部分是44％，且切得的劑量在標稱重量20％范圍以內的占83％。對用試驗4條件生產的TAA而言其平均可吸入部分也是44％，但在標稱重量20％范圍以內的劑量所占百分比上升到95％。
所有使用低濕度的試驗(試驗1、3、5)中研磨機內都積累著非常堅硬的鍋垢。這樣必須定期關閉研磨機并將鍋垢削除掉。相反，使用30％和70％的高相對濕度的試驗產生較少的鍋垢。產生的鍋垢更柔軟且更容易清除。在研磨室或產品內沒有看到任何冷凝現象。
注n.d.＝沒有檢測到
權利要求
1.一種生產微細、高結晶物料的方法，所述方法由在中到高相對濕度下對結晶物料進行氣流動力研磨的步驟組成。
2.根據權利要求1的方法，其中所述相對濕度在5％到90％之間。
3.根據權利要求2的方法，其中所述相對濕度在30％到70％之間。
4.根據權利要求1-3中任何一項的方法，其中所述研磨流體是空氣。
5.根據權利要求1-3中任何一項的方法，其中所述研磨流體是氮氣。
6.根據權利要求1-5中任何一項的方法，其中所述結晶物料含有一種藥粉。
7.根據權利要求6的方法，其中所述結晶物料是曲安奈德。
8.根據權利要求6的方法，其中所述結晶物料是硫酸沙丁胺醇。
9.根據權利要求1-8中任何一項的方法，其中所述產品的非晶含量小于5％。
10.根據權利要求9的方法，其中所述產品的非晶含量小于2％。
11.根據權利要求10的方法，其中所述產品的非晶含量小于1％。
12.根據權利要求1-11中任何一項的方法，其中所述產品由一種形態上適合于吸入的藥粉組成。
13.根據權利要求12的方法，其中所述產品的中值粒度小于10微米。
全文摘要
本發明是一種生產適合于吸入的微細藥粉的改進方法。所使用的流能磨可采用常規的研磨流體如空氣或氮氣。研磨流體經過處理以將其相對濕度控制在30－70%之間。所生產的微細藥粉具有10微米以下的中值粒度,但在研磨過程中很少或者不會產生非晶成分。研磨室內形成的鍋垢也大為減少。
文檔編號B02C23/06GK1354652SQ99815928
公開日2002年6月19日 申請日期1999年12月1日 優先權日1998年12月1日
發明者N·M·維穆里, A·B·布朗, J·R·奧特林, P·霍塞克 申請人:艾文蒂斯藥品有限公司