殺菌劑的制作方法

專利名稱：殺菌劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作殺菌劑的丙烯酸衍生物、其制備工藝、含有該衍生物的殺霉菌組合物，并涉及用該衍生物殺霉菌，特別是殺植物感染霉菌的方法。
在EP-A-0242081中公開了含有烷基2-(取代)吡啶基-和嘧啶基羥苯基-3-烷氧基丙烯酸酯的一系列殺菌劑。
根據本發明，提供了具有通式(Ⅰ)的嘧啶
式中K、L、M中的任意兩個是氮，另一個是CE;X和Y各自獨立地是氫、鹵素、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C2-4炔氧基、苯基、芐氧基、氰基、異氰基、異硫氰酸根、硝基、NR1R2，NR1OR2，N3，NHCOR1，NR1CO2R2，NHCONR1R2，N＝CHNR1R2，NHSO2R1，OR1，OCOR1，OSO2R1，SR1，SOR1，SO2R1，SO2OR1，SO2NR1R2，COR1，CR1＝NOR2，CHR1CO2R2，CO2R1，CONR1R2，CSNR1R2，CH3O2C.C∶CH.OCH3，1-(咪唑-1-基)乙烯基、一個含有1、2或3個氮雜原子的5元雜環、或者一個含有1或2個氧或硫雜原子、任選地含一個氮雜原子和任選地含1或2個氧代或硫代取代基的5元或6元雜環;或當X和Y處于鄰位時，X和Y結合形成一個任選地含有1或2個氧、硫或氮原子或者1、2或3個氮原子的5元或6元脂環或芳環;A、B、D、E、G、U和V各自獨立地是氫、鹵素(特別是氟和氯)、C1-4烷基(特別是甲基)、C1-4烷氧基(特別是甲氧基)、氰基、硝基或三氟甲基;以及R1和R2各自獨立地是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或苯基;上述任何脂族基團可任選地被1個或多個鹵原子、氰基、OR1、SR1、NR1R2、SiR13或OCOR1所取代，以及上述任何基團中的苯基可任選地被1個或多個鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或氰基所取代。
由于存在丙烯酸酯基團的不對稱取代雙鍵，因此本發明的化合物可獲得(E)和(Z)幾何異構體形式的混合物。盡管這些混合物可被分離成單獨的異構體，然而本發明包括這兩種單獨的異構體以及由它們以任何比例組成的混合物，其中包括基本上由(Z)異構體所組成和基本上由(E)異構體所組成的混合物。
在(E)異構體中，如果-CO2CH3和-OCH3基團處于丙烯酸酯基團烯鍵相反的兩側，則這樣的(E)異構體具有更強的殺菌活性，它們屬于本發明的較佳例子。
含有1-4碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈形式。例如甲基、乙基、異丙基、正丁基和叔丁基。環烷基含有3-6個碳原子，包括環丙基和環己基。
含有2-4個碳原子的鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈形式。例如乙烯基、烯丙基、甲基烯丙基和炔丙基。
鹵素通常是指氟、氯或溴。
取代的脂族基團通常包括鹵(C1-4)烷基、鹵(C1-4)烷氧基、鹵(C1-4)硫代烷基、CH2OR1、CH2SR1和CH2NR1R2，其中R1和R2是H、C1-4烷基或苯基。
作為苯基的任選取代基團是氟、氯、甲基、甲氧基、硝基和氰基。
式(Ⅰ)中的環
是一個嘧啶環，它可以通過在其環上任意兩個與環上氮原子相鄰的碳原子將其連接到苯氧基上。當式(Ⅰ)化合物中的K和L都是氮以及M是CH時，這類化合物最為有效。通常，X和Y中有一個是氫或兩個都是氫。當X和Y中有一個不是氫時，則最好是連接到苯環的2位上。
這樣，一方面本發明提供的式(Ⅰ)化合物中的K、L和M的意義前面已給出，而最好處于苯環的2-位上的X是氫、鹵素(例如氟、氯或溴)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、用鹵素(例如氟、氯或溴)取代的C1-4烷基(特別是甲基)、羥基、氰基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或C1-4烷酰氧基(例如乙酸基)、C2-4鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基或甲基烯丙基)、C2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)、C2-4鏈烯氧基(例如烯丙氧基)、C2-4炔氧基(例如炔丙氧基)、苯基、芐基、氰基、異氰基、異硫氰酸根、硝基、氨基、一或二(C1-4)二烷氨基(如甲氨基或二甲氨基)、甲酰氨基、C1-4烷酰氨基(如乙酰氨基)、芐氨基、脲基、苯脲基、C1-4烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基)、苯磺酰氨基、羥基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、苯氧基、C1-4烷酰氧基(如乙酸基)、C1-4烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基、C1-4硫代烷基(如甲硫基)、C1-4烷基亞磺酰基(如甲亞磺酰基)、C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基和正丁磺酰基)、甲酰基、C1-4烷酰基(如乙酰基)、苯甲酰基、肟基(C1-4)烷基(如甲肟基)、C1-4烷氧亞氨基(C1-4)烷基(如甲氧亞氨基甲基)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基(如甲氨甲酰基)、硫代氨基甲酰基或C1-4烷基硫代氨基甲酰基(如甲基硫代氨基甲酰基)，上述任何基團中的苯環可任選地被鹵素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、硝基或氰基取代;而Y是鹵素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、硝基、氰基或優選地是氫;或者，當X和Y處于鄰位時，X和Y結合形成亞甲二氧基，或與和它們相連的苯環結合形成萘、喹啉、苯并咪唑或苯并噻吩基環。
另一方面，本發明提供式(Ⅰ.1)的化合物
式中X是氫、鹵素(特別是氯)、C1-4烷基(特別是甲基)、C1-4烷氧基(特別是甲氧基)、三氟甲基、氰基、硫代氨基甲酰基或硝基，而Y是氫或氟。
通過下面表Ⅰ-Ⅲ中列出的化合物來解釋本發明。在這些表中的甲基-3-甲氧基丙烯酸酯基團具有(E)構型并且取代基E、G、U和V都是氫。
表Ⅰ
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
表Ⅰ續
＊在β-甲氧基丙烯酸酯基團上由鏈烯質子引起的單峰化學位移(單位ppm，內標四甲基硅烷)。溶劑除另有標明外均為CDCl3。
1.化合物115號的丙-1-烯基的(E)和(Z)異構體的比例是1∶2或2∶1。
表Ⅱ
表Ⅱ包括表Ⅰ所列的199種化合物的一般結構及所有X和Y的數值。也就是除了表Ⅰ中的嘧啶環是4，6-二取代的而表Ⅱ中所示的是2，4-二取代的以外，表Ⅱ的第1-199號化合物皆與表Ⅰ中所
＊在β-甲氧基丙烯酸酯基團上由鏈烯質子引起的單峰化學位移(單位ppm，內標四甲基硅烷)。溶劑除另有標明外均為CDCl3。
表Ⅲ
表Ⅲ包括表1所列的199種化合物的一般結構及所有X和Y的數值。也就是除了表Ⅰ中的嘧啶環是4，6-二取代的而表Ⅲ中所示的是2，4-二取代的以外，表Ⅲ的第1-199號化合物皆與表Ⅰ中所示的相同。
＊在β-甲氧基丙烯酸酯基團上由鏈烯質子引起的單峰化學位移(單位ppm，內標四甲基硅烷)。溶劑除另有標明外均為CDCl3。
表Ⅳ選擇的質子NMR數據表Ⅳ列出了從表Ⅰ(除非另有說明)所選取的某些化合物的質子NMR數據。測定時用CDCl3作溶劑，以ppm為單位，以四甲基硅烷為內標來測定化學位移。除另有標明外，質譜圖記錄在工作頻率為270MHz的儀器上。利用下列縮寫s＝單峰d＝雙重峰t＝三重峰m＝多重峰q＝四重峰dd＝雙倍雙峰br＝寬峰ppm＝百萬分之一
本發明式(Ⅰ)[當W是CH3O2C.C＝CH.OCH3基團時，則相當于式(ⅠA)]的化合物可以通過圖Ⅰ和圖Ⅱ所示步驟制備。這些圖中的X、Y、A、B、D、G、U、V、K、L和M的定義同上;W是CH3O2C.C＝CH.OCH3(或采用按EP-A-0242081公開的方法可轉變成CH3O2C.C＝CH.OCH3的基團);Z1和Z2是離去基團(例如鹵素基團或CH3SO-2)，它們可以相同也可不同，Z1是這樣一種離去基團，如果Z1和Z2同時出現在同一化合物中或同時出現在偶合反應的不同化合物中，則Z1可較易地被取代;T1是氫或金屬原子(如鈉);而T2是氫、金屬原子(如鈉)或一種保護基(如芐基)。圖Ⅰ和Ⅱ所示的每一個反應或在合適的溶劑中進行，或在不用溶劑的情況下進行，反應時采用合適的溫度。
這樣，本發明式(Ⅰ)[(ⅠA)W是CH3O2C.C＝CH.OCH3基團]的化合物可以通過Ullmann反應的兩個連續反應，使用合適的帶官能團的苯和嘧啶中間體來制備。圖Ⅰ和Ⅱ中的程序表明(ⅰ)這些苯和嘧啶連接的步驟的順序是可以變化的;(ⅱ)在Ullmann偶合反應中發生反應的官能團，即芳環上的親核的氧和離去基團，可以在每一個獨立步驟中位于任一基體上。
例如，式(ⅠA)的化合物可以在有堿(如碳酸鉀)存在的條件下通過用式(Ⅲ)的苯酚來處理式(Ⅱ)的化合物而制得，其中T1是氫。或另一種方法，式(ⅠA)的化合物可以通過用式(Ⅲ)的酚鹽來處理式(Ⅱ)的化合物而制得，其中T1是金屬(如鈉)。
式(Ⅱ)的化合物，可以在有堿(如碳酸鉀)存在的條件下通過用式(Ⅴ)的苯酚處理式(Ⅳ)的化合物而制得，其中T1是氫。或另一種方法，式(Ⅱ)的化合物可用式(Ⅴ)的酚鹽來處理式(Ⅳ)的化合物而制得，其中T1是金屬(如鈉)。
類似地，式(Ⅱ)的化合物可由下列式(Ⅵ)的化合物與式(Ⅶ)的化合物反應來制備，其中T1是氫，該反應在有堿(如碳酸鉀)存在的條件下進行。
由中間產物(Ⅷ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)制備式(ⅠA)的化合物，以及由單環前體制備這些中間產物，都可由類似方法實現。
基團W的變換可在圖Ⅰ和Ⅱ所示程序中的任何合適階段進行。例如，在一個或多個Ullmann偶合反應中，如利用EP-A-0242081中公開的一種方法，W可以是能夠在合成的最后階段轉變為CH3O2C.C＝CH.OCH3的CH2CO2R基團(其中R是H，CH3或金屬原子)。當T2是保護基時，它可在任何合適的反應步驟中除去。
取代基X、Y、A、B、D、E(K、L、和M中的一個具有CCE值，其中E如上定義)、G、U和V也可在任何合適的反應步驟中變換。例如，如X是NO2，它可借助于還原和重氮化作用轉變為鹵素、CN或OH基，并且這種變換可在中間產物如(Ⅺ)或(Ⅻ)或者式(ⅠA)的化合物上實現。或者，例如，如果G是鹵素(如氯)，它可以在合成的一個合適階段(如最后階段)被除去以獲得相應的嘧啶(其中的G是氫)。
式(Ⅱ)和(Ⅷ)的中間產物可用標準方法使其相互轉化。式(Ⅺ)和(Ⅻ)的中間產物也可類似地相互轉化。式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的化合物都可用化學文獻中所記載的標準方法來制備。式(Ⅴ)和(Ⅶ)的化合物或者可用化學文獻中記載的標準方法制備，或者，當W是CH3O2C.C＝CH.OCH3時，可分別用EP-A-0242081和EP-A-0178826中所公開的方法制備。
再一方面，本發明提供了制備本文所公開的本發明化合物的工藝方法。
本發明的化合物是具有殺菌活性的，它們可用來控制一種或多種下列的病菌稻谷上的稻瘟病(Pyriculariaoryzae)。
小麥上的葉銹病(Pucciniarecondita)、線形葉銹病(Pucciniastrii-formis)和其他銹病，大麥上的葉銹病(Pucciniahordei)、線形葉銹病(Pucciniastriiformis)和其他銹病，以及其他宿主上的銹病，這些宿主的例子有咖啡、梨、蘋果、花生、蔬菜和觀賞植物。大麥和小麥上的白粉病(Erysiphegraminis)[即粉末狀霉(powderymildew)]及其他各種宿主上的粉末狀霉，如啤酒花上的單絲殼斑Sphaerothecamacularis、葫蘆屬(如黃瓜)上的Sphaerothecafuliginea、蘋果上的叉絲單囊殼屬白發菌(Podosphaeraleucotricha)和葡萄樹上的鉤絲殼板口條蟲(Uncinulanecator)。
谷物上的長蠕孢屬(Helminthosporiumspp.)、Rhynchosporiumspp.、Septoriaspp.、Pyrenophoraspp.、Pseudocercosporellaherpotri-choides和Gaeumannomycesgraminis。
花生上的褐斑病(Cercosporaarachidicola)和Cercosporidiumperso-nata，以及其他宿主(例如甜菜、香蕉、大豆和水稻)上的其他尾孢菌屬(Cercospora)病菌。
西紅柿、草莓、蔬菜、葡萄樹和其他宿主上的灰質葡萄孢(Botrytiscinerea)[即灰霉菌(greymould)]。蔬菜(例如黃瓜)、油菜、蘋果、西紅柿和其他宿主上的交鏈孢霉(Alternariaspp.)。
蘋果上的黑星病[Venturiainaequalis(scab)]。
葡萄樹上的霜霉病(Plasmoparaviticola)。
其他的絨毛霉，例如萵苣上的萵苣盤梗霉(Bremialactucae)，大豆、煙草、洋蔥和其他宿主上的霜霉(Peronosporaspp.)，啤酒花上的Pseudoperonosporahumuli和葫蘆上的Pseudoperonosporacubensis，馬鈴薯和西紅柿上的晚疫病(Phytophthorainfestans)及在蔬菜、草莓、鱷梨、胡椒、觀賞植物、煙草、可可和其他宿主上的疫霉(Phytophthoraspp.)。
水稻上的Thanatephoruscucumeris和各種不同宿主(例如小麥和大麥、蔬菜、棉花和草坪上的絲核菌屬(Rhizoctonia)。
這類化合物中的某些品種在玻璃管中顯示了較寬范圍的抗菌活性。它們對水果收獲后產生的各種病疫也具有抗菌活性(例如桔子上的Peni-cilliumdigitatum、italicum和Trichodermaviride，香蕉上的Glo-eosporiummusarum以及葡萄上的Botrytiscinerea。
另外，這類化合物中的某些品種有可能用于抗病的選種，所說的這類疾病包括鐮孢霉屬(Fusariumspp.)、殼針孢屬(Septoriaspp.)、腥黑粉菌屬(Tilletiaspp.)(小麥種子上的黑穗病菌)、黑粉菌屬(Ustilagospp.)和谷物上的長蠕孢屬(Helminthosporium)，棉花上的絲核菌屬(Rhizoctoniasolani)以及水稻上的稻瘟病(Pyri-culariaoryzae)。
這些化合物可在植物系統中擴散。此外，這些化合物有足夠的揮發性以使得在氣相中有足夠的抗植物霉菌的活性。
這樣，本發明提供了殺菌的方法，包括將上文定義的殺菌有效量的化合物，或含有相同化合物的組合物，施于植物上、植物的種子上或者植物或種子所在場所。
該化合物可直接用于農業目的，但更方便的是用載體或稀釋劑來將其制成組合物。因而本發明提供了含有上文定義的化合物和適用的載體或稀釋劑的殺菌組合物。
該化合物的施用有幾種方法。例如，制劑式或非制劑式的這種化合物可直接施于植物的葉子上、種子上或者施于植物生長或種植的其他介質中，或者可按噴霧、噴粉的方法施用，或者作為乳劑或糊狀制劑施用，或者作為煙霧或慢速釋放的顆粒來施用。
可以施用于植物的任何部分，包括葉、桿、枝或根，或施于根部周圍的土壤，或施于種植前的種子，或以普通方式施于土壤，或施于稻田水或水栽培系統。本發明的化合物也可用來注射到植物體內或者用電動噴霧技術或其他小體積的方法噴灑到植物上。
這里所用“植物”這一術語包括籽苗、灌木叢和樹木。另外，本發明的殺菌方法還包括預防法、保護劑、預防劑和根除劑處理技術。
該化合物最好以組合物的形式用于農業和園藝上。所用組合物的類型是多種的，具體類型要取決于特定的用途。
該組合物可以是粉末或顆粒狀，其中含有活性成份(本發明的化合物)和固態稀釋劑或載體，例如，填充劑，諸如高嶺土、澎潤土、硅藻土(Kieselguhr)、白云石、碳酸鈣、滑石、氧化鎂粉、漂白土(fuller′searth)、石膏、硅藻土(diatomaceousearth)和瓷土。這類顆粒不需另作處理即可以預制成適合施于土壤的顆粒。這些顆粒或者用活性成分浸泡填充劑以做成顆粒或將活性成分和填充劑的混合物做成顆粒而制得。用于選種的組合物可包括一種有助于把組合物粘結到種子上的粘接劑(如礦物油)，另一方法是用有機溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮，丙二醇或二甲基甲酰胺)配制選種用的含該活性成分的組合物。該組合物也可以是含有便于在液體中分散的潤濕劑或分散劑的可濕性粉末或水分散性顆粒。該粉末和顆粒也可含有填充劑和懸浮劑。
可乳化的濃縮物或乳劑可以這樣制備將活性成分溶解到任選地含有一種潤濕劑或乳化劑的有機溶劑中，然后再將該混合物加入水中，所說的水中也可含有潤濕劑或乳化劑。合適的有機溶劑是芳族溶劑，例如烷基苯和烷基萘;酮，例如環己酮和甲基環己酮;氯化烴，例如氯苯和三氯乙烷;以及醇，例如芐醇、糠醇、丁醇及甘醇醚。
大部分的不溶性固體粒子懸浮濃縮物可通過用分散劑和含有阻止固體沉淀的懸浮劑進行球磨或顆粒磨而制得。
用于噴霧的組合物可以是氣溶膠形式，其中的制劑可在推進劑(例如氟三氯甲烷或二氯三氟甲烷)的壓力下保存在容器內。
本發明的化合物可在干燥狀態下與用于煙火制造的混合物混合，以形成一種適合在封閉空間內產生含有該化合物煙霧的組合物。
另一方法，該化合物可按微小膠囊的形式使用。該化合物也可配制成生物降解聚合制劑，以使得活性物質緩慢地、可控制地釋放。
加入合適的添加劑，例如加入用于改善分布、粘結粉末和用來處理表面以防雨水的添加劑，這樣可使得不同的組合物更好地適用于各種用途。
本發明的化合物也可與化肥一起做成混合物來使用(如含氮、鉀、磷的化肥)。僅含有化肥和該化合物結合(例如包覆)的顆粒的組合物是優選的。這種顆粒以含有約25%(重量)的該化合物較為合適。因此，本發明還提供了一種含有化肥和通式(Ⅰ)的化合物或其鹽或其金屬絡合物的化肥組合物。
可濕性粉末、可乳化的濃縮物和懸浮濃縮物通常含有表面活性劑，例如潤濕劑、分散劑、乳化劑或懸浮劑。這些試劑可以是陽離子的、陰離子的或非離子的表面活性劑。
合適的陽離子表面活性劑是季銨化合物，例如，溴化鯨蠟基三甲銨。合適的陰離子表面活性劑是肥皂、硫酸的脂族單酯鹽(例如月桂基硫酸鈉)，和磺化芳族化合物的鹽(例如，十二烷基苯磺酸鈉鹽，鈉、鈣或銨的木素磺酸鹽和丁基萘磺酸鹽，以及二異丙基和三異丙基萘磺酸鈉鹽的混合物)。
合適的非離子表面活性劑是環氧乙烷與脂族醇(例如油醇或鯨蠟醇)或與烷基(苯)酚(例如辛基酚或壬基酚和辛基甲酚)的縮合產物。其他非離子表面活性劑是由長鏈脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯、所述的偏酯與環氧乙烷的縮合產物、以及卵磷脂。合適的懸浮劑是親水膠體(例如聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉)，以及膨潤陶土。
用于水分散或乳化的組合物通常以含有高比例活性成分的濃縮物形式提供，使用前需用水稀釋該濃縮物。這些濃縮物最好能長時間地貯存，并且在貯存后用水稀釋即可形成水制劑，這種水制劑能在足夠長的時間內保持均質性以保證能用普通的噴霧器將其噴灑施用。這種濃縮物通常可含有高至95%(重量)的活性成分，而合適的為10-85%，例如25-60%(重量)的活性成分。稀釋成水制劑后，這種水制劑可含有不同含量的活性成分，這要取決于所需目的，但可用的一種水制劑含有0.0005%或0.01%至10%(重量)的活性成分。
本發明的組合物也可含有其他具有生物活性的化合物，例如具有類似的或輔助的殺菌活性的化合物，或者具有控制植物生長調節、除莠或殺蟲活性的化合物。
在本發明組合物中的殺菌化合物可以是這樣一種化合物，即它能抵抗谷物(例如小麥)的穗病[例如殼針孢屬(Septoria)、赤霉屬(Gib-berella)和長蠕孢屬(Helminthosporiumspp.)]、種子和土壤中帶來的病菌，葡萄上的絨毛狀霉和粉末狀霉以及在蘋果上的粉末狀霉和痂疤等等。通過加入其他殺菌劑可使該組合物比單獨的通式(Ⅰ)化合物具有更寬的活性范圍。另外，其他的殺菌劑對通式(Ⅰ)的化合物的殺菌活性可能具有協同作用。本發明的組合物中所含的殺菌化合物的例子有(RS)-1-氨丙基膦酸、(RS)-4-(4-氯苯基)-2-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丁腈、(RS)-4-氯-N-[氰基(乙氧基)甲基]苯甲酰胺、(Z)-N-丁-2-烯氧甲基-2-氯-2′，6′-二乙基乙酰苯胺、1-(2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰基)-3-乙基脲、1-[(2RS，4RS;2RS，4RS)-4-溴代-2-(2，4-二氯苯)氫糠基]-1H-1，2，4-三唑、3-(2，4-二氯苯)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-喹唑啉-4(3H)-酮、3-氯-4-[4-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環-2-基]苯基-4-氯苯基醚、4-溴代-2-氰基-N，N-二甲基-6-三氟甲苯并咪唑-1-磺酰胺、4-氯苯N-(2，4-二氯苯)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代乙酰胺、5-乙基-5，8-二氫-8-氧代(1，3)-二氧代(4，5-g)喹啉-7-羧酸、α-[N-(3-氯-2，6-二甲苯基)-2-甲氧乙酰氨基]-γ-丁內酯、縮苯胺吖嗪、benalaxyl、苯菌靈(benomyl)、biloxazol、殺螨(binapacryl)、bitertanol、滅瘟素(blasticidinS)、bupirimate、buthiobate、敵菌丹(captafol)、克菌丹(captan)、多菌靈(carbendazim)、輔羧霉制劑(carboxin)、chlorbenzthiazone、chloroneb、百菌清(chloro-thalonil)、chlorozolinate、含銅化合物(如氯氧化銅、硫酸銅和Bordeaux混合物)、放線菌酮(Cycloheximide)、Cymoxanil、Cypro-conazole、Cyprofuram、二-2-吡啶基二硫化1，1′-二氧化物、抑菌靈(dichlofluanid)、二氯萘醌(dichlone)、diclobutrazol、diclo-mezine、2，6-二氯-4-硝基苯胺、dimethamorph、甲菌定(dimethirimol)、dimiconazole、敵螨普(dinocap)、ditalimfos、二噻農(di-thianon)、嗎菌靈(dodemorph)、十二烷胍(dodine)、克瘟散(edifen-phos)、etaconazole、乙菌定(ethirimol)、乙基(Z)-N-苯基-N-([甲基(甲基硫代亞乙基氨基-氧羰基)氨基]-硫代)-β-丙氨酸酯、etridia-zole、丁基苯基咪唑丙腈(fenapanil)、fenarimol、甲基苯基呋喃羧酰胺(fenfuram)、fenpiclonil、fenpropidin、fenpropimorph、薯瘟錫(fentinacetate)、毒菌錫(fentinhydroxide)、flutolanil、flutriafol、fluzilazole、滅菌丹(folpet)、fosetyl-aluminium、麥穗寧(fuberidazole)、furalaxyl、furconazole-cis、雙胍鹽(gua-zatine)、hexaconazole、土菌消(hydroxyisoxazole)、imazalil、iprobenfos、二氯苯基甲乙基二氧咪唑烷(iprodione)、富士一號(isoprothiolane)、春雷霉素(Kasugamycin)、代森錳鋅(mancozeb)、代森錳(maneb)、mepronil、metalaxyl、三甲基苯基呋喃羧酰胺(methfuroxam)、metsulfovax、myclo-butanil、N-(4-甲基-6-丙炔-1-基嘧啶-2-基)苯胺、甲胂鐵銨(neoasozin)、二甲基二硫代甲氨酸鎳、nitrothal-isopropyl、nuarimol、ofurace、有機汞化合物、oxadixyl、氧化萎銹靈(oxy-carboxin)、pefurazoate、penconazole、pencycuron、吩嗪氧化物、四氯苯酞(phthalide)、多氧霉素(polyoxinD)、代森聯(polyram)、噻菌靈(probenazole)、Prochloraz、procymidone、propamocarb、propiconazole、甲基代森鋅(propineb)、胺丙威(prothiocarb)、定菌磷(pyrazophos)、pyrifenox、pyroquilon、pyroxyfur、硝吡咯霉素(pyrrolnitrin)、quinomethionate、五氯硝基苯、鏈霉素、硫磺、techlofthalam、四氯硝基苯(tecnazene)、tebuconazole、tetra-conazole、涕必靈(thiabendazole)、甲基托布津(thiophanate-methyl)、福美雙(thiram)、tolclofos-methyl、1，1′-亞氨基二(1，8亞辛基)二胍的三乙酸鹽、triadimefon、triadimenol、triaz-butyl、tricyclazole、tridemorph、嗪氨靈(triforine)、有效霉素(ValidamycinA)、Vinclozolin和代森鋅(Zineb)。通式(Ⅰ)的化合物可用土壤、泥炭土或其他根系培養介質混合，以此來保護植物使其能抵抗種子上、土壤中或葉子上的霉菌病疫。
可用來與本發明的組合物結合使用的殺蟲劑包括buprofezin、西維因(carbaryl)、蟲螨威(carbofuran)、carbosulfan、毒死蜱(chlorpyrifos)、cycloprothrin、甲基一O五九(demeton-s-methyl)、三嗪農(diazinon)、樂果、ethofenprox、殺螟松(fenitrothion)、fenobucarb、倍硫磷(fenthion)、安果(formothion)、甲基乙基苯酚甲基氨基甲酸酯(isoprocarb)、異惡唑磷(isoxathion)、久效磷(mo-nocrotophos)、稻豐散(phenthoate)、抗蚜威(pirimicarb)、丙蟲磷(propaphos)和二甲威(XMC)。
植物生長調節化合物是這樣一類化合物，即它們能控制雜草或Seedhead的產生，或者選擇性地控制不需要的植物(如青草)的生長。
適合與本發明的化合物一起使用的植物生長調節化合物的例子有3，6-二氯吡啶甲酸、1-(4-氯苯)-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-羧酸、甲基-3，6-二氯茴香酸鹽、脫落酸、黃草靈、新燕靈、草長滅、丁酰肼、difenzoquat、dikegulac、乙烯利、fenpentezol、fluoridamid、草甘膦、增甘膦(glyphosine)、羥基芐腈(如溴苯腈)、inabenfide、isopyrimol、長鏈脂族醇或酸、馬來酰肼、mefluidide、正形素(如chlorfluoroecol)、paclobutrazol、苯氧乙酸(例如2，4-D或MCPA)、取代的苯甲酸(如三碘苯甲酸)、取代的季胺和磷鎓化合物(如chloromequat、氯化鏻或mepiquatchoride)、四氯硝基苯、茁長素(如吲哚乙酸、吲哚丁酸、萘乙酸或萘氧乙酸)、細胞分裂素[如苯并咪唑、芐基腺嘌呤(benzyladenine)、芐氨基嘌呤、二苯脲或激動素]、九二○(如GA3、GA4或GA7)以及triapenthenol。
以下列的實施例來解釋本發明。在這些實施例中，術語“醚”指乙醚，無水硫酸鎂用于干燥溶液，溶液的濃縮在減壓下進行。當含有對空氣或水敏感的中間產物時，反應最好在氮氣氣氛下進行，并且溶劑在使用前要進行干燥。除另有說明外，色譜分離柱的固定相皆為硅膠。NMR數據是經選擇的，不準備列出所有的吸收峰數據。除另有說明外，記錄1H NMR譜圖時所用儀器的頻率為270MHz，溶劑為CDCl3。使用下列各種縮寫詞DMSO＝二甲基亞砜DMF＝N，N-二甲基甲酰胺NMR＝核磁共振
IR＝紅外GC＝氣相色譜TLC＝薄層色譜s＝單峰d＝雙峰m＝多重峰mp＝溶點ppm＝百萬分之一實施例1本實施例解釋(E)-甲基2-[2-(4-苯氧基嘧啶-2-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(表Ⅲ中化合物1)的制備方法。
向氫化鈉(0.3g，6.85mmol，在預先用正己烷洗滌過的油中的50%分散體)在無水二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)中的懸浮液滴加苯酚(0.59g，6.23mmol)溶于無水DMF(1ml)中的溶液。把所得混合物在氮氣氣氛下攪拌直至停止起泡。把所得混合物用無水DMF(3ml)稀釋，然后在0℃和在攪拌條件下滴加到4-氯-2-甲基硫代嘧啶(1.00g，6.23mmol)溶于無水DMF(3ml)的溶液中。發生放熱反應，反應混合物的溫度升至5℃。在10℃的氮氣氣氛中攪拌30分鐘后，氣相色譜(GC)分析的結果表明形成了單一產物(98.8%)。把反應混合物用水(15ml)稀釋并用乙醚(2×20ml)萃取。把乙醚萃取液合并，用5%氫氧化鈉溶液(2×15ml)和鹽水(15ml)洗滌，然后加以干燥。溶劑蒸發后得到淺黃色油狀2-甲基硫代-4-苯氧基嘧啶(1.4g，GC純度94%)，它可直接用于下一步驟。1H NMR δ＝2.37(3H，S)ppm。
在-15℃及在攪拌條件下向2-甲基硫代-4-苯氧基嘧啶(1.00g，4.59mmol)溶于氯仿(15ml)的溶液加入間氯過苯甲酸(2.88g，9.17mmol)在氯仿(35ml)中的溶液。形成白色混濁懸浮液。加熱反應混合物使其溫度升至室溫并連續攪拌四小時。GC分析的結果表明生成了單一產物(95%)。把反應混合物順次用飽和亞硫酸鈉水溶液(2×25ml)、飽和碳酸鈉水溶液(2×25ml)和水(25ml)洗滌。把氯仿溶液分出并使它干燥。把溶劑蒸發掉以后得到一種無色油狀物，這種油在冷卻和刮器壁的條件下結晶，得到2-甲基硫酰-4-苯氧基嘧啶的白色固體(1.05g)。從氯仿∶正己烷中進行重結晶得到白色細粒粉末，mp113-116℃，1H NMR δ＝3.17(3H，s)ppm;IR最大(液體石蠟)1133，1315cm-1。
在0℃及在氮氣氣氛下向2-甲基硫酰-4-苯氧基嘧啶(200mg，0.80mmol)在無水DMF(2ml)的溶液中加入無水碳酸鉀(110mg，0.80mmol)。然后在攪拌下滴加(E)-甲基2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(166mg，0.80mmol;按EP-A-0242081實施例3所述的方法制得)在無水DMF(1ml)中的溶液。使反應混合物升至室溫然后攪拌過周末。把混合物用水(15ml)稀釋，然后用乙醚(2×20ml)萃取。把乙醚萃取液合并，用鹽水洗滌、干燥并蒸發得到黃色油狀物。用色譜法分離(洗脫液，乙醚∶正己烷，5∶1)得到淺黃色混濁油，這種油與乙醚研制得到題名化合物的白色固體(0.10g)。在乙醚∶正己烷中重結晶，得到白色固體(65mg，22%產率)，mp96-7℃;1H NMR δ＝3.57(3H，s);3.70(3H，s);6.48(1H;d);7.12-7.45(9H，m);7.42(1H，s);8.29(1H，d)ppm。IR最大1708，1632cm-1。
實施例2本實施例解釋(E)-甲基2-[2-(2-苯氧基嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(表Ⅱ中化合物1)的制備。
在10-15℃和在攪拌條件下向4-氯-2-甲基硫代嘧啶(10.00g，62.3mmol)溶于冰醋酸(50ml)的溶液中加入高錳酸鉀(12.50g，79.15mmol)在水(100ml)中的溶液。把反應混合物在室溫下攪拌過夜，冷卻至5℃，然后用氣體二氧化硫處理直到黑色溶液退色。加入水并用氯仿萃取該混合物。把有機相合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后再用水洗滌并干燥。蒸發后得到4-氯-2-甲基硫酰基嘧啶的白色固體(10.84g)，mp91-3℃。把4-氯-2-甲基硫酰基嘧啶(7.00g，36.33mmol)在0-5℃下用苯酚鈉[來自苯酚(3.41g，36.33mmol)和氫化鈉(1.74g，39.97mmol，在油中的50%分散體)]在無水DMF(100ml)中的溶液來處理。30分鐘后原料被消耗掉(GC分析)。把反應混合物用水稀釋，然后用乙醚(×2)萃取。把混合萃取液用5%氫氧化鈉水溶液(×2)和鹽水洗滌然后干燥。溶劑蒸發后得到非常淺的黃色可流動的油(5.35g)。色譜法分離(洗脫液，乙醚∶正己烷，2∶3)隨后進行結晶，得到4-氯-2-苯氧基嘧啶的白色固體(3.50g，GC純度84%)。進一步用色譜法分離，得到純產物(2.50g，33%)，mp59-60℃。
在10℃及在氮氣氣氛中，向攪拌著的4-氯-2-苯氧基嘧啶(2.00g，9.68mmol)溶于無水二甲基亞砜(DMSO)(15ml)和DMF(10ml)的溶液中滴加甲硫醇鈉(0.77g，9.68mmol)在無水DMSO(15ml)和DMF(5ml)中的溶液/懸浮液。在低于15℃下大約一小時后，把反應混合物用水稀釋然后用乙醚萃取(×3)。把乙醚萃取液合并，用鹽水洗滌然后干燥。將溶劑蒸發后得到4-甲基硫代-2-苯氧基嘧啶的稠的淺黃色油(2.00g，GC純度87%)，它不需進一步提純即可用于下一步驟。
如上述的對4-氯-2-甲基硫代嘧啶處理的方法，把溶于冰醋酸(12ml)中的4-甲基硫代-2-苯氧基嘧啶(200g，7.96mmol)用高錳酸鉀(1.60g，10.11mmol)在水(20ml)中的溶液來處理。按上面所述的步驟，最后得到淺黃色油，將它與乙醚和正己烷調制，得到淺黃色粘性的粉末(1.00g)。在四氯化碳/氯仿(微量)/正己烷中重結晶，得到4-甲基硫酰-2-苯氧基嘧啶的白色粉末(0.70g，35%產率)，mp86-7℃，1H NMR δ 3.19(3H，s)ppm;IR最大(液體石蠟)1135，1305cm-1。
向4-甲基硫酰-2-苯氧基嘧啶(300mg，1.20mmol)在無水DMF(4ml)中的溶液中加入無水碳酸鉀(116mg，1.20mmol)。把(E)-甲基2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(0.250g，1.20mmol，按EP-A-0242081實施例3描述的方法制得)在DMF中的溶液加入并把反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后把它倒入水中并用乙醚萃取。把乙醚萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到黃色油(0.48g)。色譜法分離(洗脫液，乙醚∶正己烷，3∶1)得到白色固體(0.34g)。在四氯化碳/二氯甲烷(微量)/正己烷中重結晶，得到題名化合物的白色粉末(0.31g，69%產率);mp114-115℃，1H NMR(270MHz)δ＝3.60(3H，s);3.74(3H，s)，6.43(1H，d);7.11-7.42(9H，m);7.46(1H，s);8.28(1H，d)ppm。質譜，m/e 378(M+)。
實施例3本實施例解釋(E)-甲基2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(表Ⅰ中化合物9)的制備方法。
在0℃下向4，6-二氯嘧啶(0.76g，5.10mmol)在無水DMF(4ml)的溶液中加入無水碳酸鉀(0.70g，5.10mmol)。然后在攪拌下滴加入(E)-甲基2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(0.53g，2.55mmol)，按EP-A-0242081實施例3描述的方法制得)在無水DMF(2ml)中的溶液。滴加完畢后，使反應混合物升至室溫并連續攪拌過周末。然后把反應混合物用水(15ml)稀釋并用乙醚(3×20ml)萃取。把乙醚萃取液合并，用鹽水洗滌并干燥。蒸發后得到褐色液體(1.10g)，該液體用色譜法分離(洗脫液，乙醚∶正己烷，3∶2)得到(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯的稠的淺黃色油(0.58，71%產率)，將該油在靜置下結晶。然后在乙醚/二氯甲烷(微量)/正己烷中在-78℃下重結晶，得到的產物為白色粉末(0.25g)，mp94-5℃。在分離操作中，使用4，6-二氯嘧啶(15.90g)、(E)-甲基2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(14.80g)和無水碳酸鉀(19.64g)，得到15g產物。
在催化量的氯化銅(Ⅰ)存在下，把(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(1.50g，4.68mmol)與2-氰基苯酚(0.61g，5.15mmol)和碳酸鉀(0.71g，5.15mmol)在DMF(35ml)中在95-100℃加熱過夜。把反應混合物冷卻，用水稀釋然后用乙醚萃取。把乙醚層合并，用2M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥。溶劑蒸發后得到淺黃色油(1.52g)。在乙醚/二氯甲烷/正己烷中重結晶，得到題名化合物的淺黃色粉末(1.20g，64%產率)，mp110-111℃;1H NMR δ＝3.63(3H，s);3.74(3H，s)，6.42(1H，s);7.19-7.47(6H，m);7.50(1H，s);7.62-7.75(2H，m);8.40(1H，s)ppm。在題名化合物的后續處理中，重結晶后得到白色結晶固體，mp118-119℃。
實施例4本實施例解釋(E)-甲基2-[2-(6-[2-羥苯氧基]嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(表Ⅰ中化合物26)的制備方法。
把鄰苯二酚(6.6g，0.06mol)和無水碳酸鉀(8.28g，0.06mol)溶于無水DMF(100ml)中的混合物在110℃加熱一小時。然后加入催化量的氯化銅(Ⅰ)(0.2g)，接著再加入(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(12.82g，0.04mol，按實施例3所述的方法制得)在無水DMF(50ml)中的溶液。把反應混合物在110℃下加熱兩小時，靜置過夜，然后倒入水中。把所得混合物用乙醚萃取(“萃取液A”)。把萃余水相用濃鹽酸酸化，再用乙醚萃取一次，然后把這兩次萃取液用水洗滌(×3)，干燥并蒸發，得到褐色膠狀物(6.78g，“萃取液B”)。把“萃取液A”用稀氫氧化鈉溶液洗滌，把所得水相用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取，然后把該乙酸乙酯萃取液用水洗滌，干燥并蒸發，得到褐色膠狀物(6.68g，“萃取液C”)。把萃取液“B”和“C”混合然后用色譜法分離(洗脫液乙醚)，得到題名化合物的黃色固體(7.8g，49.5%產率)，它和早期在較小規模上制備的樣品是一致的，mp159-161℃，IR最大3100，1712，1642cm-1;1H NMR δ＝3.61(3H，s);3.75(3H，s);6.30(1H，s);6.52(1H，s);6.91-6.97(1H，m);7.05-7.21(4H，m);7.26-7.48(3H，m);7.45(1H，s);8.44(1H，s)ppm。
實施例5本實施例解釋(E)-甲基2-[2-(6-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(表Ⅰ中化合物29)的制備方法。
在0℃和攪拌下向(E)-甲基2-[2-(6-[2-羥苯氧基]嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(0.50g，1.27mmol，按實施例4所述方法制得)在無水DMF(15ml)中的溶液加入無水碳酸鉀(0.17g，1.27mol)和甲基碘(0.22g，1.52mmol)。使反應混合物的溫度升至室溫，攪拌兩小時，然后靜置過周末。把混合物用水(20ml)稀釋，然后用乙醚萃取(3×25ml)。把乙醚萃取液合并，用稀氫氧化鈉溶液(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后加以干燥。蒸發后得到淺桃紅色泡沫狀物(0.36g)，把它用色譜法分離(洗脫液，乙醚-己烷，7∶1)得到題名化合物的白色泡沫(0.21g，40%產率);1H NMR δ＝3.60(3H，s);3.76(3H，s);3.78(3H，s);6.25(1H，s);6.95-7.52(8H，m);7.49(1H，s);8.42(1H，s)ppm。
在另一種制備方法中，把(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(1.00g，3.12mmol)，按實施例3所述的方法制得)在催化量的四丁基溴化銨存在下和在室溫下，在氯仿(15ml)和水(10ml)中用甲硫醇鈉(1.09g，15.60mmol)處理。攪拌過夜后，把氯仿層分出，并把萃余下的水相進一步用氯仿萃取。把氯仿層合并，用水洗滌，將其干燥并蒸發，得到橙色的油(1.56g)。色譜法分離(洗脫液，乙醚-己烷，2∶1)得到(E)-甲基2-[2-(6-甲基硫代嘧啶-4-基氧代)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯的淺黃色油(0.92g，89%產率);1H NMR δ＝2.52(3H，s);3.59(3H，s);3.73(3H，s);6.55(1H，s);7.17(1H，d);7.20-7.55(3H，m);7.45(1H，s);8.57(1H，s)ppm。
把產物(0.20g，0.6mmol)與間氯過苯甲酸(0.38g，純度55%)在氯仿(25ml)中和在室溫下攪拌過夜。最后得到相應砜的粘稠的無色油(0.26g，GC純度94%)，這種油不需進一步提純即可直接用于下一步驟，1H NMR δ＝3.25(SO2CH3)，7.45(烯屬質子)ppm。
在攪拌下向砜(0.24g)在無水DMF(6ml)中的溶液加入無水碳酸鉀(0.091g)和2-甲氧基苯酚(0.082g)在無水DMF(2ml)中的溶液。把反應混合物攪拌四小時，然后在室溫下過夜，用水(15ml)稀釋，然后用乙醚(3×20ml)萃取。把乙醚萃取液合并，用稀氫氧化鈉溶液(2×15ml)和鹽水(15ml)洗滌，然后加以干燥。蒸發后得到稠的淺黃色油(0.25g)。色譜法分離(洗脫液，乙醚-己烷，7∶1)，得到題名化合物的粘稠的白色泡沫狀物(0.17g，63%產率)，1H NMR如前所述。
實施例6本實施例說明(E)-甲基2-[2-(6-(2-硫代羰基酰氨基苯氧基)嘧啶-4-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(表Ⅰ中化合物59)的制備。
在50℃和在攪拌下向(E)-甲基2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧代)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯(2.09g，15.19mmol，按實施例3所述的方法制得)和三乙胺(0.52g)在無水吡啶(45ml)中的溶液中通入過量的硫化氫氣泡。在50℃下4 1/2 小時以及在室溫下一周后，用空氣通過反應混合物以除去過量的硫化氫。使所得褐色溶液蒸發，然后與甲苯(2×50ml)共沸蒸餾，得到褐色油，把這種油用水洗滌(3×40ml)。把剩余物用色譜法分離(洗脫液，丙酮-己烷，2∶3)得到淺黃色油(0.79g)。將其與己烷調制，得到題名化合物的淺橙色粉末(0.68g，30%產率)mp125-128℃。最后制得的樣品具有mp131-3℃，1H NMR δ＝3.63(3H，s);3.78(3H，s);6.27(1H，s);7.18(1H，d);7.10-7.60(6H，m);7.49(1H，s);7.71(1H，s);7.91(1H，s);8.05(1H，dd);8.39(1H，s)ppm。
實施例7本實施例解釋
(表1中的化合物123)
和
(表11中的化合物123)的制備方法。
在0℃及在攪拌下向(E)-甲基2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(2.43g，按EP-A-0242081實施例3所述的方法制得)和無水碳酸鉀(1.61g)在無水DMF(25ml)的混合物中滴加2，4，6-三氯嘧啶在無水DMF(5ml)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下放置過周末，然后倒入水中并用乙醚(×3)萃取。把乙醚萃取液合并，用稀氫氧化鈉溶液和水洗滌(×3)，然后將其干燥。蒸發后得到橙色膠狀物(2.62g)，把它用色譜法分離(洗脫液，乙醚-己烷混合物)，得到(E)-甲基2-[2-(2，4-二氯嘧啶-6-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(0.65g)的灰白色固體，mp88-90℃以及含有
的混合物(1.07g，大約1∶1)。
取上述混合物的一部分(0.97g)溶于四氫呋喃(THF)(25ml)中，在攪拌下加入5%Pd/C催化劑(0.11g)，然后在5分鐘內滴入次磷酸鈉(0.405g)在水(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌兩小時后，把溫度升高到60℃，過30分鐘后，再添加另一部分次磷酸鈉(0.41g)在水(5ml)中的溶液，再過一小時后添加碳酸鉀(0.76g)和鈀催化劑(0.11g)。當原料消耗完時(以GC和TLC分析監控)，把反應混合物用硅藻土過濾、用乙醚和水洗滌硅藻土填充物。把濾液層分離并將水層用更多的乙醚萃取。把乙醚層合并，用水洗滌(×2)，將其干燥并蒸發，得到白色泡沫狀物(0.78g)。色譜法分離(洗脫液為乙醚)，在最先的洗脫液中得到表Ⅰ的化合物123的白色固體(0.34g)，mp130-131℃，IR最大1705，1693，1636cm-1;1H NMR δ＝3.59(6H，s);3.75(6H，s);6.16(1H，s);7.14-7.18(2H，m);7.24-7.41(6H，m);7.45(2H，s);8.39(1H，s)ppm;以及表Ⅱ的化合物123的白色泡沫(0.23g);mp60-70℃;IR最大1706，1632cm-1;1H NMR δ＝3.56(3H，s);3.58(3H，s);3.70(3H，s);3.74(3H，s);6.34-6.37(1H，d);7.15-7.35(8H，m);7.44(1H，s);7.47(1H，s);8.21-8.24(1H，s)ppm。
實施例8本實施例解釋用于合成本發明化合物的中間產物(E)-甲基2-[2-(4-氟嘧啶-6-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯的制備方法。
把4，6-二氯嘧啶(6.50g)、四氟化硫(20.8g)和Arcton113(35ml)的混合物置100mlMonel反應器內，邊攪拌邊在50℃下加熱3.3小時。在25分鐘內把溫度提高到100℃并在100℃下保持3小時。接著在20分鐘內把溫度提高到151℃并在151℃下保持3小時。然后使容器冷卻到室溫。把反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷萃取。在界面上觀察到粘稠的固體，將此固體過濾除去。然后把各層分離。把有機層用水洗滌，然后在大氣壓下蒸餾除去二氯甲烷。最后進行真空(50℃/100mmHg)蒸餾，分離出4，6二氟嘧啶的淺黃色油(400mg，7.3%產率);1H NMR δ＝6.61(1H，s);和8.69(1H，s)ppm。
在室溫下向(E)-甲基2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(3.59mg，1.724mmol，按EP-A-0242081實施例3所述的方法制得)在無水DMF(3ml)的溶液中一次加入無水碳酸鉀(476mg，3.45mmol)。把反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后把4，6-二氟嘧啶(200mg)在無水DMF(2ml)中的溶液用注射器在約1分鐘內加入。然后把反應混合物在室溫下再攪拌20分鐘，接著將其倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。把萃取液合并，順次用水(2×100ml)和飽和鹽水(1×100ml)洗滌，然后將其干燥并濃縮，得到題名化合物的粘稠的黃色油(464mg;88%產率);1H NMR δ＝3.59(3H，s);3.73(3H，s);6.32(1H，s);7.16-7.43(4H，m);7.45(1H，s);8.51(1H，d)ppm。
下面的實施例是用本發明的化合物來配制一些適合于農業和園藝用途的組合物。這些組合物是本發明的另一個方面。百分比用重量表示。
實施例9一種可乳化的濃縮物，其制法是把各種組分混合并攪拌直至全部溶解。
表Ⅰ中化合物910%芐醇30%十二烷基苯磺酸鈣5%壬基酚乙氧化物(13摩爾環氧乙烷)10%烷基苯45%實施例10把活性組分溶解于二氯甲烷中并把所得液體噴灑在一種atta-pulgite粘土的細粒上。然后讓溶劑蒸發，這樣制得一種粒狀組合物。
表Ⅰ中化合物95%Attapulgite細粒95%實施例11一種適用于選種的組合物，其制法是把下列三種組分研磨并加以混合。
表Ⅰ中化合物950%礦物油2%瓷土48%實施例12把活性組分和滑石研磨并加以混合，以此制成一種塵狀粉末。
表Ⅰ中化合物95%滑石95%
實施例13一種懸浮濃縮物，其制法是將活性組分與水一起球磨，以制成一種細磨混合物的水懸浮液。
表Ⅰ中化合物940%木素磺酸鈉10%膨潤土1%水49%這種制劑在用水稀釋后可用于噴灑或直接用于種子。
實施例14一種可濕性粉末制劑，其制法是把各組分混合在一起并進行研磨，直至全部混合均勻。
表Ⅰ中化合物925%十二烷基硫酸鈉2%木素磺酸鈉5%二氧化硅25%瓷土43%實施例15把化合物對植物葉子的各種霉菌病進行了試驗。所使用的技術如下。
在一個直徑4cm的小盆內將植物栽培于JohnInnesPottingCompost(第1或2號)營養介質中。被試化合物可通過與親水性分散劑DispersolT一起球磨制成制劑，或用丙酮或丙酮/乙醇將其配成溶液，該溶液在使用前臨時稀釋到要求的濃度。對葉子的疾病，可將該制劑(100ppm活性組分)噴灑到葉子上或施于土壤中植物的根部。噴灑時使藥物達到最大的保留量，而根部浸透到相當于在干土壤中大約40ppma.i.的最終濃度。當在谷類上噴灑時，加入吐溫20，使其達到0.05%的最終濃度。
對大多數試驗，在植物接種病菌前一至兩天，把化合物施于土壤(根部)和植物的葉子上(噴灑)。一種例外是在麥類白粉病(Ery-siphegraminis)上的試驗，這里植物是在處理前24小時接種病菌。葉病原體是以孢子懸浮體的形式噴灑于被試植物的葉子上。接種后，把植物置于適當的環境中使之進行感染并將其培育，直至疾病易于查定。從接種到查定這一段時間從4天到14天之間變化，這要根據疾病種類和環境而定。
疾病控制用下列級別記錄。
4＝無病3＝未處理植物上，個別-5%染病2＝未處理植物上，6-25%染病1-未處理植物上，26-59%染病0＝未處理植物上，60-100%染病結果示于表Ⅴ中。
權利要求
1.一類具有結構式(Ⅰ)的化合物
其中K、L和M中的任意兩個是氮而另一個是CE；X和Y各自獨立地是氫、鹵素、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C2-4炔氧基、苯基、芐氧基、氰基、異氰基、異硫氰酸根、硝基、NR1R2，NR1OR2，N3，NHCOR1，NR1CO2R2，NHCONR1R2，N=CHNR1R2，NHSO2R1，OR1，OCOR1，OSO2R1，SR1，SOR1，SO2R1，SO2OR1，SO2NR1R2，COR1，CR1=NOR2，CHR1CO2R2，CO2R1，CONR1R2，CSNR1R2，CH3O2C.C∶CH.OCH3，1-(咪唑-1-基)乙烯基、一個含有1、2或3個氮雜原子的5元雜環、或者一個含有1或2個氧或硫雜原子、任選地含一個氮雜原子和任選地含1或2個氧代或硫代取代基的5元或6元雜環；或當X和Y處于鄰位時，X和Y結合形成一個任選地含有1或2個氧、硫或氮原子或者1、2或3個氮原子的5元或6元脂環或芳環；A、B、D、E、G、U和V各自獨立地是氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；以及R1和R2各自獨立地是氫、C1-4烷基或苯基；上述任何脂族基團可任選地被一或多個鹵素原子、氰基、OR1、SR1、NR1R2、SiR13或OCOR1所取代，上述任何基團中的苯基可任選地被一或多個鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或氰基所取代。
2.如權利要求1的化合物，其中K、L和M中任意兩個是氮而另一個是CH;A、B、D、G、U和V全部是氫;X是氫、鹵素、C1-4烷基、被鹵素、羥基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、苯基、芐基、氰基、異氰基、異硫氰酸根、硝基、氨基、一或二(C1-4)烷氨基、甲酰氨基、C1-4烷酰氨基、芐氨基、脲基、苯脲基、C1-4烷基磺酰氨基、苯磺酰氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、C1-4硫代烷基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、甲酰基、C1-4烷酰基、苯甲酰基、肟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧亞氨基(C1-4)烷基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基或C1-4烷基硫代氨基甲酰基、上述任何基團中的苯環可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或氰基取代;Y為鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氫，或者，當X和Y處于鄰位時，X和Y結合形成亞甲二氧基，或和與它們相連的苯環結合形成萘、喹啉、苯并咪唑或苯并噻吩基環。
3.如權利要求2的化合物，其中X連接于苯環的2位上。
4.表達式(Ⅰ.Ⅰ)的化合物
其中X為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硫代氨基甲酰基或硝基，Y為氫或氟。
5.一種制備權利要求1所述化合物的方法，包括(a)使表達式(Ⅱ)的化合物
與化合物(Ⅲ)
反應或(b)使表達式(Ⅷ)的化合物
與表達式(Ⅸ)的化合物
反應，或(C)使表達式(Ⅺ)的化合物
與表達式(Ⅴ)的化合物
反應或(d)使表達式(Ⅻ)的化合物
與表達式(Ⅷ)的化合物
反應其中A、B、D、G、K、L、M、U、V、X和Y的意義如權利要求1，T1和T2各自為氫或一金屬原子，Z1和Z2皆為離去基團，W是CH3O2C.C＝CH.OCH3基團或一個隨后轉化成CH3O2C.C＝CH.OCH3的基團;T1或T2為氫，該反應在堿存在下進行。
6.(E)-甲基2-[2-(4-甲基磺酰嘧啶-6-基氧代)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
7.一種殺霉菌用的組合物，其中含有殺霉有效量的權利要求1的化合物和一種適用于殺霉菌的載體或稀釋劑。
8.一種殺霉菌的方法，包括把一種權利要求1的化合物或一種權利要求7的組合物施用于植物上、植物種子上或施用于植物或種子的所在地。
全文摘要
本發明涉及用作殺菌劑的丙烯酸衍生物及其制備方法，還涉及含有該衍生物的殺霉菌組合物，并進一步涉及用該衍生物殺霉菌，特別是殺植物感染霉菌的方法，本發明的活性化合物具有下列式(I)的結構式中，A，B，D，G，K，L，M，U，V，X，及Y基團的定義與說明書以及權利要求書中的相應定義相同。
文檔編號A01P3/00GK1047286SQ9010117
公開日1990年11月28日 申請日期1990年2月10日 優先權日1989年2月10日
發明者約翰·馬丁·克拉夫, 克里斯托弗·理查德·艾爾斯·戈弗雷, 伊安·托馬斯·斯特里丁, 雷克斯·奇特漢姆 申請人:帝國化學工業公司