專利名稱：具有抗真菌活性的丹皮酚-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗真菌活性化合物及其合成方法的技術領域，特別是一種具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物及其制備方法。
背景技術：
自從六十年代發現唑類化合物的殺菌活性以來，該類化合物在危害動植物病原菌的防治中達到了新的水平。七十年代，三氮唑類化合物的高效殺菌活性引起了人們的高度重視，各大公司先后開發研究。迄今為止，已開發了多種殺菌劑，具有對環境影響較小、對病 害的選擇性較強、療效較高等優點。近幾年來，新研制的三氮唑類殺菌劑的結構具有以下幾個特點以多取代的三氮唑為母核，這類化合物在工業上可用作殺菌劑、除草劑、光穩定劑等；還有一些具有抗菌、抗炎、抑制病毒生長的作用，是許多抗生素，抗體，殺菌劑的替換藥劑；并且還發現某些該類物質具有抗感染艾滋病毒的作用。唑類化合物作為應用最廣泛的抗真菌藥物，1，2，3-三氮唑具有高的芳香穩定性，能夠改善原有藥物分子在溶解性、藥效學、藥物代謝動力學等方面的不足，且可通過形成氫鍵、偶極-偶極提高化合物的作用效果與作用的專屬性；另外，隨著“ClickChemistry”的提出，通過1，3-偶極環加成反應區域性、選擇性地合成了 1，2，3-三氮唑類化合物，此法具有簡單可靠、高收率、高選擇性、易分離等優點，因此使得對其的研究與開發日益活躍，現已有大量的文獻報道，結果顯示，含有1，2，3-三唑環的化合物表現出了抗真菌、抗細菌、抗病毒、抗結核等多種生物活性及高的芳香穩定性。丹皮酚(PaeonoI )作為丹皮的主要有效成分之一，是從丹皮中提取的無色針狀結晶，結構式為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，在水中的溶解度很低，其味特異，性微寒，味苦辛。丹皮酚具有抗菌、祛風、鎮痛、降壓、消炎、清熱、活血、消瘀等功能，用于治療肌肉痛、關節痛、風濕痛、神經痛、腹痛等癥狀，也可以用于治療騷癢癥及抗過敏等癥狀，成為國內外藥物研究者極為重視的研究對象，其有著廣泛的開發應用前景，對丹皮酚及其衍生物合成方法的研究也越來越多。根據藥物拼合原理，將兩個或多個具有不同生物活性的片段連接在同一個分子中設計合成的藥物分子能通過結合不同的生物靶點發揮良好的藥效作用。據此原理，將具有生物活性的1，2，4-三氮唑的生物電子等排體-1，2，3-三氮唑環通過“ClickChemistry”接入到丹皮酹中，合成一系列丹皮酹_三氮唑類化合物，經初步的生物活性測試，發現所合成的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物大部分具有較好的抗真菌活性，這些化合物可以用于因真菌所致的動植物病害的防治。
發明內容
本發明解決的技術問題是提供了一種具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物。
本發明解決的另一個技術問題是提供了一種操作簡單、易于控制且產率較高的制備具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的方法。本發明還解決的技術問題是該具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物在由真菌引起的動植物病害防治中的應用。本發明的技術方案為具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物，其特征在于所述的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的一種結構式為
權利要求
1.具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物，其特征在于所述的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的一種結構式為
2.具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物，其特征在于所述的丹皮 酚-1，2，3-三氮唑類化合物的另一種結構式為
3.權利要求I所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于A是由丹皮酚和端基炔類化合物經醚化，再與疊氮苯或取代疊氮苯經Click反應而得到的，其具體合成步驟為(I)、首先在反應容器中依次加入端基炔類化合物、丹皮酚、氫氧化鈉，其中各原料的物質的量之比為n (端基炔類化合物)n (丹皮酚)n (氫氧化鈉)=1:1: 2，再加入丙酮溶劑，加熱回流至反應完全，然后將反應液用二氯甲烷萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥，抽濾、脫溶，再經柱層析得丹皮酚醚化物；(2)、在反應容器中依次加入步驟(I)制得的丹皮酚醚化物與疊氮苯或取代疊氮苯，其中各原料的物質的量之比為n (丹皮酚醚化物)n (疊氮苯或取代疊氮苯)=1: f 2，再加入叔丁醇與水的混合溶劑和催化劑五水硫酸銅-抗壞血酸鈉-醋酸鈉，其中丹皮酚醚化物與催化劑中五水硫酸銅、抗壞血酸鈉、醋酸鈉的物質的量之比為1:0. 1:0. 2^0. 3:0. ro. 3，室溫條件下反應，TLC監控，反應完全后用二氯甲烷萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥，抽濾、脫溶，再經柱層析得到具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物。
4.權利要求2所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于B是由丹皮酚經羰基a位溴化、疊氮化，再和端基炔類化合物經Click反應而得到的，其具體合成步驟為(I)、首先在反應容器中依次加入丹皮酚和溴化銅，其中各原料的物質的量的之比為n (丹皮酚)n (溴化銅)=3:5，再加入甲醇和乙酸乙酯的混合溶液，加熱回流至反應完全，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥，抽濾，脫溶，經柱層析得a-溴化丹皮酚；(2)、在反應容器中依次加入步驟(I)所制得的a-溴化丹皮酚和疊氮化鈉，其中各原料的物質的量之比為n ( a -溴化丹皮酚)n (疊氮化鈉)=1:1，然后再加入叔丁醇與水的混合溶液，室溫下攪拌，TLC監控至反應完全，用二氯甲烷萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥，抽濾、脫溶，經柱層析得a-疊氮化丹皮酚；(3)、在反應容器中依次加入步驟(2)所制得的a -疊氮化丹皮酚和端基炔類化合物，其中各原料的物質的量之比為n (a-疊氮化丹皮酚):n (端基炔類化合物)=1: f 2，再加入叔丁醇與水的混合溶劑和催化劑五水硫酸銅-抗壞血酸鈉-醋酸鈉，其中a -疊氮化丹皮酚與催化劑中五水硫酸銅、抗壞血酸鈉、醋酸鈉的物質的量之比為1:0. 1:0. 2^0. 3:0.廣0. 3，室溫條件下反應，TLC監控，反應完全后用二氯甲烷萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥，抽濾、脫溶，再經柱層析得到具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物。
5.根據權利要求3或4所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于所述的催化劑五水硫酸銅-抗壞血酸鈉-醋酸鈉中各組分的物質的量之比為n (五水硫酸銅)(抗壞血酸鈉)(醋酸鈉)=1:2 3: f 3。
6.根據權利要求3或4所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于所述的催化劑五水硫酸銅-抗壞血酸鈉-醋酸鈉中各組分的物質的量之比為n (五水硫酸銅)(抗壞血酸鈉)(醋酸鈉)=1:2:1. 5。
7.根據權利要求3或4所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于所述的叔丁醇與水的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為1:廣3。
8.根據權利要求3或4所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，其特征在于所述的叔丁醇與水的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為1:1。
9.權利要求I所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的用途，其特征在于所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物可用于因真菌引起的動植物病害防治。
10.根據權利要求9所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物的用途，其特征在于所述的具有抗真菌活性的丹皮酚-1，2，3-三氮唑類化合物可用于辣椒炭疽病原菌、小麥紋枯病原菌的防治。
全文摘要
本發明公開了一種具有抗真菌活性的丹皮酚-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法。本發明的技術方案要點為具有抗真菌活性的丹皮酚-1,2,3-三氮唑類化合物，其兩種結構式分別為，。本發明還公開了該化合物的制備方法和用途。本發明合成了兩種結構的丹皮酚-1,2,3-三氮唑類化合物，其具有優異的抗真菌性能，能夠較好地應用于因真菌所致的動植物病害的防治，并且制備過程中工藝簡單，易于控制且目標產物產品收率高。
文檔編號A01P3/00GK102796052SQ20121032682
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月6日 優先權日2012年9月6日
發明者姜玉欽, 徐桂清, 呂曉孟, 張瑋瑋, 石鑫, 李偉 申請人:河南師范大學