專利名稱：用于預(yù)防和治療高眼壓癥和青光眼的方法和藥物的制作方法
用于預(yù)防和治療高眼壓癥和青光眼的方法和藥物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及眼部疾病的預(yù)防和治療，尤其涉及高眼壓癥和青光眼。青光眼是世界范圍的不可逆眼盲的導(dǎo)致因素。視覺(jué)功能的喪失被認(rèn)為與視神經(jīng)進(jìn)行性變性有必然聯(lián)系。世界范圍內(nèi)的患者數(shù)量預(yù)期隨著人口老齡化而增加。據(jù)估計(jì)，在2010年有六千零五十萬(wàn)青光眼患者，到2020年増加到七千九百六十萬(wàn)，其中在中國(guó)有兩千ー百八十萬(wàn)。有相當(dāng)一部分的患有高眼壓癥和青光眼的患者未能得到眼內(nèi)壓的最優(yōu)控制。這些患者通常需要外科干渉，其可能會(huì)以不合意的視覺(jué)結(jié)果而告終。需要新的藥物種類以降低以及預(yù)防易患個(gè)體的眼內(nèi)壓升高。所有當(dāng)前的青光眼藥物治療形式都靶向降低眼內(nèi)壓(Sit2008 ；Singh,2008)。這些藥物包括交感神經(jīng)興奮劑(無(wú)選擇性興奮劑如腎上腺素以及a 2興奮劑如阿拉可樂(lè)定)、交感神經(jīng)阻斷劑阻斷劑包括噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾和美替洛爾，以及a I阻斷劑如布那唑嗪鹽酸鹽)、副交感神經(jīng)激動(dòng)劑(匹魯卡品)、碳酸酐酶抑制劑(醋唑磺胺和杜塞酰胺)以及前列腺素類似物(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素)。這些藥物要么減少眼房液的產(chǎn)生，要么通過(guò)小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或色素層鞏膜流出通道來(lái)増加流出功能。隨著年齡增加，外用類固醇的使用、近視和青光眼家族病史被公認(rèn)為危險(xiǎn)因素，在青光眼連續(xù)體中，降低眼內(nèi)壓(IOP)仍然是預(yù)防視力喪失最有效的方法。盡管青光眼發(fā)展的病理學(xué)機(jī)理還未完全弄清，但已提出，肌纖蛋白基因的突變(Jacobson，2011 ；Jia 2009 ；Yam, 2007b)可能導(dǎo)致有缺陷的肌纖蛋白基因產(chǎn)物的積聚，這可能是在所有的青光眼患者中占比2-4%的小子集中的因素(Alward, 1998 ；Fingert, 1999)。如果上述機(jī)制正確的話，則減少肌纖蛋白積聚的伴侶可用于上述子集的患者。事實(shí)上，由于大部分青光眼患者沒(méi)有有缺陷的肌纖蛋白基因， 因此致使該方法不適用。苯丁酸鈉，(更具體地，具有
圖1A所示結(jié)構(gòu)的4-苯丁酸鹽)，是臨床上已用于治療尿循環(huán)紊亂、錸狀細(xì)胞貧血癥和￠-地中海貧血癥的藥物(Brusilow，1996 ；Collins, 1995 ；Dover, 1994)。苯丁酸鈉是短鏈脂肪酸(
圖1B)，并且其伴侶作用以前表現(xiàn)為穩(wěn)定肌纖蛋白折疊并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，因而減少細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激和死亡的異常蛋白的積聚。(Yam, 2007a)因此，可能的是具有突變性肌纖蛋白基因缺陷的患者能從接受苯丁酸鈉治療而獲得有益效果。最近，當(dāng)與未處理的轉(zhuǎn)基因小鼠相比時(shí)，在表達(dá)Y437H突變肌纖蛋白轉(zhuǎn)基因的小鼠中，ロ服給藥苯丁酸鈉已表現(xiàn)為通過(guò)使升高的眼內(nèi)壓標(biāo)準(zhǔn)化來(lái)拯救青光眼表型(Zode etal., Association for Research in Vision andOphthalmoiogy 201IAnnual MeetingAbstract) 0但是，可預(yù)知，該化合物對(duì)具有正常肌纖蛋白基因的動(dòng)物和人沒(méi)有效果。如下文所示，相反情況是真實(shí)的。通過(guò)對(duì)本發(fā)明的支持而非現(xiàn)有行為，我們發(fā)現(xiàn)在正常兔子的類固醇誘導(dǎo)青光眼的動(dòng)物模型中，苯丁酸鈉在預(yù)防和治療眼內(nèi)壓升高方面是有效果的。(圖2A和2B以及圖3)。這樣的動(dòng)物模型常用于青光眼研究。
此外，如果苯丁酸鈉利用其伴侶作用來(lái)預(yù)防和治療兔子的眼內(nèi)壓升高，則可預(yù)知其他伴侶也可以用于降低眼內(nèi)壓。為探索這ー假設(shè)，在兔子中采用相同的類固醇誘導(dǎo)的青光眼模型，檢測(cè)N-氧化三甲胺(TMAO)。TMAO是另ー種眾所周知的小分子伴侶(Gong，2009 ；Kolter, 2003 ；Perlmutter, 2002);可穩(wěn)定蛋白質(zhì)折疊并且作為蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑來(lái)保護(hù)針對(duì)抗壓カ抑制的配體結(jié)合和聚合的天然滲透物。它提高不同蛋白的折疊和組裝。出人意料地，我們發(fā)現(xiàn)TMAO對(duì)在苯丁酸鈉情況下所顯示的降低眼內(nèi)壓升高方面是完全沒(méi)有效果的。特別地，圖4闡明N-氧化三甲胺(TMAO)對(duì)地塞米松誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓カ變化的負(fù)面影響。將十四只新西蘭白兔(7周齡，雄性)分成5組。右眼一天四次接受外用地塞米松，隨后一天四次接受外用TMAO (2、10、50、100和300mM)，而左眼一天四次接受外用地塞米松，隨后接受平衡鹽溶液，生理鹽水來(lái)做對(duì)照，一天四次。在整個(gè)18天的研究周期中，外用TMAO沒(méi)有預(yù)防或治療地塞米松誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高(圖4)。雙眼的眼內(nèi)壓沒(méi)有明顯差異。這說(shuō)明由苯丁酸鈉來(lái)預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高可能與化學(xué)伴侶活性無(wú)關(guān)。該發(fā)現(xiàn)非常出乎意料。下列參考文獻(xiàn)與本公開(kāi)有關(guān)1. Alward WLj Fingert JHj Coote MAj Johnson AT, Lerner SFj Junqua D, DurcanFJj McCartney PJj Mackey DA，Sheffield VC 和 StoneEM. 1998.Clinical featuresassociated with mutations in the chromosomelopen-angle glaucoma gene(GLC 1A)(染色體I開(kāi)角型青光眼基因的突變及臨床特征).New Engl J Med. 338:1022-1027。2. Bennion BJj DeMarco ML 和 Daggett V(2004)Preventingmisfolding of theprion protein by trimethylamine N-oxide (應(yīng)用N-氧化三甲胺阻止朊蛋白的錯(cuò)折疊) Biochemistry, 43，12955-63。3. Brusilow, S. W.和 Maestri，N.E. (1996) Urea cycle disorders : diagnosis，pathophysiology，and therapy (尿循環(huán)紊亂診斷、病理生理學(xué)和治療) AdvPediatrj43， 127-70.4. Collins, A. F.，Pearson, H. A.，Giardina，P.，McDonagh，K. T.，Brusilow, S.W.和 Dover，G. J. (1995)Oral sodium phenylbutyrate therapyin homozygous betathalassemia: a clinical trial ( ロ服苯丁酸鈉治療純合子P地中海貧血臨床試驗(yàn)).Blood，85，43-9。5. Dover, G. J. , Brusilow, S.和 Charache，S. (1994) Induction offetalhemogiobin production in sudj ects with sickle cell anemia by oralsodiumphenylbutyrate (在錸狀細(xì)胞性貧血受試者中，通過(guò)ロ服苯丁酸鈉以產(chǎn)生胎兒血紅蛋白的生產(chǎn)).Blood，84，339-43。6. Fingert JHj Heon E, Liebmann JMj Yamamoto T，Craig JEj Rait J，KawaseK，Hoh STj Buys YM，Dickinson J, Hockey RRj Williams-Lyn D，Trope G, Kitazawa Y，RitchR,Mackey DA, Alward WLj Sheffield VC 和 Stone EM. 1999. Analysis of myocilinmutations in 1703glaucomapatients from five different populations (來(lái)自五方矣不同種群的1703個(gè)青光眼患者的肌纖蛋白突變分析).Hum MolGenet. 8(5) :899-905o7. Gong, B.，Zhang, L Y.，Pang, CP.， Lam, D. S.和 Yam，G. H. (2009) TrimethylamineN-oxide alleviates the severe aggregation and ER stresscaused by G98RalphaA-crystal I in (N_氧化三甲胺緩解G98R a A晶體蛋白導(dǎo)致的嚴(yán)重聚合和ER應(yīng)激).MoI Visj 15,2829-40。8. Jacobson N, Andrews M, Shepard AR, Nishimura D, Searby C，F(xiàn)ingertJH，Hageman G，Mullins R, Davidson BLj Kwon YHj Alward WLj Stone EM, Clark AF 和Sheffield VC. 2001. Non-secretion of mutantproteins ofthe glaucoma gene myocilinin cultured trabecular meshworkcells and in aqueous humor (在1 養(yǎng)的小梁網(wǎng)細(xì)胞和眼房液中，非分泌的青光眼基因肌纖蛋白突變蛋白質(zhì)).Hum MolGenet. 10:117-25。9. Jiaj L. Y.，Gong, B.，Pang, CP.，Huang, Y.，Lam, D. S.，Wang, N.和 Yam，G.H. (2009)A natural osmolyte corrects the disease phenotype ofmutant myocilincausing glaucoma (自然滲透物糾正突變肌纖蛋白導(dǎo)致的青光眼的疾病顯型).1nvestOphthalmol Vis Sci，50，3743-3749.10. Kolter T和Wendeler M. 2003. Chemical chaperones—a newconcept in drugresearch (化學(xué)伴侶藥物研究中的新概念) Chembiochem. 4:260-264。11. Mulhern, M. L.，Madson, C. J.，Kador, P. F.，Randazzo, J.和 Shinohara，T.(200しellular osmolytes reduce lens epithelial cell deathand alleviatecataract formation in galactosemic rats (細(xì)胞滲透物在半乳糖血癥大鼠中減少晶狀體上皮細(xì)胞死亡和減輕其白內(nèi)障的形成).MolVis，13，1397-405。12.Perlmutter DH. 2002. Chemical chaperones:a pharmacologicalstrategyfor disorders of protein folding and trafficking(化學(xué)伴侶蛋白質(zhì)折疊和運(yùn)輸紊亂的藥理學(xué)策略).PediatrRes. 52:832-836.13. Singh，K 和 Snrivastava，A. (2008) Early aggressive intraocu larpressurelowering，target intraocular pressure,and a novel concept forglaucomacare(早期進(jìn)行性眼內(nèi)壓降低、靶眼內(nèi)壓和青光眼護(hù)理的新概念).SurvOphthalmol, 53Suppll，S33-8。14. Sit, A. J.和 Asrani，S. (2008) Effects of medications and surgeryonintraocular pressure fluctuation (眼內(nèi)壓波動(dòng)的藥物和手術(shù)的效果) SurvOphthalmol, 53Suppll，S45-55。15. Tektas，0. Y.，Hammer, CM.，Danias，J.，Candia，0.，Gerometta, R.，Podos，S.M.和 Lutjen-Drecoll，E. (2010)Morphologic changes in theoutflow pathways ofbovine eyes treated with corticosteroids (用糖皮質(zhì)激素處理的牛眼部流出途徑的形態(tài)學(xué)變化).1nvest Ophthalmol Vis Sci，51，4060-6。16. Yam GHFj Gaplovska-Kysela K，Zuber Ch 和 Roth J (2007) Sodium
4-phenylbutyrate Acts as Chemical Chaperone on MisioldedMyocilin to RescueCells from Endoplasmic Reticulum Stress andApoptosis (4_ 苯廠酸 內(nèi)作為錯(cuò)誤折疊的肌纖蛋白上的化學(xué)伴侶以營(yíng)救細(xì)胞防止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡).1nvestOphthalmolVisScij48， 1683-1690。
17. Yam GHFj Gaplovska-Kysela K，Zuber Ch 和 Roth J (2007)Aggregatedmyocilin induces russell boaies and causes apoptosis:1mplications for thepathogenesis of myocilin-caused primary open-angleglaucoma(聚集的肌5十蛋曰誘尋拉塞爾小體并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡肌纖蛋白導(dǎo)致的原發(fā)性開(kāi)角青光眼的發(fā)病機(jī)制的關(guān)系).Am JPathol, 170，100-9o18. Zou，Q.，Bennion，B. J.，Daggett，V.和 Murphy，K. P. (2002) Themolecularmechanism of stabilization of proteins by TMAO and its abilityto counteractthe effects of urea (通過(guò)TMAO及其抵消尿素效應(yīng)的能力來(lái)穩(wěn)定蛋白質(zhì)的分子機(jī)制) JAmChem Soc, 124，1192-202。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供用于治療疾病的藥物，該藥物包含在諸如眼用溶液、膏或乳膏的適當(dāng)溶液或者載體中的有效劑量的藥物可接受的苯丁酸鹽、特別為苯丁酸鈉。在應(yīng)用中，將溶液或者載體外敷到眼部組織，或者通過(guò)眼周(包括結(jié)膜下、筋膜下、眼球周、眼球后和前房近鞏膜儲(chǔ)庫(kù))、眼內(nèi)(前房?jī)?nèi)和玻璃體內(nèi))、全身攝取(ロ服和腸道外注射)，或者通過(guò)可釋或緩釋方法或其他手段，預(yù)防人類高眼壓癥和治療青光眼，通過(guò)不同于現(xiàn)有青光眼藥物的機(jī)理而得到用于降低眼內(nèi)壓的新醫(yī)學(xué)治療。該化合物可以與下列組合地配制或修飾抗炎類固醇、類固醇前藥或不同配方的皮質(zhì)醇衍生化合物和/或在預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的高眼壓癥和青光眼方面其他目前可行的青光眼藥物。盡管我們已經(jīng)表明由苯丁酸鈉來(lái)預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓的升高很有可能與其化學(xué)伴侶活性無(wú)關(guān)，但我們不清楚確切機(jī)制?？赡艿氖潜蕉∷徕c的其他活性是造成本文所報(bào)道的眼內(nèi)壓降低效果的原因，所述其他活性包括其對(duì)組蛋白こ酰化(こ酰化)、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)異戊烯化的作用以及氮清除活性。實(shí)驗(yàn)中還有四個(gè)更出乎意料的發(fā)現(xiàn)第一，發(fā)現(xiàn)苯丁酸鈉可用`于預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高(圖2)。第二，苯丁酸鈉對(duì)于降低類固醇誘導(dǎo)的青光眼的眼內(nèi)壓是有效的(圖3)。第三，發(fā)現(xiàn)有效且可用于降低類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓增加的劑量極其低，出乎意料地，遠(yuǎn)低于用于治療尿循環(huán)紊亂的劑量，在治療尿循環(huán)紊亂中，伴侶作用被認(rèn)為是治療機(jī)制。在我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)一天2-5次施用時(shí)，發(fā)現(xiàn)低至0. 01-15mM的苯丁酸鈉的水平是有效果的(圖5和6)。第四，發(fā)現(xiàn)藥效作用極其長(zhǎng)，這超出期望。我們發(fā)現(xiàn)，外用苯丁酸鈉可以在中止應(yīng)用苯丁酸鈉滴眼劑后的多達(dá)18天內(nèi)抑制眼內(nèi)壓升高(圖7)。通過(guò)參考下列詳細(xì)描述連同附圖，可以更好地理解本發(fā)明。附圖簡(jiǎn)要描述
圖1A和IB是4-苯丁酸鹽和4-苯丁酸鈉鹽的結(jié)構(gòu)，4-苯丁酸鹽是已知化合物，盡管其作為靶向藥物的制劑是新穎的。圖2A和2B是示出在兔子的類固醇誘導(dǎo)的青光眼模型中，外用苯丁酸鈉(1、5和15mM)對(duì)預(yù)防眼內(nèi)壓升高的作用的ー組圖表。圖3是示出在兔子中ImM外用苯丁酸鈉(PB)降低來(lái)自類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓(IOP)升高的升高IOP方面的效果的圖表。圖4是示出N-氧化三甲胺(TMAO)、即化學(xué)伴侶在降低兔子的類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高方面沒(méi)有效果的ー組圖表。圖5是示出在預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高方方面的苯丁酸鈉有效濃度的圖表。
圖6是示出外用苯丁酸鈉的施用頻率對(duì)預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的IOP升高的作用的圖表。圖7是示出在中止對(duì)兔子外用之后，苯丁酸鈉(PB)對(duì)預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的IOP升高的持久藥效的圖表。圖8是示出外用苯丁酸鈉對(duì)兔子角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的影響的圖表。圖9是示出苯丁酸鈉對(duì)培養(yǎng)的人類小梁網(wǎng)細(xì)胞的影響的柱狀圖。
圖10A-10D是闡明苯丁酸鈉降低類固醇誘導(dǎo)的小梁網(wǎng)細(xì)胞損失的ー組組織學(xué)圖片和柱狀圖。
圖11A-11C是示出苯丁酸鈉降低由小梁網(wǎng)中的類固醇導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)沉積的
一組組織學(xué)圖片。
圖12A-12F是闡明苯丁酸鈉在小梁網(wǎng)中的影響的ー組電子顯微鏡圖片。具體實(shí)施例的詳細(xì)描述藥物可接受的苯丁酸鹽，尤其是苯丁酸鈉，適于用作治療眼部疾病狀態(tài)的藥物。適當(dāng)?shù)娜芤夯蛘叨栊暂d體中的制劑，可以以腸道外制劑或者ロ服制劑的形式而給藥，并且可以下列形式而配制，例如眼用溶液、注射劑(靜脈注射，或通過(guò)眼部或眼周、玻璃體內(nèi)、結(jié)膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房?jī)?nèi)之一)、片劑、膠囊、粉劑、顆粒、溶液等?？赏ㄟ^(guò)已知技術(shù)、通過(guò)適當(dāng)加入已知載體來(lái)制備這些制劑。其中，優(yōu)選使用的是眼用溶液，特別優(yōu)選的是滴劑，并且這樣的眼 用制劑可以是水性滴眼劑、非水性滴眼劑、懸浮滴眼劑、乳液滴眼劑、眼藥膏等?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備方法將制劑制備為適于劑型的組合物，如需要，通過(guò)加入藥物可接受的載體，例如張度劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、PH修飾劑、防腐剤、抗氧化劑、增溶劑和增稠劑。通過(guò)例如在預(yù)定滲透壓下將上述化合物的所需成分溶解或懸浮在水性溶劑或非水性溶劑中并使該溶液或懸浮液進(jìn)行殺菌、例如通過(guò)過(guò)濾而殺菌，從而制備眼用制劑，所述水性溶劑例如無(wú)菌凈化水或生理鹽水，所述非水性溶劑例如植物油，包括棉籽油，豆油，芝麻油或花生油。當(dāng)制備軟膏或眼藥膏時(shí)，除上述各種成分外，還可加入藥膏基質(zhì)。上述藥膏基質(zhì)沒(méi)有特別限制，但其優(yōu)選實(shí)例包括油性基質(zhì)如凡士林、液體石蠟和聚こ烯，通過(guò)使用表面活性劑等乳化油相和水相獲得的乳液基質(zhì)，水溶性基質(zhì)，包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚こニ醇等。眾所周知，基于血漿濃度和計(jì)算，從兔子到人的別構(gòu)轉(zhuǎn)換的因子為1.9。如果包括外用滴眼劑、洗剤、乳脂或其他在內(nèi)的施用不按照別構(gòu)轉(zhuǎn)換，那么在動(dòng)物模型中所認(rèn)定有效的濃度將與人類患者的相同。如果它們按照別構(gòu)轉(zhuǎn)換以及諸如ロ服、皮膚貼劑的全身給藥或者包括皮下、肌內(nèi)和靜脈給藥的注射，那么計(jì)算的濃度可能需要根據(jù)高于1.9的因子而調(diào)節(jié)以用于血漿水平。假設(shè)血漿水平與靶組織水平相同，可以將反向轉(zhuǎn)換因子應(yīng)用于可用于人類的計(jì)算劑量。從我們自己的應(yīng)用兔子的類固醇誘導(dǎo)的青光眼動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)所收集到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在預(yù)防眼內(nèi)壓升高和治療升高的眼內(nèi)壓方面，苯丁酸鈉鹽的特定鹽、即苯丁酸鈉是安全且有效的。地塞米松在我們所有的實(shí)驗(yàn)中是常用的類固醇。特別地，圖2A和圖2B為闡明在類固醇誘導(dǎo)的青光眼模型中苯丁酸鈉在預(yù)防眼內(nèi)壓(IOP)升高方面的作用的圖表。其中，將9只7周齡雄性新西蘭白兔隨機(jī)分成3組，并且它們中的每ー只在雙眼中一天5次接受地塞米松(Dex) (MaxiDex包含0. 1%的Dex, Alcon)。此外，向它們的右眼一天5次地施用濃度為 1、5 或 15mM 的外用苯丁酸鈉(PB) (Triple Crown America/TriButyrate, Inc.Perkasie, PA)，向它們的左眼一天5次地施用平衡鹽溶液(BSS)，即作為対照的生理鹽水。由掩蔽的技師以3-4天的間隔每周兩次測(cè)量眼內(nèi)壓(IOP)。(A)在向左眼外用地塞米松后觀察IOP升高(菱形線Dex+BSS)。選擇三個(gè)時(shí)間點(diǎn)(第14、37和53天)來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)分祈。時(shí)間點(diǎn)1(第14天)是獲得顯著的類固醇誘導(dǎo)的IOP升高的常用時(shí)間點(diǎn)；時(shí)間點(diǎn)2(第37天)顯示IOP升高的最大降低；以及時(shí)間點(diǎn)3(第53天)是研究中止的時(shí)間。雙眼的平均基線眼內(nèi)壓(IOP)是11. 5mmHg。PB的IOP升高的降低百分比定義為(“使用Dex+BBS的眼部的平均IOP升高”減去“使用Dex+PB的眼部的平均IOP升高”)除以“使用Dex+BSS的眼部的平均IOP升高” X 100%。參閱圖2A，一天5次地施用苯丁酸鈉(PB)滴眼劑，不管其濃度，可有助于減輕地Dex誘導(dǎo)的IOP升高。在所有的3個(gè)PB劑量(分別為方形、三角形、圓形線)中，IOP升高的降低量是相似的，并且將數(shù)據(jù)整合并分析為一組。IOP升高的平均降低百分比在第14、37和53天上的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別為45. 0%、84. 7%和50. 0%。圖2B圖表示出分別接受Dex+BSS (左目艮，菱形線)和Dex+PB (右眼，方形線)的個(gè)體兔子的IOP測(cè)量的縱剖面。盡管伴侶在增強(qiáng)蛋白質(zhì)運(yùn)輸和降低異常蛋白的細(xì)胞內(nèi)積聚方面是有效果的，但所有這些動(dòng)物具有正常的肌纖蛋白基因并且苯丁酸鈉的IOP降低作用應(yīng)與突變性肌纖蛋白基因產(chǎn)物的運(yùn)輸增強(qiáng)無(wú)關(guān)。該出乎意料的結(jié)果已引起苯丁酸鈉的治療效果的進(jìn)ー步研究和表征。在第56天，當(dāng)實(shí)驗(yàn)的第二階段開(kāi)始，向5只兔子的左眼施加外用苯丁酸鈉(ImM)而非平衡鹽溶液(圖3)。IOP從第56天的20. 5mmHg降低到第67天的16. 6mmHg(圖3，棕色線)，表明在整個(gè)11天的治療期內(nèi)，IOP下降19%。此外，在整個(gè)研究的兩個(gè)階段都用ImM濃度的PB治療的眼部中，16. 6mmHg的IOP水平非常接近第67天的15. 4mmHg的平均IOP水平(圖3，灰色線)。出乎意料的是得到下列發(fā)現(xiàn)(I)如圖2A和2B所示，苯丁酸鈉有效地預(yù)防與類固醇滴眼劑使用相關(guān)的IOP的升高；以及(2)如圖 3所示，在檢測(cè)點(diǎn)A之后由偏離所示(圖3，棕色線)，苯丁酸鈉有效地降低I0P。圖4示出化學(xué)伴侶N-氧化三甲胺(TMAO)在降低兔子類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高方面的負(fù)面效果。14只7周齡的雄性新西蘭白兔雙眼一天4次地接受外用地塞米松(Dex)(MaxiDex包含0. l%Dex, Alcon)。向右眼施用濃度從2mM到300mM變化的外用N-氧化三甲胺(TMAO)，而向左眼施用平衡鹽溶液(BSS)、即作為対照的生理鹽水，一天四次。相比于基線(第0天)，所有的兔子在第14天表現(xiàn)出眼內(nèi)壓(IOP)的升高,其高達(dá)6mmHg。在整個(gè)18天的研究中，TMAO不能預(yù)防Dex誘導(dǎo)的IOP升高。分別用Dex+BSS (左眼，藍(lán)色線)和Dex+TMAO(右眼，洋紅色線)治療的雙眼的IOP未表現(xiàn)出顯著差異。這表明用苯丁酸鹽預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓上升可能與化學(xué)伴侶活性無(wú)關(guān)。圖5闡明苯丁酸鈉對(duì)預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓(IOP)上升的有效濃度。18只兔子的右眼，其特征為強(qiáng)反應(yīng)體，因?yàn)樗鼈冊(cè)诘?4天表現(xiàn)出比基線水平> 30%的類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓(IOP)上升,所述兔子的右眼分別一天5次地接受外用地塞米松(Dex, MaxiDex,Alcon)和苯丁酸鈉(PB) (0. 01,0. 1,0. 5、1、5和15mM)滴眼劑。它們的左眼用Dex+BSS治療。IOP每周測(cè)量?jī)纱巍；?br>
定義的公式，計(jì)算通過(guò)PB的IOP升高的降低百分比。圖表示出在第14天對(duì)于不同劑量的PB(X軸)的IOP升高的降低百分比(菱形)。由(水平線)表示在不同劑量PB的組內(nèi)，IOP升高的平均降低百分比。觀察到由PB導(dǎo)致的類固醇誘導(dǎo)的IOP升高的劑量相關(guān)性降低。對(duì)于從0.1至ImM變化的劑量下施用PB，類固醇誘導(dǎo)的IOP升高的降低為59. 7%至74. 9%。其他測(cè)試劑量顯示出約50%的降低。圖6闡明了外用苯丁酸鈉(PB)對(duì)降低類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓(IOP)升高的頻率相關(guān)性作用。43只兔子的右眼接受外用Dex+PB(0.5mM)，一天I至6次。左眼接受Dex+BSS。每周兩次測(cè)量I0P。在第14天，將用Dex+PB治療的單只眼睛的降低的IOP與用Dex+BSS治療的對(duì)側(cè)眼睛的IOP相比，從而得到IOP降低(菱形)百分比和由(水平線)表示的在組內(nèi)的IOP降低的平均百分比?；?br>
中定義的完全相同的公式，計(jì)算IOP降低的平均百分比。發(fā)現(xiàn)在一天5次施用PB的眼睛中，IOP増加的降低的平均百分比是最高的(74.9%)。對(duì)于一天分別4、2和I次施用PB滴眼劑的眼睛，相應(yīng)的百分比為57. 9%,54. 4%和13. 2%。要外用的苯丁酸鈉的有效濃度為0. OlmM至15mM (圖2A和圖2B以及圖5)，并且應(yīng)當(dāng)一天外用2至5次(圖6)。圖7示出在中止對(duì)兔子的外用后，苯丁酸鈉(PB)對(duì)預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的IOP升高的持續(xù)藥效。在該實(shí)驗(yàn)中研究了 8只兔子。所有兔子的左眼一天5次地接受Dex+BSS，從第0天到第60天，即實(shí)驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間(方形線針對(duì)第一階段和第二階段)。在第一個(gè)10天觀察到顯著的IOP升高,從第10天到第60天的平均IOP維持在20mmHg至22mmHg的水平。三只隨機(jī)選擇的兔子的右眼一天5次地用Dex+PB (苯丁酸鈉，0. 5mM)滴眼劑治療，從第0天到第42天。IOP測(cè)量顯示Dex誘導(dǎo)的IOP升高減輕(第一階段中的棕色實(shí)線)，這與以前的觀察結(jié)果相似。在第一個(gè)10天中，IOP緩慢增加，并且從第10天到第42天，平均IOP維持在14mmHg至16mmHg的低水平。在第43天,3只兔子右眼的治療從Dex+PB換成外用Dex+BSS。仍然，Dex+BSS滴眼劑一天5次施用，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束的第60天(第二階段中的棕色虛線)。在大約10天內(nèi)，隨著外用PB的中止，最初期待IOP會(huì)顯著上升并且趕上其中未施用PB的左眼的IOP水平(方形線`)。出乎意料的是，觀察到IOP僅非常溫和地増加，幅度小于2mmHg,并且平均IOP水平維持在約16. 5mmHg。在第60天(當(dāng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束并且眼部已經(jīng)接受18天的Dex治療時(shí))，IOP穩(wěn)定在16. 6mmHg水平。對(duì)于給兔子眼睛施用苯丁酸鈉，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)眼部或者全身性副作用。特別地，在外用苯丁酸鈉后，沒(méi)有出現(xiàn)結(jié)膜充血、角膜上皮糜爛和/或內(nèi)皮細(xì)胞損失的跡象。成年雄兔(n=13)雙眼一天4次地接受外用苯丁酸鈉(ImM和5mM)。對(duì)它們一天檢查3次，并且在7天的后治療研究期中沒(méi)有ー個(gè)出現(xiàn)腹瀉、麻痹、抽搐/痙攣、出血和/或死亡。眼科醫(yī)師在第7和14天檢查兔子的眼部,其中，用氯胺酮(75mg/kg)和甲苯噻嗪(7. 5mg/kg)的肌肉注射麻醉兔子。在用PB進(jìn)行治療后，沒(méi)有鑒定出眼部表面(結(jié)膜和角膜)疾病，如充血、水腫、炎癥、潰瘍和/或出血。用熒光素染色的裂隙燈活組織鏡檢查未顯示出結(jié)膜或角膜的任何缺陷。如鏡面顯微鏡法所測(cè)量，圖表顯示PB不引起任何角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度的顯著變化(圖8)。認(rèn)定苯丁酸鈉(0. 5mM和ImM)對(duì)培養(yǎng)的人類小梁網(wǎng)(TM)細(xì)胞沒(méi)有毒性作用(圖9)。在這些試驗(yàn)中，培養(yǎng)的人類TM細(xì)胞(7000個(gè)細(xì)胞/ml)涂布在Dulbecco Modified Eagle培養(yǎng)基(DMEM)的每個(gè)孔中，所述培養(yǎng)基補(bǔ)充有1000mg/L葡萄糖、2%活性炭處理的胎牛血清和抗生素。它們使用苯丁酸鈉(PB) (0.和5mM)和地塞米松(Dex) (IOOnM和500nM)以及兩者的組合來(lái)處理5天。使用3-(4，5- ニ甲基噻唑-2-基)-2，5- ニ苯基溴化四唑染料(MTT)細(xì)胞活性/增埴檢測(cè)(Invitrogen),在595nm激發(fā)波長(zhǎng)和610nm發(fā)射波長(zhǎng)下,用多平臺(tái)讀數(shù)器測(cè)量甲臜強(qiáng)度。平均信號(hào)強(qiáng)度以百分?jǐn)?shù)形式表達(dá)，并與處理中的未處理對(duì)照進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)濃度為0. 5mM和ImM的PB對(duì)小梁網(wǎng)細(xì)胞沒(méi)有毒性。對(duì)于濃度為IOOnM和500nM的Dex，得到相似結(jié)果。
圖10和11闡明小梁網(wǎng)(I'M)結(jié)構(gòu)和解剖學(xué)變化，其為苯丁酸鈉可以治療和預(yù)防IOP升高的原因提供了可能的解釋。高IOP是青光眼的ー個(gè)重要特征并且TM的房水流出物(aqueous outflow)的局部堵塞是ー個(gè)重要原因。當(dāng)房水流出物通過(guò)引流ロ時(shí)，此區(qū)域的TM細(xì)胞作為清除劑來(lái)清除殘骸/沉積物，其否則會(huì)阻塞通道因而導(dǎo)致IOP升高。然而，類固醇已表現(xiàn)出破壞TM細(xì)胞(
圖10D)，因此，增加TM中的房水引流通道的沉積(
圖11B)，這將導(dǎo)致IOP升高，我們的實(shí)驗(yàn)中已表明PB降低TM細(xì)胞的損失(
圖10D)并且為房水引流而維持更可利用的通道(
圖11C)。關(guān)于
圖10，苯丁酸鈉已表現(xiàn)出可以降低地塞米松誘導(dǎo)的TM細(xì)胞損失。用Dex和Dex+PB處理的兔子眼部，檢測(cè)TM房水流出區(qū)域的細(xì)胞密度。在外用苯丁酸鈉(PB) 14天后，處死兔子。樣本用石蠟處理并且以5 的厚度連續(xù)切片以用于蘇木精-曙紅組織化學(xué)。示出切片，(A)未作處理的對(duì)照；⑶用0. 1%的Dex處理14天；和(C)用濃度為0. 5mM的Dex+PB處理14天。量化TM區(qū)域的細(xì)胞數(shù)目并通過(guò)Image J軟件(NIH，US)測(cè)量該區(qū)域。(D)在對(duì)照和處理組之間比較細(xì)胞密度(平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差)，并通過(guò)未配對(duì)Student’ st-測(cè)試來(lái)計(jì)算P值。在靜脈的鞏膜叢之下的TM區(qū)域中，在用Dex處理后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞密度減少53%。在處理過(guò)程中通過(guò)加入外用PB，降低了這樣的細(xì)胞損失。通過(guò)濃度從0. 02mM變化至0. 5mM,得到劑量相關(guān)性修正。對(duì)于濃度為0. 02mM的PB，細(xì)胞損失百分比是39%，對(duì)于濃度為0.1mM的PB，細(xì)胞損失百分比是31%，對(duì)于濃度為0. 5mM的PB，細(xì)胞損失百分比是26%。這些結(jié)果表明,PB可以 降低類固醇(在本研究中是0. 1%的Dex)導(dǎo)致的TM細(xì)胞密度下降。隨著較少程度的TM細(xì)胞損失，TM房水流出區(qū)域可維持為更可利用的，因而預(yù)防或者減輕類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高。
圖11A-11C闡明苯丁酸鈉可以減輕小梁網(wǎng)房水流出通道的細(xì)胞外基質(zhì)沉積。類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓(IOP)升高次于房水流出的阻力増加，該阻カ増加起因于小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)中的諸如糖原和膠原的物質(zhì)的積聚和/或沉積。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定苯丁酸鈉(PB)是否可以減少小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)中積聚的糖原和膠原的量。在Dex處理和Dex+PB處理的兔子眼部中，通過(guò)專用的希夫高碘酸和馬森三色組織化學(xué)染色，檢測(cè)在TM房水流出區(qū)域的石蠟切片上沉積的細(xì)胞外蛋白和膠原基質(zhì)。兔子眼部用石蠟處理并且以5pm的厚度連續(xù)切片以用于組織化學(xué)。示出切片，(A)未處理的對(duì)照；(B) Dex (0. 1%)處理14天；和(C)Dex(0. 1%) +PB(0. 5mM)處理14天。在外用地塞米松結(jié)合或者不結(jié)合苯丁酸鈉(ImM)處理14天的兔子眼部的石蠟切片上，希夫高碘酸組織化學(xué)染色(
圖11，中間欄)證明，在地塞米松處理的小梁網(wǎng)區(qū)域(
圖1lB中間)的細(xì)胞間隙中發(fā)現(xiàn)糖原(紫-洋紅色)有更大的沉積，然而，在用地塞米松和苯丁酸鈉(11111，14天)(
圖1lC中間)處理的眼部中，糖原沉積大大降低。該降低的水平與未處理的對(duì)照眼睛(
圖1lA中間)類似。對(duì)于使用馬森三色組織化學(xué)染色的切片(
圖11右欄)，與未處理的對(duì)照相比(
圖1lA右側(cè))，在地塞米松處理的小梁網(wǎng)區(qū)域(
圖1lB右側(cè))中膠原沉積(顯示為綠色)大幅増加。這表明可導(dǎo)致類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高的房水流出可能堵塞。在用地塞米松和苯丁酸鈉處理的小梁網(wǎng)區(qū)域(
圖1lC右偵0中觀察到減少的膠原染色。隨著用PB處理的眼部中細(xì)胞外基質(zhì)沉積物的量減少，房水流出會(huì)更佳，因而產(chǎn)生更低的眼內(nèi)壓。
圖12A-12F示出兔子眼部的小梁網(wǎng)(I'M)的電子顯微鏡檢測(cè)。對(duì)于未經(jīng)處理的對(duì)照眼睛、地塞米松(Dex) (0. 1%)處理的眼睛和Dex+PB (ImM)處理的眼睛，通過(guò)透射電子顯微鏡檢測(cè)兔子小梁網(wǎng)(TM)組織的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)。在対照的TM區(qū)域，清楚地觀察到開(kāi)放的房水流出通道的細(xì)胞外基質(zhì)區(qū)域。
圖12A和B示出正常兔子的小梁網(wǎng)。它由小梁網(wǎng)細(xì)胞的細(xì)纖維束(弾性纖維和膠原纖維)組成(
圖12A)。很難得的是，在該區(qū)域觀察到細(xì)胞外基質(zhì)斑塊。在更高的放大倍數(shù)下，各種亞細(xì)胞的細(xì)胞器，包括細(xì)胞核、糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，都表現(xiàn)正常且沒(méi)有形態(tài)缺陷(
圖12B)。在外用0. 1%地塞米松處理42天的兔子眼部的小梁網(wǎng)中，有電子密度材料的沉積(
圖12C)。在更高的放大倍數(shù)下，細(xì)胞包含増大的糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池，而且存在位于細(xì)胞間隙中的基膜樣材料的鞘(
圖12D)。有些細(xì)胞核顯示具有更多的異染色質(zhì)，表明細(xì)胞活性低。當(dāng)同時(shí)外用ImM苯丁酸鈉48天時(shí)，沉積物不明顯(
圖12E)。觀察到在小梁纖維束之間的細(xì)胞外基質(zhì)斑塊減少。流出通道是明顯的且與對(duì)照眼睛類似。在更高的放大倍數(shù)下，糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表現(xiàn)正常且沒(méi)有膨脹(
圖12F)。其他細(xì)胞器，如線粒體和細(xì)胞核，也表現(xiàn)正常。本發(fā)明的特征在于用于預(yù)防和治療眼部疾病狀態(tài)、即高眼壓癥和原發(fā)性青光眼的方法，其使用包含足以阻止眼內(nèi)壓升高和/或治療青光眼的4-苯丁酸鹽的藥物可接受的化合物。更具體地，其可用于降低患有高眼壓癥和繼發(fā)性青光眼的患者的眼內(nèi)壓，也可用于類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高和繼發(fā)性青光眼的疾病狀態(tài)。所述方法包括，通過(guò)滴眼劑、眼用洗劑和眼藥膏之一向眼部通過(guò)外用來(lái)給予化合物，或者通過(guò)結(jié)膜下、眼筋膜、前房和玻璃體內(nèi)注射之一來(lái)給予化合物，或者其中，ロ服給藥、通過(guò)皮膚貼劑給藥和通過(guò)注射全身給藥之一來(lái)給予化合物。在化合物中要外用的苯丁酸鈉的濃度為從0. OlmM至15mM，其外用頻率為一天I至5次。 化合物可以是苯丁酸鈉的代謝物，包含但不限于苯こ酸鹽和こ酰谷酰胺，或者苯丁酸鈉或類似苯丁酸鹽的前藥。要在化合物中使用的任何苯丁酸鹽的代謝物的濃度為苯丁酸鹽的濃度當(dāng)量。苯丁酸鹽可以進(jìn)行配制以用于更方便給藥的控釋或緩釋。苯丁酸鹽，特別是苯丁酸鈉，連同交感神經(jīng)興奮劑(非選擇性興奮劑如腎上腺素和a 2興奮劑如阿拉可樂(lè)定)、交感神經(jīng)阻斷劑阻斷劑包括噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾和美替洛爾，以及a I阻斷劑如布那唑嗪鹽酸鹽)、副交感神經(jīng)激動(dòng)劑(匹魯卡品)、碳酸酐酶抑制劑(醋唑磺胺和杜塞酰胺)、前列腺素類似物(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素)和皮質(zhì)醇衍生化合物等，在降低眼內(nèi)壓升高方面發(fā)揮其生物活性?？蓪⒈蕉∷猁}、其代謝物或前藥與抗炎類固醇一起配制在滴眼劑、注射劑、控釋或緩釋方法如慢釋藥物植入劑中，或浸潰在可降解材料模板(formats)中(結(jié)膜下、眼筋膜、前房(注射入眼部前房)或玻璃體內(nèi))，以預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高。已參考具體實(shí)施方案來(lái)解釋了本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，其他實(shí)施方案也是顯而易見(jiàn)的。因此，不g在限制本發(fā)明，除了如隨附的權(quán)利要求所指。
權(quán)利要求
1.用于治療疾病的藥物，其包含用于阻止眼內(nèi)壓升高的在載體中的有效量的化合物，其中所述化合物是包含4-苯丁酸鹽的藥物可接受的鹽或代謝物或前藥。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其中具有所述化合物的所述載體為適于通過(guò)滴眼劑、眼部洗劑和眼藥膏之一向眼部外用的形式。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物，其中所述化合物為通過(guò)眼部和眼周注射以及眼內(nèi)注射之一而給予的形式，所述眼部和眼周注射包括結(jié)膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房近鞏膜儲(chǔ)庫(kù)之一，并且所述眼內(nèi)注射包括前房和玻璃體內(nèi)注射之一。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物，其中具有所述化合物的所述載體為用于單獨(dú)使用或由其他藥物增強(qiáng)的口服或腸道外形式，所述形式包括外用或眼周注射；通過(guò)滴眼劑、眼部洗劑和眼藥膏之一而適于向眼部外用的形式；或通過(guò)眼部和眼周注射以及眼內(nèi)注射之一而給予的形式，所述眼部和眼周注射包括結(jié)膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房近鞏膜儲(chǔ)庫(kù)之一，并且所述眼內(nèi)注射包括前房和玻璃體內(nèi)注射之一,從而通過(guò)增加全身藥物水平來(lái)增強(qiáng)整體和長(zhǎng)期有益效果。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物，其中所述化合物中的外用的苯丁酸鹽或代謝物或前藥的濃度為O. OlmM至15mM的苯丁酸鹽濃度當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物，其中包含代謝物的所述化合物與抗炎類固醇和類固醇前藥之一以適于施用眼部和全身施用之一的形式而配制來(lái)預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高，所述全身施用包括口服和腸道外途徑給藥之一，所述施用包括下列之一外用，包括滴眼劑、眼部洗劑和眼藥膏；可注射液體，其為通過(guò)眼部和眼周注射而給藥的形式，所述眼部和眼周注射包括結(jié)膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房近鞏膜儲(chǔ)庫(kù)之一；眼內(nèi)注射，其包括前房和玻璃體內(nèi)注射之一；以及全身施用，其包括口服和腸道外途徑給藥之一。
7.用于治療人類患者的方法，包括向人體給予在載體中的有效劑量的化合物以阻止所述人類患者的眼內(nèi)壓升高并治療青光眼，其中所述化合物是包含4-苯丁酸鹽的藥物可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物通過(guò)滴眼劑、眼部洗劑和眼藥膏之一向眼部外用而給藥。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物通過(guò)眼部和眼周注射、眼內(nèi)注射以及全身施用之一而給藥，所述眼部和眼周注射包括結(jié)膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房近鞏膜儲(chǔ)庫(kù)之一，所述眼內(nèi)注射包括前房和玻璃體內(nèi)注射之一，所述全身施用包括口服和腸道外途徑給藥之一。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物中的外用的苯丁酸鹽或苯丁酸鈉的濃度為O. OlmM至15mM,并且一天外用I至5次。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物是苯丁酸鹽濃度當(dāng)量為O.OlmM至15mM的苯丁酸鹽的前藥或代謝物，并且一天外用I至5次。
12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中苯丁酸鹽連同交感神經(jīng)興奮劑、交感神經(jīng)阻斷劑、副交感神經(jīng)激動(dòng)劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物和皮質(zhì)醇衍生化合物之一有效地在降低眼內(nèi)壓升高方面發(fā)揮生物活性。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其中含苯丁酸鹽的化合物包括代謝物，所述化合物與抗炎類固醇或類固醇前藥配制為適于通過(guò)滴眼劑、眼部洗劑和眼藥膏之一向眼部外用的形式；以及通過(guò)眼部和眼周注射、眼內(nèi)注射以及全身施用之一而給藥的形式，所述眼部和眼周注射包括結(jié)膜下、眼筋膜、眼球周、眼球后和前房近鞏膜儲(chǔ)庫(kù)之一，所述眼內(nèi)注射包括前房和玻璃體內(nèi)注射之一，所述全身施用包括口服和腸道外途徑給藥之一，從而預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓升高。
14.如權(quán)利要求7所述的方法，含苯丁酸鹽的化合物包括代謝物，所述化合物與抗炎類固醇或類固醇前藥配制，以用于適當(dāng)給藥的控釋或緩釋。
全文摘要
向人類眼部組織應(yīng)用或通過(guò)注射或其他手段應(yīng)用的有效劑量的藥物可接受的諸如苯丁酸鈉的苯丁酸鹽預(yù)防人類高眼壓癥和治療人類青光眼，通過(guò)不同于現(xiàn)有青光眼藥物的機(jī)制而得到用于降低眼內(nèi)壓的新醫(yī)藥治療。該化合物在預(yù)防和治療類固醇誘導(dǎo)的高眼壓癥和青光眼方面能與外用的或其他形式的類固醇組合配制。
文檔編號(hào)A01N37/10GK103037691SQ201180030877
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者林順潮, 劉耀南, 任顯輝, 彭智培, 梁?jiǎn)櫺? 陳浩宇, 斯里尼瓦斯·卡馬拉卡拉·拉奧, 范舒萍 申請(qǐng)人:香港中文大學(xué), 劉耀南